DE2229845A1

DE2229845A1 - Tnazolothienodiazepinverbindung und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2229845A1
Application number: DE19722229845
Authority: DE
Inventors: Michio Oita Tahara Tetsuya Araki Kazuhiko Shiroki Masami Fukuoka Nakamshi, (Japan)
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd , Higashi, Osaka (Japan)
Priority date: 1971-06-18
Filing date: 1972-06-19
Publication date: 1972-12-21
Also published as: AU4341672A; DE2229845B2; DE2229845C3; FR2157780A1; NL7208246A; AU466453B2; BE784872A; FR2157780B1; NL176460B; SE394433B; GB1345657A; CH556869A; US3904641A; CA994767A

Description

7ATEN TA N WX LT E

DR. E WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 2229845

DR. AL KOHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG TELEFON: 55547« 8000 MÖNCH EN 15,

TELEGRAMME:KARPATENT · NUSSBAUMSTRASSE

19. Juni 1972 W' 41 136/72 - Ko/DE

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka / Japan

Triazolothienodiazepinverbindung und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Triazolothienodiazepinverbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Erfindungsgegenstand sind Triazolothienodiazepinverbindungen der Formel

/C=N

Ar

-TJ

CL ^ T^ . Γ*

K-C - N

X₁₁/

?O98S2/1184

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe, die Reste IL und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Reste R^ und Rp zusammen eine Tetramethylengruppe, d. h. -(CHp)*- bilden, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze derselben. Diese Verbindungen sind wertvoll als schwache Tranquilizer.

Die Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle 4H-s-Triazolo-/J5,4-c_7-thieno-/2, "5-e/ß, Q-diazepinverbindungen der Formel

R \. jr ~ *·Χ / T \

und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben, worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, beispielsweise Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Fluorphenyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl- oder Trifluormethylphenylgruppe oder eine Py-

1 2 ridylgruppe, jeder Rest R oder R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Ithyl-, Propyl- oder Butyl-

1 2
gruppe, oder R und R zusammen eine Tetramethylengruppe darstellen, und R ein V.^rass erst off atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten.

20.9852/1 1 8

Die Verbindungen der Formel (i) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(ID

1 2

worin Ar, R und R die Torstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der Formel

R-COOH (III)

worin R die vorstehenden Bedeutungen besitzt oder einem funktioneilen Derivat hiervon hergestellt werden.

Die funktionellen Derivate einer Säure der Formel (III) sind beispielsweise Orthosäureester /R-C(-O-R^f Iminoäther ^-C(=NH)-0~R'7, Amidine ZR-CC=NH)-HH₂?, Amide /R-CONH₂/» Thioamide /R-CSNH₂/, Ester, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder p-Nitrophenylester, Säureanhydride /IR-C0)₂q7, Säurehalogenide, beispielsweise R-COCl oder Nitrile /!-αϊ/· Das Symbol R hat die vorstehende Bedeutung und R¹ stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Diese Iminoäther und Amidine werden üblicherweise in Form von Mineralsäuresalzen, beispielsweise dem Hydrochlorid, verwendet. In der nachstehenden Formel wird eine Säure der Formel (III) oder deren funktionelles Derivat allgemein als Säurederivat III bezeichnet.

Die Reaktionsbedingungen werden entsprechend der Art des AusgangsSäurederivates (III) gewählt. Allgemein wird die Umsetzung mit oder ohne Lösungsmittel, wie

7 0 9 8 B 7 / 1 1 8 h

Methanol, Äthanol, Chloroform, Tetrahydrofuran,'Benzol, Toluol oder Gemischen hiervon in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators, beispielsweise eines sauren Katalysators wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einer Base, beispielsweise 2-Methylimidazol, Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 30O⁰C durchgeführt.

Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

Verfahren (i)

Palis das Ausgangssaurederivat (III) aus einem Orthosäureester besteht, wird die Reaktion üblicherweise in einem Überschuß des Orthosäureesters, der als Lösungsmittel dient, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa, 100⁰C oder in einem der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatür durchgeführt

Verfahren (ii)

Falls das Ausgangssaurederivat (III) aus einem Iminoether besteht, wird die Reaktion üblicherweise in einem der vorstehend angegebenen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur ausgeführt.

Verfahren (iii)

Palis das Ausgangssaurederivat (III) aus einem Amidin besteht, wird die Reaktion üblicherweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise 2-Methylimidazol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 150⁰C und durchgeführt. In diesem Pail wird, falls das Amidin

209852/118A

und eine Verbindung der Formel (II) unter milden Bedingungen, beispielsweise in einem der vorstehend aufgeführten lösungsmittel in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen basischen Katalysatoren bei Raumtemperatur, behandelt wird, ein Zwischenprodukt der folgenden Formel (IV) zunächst gebildet.

