DD231350A5 - Verfahren zur herstellung von 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinon-verbindungen und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinon-verbindungen und ihren salzen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-Verbindungen der allgemeinen Formelund ihrer Salze, in der die Reste R1 und R2 die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe mit positiv inotroper und gefaesserweiternder Wirkung. Ferner hemmen sie die Thrombozyten-Aggregation und sie sind Brochodilatadoren. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der Stauungsinsuffizienz des Herzens.

Description

r · π
-A-
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-Verbindungen und ihren Salzen " " ~
Anwendungsgebiet der Erfindung:
t Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem
Gebiet der Arzneimittel, und zwar insbesondere zur Behandlung der Stauungsinsuffizienz des Herzens. 30
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
1 Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur Verfügung zu stellen, die positiv inotrop und gefäßerweiternd wirken und deshalb zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere der Stauungsinsuffizienz des Herzens geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die sich insbesondere zur Behandlung der Stauungsinsuffizienz des Herzens eignen, wobei die Nachteile der für diesen Zweck eingesetzten Herzglykoside und Sympatho
mimetika überwunden werden sollen. Die neuen Arzneistoffe sind selektive Phosphodiesterase - Typ m Inhibitoren.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung —...:_ von.. 6-Phenyl-4,5-dihydro-j5 (2H)-pyridazinon-Verbindungen der allgemeinen Formel I · .
NCN
(D
und ihren Salzen, in der
1 2
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R ein Wasserstoff atom oder einen C-, u-Alkylrest bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(HI)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
L—C—R
(IV)
1 2
in der L eine Abgangsgruupe und R die Gruppe -I1JHR ist, wo-
2 bei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder R eine
ρ Abgangsgruppe L - ist, und danach,- sofern R eine Abgangs-
2 2
gruppe L ist, mit einem Amin der Formel NH2R umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
2 1 in der L und R die vorstehende Bedeutung haben, mit dem
Amin
umsetzt oder
G) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
NCN
NH-C —NHR
(VI)
-
1 2
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und X eine verdrängbare Gruppe ist, mit Hydrazin oder dessen chemischem Äquivalent umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
NH—C=NR
(VII)
1 ρ
in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und A eine verdrängbare Gruppe ist, mit Cyanamid oder einem Schwermetallsalz davon umsetzt, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in der R ein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der . allgemeinen...Formel.III mit einem Salz von Dicyanamid umsetzt und gegebenenfalls die gemäß a) bis e) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Vorzugsweise ist R eine Methylgruppe, da derartige Verbin-
düngen eine höhere Aktivität und Wirkdauer aufweisen.
Spezielle Beispiele für C, h-Alkylreste R sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-
Butyl- und tert.-Buty!gruppe. Vorzugsweise ist R ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-
oder n-Butylgruppe. R ist insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe, da derartige "Verbindungen eine
höhere Aktivität entfalten. Speziell ist R eine Methy1- oder Äthylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.
Bevorzugte, erfindungsgemäß'herstellbare Verbindungen sind
-ζ ο
6-/4-(N -Methyl-N -cyanoguanidino)-phenylZ-S-methyl-1!-,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-/4-(N^-Äthyl-N -cyanoguanidino)-phenyl/-5-methyl-4,5-di-
hydro-3(2H)-pyridazinon,
6-/\-(N -Isopropyl-N -cyanoguanidino)-phenyl/-5-methyl-4,5
dihydro-3(2H)-pyridazinon,
_.;.:r^.6-i/4-.(N'::>-Butyl-N -cyanoguanidino)-phenyl/'-S-methyl^, 5-di-20. hydro-3(2H)-pyridazinon,
6-/4-(N -cyanoguanidino)-phenylZ-S-methyl^,5-dihydro-
3(2H)-pyridazinon und
6-/4-(N -Methyl-N -cyanoguanidino)-phenyl/-4,5-dihydro-
3(2H)-pyridazinon.
Erfindungsgemäß bevorzugt hergestellte Verbindungen haben die allgemeine Formel II
NCN
NH-C—NHR-
(II)
Γ Π
in der Ir eine Methyl- oder Ä'thylgruppe bedeutet, und ihre Salze, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind als Dihydropyridazin-3(2H)-one wiedergegeben..Die Erfindung umfaßt jedoch sämtliche tautomeren Formen, z.B. die Dihydropyridazinol-Porm und sämtliche tautomeren Formen der - -NH-C(=NCN)NHR2-Gruppe. Weiterhin umfaßt die Erfindung sämtliche optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Metallionen, wie Alkalimetall-Kationen, z.B. Natrium-und Kaliumionen oder Erdalkalimetallkationen, z.B. Calcium- und Magnesiumionen, pharmakologisch verträgliche Salze bilden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze nach üblichen .-— -.gaXeniÄChen.Methoden^.verarbeitet:werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral, transdermal, rektal, durch Inhalation oder bukal gegeben werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen positiv inotrope und gefäßerweiternde Wirkung. Sie können deshalb zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, ins-, besondere Stauungsinsuffizienz des Herzens, verwendet werden. Die Verbindungen sind ferner Bronchodilatadoren. Sie können deshalb zur Behandlung chronischer obstruktiver Lungenerkrankungen, wie Asthma und Bronchitis, verwendet wer-
den.