Ar ·
* I

(IV)

12
worin Ar, R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Das Zwischenprodukt der Formel (IV) kann isoliert werden und der nächsten Umsetzung, d. h. dem Ringschluß unter Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 150⁰C und 250⁰C unterworfen werden. Die Isolierung ist jedoch nicht immer notwendig.

Verfahren (iv)

Falls das Ausgangssäurederivat (III) aus einem Amid oder Thioamid besteht, wird die Reaktion üblicher-7 weise ohne oder mit einem der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu etwa 300⁰C durchgeführt.

Verfahren (v)

Falls das Ausgangssäurederivat (III) aus der Säure selbst, einem Ester, einem Säureanhydrid, einem Säurehalogenid oder einem Hitril besteht, wird zunächst das Zwischenprodukt der folgenden Formel (V) gebildet, wenn das Säurederivat (III) und eine Verbindung der Formel (II)

20985?/118Λ

unter milden Bedingungen, beispielsweise einem der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel, bei Raumtemperatur behandelt werden:

Ar

^C=N_x

₍/\οΧ^\_Μ—,

Ot₂

" NHNHCOR

1 2

worin Ar, R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Das Zwischenprodukt der Formel (V) kann isoliert werden und der nächsten Umsetzung, d. h. dem Ringschluß, unter Erhitzen bei einer Temperatur zwischen 100 bis 25(K ohne ein lösungsmittel oder in einem der vorstehend aufgeführten lösungsmittel in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren unterzogen werden. Die Isolierung ist jedoch nicht immer notwendig. Das Zwischenprodukt der Formel (V) kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

(YI)

worin X eine Gruppe -SH, -S-CH_x oder -NH₀ bedeutet und

12 Dc.

Ar, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

R-CONHNH₂ (VII)

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren bei einer Temperatur zwi-

209852/1184

sehen Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung einer Terbindung der vorstehenden Formel (71) mit Hydrazin, üblicherweise in einem der vorstehend angegebenen !lösungsmittel, gewünschtenfalls in Gegenwart eines der vorstehend angegebenen sauren Katalysatoren, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur hergestellt werden. Spezifische Beispiele hierfür werden nachfolgend gegeben.

2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/?,3-e7·' ß ,47-diazepin

(1) 8 ml Hydrazinhydrat wurden zu einer Suspension von 32,1 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-di_.ydro-3H-tbieno-Ζ²»3-_7-/ϊ ,4/-äiazepin-2-thion in 200 ml Methanol zugegeben. Nach einigen Minuten Rühren wurde die Suspension in eine homogene rote transparente Lösung überführt. Dann begannen Kristalle auszufallen, lach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden und anschließender Kühlung mit Eis wurden die Kristalle durch Absaugen filtriert und gut mit Methanol gewaschen und 28,6 g eines praktisch reinen, oben angegebenen Materials in Form gelber Kristalle erhalten. Die Kristalle zeigten nach der Umrkistallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 214 bis 216⁰C (Zersetzung).

(2) 1 ml'Hydrazinhydrat wurde zu einer Lösung von 3,4 g 2-^^1^10-5-0-01110^116^1-7-^^1-3^^16^- ß>,"5-qJ-ß,47-diazepin in 70 ml Methanol zugegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gut gewaschen und dann aus einem Gemisch aus Äthanol und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei 2,4 g der angegebenen Verbindung in Form gelber

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Kristalle erhalten wurden, die bei 214 bis 216⁰C unter Zersetzung schmolz.

(3) 1,5 ml Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 3,1 g 2-Amino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3~e7-Z5»l7-diazepin und 0,6 ml Eisessig in 20 ml Methanol zugegeben und die erhaltene lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 2,3 g der angegebenen Verbindung in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216⁰C unter Zersetzung erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt.

2-Hydrazino-5-phenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-§7-/5»47-cliazepin, Schmelzpunkt 197 bis 198⁰C unter Zersetzung;

2-Hydrazino-5-o-fluorphenyl-7-äthyl-3H-thieno- ß>,3-e?-ß,4j-äiazevin, Schmelzpunkt 203 bis 204⁰C unter Zersetzung;

2-Hydrazino-5-o-tolyl-7-äthyl-3H-thieno-Z2,3-e/-/T,47-diazepin, Schmelzpunkt 205 bis 207⁰C unter Zersetzung;

2-Hydrazino-5-o-methoxyphenyl-7-äthyl-3H-thieno-Z?,3-e7-Zi,47"-^diaz;ePⁱⁿ» Schmelzpunkt 207 bis 208⁰C unter Zersetzung;

2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-methyl-3H-thieno- ^,3-e7-/i»i7-diazepin, Schmelzpunkt 216 bis 218⁰C unter Sersetzung;

2-Hydrazino-5-phenyl-6,7-dimethyl-3H-thieno-/2,3-e7-/T,47-diazepin, Schmelzpunkt 225 bis 227°C unter Zersetzung;

209857/1184

2-Hydra :zino-5-o-chlorphenyl-6,7-dimethyl-3H-thieno-/2,3-e7-Zi,47-diazepin, Schmelzpunkt 222 bis 224⁰C;

2-Hydra zino-S-o-cblorphenyl-ö ,7,8,9-tetrahydro-3H-/iy~benzothieno-/2,3-§7--Zi*l7'~äiazepin, Schmelzpunkt 212 bis 213⁰C unter Zersetzung;

2-Hydrazino-5-pheny1-6,7,8,9-tetrahydro-3H-/l7-benzothieno-^,3-e7-ZJ,47-diazepin, Schmelzpunkt 212 bis 213⁰C;

2-Hydra zino-5-(2-pyridy1)-7-äthy1-3H-thieno-Z2,3-e7~ /T,47~cliazepin, Schmelzpunkt 164 bis 165⁰C;

2-Hydra zino-5-( 3-pyridyl)-7-äthy'l-3H-thieno-/2,3-e/-ZT,47-diazepin, Schmelzpunkt 182 bis 183⁰C unter Zersetzung und _t

2-Hydra zino-5-o-bromphenyl-7-äthy1-3H-thieno-/2,3-eJ /T,47-diazepin, Schmelzpunkt 189 bis 190⁰C.

Die Isolierung der dabei erhaltenen Verbindungen der Formel (II) kann vor der Umsetzung mit dem Säurederivat (III) erfolgen. Dabei können die Verbindungen der Formel (I) auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit Hydrazin und anschließender Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel (II) ohne Isolierung mit einem Säurederivat (III) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (VI) können nach einem ^Λ der folgenden Verfahren (a) bis (c) hergestellt werdeni

Verfahren (a)

Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) verwendet werden, worin X die Gruppe -NH₂ bedeutet. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel

209852/118 k

Ar

C = N

/^CH2 (VIII)

K-C=O
H

1 2

worin Ar, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise TiCl, als dehydratisierender Katalysator umgesetzt. Dabei wird beispielsweise das 2~Amino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-eJ-/T,47-diazepin mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 248°C erhalten.

Tautomerie tritt bei den Verbindungen der Formel (VI) auf, worin X die Bedeutung -NHp hat:

Ar

* tr > ^ hit

JtI I'll

(ix) (χ)

worin Ar, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung werden jedoch diese Verbindungen als 2-Aminoverbindungen der Formel (IX) bezeichnet.

Die Verbindungen der Formel (VIII) können beispielsweise nach den in den deutschen Offenlegungsschriften 2 107 356 und 2 144 105 angegebenen Verfahren hergestellt werden, nämlich durch Behandlung einer Verbindung der Formel

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MHCOGH₂NH₂

1 2

worin Ar, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen "besitzen, durch eine intramolekulare Kondensation.

Verfahren (b)

Dieses Verfahren kann zur Herstellung, von Verbindungen der Formel (VI), worin X eine Gruppe -SH bedeutet, verwendet werden. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VIII) der Umsetzung mit Diphosphorpentasulfid (P₂Sc) in einem lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Gemischen hiervon bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rüekflußtemperatur unterworfen. Ein spezifisches Beispiel wird nachfolgend gegeben:

32 g Diphosphorpentasulfid wurden zu einer lösung von 40 g S-D-Ghlorphenyl-T-äthyl-i,2-dihydro-3H-thieno-/2,3-e7-Zi~»47-diazepin-2-on in 20 ml Pyridin zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 6O⁰C während einer Stunde gerührt und dann abgekühlt. Dann wurde , das Reaktionsgemisch in 2 1 Eis wasser unter Kühlung gegossen und der niederschlag durch Absaugen abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert und ergab 31,5 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-/2,3-§7-ZT» £7~diazepin-2-thion in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von bis 199⁰C unter Zersetzung.