Das. Haupt einsät zgebiet^. der .erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist die Behandlung der Stauungsinsuffizienz des Herzens,.da die Verbindungen ein sehr günstiges Profil
hinsichtlich Wirkung und Dauer zeigen.
L J
Stauungsinsuffizienz des.Herzens wird gewöhnlich mit Herzglykosiden, beispielsweise Digoxin und Digitcocin, und Sympathomimetika behandelt. Die Herzglykoside haben eine hohe akute Toxizität und somit einen geringen therapeutisehen Quotient. Die Sympathomimetika zeigen im allgemeinen kein günstiges Wirkprofil und sind peroral unwirksam. Deshalb besteht ein Bedarf an peroral applizierbaren Arzneistoffen mit positiv inotroper Wirkung und mit gutem therapeutischem Profil
10
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch
. zusammen mit anderen-Arzneistoffeh gegeben werden, z.B. in
Kombination, gleichzeitig oder aufeinanderfolgend. Zweckmäßig wird die erfindungsgemäß.hergestellte Verbindung und der ändere Arzneistoff zu einem Arzneimittel konfektioniert. Beispiele für Verbindungen, die in Arzneimitteln zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I verarbeitet ——werden können, sind Vasodilatadoren, z.B. Hydralazin, : -Angiotensin- Converting Enzym-Inhibitoren, wie Captopril, Arzneistoffe gegen Anginapectoris, wie Isosorbidnitrat, Glycerintrinitrat und Pentaerythrittetranitrat, Antiarrhythmika, wie Chinidin, Procainamid und Lidocain, Herzglykoside, wie Digoxin und Digitoxin, Calciumantagonisten, wie Verapa-
mil und Nifedipin, Diuretika, wie Thiazide und verwandte Verbindungen, z.B. Bendrofluazid, Chlorothiazid, Chlorothalidon und Hydrochlorothiazid sowie andere Diuretika, wie Prusemide und Triamterene, und Sedativa, wie Nitrazepam, Plurazepam und Diazepam.
Bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV kann der Rest R
ρ eine -NHR -Gruppe sein, wobei unmittelbar eine Verbindung der allgemeinen Formel I anfällt. In einer bevorzugten Al-
2 ternative ist der Rest R eine AbgangsgruOoe L , die gleich
1
oder verschieden sein kann mit der Abgangsgruppe L . Zweck-
1 2 mäßig sind L und L beide Benzylthio- oder C-j__g-Alkylthio-
L- J
r π
reste. Beispielsweise sind sie vorzugsweise beide Methylthiogruppen. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Rückflußtemperatur, durchgeführt. Zweckmäßig sind die
12 Reste L und L C1 /--Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygrup-
1 2
pen. Vorzugsweise sind L und L Phenoxygruppen. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder einem C^^-Alkanol, wie Äthanol, bei erhöhten Temperaturen, z.B. 50 bis 150°C, insbesondere 100 bis IJO0C, durchgeführt. "
12 Wenn L und L Abgangsgruppen sind, wird bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Verbindung der allge-'meinen Formel V erhalten. Diese läßt sich isolieren und um-
setzen oder in situ umsetzen mit dem Amin R ktio · Zweckmäßig wird diese Umsetzung in einem C-, ^-Alkanol, wie Äthanol, bei erhöhten Temperaturen, z.B. ^zwischen 50°C und der Rück-
'.- --fluß-temperatur,. d.h.—bei. etwa.79 C für Äthanol, durchgeführt. Geeignete und bevorzugte Abgangsgruppen L in den Verbindungen der allgemeinen Formel V sind die gleichen wie in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Gegebenen
2 falls kann die Verdrängung der Abgangsgruppe,L "in Gegenwart eines Schwermetallsalzes durchgeführt werden, insbesondere dann, wenn L ein Alkylthiorest ist. Geeignete Schwermetallsalze sind Silber-, Quecksilber-, Cadmium- oder Bleisalze, vorzugsweise Silbernitrat oder Quecksilber(II)-Chlorid. In diesen Fällen wird die Umsetzung vorzugsweise "in Gegenwart
einer Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt. 30
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Hydrazin oder dessen chemischem Äquivalent wird zweckmäßig bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. im
Bereich von 15 bis 120°C, vorzugsweise bei etwa JO bis 8θ C 35
oder bei der Rückflußtemperatur eines geeigneten Losungsmittels durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem
L J
Γ . Π
-ΟΙ Lösungsmittel, wie einem C1_^-AlkanolJ z.B. Methanol, Äthanol oder n-Propanol, oder verdünnter Essigsäure oder Eisessig durchgeführt. Zweckmäßig ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI der Rest X eine Hydroxyl-, C, g-Alkoxy-, Amino- oder C^g-Alkylaminogruppe.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Cyanamid oder dessen Schwermetallsalz ist der Rest A"zweckmäßig eine Mercaptogruppe C-SH), d.h. tautomer mit einem Thioharnstoff, und läßt sich "mit einem Schwermetallsalz von Cyanamid, z.B. einem Blei-, Quecksilber- oder Cadmiumsalz umsetzen." Zweckmäßig werden diese Umsetzungen
in Acetonitril oder-Dimethylformamid durchgeführt. In · einer Alternative kann in den Verbindungen der allgemei-