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Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:

5-Phenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-Z2,3-e7-/T_f47~^diaz!ePⁱⁿ-²-'^fc*^lion» Schmelzpunkt 202 bis 203⁰C unter Zersetzung;

5-o-Fluorphenyl-7-ätbyl-1,2-dihydro-3H-thieno-

Z?f 3-e7-ZJ»47~^diazePⁱⁿ~²-'^tl3i^on» Schmelzpunkt 188 bis 189⁰C unter Zersetzung;

5-o~Tolyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-/2,3-e/- 3iAj-ä.laze-pin-2-thion, Schmelzpunkt 223 bis 225⁰C unter Zersetzung;

5-o-Methoxyphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-

Z£j3-je7-ZT,47-diazepin-2-thion, Schmelzpunkt 189 bis 19O⁰C unter Zersetzung;

5-o-Chlorphenyl-7-methyl-1,2-dihydro-3H-thieno-ZF,3-e7-Z/i ,l7~diazepin-2-thion, Schmelzpunkt 218 bis 219⁰C unter Zersetzung;

5-o-Bromphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-^,3 /JtAl-äiase-pin-Z-thionf Schmelzpunkt 194 bis 195⁰C;

5-Phenyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno-/2,3-§7-/T",47-diazepin-2-thion, Schmelzpunkt 232 bis 233⁰C unter Zersetzung; ·

5-o-Chlorphenyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-thieno-Z2",3-§7-^if47-diazepin-2-thion, Schmelzpunkt 220 bis 221°C;

5-o-Chlorphenyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro~3H-/i7-benzothieno-^,3-e7-Zi»47-^diazePⁱⁿ"-²-"^fcllion> Schmelzpunkt 235⁰C unter Zersetzung;

5-Phenyl-1,2,6,7,8,g-hexahydro^H-Zty-benzothieno-Z^»3-e7-Zi,47-diazepin-2-thion, Schmelzpunkt 250 bis 251⁰C;

5-(2-Pyridyl)-7-äthyl-1,2-dihydro-3H~thieno-/2,3-eJ-/T,47-diazepin^-2-thion, Schmelzpunkt 199 bis 200⁰C unter Zersetzung und

5-(3-Pyridyl)~7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-Z5,3-§7-Z?,47~diazepin-2-thion, Sbhmelzpunkt 188⁰C unter Zersetzung.

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22298A5

Auch hier tritt Tautomerie bei den Verbindungen der Formel (YI) auf, worin X die Gruppe -SH bedeutet:

Ar . ■ Ar

^NSH . ^E . H (XII) (XIII)

1 2

worin Ar, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Im Rahmen der Beschreibung werden diese Verbindungen jedoph als Thionverbindungen der Formel (XIII) bezeichnet. <

Verfahren (c)

Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) verwendet werden, worin X eine Gruppe -S-CH, bedeutet. Bei diesem Verfahren wird eine Thlonverbindung der Formel (XIII), die nach dem vorstehenden Verfahren (b) hergestellt wurde, zunächst in das Alkalisalz durch Behandlung mit einem Alkalimetallisierungsmittel, wie Natriummethoxid oder Natriumamid in einem Lösungsmittel überführt und dann das erhaltene Alkalisalz ohne Abtrennung der Umsetzung mit einem Methylierungsmittel, wie Methyljodid unterworfen. Ein spezifisches Beispiel wird nachfolgend gegeben:

1,7 g Hatriummethoxid wurden zu einer lösung von 10 g 5-0-01110^116^1-7^1171-1,2^11^^-3^^16^- ß.,^w5-B/-ß₁Ä]-^i.B.2,e^±n."-2-Vci±Oii in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt. Dann wurden 4,8 g Methyljodid tropfenweise zu diesem Gemisch zugegeben und das Gesamtgemisch

209852/1184

"bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen, das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt gut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Dabei wurden 8,6 g rohes 2-Methylthio-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-e7-/i,£7-diazepin als viskoses öl erhalten. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelkolonne unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt. Das reine Produkt bestand gleichfalls aus einem viskosen öl.

Die Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Säureadditionssalze in üblicher Weise durch Behandlung der Verbindungen mit verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Haieinsäure und !Fumarsäure überführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben besitzen eine ausgezeichnete Narkosepontenzierung, Unterdrückung des Kampfverhaltens und antikonvulsativen Effekt, wie sich z. B. durch die folgenden Versuche mit der am stärksten bevorzugten Verbindung, nämlich 1-Methyl-6-ochlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo-/3,4-q7-thieno-/S,3-eJ-/T,47-diazepin zeigt:

(I) Narkosepotenzierung

Der Einfluß einer Vorbehandlung von 30 Minuten mit der !festverbindung auf die Wirkung von 40 mg/kg (Subnarkosedosis) an Hexobarbital wurde unter Verwendung von Gruppen von jeweils 6 männlichen Mäusen untersucht. Der Effekt der Narkosepotenzierung durch die Testverbindung wurde durch das Verschwinden des Aufrichtungsreflexes

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während mehr als 30 Sekunden bestimmt. Der Aufrichtungsreflex wurde 15 und 30 Minuten nach der Verabfolgung von Hexobarbital untersucht. !Falls kein Reflex beobachtet wurde innerhalb des vorstehenden Zeitraums, wurde der Prozentsatz der Uarkosepotenzierung als 100 $> bewertet und der Wert PD₅₀ (erforderliche Dosis für 50 $ Potenzierung) der Testverbindung wurde graphisch zu 0,8 mg/kg festgestellt.

(II) Unterdrückung des Kampfverhaltens

Kampfepisöden wurden bei Mäusen nach dem von Tedeschi & Mitarbeiter in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 125, Seite'28 ff. 1959, beschriebenen Verfahren hervorgerufen. Gruppen von 8 weiblichen Mäusen (4 Paare) erhielten oral die Testverbindung 60 Minuten vor der Verabfolgung von elektrischen Fußschocks während 3 Minuten mit einem unterbrochenen Gleichstrom von 53^f> Volt, 1,3 Milliampere, 10 Hz. Palis drei Kampfepisoden oder weniger innerhalb 3 Minuten gezeigt wurden, wurde eine wirksame Unterdrückung durch die Testverbindung angenommen. Die Kontrollmäuse von 81 Paaren zeigten Kampfepisoden von einem 8,7-fachen Durchschnitt unter den gleichen Bedingungen. Der Wert BDc₀, als zur Unterdrückung von 50 $> der kämpfenden Paare «rf order liehe Dosis, wurde graphisch zu 0,4 mg/kg festgestellt.

(III) Antikonvulsativer Effekt

150 mg/kg Pentylentetrazol wurden subkutan an Gruppen von jeweils 6 Mäusen 15 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindung verabfolgt. Die Anzahl der toten Mäuse wurde 3 Stunden nach der Verabreichung von Pentylentetrazol bestimmt und dann der Wert ED₅₀* d* h. die zur Verringerung der Anzahl von toten Mäusen auf 50 % erforderliche Dosis, graphisch zu 0*12 mg/kg bestimmt.

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2279845

Im Hinblick auf die verschiedenen Versuche einschließlich der vorstehend angegebenen können die Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechend der Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze derselben sicher oral als schwache Tranquilizer (Medikamente gegen die Angst) zur Behandlung von Neurosen, Angst, Spannung und depressiven Zuständen in Form von pharmazeutischen Präparaten mit geeigneten und üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Adjuvantien ohne nachteilige Beeinflussung der Paifenten verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Präparate können in jeder üblichen Form wie Tabletten, Kapseln oder Pulvern vorliegen.

Pormulierungsbeispiele

(a) Tabletten mit einem Gehalt von jeweils 1 mg des aktiven Bestandteils wurden aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:

Verbindung (i)

Lactose

mikrokristalline Cellulose Maisstärke

Talk

110 mg

(b) Ein 1 $-iges Pulver wurde aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung (I) 1 Gew.-#

lactose 97 Gew.-$

Methylcellulose 1 Gew.-^

Siliciumdioxid 1 Gew.-^

100 Gew.-#

1	mg
30	mg
53	mg
17	mg
9	mg

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Die tägliche Dosierung der Verbindungen (I) oder deren Salze für erwachsene Menschen liegt üblicherweise im Bereich von 2 bis 24 mg in einfacher oder mehrfacher Dosis, kann jedoch in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht und/oder Stärke der zu behandelnden Erscheinigungen sowie der Ansprechbarkeit auf die Medikamentierung variieren.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne daß die Erfindung hierauf begrenzt ist.

Beispiel 1

-ZJ, 4-c7"-

Cpylthy thieno-Zg, 3-eJ-ß , 47-diazepin

(a) Eine Suspension von 3,2 g 2-Hydrazino-5-o- chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-£J-ß , 47-cLiazepin in 200 ml Äthylorthoformiat wurde bei 80⁰C gerührt. Etwa 30 Minuten später änderte sich die Farbe des Reaktionsgemisches zu einer orange-gelben durchsichtigen Lösung. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur während weiterer 30 Minuten fortgesetzt. Dann wurden das gebildete Äthanol und der Überschuß an Äthylorthoformiat unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zusatz eines Gemisches aus ligroin und Äthylacetat umkristallisiert.· Die dabei ausgefällten Kristalle wurden abgesaugt und aus Toluol umkristaTLisiert, wobei 2,7 g der angegebenen Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154⁰C erhalten wurden.