1S nen Formel VII der Rest A eine C^^-Alkylthio-, C1-1J--AIkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe sein. Diese Verbindungen können mit Cyanamid in Gegenwart einer starken Base, ..:-. "beispielsweise einer-Base mit.--'einem Anion mit schwach nu-' kleophilem Charakter,' wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, umgesetzt werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel unter wasserfreien.Bedingungen und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B." βθ bis 1200C, und zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur eines C,_h-Alkanols durchgeführt. Bei Verwendung von Kalium-tert.-
^ butylat als starker Base wird vorzugsweise tert.-Butanol als Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise ist der'Rest A ein C1_2|.-Alkylthiorest.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Salz von Dicyanamid wird zweckmäßig in wäßrig'' s-aurem Medium, z.B. 'in einem Gemisch aus Essigsäure und einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird das Dicyanamid
in Form seines Natriumsalzes verwendet. 35
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt; 'L · J
15 20 25 30
- 10 -
vgl. Curran et al., J. Medicinal Chemistry, Bd. IJ (1974), 273- · '
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Um-Setzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
NH.
(VIII)
in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in analoger Weise wie für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III und"'IV beschrieben, hergestellt-werden"." Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind entweder bekannt oder in üblicher Weise herstellbar; vgl. J. Medicinal Chemistry, a.a.O..
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind entweder aus der Europäischen Offenlegungsschrift 84 250 bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in dem nachstehenden Reaktionsschema zusammengefaßt erläutert.
35
Reaktlonsschema
NH.
NCN
» 2
NHCL
NCN il
NHCNHR
NHCL
NCN
η :
NHCNHR
1 2
NH-C=NRZ
12 2 R , R ., L , A und X haben die vorstehende Bedeutung.
Γ Ί
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind vor allem als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I von Interesse. Sie sind aber auch selbst Arzneistoffe als Phosphodiesterase-Inhibitoren, und sie zeigen eine positiv inotrope und gefäßerweiternde Wirkung.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V und ihrer Salze., insbesondere ihrer pharmakologisch verträgliehen Salze,.die ebenfalls zur Behandlung von Stauungsinsuffizienz des Herzens eingesetzt werden können.
Vorzugsweise ist-in den - Verbindungen der allgemeinen Formel V
der Rest R eine Methylgruppe
15
ρ Der Rest L in den Verbindungen der allgemeinen Formel V ist zweckmäßig ein C-j^g-Alkylthiorest, z.B. eine Methylthiogruppe, ein C, g-Alkoxyrest,- z.B. eine Methoxy- oder
.- _ Äthoxygruppe, oder eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe. Vor-
P
zugsweise ist der Rest L eine Methylthiogruppe oder ein C1 h-Alkoxyrest, z.B. eine Methoxy-., Äthoxy- oder Propoxy-
X--4- 2
gruppe. Insbesondere ist L eine A" thoxygruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V und ihre pharma-25
kologisch verträglichen Salze können in gleicher Weise wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu Arzneimitteln verarbeitet werden.
Die nachstehenden pharmakologischen Versuche und die Aus-30
führungsbeispiele erläutern die Erfindung.
Positiv inotrope Wirkung - in vitro
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze werden nach der Methode von S.C. Verma und J.H. McNeill, J. Pharm. and Exp. Therapeutics. Bd. 200 (1977), 552 - 362, auf ihre positiv inotrope' Wirkung
10
15 20 25 30 35
- 13 -
untersucht. Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 500 bis 700 g beiderlei Geschlechts werden getötet. Das Herz wird rasch entnommen und in eine Sezierschale gelegt, die eine Flüssigkeit enthält, die mit Sauerstoff belüftet ist. In dem Flüssigkeitsbad wird der rechte Vetrikel in zwei Streifen geschnitten. Die Streifen werden jeweils in einem 50 ml Bad suspendiert, das Krebs-Henseleit-Lösung bei yj C enthält. Das Bad wird mit einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast. Die Streifen aus' Ventrikelmuskulatur werden in einer Frequenz von 1,0 Hz bei der doppelten Schwellenspannung elektrisch gereizt. Eine
Ruhespannung von 1,0 g wird an den.Streifen angelegt. Die Spannung wird durch Neueinstellung während einer Periode der Äquilibrierung von βθ: Minuten konstant gehalten. Während dieses Zeitraums wird die Badflüssigkeit häufig gewechselt. Sobald eine konstante Basislinie erhalten wird, wird die zu untersuchende Verbindung der Badflüssigkeit zugesetzt und'eine kumulative Konzentrations-Reaktionskurve - aufgetragen. Die untersuchten Verbindungen der Erfindung bewirkten eine 50prozentige Zunahme der Kontraktionskraft der Ventrikelmuskulatur-Streifen bei Konzentrationen in der Badflüssigkeit von weniger als 1O~ molar. Dies zeigt, daß diese Verbindungen eine positiv inotrope Wirkung haben.
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Verbindung... von. Beispiel EC50 χ 10"6M
1 1.4
3 1.4
4 . 0.8
5 8.5
6 1.4
8 40% bei 31.6
Arnr inone 15
-H-
Kontraktilitat des linken Ventrikels - in vivo (narkotisierte Katzen)
Bei narkotisierten Katzen, die mit einem Ganglionblocker (Mecamylamin oder Pempidine) und Propranolol vorbehandelt waren, bewirkten die Verbindungen der Beispiele eine anhaltende Zunahme der linken ventrikulären dp/dt max (dies ist ein Index der Kontraktilitat des. linken. Ventrikels) 'bei intravenöser Gabe. Die Dosis zur Erhöhung der linken ventrikulären dp/dt max um"50 % wird als ED^0 angegeben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt.
Verbindung von-"Beispie L
1 3 4 5 6 8 Amrinone
ED50
(micromol/kg)
Relative Wirk4auer-
0.2
0.2
0.2
0.31
0.7
1.6
5.6
Anm.: Relative Wirkdauer:
' -H-+ lang;· ++ mäßig lang; + kurz
Es wurden nur sehr geringe Änderungen beim Blutdruck und der Herzfrequenz beobachtet.
Positiv inotrope Wirkung - in vivo ..(nie^tTnarkotisierte Hunde)
Die Verbindung von Beispiel 1 erhöhte die linke ventrikuläre dp/dt max bei wachen Hunden nach intravenöser Gabe in Dosen unterhalb 0,1 mg/kg. Bei peroraler Gabe wird eine positiv inotrope Wirkung bei Dosen von 0,25 mg/kg und darunter
beobachtet. Diese positiv inotropen Wirkungen dauerten 9 bis 12 Stunden, wobei keine Änderungen des Blutdruckes oder der Herzfrequenz erfolgten. Deshalb ist diese Verbindung besonders günstig hinsichtlich ihrer selektiven positiv inotropen Wirkung. Demgegenüber ist Amrinon weniger aktiv und hat eine kürzere Wirkdauer.
Gefäßerweiternde Wirkung
Die Verbindung von Beispiel 1 bewirkt eine dosisabhängige Gefäßerweiterung im Hinterviertel von narkotisierten Ratten (autoperfundiert bei" konstantem Blutdruck) im Dosisbereich 1 - 10 pMol pro kg Lv. . Die Dosis zur Erhöhung des Blutstroms im Hinterviertel um 50 % betrug 4,6 uMol pro kg. Es
1S wurde eine signifikante Wirkdauer beobachtet.
Die Verbindungen der Beispiele 3, K, 5 und 8 wurden ebenfalls in .autoperfundierten-Hintervierteln von narkotisierten Katzen (autoperfundiert" bei konstantem Blutstrom) untersucht. Die Dosis zur Verminderung des Perfusionsdrucks in den Hintervierteln (Gefäßerweiterung) um 15 % ist nachstehend angegeben.
Verbindung.Yon^BeiApi e1 4 4 ug/Kg 82 ug/Kg 130 ug/Kg 1 mg/Kg
3 4 5 8
Erweiterung der Bronehen - in vivo
Männliche Meerschweinchen des Stammes Dunkin Hartley mit einem Körpergewicht von 530 +6g werden mit Pentobarbital-
Γ - 16 - . ' Ί
Natrium (90 mg/kg . i.p.) narkotisiert. Der Luftweg-Widerstand wurde nach einer modifizierten Methode der klassischen Konzett-Rossler-Methode (Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Ξχρ. Path.
Pharmak., Bd. 30 (192I-O), 121 - l45) bestimmt. Sine Dosis von 2-Pyridyl.äthylamin, die etwa 100 % Zunahme des Luftwiderstandes ergab, wurde für die i.v. Gabe ausgewählt. Bolus-Dosen der Verbindung von Beispiel 1 wurden i.v. 1 Minute vor
der Verabfolgung von 2-Pyridyläthylamin gegeben. 10
Die Verbindung von Beispiel 1 verminderte die durch 2-Pyridyläthylamin induzierte Konstriktion der Bronchen. Die
Schwellendosis für diese Verbindung betrug 3,1β χ 1O~ Mol/kg Die Dosis der Verbindung von Beispiel 1, die die 2-Pyridyläthylamin-Bronchokonstriktion' um 50 ^ verminderte (EDj-,,), betrug 3,9" χ 10 Mol/kg. Dies zeigt, daß die Verbindung in vivo ein Bronchodilatator ist/
- Hemmung der Thrombozyten-Aggregation - in vitro
Plasma wurde folgendermaßen hergestellt: Blut von β normalen gesunden Freiwilligen wurde mit 3,8 Gew.-% Trinatriumcitrat (9 Teile Blut, 1 Teil Citrat) vermischt. Die Proben wurden 10 Minuten bei I50 g zentrifugiert. Der Überstand an thrombozytenreichem Plasma (PRP) wurde abgetrennt. Die Thrombozyten-Konzentration im PRP 'wurde auf 300 + 50 x lo" Thrombozyten pro Liter mit autologem Thrombozyten-armem Plasma eingestellt.