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(b) Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Kydrazino-5-ochlorphenyl-7-äthyl-3H-tnieno-/2,3-eJ-ß, 47-diazepin und 2,5 g FoiTniminoäthylätherhydrochlorid in 100 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt und dann mäßig während 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung wurde die Chloroformphase mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogenca'rbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zusatz einer geringen Menge an Äthylacetat umkristallisiert. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch von Ligroin und Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 g der angegebenen Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154⁰C erhalten wurden.

(c) Ein Gemisch aus 3 g 2-Hydrazino-5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-eJ-ß, 47-dia zepin, 2,5g PormamidinhydrοChlorid und 3 g 2-Methylimidazol wurde auf 160^C während 10 Minuten erhitzt» Dann wurde Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben., das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch von Ligroin und Äthanol umkristallisiert und ergab 2,4 g der angegebenen Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154⁰C.

(d) Ein Gemisch aus 3»2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/l, 3-eJ-ß, 47-dia zepin und 20 ml Ameisensäure wurde über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Eis wasser gegossen, das wässrige Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde

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mit einer wässrigen Natriumchloridlö'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ligroin und Ithanol umkristallisiert und ergab 2,1 g der angegebenen Verbindung in Form farbloser .!Tadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154⁰C.

(e) Zu einer Suspension von 6,1 g 2~-Amino-5-o-chlorpheny1-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-eJ-ß, 47~äia zepin in 150 ml Methanol wurden 2,4 g 2-Methylimidazol und 25 ml einer Methanollösung mit einem Gehalt von 1 ml Hydrazinhydrat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurden dann 4,5 g Äthylorthoformiat und 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und das Gesamtgemisch am Rückfluß während 1 Stunde gerührt. Wach der Abkühlung wurde das lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, die wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatiösung zu dem Rückstand zugesetzt und das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ligroin und Ithanol umkristallisiert und ergab die angegebene Verbindung in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154⁰C.

Beispiel 2

i-Methyl-ö-o-chlorphenyl-S-äthylH-H-s-triazolo-Z5»4-c7-thieno-Z2,3-e7-Z^,47-diazepin -

(a) Zu einer Suspension von 6,4 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-§7~ΖΤ» 47-dia zepin in 100 ml Äthanol wurden 16 g Äthylorthoacetat und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugefügt und das Gesamt-

209852/1184

gemisch am Rückfluß während 1 Stunde gerührt. Nach der Abkühlung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, eine wässrige Natriumcarbonatlösung zu dem Rückstand zugesetzt und das wässrige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, unter verringertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand aus einem Gemisch von Ligroin und Aceton umkristallisiert. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden durch Absaugung filtriert und aus einem Gemisch von Ligroin und Aceton umkristallisiert und ergaben 6,1 g der angegebenen Verbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 147 bis H8°C.

(b) Ein Gemisch aus 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-eJ-ß,47-diazepin und 2,5 g Acetiminoäthylätherhydrochlorid in 100 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rückfluß mäßig während 30 Minuten erhitzt. Nach der Abkühlung wurde die Chloroformphase mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und , dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Aceton und 2 ml einer 30 $-igen Salzsäure in Äthanol.zugesetzt, dann die homogene Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und dann das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert und ergab 2,8 g des entsprechenden Dihydrochloride der angegebenen Verbindung in Form farbloser stark hygroskopischer Granulate. Dieses Produkt begann bei 175⁰C zu schäumen und zersetzte sich bei 195 bis 196⁰C.

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(c) Ein Gemisch aus 3 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-tbieno-/2,3-e/-ß,47-diazepin, 3 g Acetamidinhydrocblorid und,3 g 3~Methylimidazol wurde auf 160⁰C während 10 Minuten erhitzt. Dann wurde Wasser zum Reaktionsgemisch zugefügt, das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das dabei ausgefällte rohe kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch von Ligroin und Aceton umkristallisiert und ergab 2,1 g der angegebenen Verbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 147 bis "148⁰C.