-25 juLiter Aliquots einer 40 ug/ml Lösung der Verbindung von Beispiel 1 wurden mit 225 uLiter Aliquots PRP in einem --Payton-Aggregometer während 3 Minuten inkubiert. Kontrolllösungen, eine eingestellt auf die Testlösung hinsichtlich
pH-Wert und Tonizität und eine andere mit 0,9 Gew.-^ NaCl, 35
wurden ebenfalls untersucht. Nach 3 Minuten wurde jede Losung mit 25 uLiter Aliquots einer Adenosin-diphosphatlösung einer
Γ
Konzentration von 20 pMol versetzt. Die Aggregationsreaktion wurde aufgetragen, bis sie vollständig ist mit einem Maximum von 3 Minuten. Das Verfahren wurde mit verschiedenen Aggregationsmitteln wiederholt, nämlich 100 Ug Collagen, 100 uMol Adrenalin bzw. 5 mg/ml Arachidonsäure anstelle von Adenosindiphosphat.
Die Aggregationsreaktionen,die von den verschiedenen Aggregationsmitteln hervorgerufen wurden, wurden für die Thrombozyten jedes Donors bestimmt. Die Ergebnisse wurden durch visuelle Untersuchung des Aggregationsbildes bestimmt, das von dem Payton-Aggregometer erzeugt wurde, sowie halbquantitativ durch Bestimmung der Lichttransmission 3 Minuten nach Zugabe des Aggregationsmittels.
. . ;
Die Verbindung von Beispiel 1 in einer Endkonzentration von 5 pg/ml hemmte die. Thrombozyten-Aggregation, die durch
... Adenosindiphosphat^:, Arachidonsäure-, Collagen-bzw. Adrenalinlösung induziert wird. Reihenverdünnungen dieser Verbindung wurden hergestellt und auf ihre Hemmung der durch Adenosindiphosphat induzierten Aggregation untersucht. Die Verbindung von Beispiel 1 hemmt in einer Konzentration von 0,5 ug/ml und" darüber vollständig die Thrombozyten-Aggregation.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen keine Anzeichen von Toxizität in Dosen bis zu etwa der lOOfachen-therapeutischen Dosis bei oraler Gabe an nicht-narkotisierte Hunde.
Ausführungsbeispiele: 30
Beispiell
6-/4- (N -Methyl-N -cyanoguanidino) -phenyl7-5-inethyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
a) Eine Lösung von 2,0 g. (0,0098 Mol) 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 'und" 2,4 g (0,01 Mol)
r · π
Cyanoiminokohlensäurediphenylester in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 6 Stunden bei.115 bis 120°C gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,6 g (0,0025 Mol) Cyanoiminokohlen-.säurediphenylester wird die Lösung weitere2 Stunden erhitzt.
.
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der'erhaltene braune Rückstand wird mit siedendem Äthanol gewaschen und danach aus wäßrigem Dimethylformamid' umkristallisiert. Es werden 1,5 g 6-/1-/(11 -Cyano)-phenoxyformamidino77-phenyl7-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinon vom P. 164 bis I65 C erhalten. Die Verbindung läßt sich auch aus Acetonitril Umkristallisieren.
b) Ein, Gemisch aus 1,5 g' (O,OO43 Mol) des Pormamidins und 50 ml einer 3J>$igen Lösung von Methylamin in "Äthanol wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach
wird die Lösung unter vermindertem Druck stark eingedampft - "--und der Rückstand ^in-heißen- Äthanol "aufgenommen. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird''die Lösung mit.Wasser versetzt und abkühlen gelassen.- Es werden 1,0 g der Titelverbindung vom P. 264 bis 2650C erhalten.
Beispiel 2 ._ . _..6-/4-(N -Methyl-N -cyanoguanidino)-pheny^-S-methyl^,5-
dihydro-3(2H)-pyridazinon
a) Eine Lösung von 4 g 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon iii 25 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 5,75 g Cyanodithioiminokohlensäuredimethylester '
versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindert em "Druck auf etwa die Hälfte seines Volumens eingedampft, sodann mit Äthanol verdünnt und stehengelassen. Hierbei fallen 3,85 g eines Peststoffes aus. Aus dem Filtrat
fallen beim Stehen und nach dem Digerieren weitere 1,42 g eines Peststoffes aus. Die Feststoffe werden vereinigt und
L· j
Γ Π
in 6θ ml siedendem Pyridin gelöst, - das eine geringe Menge Wasser enthält. Die Lösung- wird filtriert und eingedampft. Es wird eine Aufschlämmung erhalten, die mit Aceton verdünnt und stehengelassen wird. Hierbei fallen .4,02 g kristallines 6-^i-(N-Cyano-S-methylisothioureido)-phenyi7-5-methyl-4,5-ditiydro-3(2H)-pyridazinon vom F. 25I bis 2220C (Zers.) aus.
b) 48 g der in (a) erhaltenen Verbindung werden mit βοο ml einer jj^igenLösung von Methylamin in Äthanol ver- . setzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und'gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Es werden 52 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid bei 270 bis 2720C schmilzt. Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm und im NMR-Spektrum identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.
B e--i· s ρ -i e 1 . ...3 . ·
—- - 6-/Ά— (N^-Äthyl-N- -cyanoguanidino) -phenyl7-5-methyl-4,5-20
dihydro-j5(2H)-pyridazinon
Ein Gemisch aus 2,0 g 6-/4-/"(N -Cyano )-phenoxyformamidinq/-phenyl7-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und 75 ml einer-35^igen Lösung von Äthylämin in Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.und gerührt. Sodann werden nochmals 75 ml der J5$igen Lösung von Äthylämin in Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 5 Stunden 'unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Gemisch unter
vermindertem Druck eingedamDft. Es hinterbleibt ein braunes 30
öl, das in Chloroform digeriert wird. Es werden 1,15 S eines cremefarbenen Feststoffes erhalten, der an Kieselsäure
· - der- ... Säulenchromatographie mit Chloroform als Laufmittel
unterworfen wird. Es werden 0,40 g der Titelverbindung vom F. 208 bis 2090C erhalten.
L J
Γ - 20 -
Beispiel 4
6-/4- (N -Isopropyl-N -cyanoguanidino) -phenylZ-S-methyl^, 5-dihydro-j5(2H)-pyridazinon
Eine Lösung von 1,5 g 6-/4-/"(N -Cyano)-phenoxyformamidino/-phenyl/-5-methyl-4,5-dihydro-5(2H)-pyridazinon in 100 ml Äthanol wird mit 1J,4 nil Isopropylamin versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach werden weitere J> ml Isopropylamin zugegeben, und das Gemisch wird wei tere 2 Stunden erhitzt. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein hellgrüner Fest stoff erhalten. Das Produkt wird in Äthanol digeriert. Es werden 0,94 g eines"cremefarbenen Feststoffes erhalten, der an Kieselsäure der Säulenchromatographie unterworfen wird.
.- Eluiert wird mit. Chloroform bis zu einem Gemisch aus Chloro form und Methanol 4o : 1. Es werden 0,65 g der Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 2550C erhalten.
" - - .1 .:. „Beispiel 5
6-/5-(N^-Butyl-lvr-cyanoguanidino)-phenyl/-5-methyl-4,5- dihydfo-5(2H)-pyridazinon
Ein Gemisch aus 0,7 g n-Butylamin und 2,0 g 6-/4-/"(N _v___._Cyano) -phenoxyf ormamidinq7-phenyl7-5-niethyl-4J 5-dih'ydroj5(2H)-pyridazinon in 100 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt'; Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein hellgelbes öl erhalten, das beim Digerieren in Diäthyläther einen weißlichen Feststoff ergibt. Das Produkt wird der Säulen-
Chromatographie an Kieselsäure unterworfen. Eluiert wird
mit Chloroform bis zu einem Chloroform-Methanolgemisch von ".40- :—1- -Es werden 0,75 g der Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 184 bis l86°C erhalten.
L . J
- 21 Beispiel6
6-/1I-(N -Cyanoguanidino)-phenyl/-5-methyl-4J5-<iihydro-3(2H)-pyridäzinon " . " -
Eine Lösung von .2,0 g 6-ß- (N -Cyanophen'oxyformamidino)-
- pheny]J-5-methyl-4,5-dihyUEO-3 (2H)-pyridazinon in 100 ml Äthanol wird 3 Stunden unter,. Rückfluß erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird in. die Lösung· Ammoniakgas eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein klebriger Peststoff erhalten, der mit.siedendem Äthanol behandelt wird. Dabei werden 1,1 g eines weißen Feststoffes er-
: halten. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 0,8 g der
Titelverbindung vom P. 258 bis 26o°C (Zers.) erhalten. 15
.. -. Be i-s ρ i e 1 7
6-/5-(N -Cyanoguanidino)-phenyl7-5-methyl-4,5-dihydro-3C2H)-pyridazinon
Eine Lösung von 0,5 S Natrium-dlcyanamid in 20 ml Wasser wird zu einer Lösung von 1,0 g 6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in einem Gemisch aus 20 ml wäßriger Essigsäure und 0,5 ml 10M Salzsäure gegeben. Die
erhaltene Lösung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 25
Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und sodann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 0,33 g der Titelverbindung erhalten. Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm und im NMR-Spektrum identisch
mit dem Produkt von Beispiel 6. F. 257 bis 26o°C (Zers.). 30
Beispiel 8
- 6-/\-(N^-Methyl-N -cyanoguanidino)-phenyl/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
a) Eine Lösung von 5,0 g 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-
Γ Π
V 3(2H)-pyridazinon und 0,9 S Cyanoiminokohlensäurediphenylester in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 1200C erhitzt und gerührt. Danach.wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert-und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 1 Liter siedendem Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wird auf etwa 30 ml eingedampft -und filtriert. Es.werden 3,5 g 6-/\-/\έ -Cyano)-phenoxyf ormamidino_/- phenyl/-^, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinon
·' - erhalten. Die nochmalige Extraktion des Öls'mit siedendem Äthanol liefert weitere 2,2 g Produkt.