(d) Zu einer Suspension von 3 g 2-Hydrazino-5-ochlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-eJ-ß, 47-diazepin in 100 ml Chloroform wurden 3 g Acetamidinhydrochlorid und 2,8 g 2-Methylimidazol zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zum Reäktionsgemisch zugegeben, die Chloroformphase über natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 2,0 g 2-(1-Aminoäthyliden)-hydrazino-5'-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2»3-eJ-ßt47-diazepin als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200⁰C unter Zersetzung.-

2,0 g dieses Produktes wurden auf 195⁰C während 10 Minuten erhitzt. Dann wurde Wasser zugefügt, das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und dann das lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Das dabei erhaltene rohe, kristalline Produkt wurde aus einem Gemisch von ligroin und Aceton umkristallisiert und ergab 1,2 g der angegebenen Yerbindung in Form eines farblosen kristalli-

20985?/118Λ

nen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 14-7 Ms 148⁰C.

(e) Ein Gemisch aus 3 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2^3-e7-Z3*47-^diazepin, 50 g Thioacetamiö. und 1ml konzentrierte Schwefelsäure wurde auf 190⁰C während 10 Stunden erhitzt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, da3 wässrige Gemisch mit IJatriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Aceton und 2 ml 30 $~ige Salzsäure zugegeben, die erhaltene Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und dann das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand "n*rde aus einem G-emisch von Aceton und Äthanol umkristallisiert und ergab 2,4 g des entsprechenden Dihydrochlorids der angegebenen Verbindung in Form farbloses Körner. Dieses Produkt begann bei 175⁰C au schäumen und zersetzte sich bei 194 bis 196⁰C.

(f) Eine Lösung von 3,2 g 2™Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2 _s 3-§7-ZJ* 47-diazepin und 1 ml Es3igsäureanhyclrid in 100 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt-, Dann wurde die Chloroformphase mit wässriger NatriuEhyclrogencarbonatlösung neutralisiert, mit ¥asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert und das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,5 g 2-Acetylhydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-Z2,3-e7-/iti7"-^iazepin als blaßgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201⁰C unter Zersetzung erhalten wurden. 3,0 g dieses Produktes wurden während 20 Minuten in einem bei 205⁰C gehaltenen Bad unter schwachem Absaugen mittels eines Sauggerätes gehalten. Nach der Abkühlung

209857/1

wurde Äthylacetat zugegeben, die erhaltene Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und das lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ligroin und Aceton umkristallisiert und das Rohprodukt aus einem Gemisch von Ligroin und Aceton umkristallisiert, wobei 1,8 g der angegebenen Verbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 14O³C erhalten wurden.

Das als Zwischenprodukt dienende 2-Acetylhydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-eJ-ß, Ajdiazepin kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

1,0 g Acetohydrazid wurde zu einer lösung von 3,2 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydr o-3H-thieno-/2,3-eJ-ZT*47""äiazepin-2-thion in 80 ml Chloroform zugegeben und die erhaltene lösung bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Chloroform unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und das Rohprodukt aus einem Gemisch aus Toluol und Chloroform umkristallisiert, wobei 3,1 g 2-Acetylhydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-eJ-/T,47-ä.iazepin mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201⁰C unter Zersetzung erhalten wurden.

(g) 10 ml einer Chloroformlösung mit einem Gehalt von 0,8 g Acetylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 3,2 g 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-e7-Z3»£7-^aiazepin und 1 ml Triäthylamin in 60 ml Chloroform zugegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Chloroformphase aufeinanderfolgend mit Wasser, einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter

209857/118A

verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert und die Kristalle durch Saugfiltration gesammelt, wobei 3,4 g 2-Acetylhydrazin-S-o-chlorphenyl-T-äthyl-^H-thieno-/?, 3-eJ-ß, 4jdiazepin mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201⁰C unter Zersetzung erhalten wurden. Ein Gemisch aus 3,4 g dieses Produktes und 25 g Polyphosphorsäure wurde bei 150⁰C während 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen und das wässrige Gemisch mit konzentriertem wässrigen Ammoniak neutralisiert. Das abgetrennte Öl wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von ligroin und Aceton umkristallisiert und das Rohprodukt aus einem Gemisch von ligroin und Aceton umkristallisiert, wobei die angegebene Verbindung als farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148⁰C erhalten wurde.

Beispiel 3

1-Methyl-6-phenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo-/?,4-c7-thieno-Z£,3-e7-Z3 »47-diazepin

Ein Gemisch aus 2,8 g 2-Hydrazino-5-phenyl-7-äthyl-3H-thieno-/2,3-e7-Zi»£7-diazepin, 50 g Acetamid und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure wurde bei 190⁰C während 15 Minuten gerührt. Dann wurde Wasser zum Reaktionsgemisch zugegeben, das wässrige Gemisch mit Hatriumhyd'rogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelkolonne unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (100:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die die gewünschte

20985?/11βΑ

Verbindung enthaltenden itaktionen wurden unter verringertem Druck eingeengt und das dabei erhaltene rohe kristalline Produkt aus einem Gemisch von Chloroform und Ligroin umkristallisiert, wobei 1,6 g der angegebenen Verbindung als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167⁰C erhalten wurden.