b) Ein Gemisch aus 3,2 g des Pormamidins und 100 ml einer 33/£igen Lösung von Methylamin' in-Äthanol wird 3- Stunden unter Rückfluß erhitzt.und gerührt."Danach wird, das Gemisch noch heiß filtriert und der Feststoff mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen. Verunreinigungen werden aus dem Feststoff durch Rühren in siedendem Äthanol abgetrennt. Der -_--—- Feststoff wird sodann in heißem--Dimethylformamid gelöst, -•--• ---mit Aktivkohle-behandelt, durch Diatomeenerde filtriert und
das Filtrat auf etwa 5 ml eingedampft. Das Konzentrat wird sodann mit 100 ml heißem Äthanol digeriert und filtriert. Es werden 1,1 g der Titelverbindung vom F. 2β7 C (Zers.) erhalten. ' " " ··
Beispiel. 9
6-/%- (N -Methyl-N -cyanoguanidino) -phenyl/-1!·, 5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
a) Ein Gemisch aus 2,5 g Cyanoiminokohlensäurediphenyl-
ester in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 2,3 g 4-
Aminobenzoylpropionsäureäthylester in 10 ml Dimethylformamid · - wird Λ Stunden auf 120°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck 35
stark eingedampft, bis sich.ein Feststoff abscheidet. Der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,4 g
γ . ' π
N -/^—(jJ-Äthoxycarbonylpropionyl.)-phenyl/- (N^-cyanö)-phenoxyformamxdin vom P. l6j> bis 1650C (Zers.) erhalten.
b) Das Formamidin wird mit einem Überschuß einer p Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt, erhitzt und gerührt. Es wird das N -/4-(3-Äthoxycarbonylpropionyl)-phenyl/ N -met&yl-N -cyanguanidin erhalten, das mit Hydrazinhydrat bei erhöhter Temperatur zur Titelverbindung umgesetzt wird.
' .. Beispiel 6-2?*— /Jn -Cyano) -äthoxyformainidino'7-phenyl/-5-methyl-4,5-dihydrd-3(2H)-pyridazinon
6-(4-Aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon -1.5 und Cyanoiminokohlensäurediäthylester in "Dimethylformamid werden unter Erhitzen zur Titelverbindung'umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Methylamin umgesetzt. Es wird die "Verbindung von Beispiel 1 erhalten. ~
L J

Claims (4)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    NCN
    NH-C —NHR
    (D
    und ihren Salzen, in der
    ι ρ
    R" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R ein Was-
    ·:·: serstoffatom oder einen-C^^-Alkylrest bedeutet, g e -:. k e η. η ζ. e i c h η e t. d a d u r-c h , daß man "entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    25
    (Hi)
    30
    in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    NCN
    35
    L—C —R
    [IV)
    1 2
    in der L eine Abgangsgruppe und R die Gruppe -NHR ist, wo-
    2 "
    bei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, öder R eine Abgangsgruppe L ist, und danach,- sofern R eine Abgangsgrup-
    2 2
    pe L ist, mit einem Amin NHpR umsetzt, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    (V)
    ο . — ι
    in der L und R die vorstehende Bedeutung haben, mit dem
    ρ
    Amin HH2R umsetzt-, oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    20 25
    NH-C-NHR^
    (VI)
    1 P
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und X eine verdrangbare Gruppe ist, mit Hydrazin oder dessen chemischem Äquivalent umsetzt, oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    35
    NH-C=NR^
    10
    (VII)
    12
    in der R und R die vorstehende Bedeutung haben und A eine verdrängbare Gruppe ist, mit Cyanamid oder einem Schwermetallsalz davon umsetzt, oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    in der R ein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Salz von Dicyanamid umsetzt und gegebenenfalls die gemäß a) bis e) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, in der L und
    L unabhängig voneinander Benzylthio-, C, g-Alkylthio-, Cig-Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppen sind.
  3. 3. Verfahren nach Punkt .1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in der
    L eine. Benzylthio-, C^g-Alkylthio-, C^g-Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe ist.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet, in der X eine Hydroxyl-, C, g-Alkoxy-, Amino- oder C,_g-Alkylaminogruppe ist.
    35
    5· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in der A eine Mercapto-, C^-Alkylthio-, C^^-Alkoxy-, Phenoxy- oder Bonzyloxygruppe ist»
DD85272500A 1984-01-13 1985-01-10 Verfahren zur herstellung von 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinon-verbindungen und ihren salzen DD231350A5 (de)

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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251448A (en) * 1985-03-27 1989-03-21 William J. Coates Pyridazinone derivatives
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8722776D0 (en) * 1987-09-28 1987-11-04 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE60213958T2 (de) * 2001-02-27 2007-08-30 Migenix Corp., San Diego Aryl-n-cyanoguanidine derivate und deren verwendung
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102004011512B4 (de) * 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (de) * 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von PDE III Ihibitoren zur Reduktion der Herzgrösse in an Herzversagen leidenden Säugern
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
PL1951227T3 (pl) * 2005-11-14 2017-09-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca
EP1920785A1 (de) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendan-Cyclodextrin Komplex enthaltendes flüssiges Präparat
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8664252B2 (en) 2008-11-25 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US10398705B2 (en) 2012-03-15 2019-09-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
EP3718557A3 (de) 2013-02-25 2020-10-21 Bausch Health Ireland Limited Guanylat-cyclase-rezeptoragonist sp-333 zur verwendung in der darmreinigung
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CA2915445C (en) 2013-07-19 2024-04-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
NZ717739A (en) 2013-08-09 2023-12-22 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
PL3106150T3 (pl) 2013-12-04 2022-01-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ulepszone kompozycje farmaceutyczne pimobendanu
CN104987310A (zh) * 2015-06-03 2015-10-21 青岛农业大学 左西孟旦的合成工艺
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN110117257B (zh) * 2018-02-05 2022-12-06 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3822260A (en) * 1970-10-09 1974-07-02 American Cyanamid Co 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
BE791539A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Basf Ag Dihydropyridazones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP0030835B1 (de) * 1979-12-05 1983-05-11 Morishita Pharmaceutical Co. Ltd. 2-Substituierte-6-phenyl-3(2H)-pyridazinon-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0059688B1 (de) * 1981-03-04 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und deren Verwendung
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
JPS58140076A (ja) * 1982-02-09 1983-08-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
DE3204375C2 (de) * 1982-02-09 1983-12-01 J. Rettenmaier & Söhne GmbH + Co, 7091 Holzmühle Verfahren zur Herabsetzung der Saugfähigkeit von Holz
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
DE3564941D1 (en) 1988-10-20
IE57969B1 (en) 1993-06-02
NO850129L (no) 1985-07-15
ES8607949A1 (es) 1986-06-01
DK9185A (da) 1985-07-14
FI850140A0 (fi) 1985-01-11
IL74031A (en) 1988-07-31
JO1351B1 (en) 1986-11-30
IL74031A0 (en) 1985-04-30
WO1985003076A1 (en) 1985-07-18
AU572252B2 (en) 1988-05-05
JPS63313775A (ja) 1988-12-21
ES549629A0 (es) 1987-03-01
CA1260471A (en) 1989-09-26
CA1260471C (de) 1989-09-26
ZW385A1 (en) 1985-08-07
DK9185D0 (da) 1985-01-08
IE850069L (en) 1985-07-13
KR920006781B1 (ko) 1992-08-17
EP0150937B1 (de) 1988-09-14
PT79819A (en) 1985-02-01
NZ210816A (en) 1987-06-30
PL251516A1 (en) 1985-12-17
ES8703846A1 (es) 1987-03-01
CS248731B2 (en) 1987-02-12
EP0150937A3 (en) 1985-08-21
AU3761185A (en) 1985-07-18
JPS60158181A (ja) 1985-08-19
MY100124A (en) 1989-12-18
RO92607A (ro) 1987-11-30
CA1251209A (en) 1989-03-14
ES539446A0 (es) 1986-06-01
ES8706645A1 (es) 1987-07-01
EP0150937A2 (de) 1985-08-07
FI850140L (fi) 1985-07-14
HUT37128A (en) 1985-11-28
KR850005417A (ko) 1985-08-26
GR850068B (de) 1985-05-03
DK162519B (da) 1991-11-11
US4654342A (en) 1987-03-31
DK162519C (da) 1992-03-30
JPS63313776A (ja) 1988-12-21
ATE37179T1 (de) 1988-09-15
GB8400863D0 (en) 1984-02-15
PT79819B (en) 1987-01-07
HU193591B (en) 1987-11-30
PL147123B1 (en) 1989-04-29
ES554965A0 (es) 1987-07-01
ZA85251B (en) 1986-08-27
PH22136A (en) 1988-06-01
CN85101722A (zh) 1987-01-31
SU1396963A3 (ru) 1988-05-15

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