Beispiel 4
6-Phenyl-8-äthyl-4H-s-tria Z0I0-/3.4-97-^-16^0-

1,5 ml Hydrazinhydrat wurden zu einer lösung von 5,7 g 5-Phenyi-7~äthyl-1,2-dihydro~3H-thieno-Z2,3-e7~ZT»^~cLiazepin-2-thion in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur wahrend 2 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurden dann.14?8 g Äthylorthoformiat und 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure augefügt und das Gesamtgemisch am Rückfluß während 1 Stunde gerührt. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt, eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Rückstand zugefügt und das wässrige Gemisch mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aua Ligroin umkristallisiert und ergab die angegebene Verbindung in Jona farbloser Kristalle, die bei 153 bis 154⁰C nach der Umkri·= stallisation aus einem Gemisch von Chloroform und Ligroin schmolzen.

Unter Anwendung des in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Einsatz skj.ul=» valenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbin&imgen wurden in gleicher Weise die folgenden Verbindung hergestellt:

20 9852/118A

thieno-/2,3-e7^mi3,47-diaaepIn, Schmelzpunkt

165 bis 166⁰C;

(2) 6-(3-Pyridyl)-8-äthyl-4H-s-triazolo-^,4-c7-"G"hieno-,/_2,3-e/«/i,47-diazepIii,. Schmelzpunkt

166 Ms 167⁰C;

(3) 1 -Methyl-6-(3-pyridyl)-8-Stfcyl-4H-s-triazolo-Z5f4-c7-thieno-£2,3-e7-_i/J,47-diazepin, Schmelzpunkt 196 bis 137⁰C;

(4) 6~o-Chlorphenyl-7,8,9.10~ieGrahydro-4H-s-triazolo-/3,4-Q7-/i_7-benzotliienc-/2,3-eJ-ß, 4j-dia zepin, Schmelzpunkt 214 bis 215⁰C unter Zersetzung;

(5) i-Methyl-e-o-chlorphenyl-TjS^siO-tetrahydro^H-s-triazolo-^3»4-ζ7-/Τ7-ΐ3Θηεο1;1ιί eno-^, 3-eJ-ß , 47-diazepin mit ein-^i Sehalt von 0,5 Molekülen Kristalläthanol, das allmählich ab 85⁰C abdampft; Schmelzpunkt bei 120 bis 124⁰C unter Zersetzung;

(6 ) 6-phenyl«7,8, S. 10-tetPahydro^H-s-triazolo-ZB, 4-c7"-/t/-benzothieno-/2, 5-qJ-JJ ₅47~ß.iasepin_s Schmelzpunkt 222 bis 223"G;

( 7) e-o-Chlorpheuyl-e-Bse-fcoy l"4H-s-tria zolo-^»4-c7-thieno-/2,3-e/-/i s47-diaae3>in, Etchmelzpunkt 193 bis 194^eCi

(8) 6-Phenyl-7,8-dijfle-&hyl-4E-s-triazolo-^i, 4^q7-"fcbieno-/?>3-%7-3 lif-uteaspin, Schmelzpunkt 195 Ms 196⁰C;

( 9 ) 1,7, S-IriKetliy l-6-o-chlorpnenyl-4H-s-tria zol-/?, 4-c/-tbieno-/5,3-e7-Z3,47-diazepin_f Schmelzpunkt 197 bis

(10) ijS

t-hieno"/?, 3-eJ-Jj , 47-diazepindihydroehlorid, Schmelzpunkt 143 bis 145⁰C unter Zersetzung;

(11) 1~Phenyl-6-o-chlorp'henyl-8-ätliyl-4H-s-triazolo-

0*4-c7'-tbieno-^, 3-eJ-ß, 4j-diazepin, Schmelzpunkt IS? bis 141⁰C;

209852/1184

(12) 6-o-Tolyl-8-äthyl-4H-s--triazolo-/3, 4-e7-thieno-Z? j 3-JeT¹Zi f47-äiazepin, Schmelzpunkt 128 bis 130⁰C;

(13) 6-o-Eluorphenyl--8--äthyl-4H--s-triazolo--/3,4-c7~ thieno-/2^ 3-1^-/1 »47-dia ζ epin, ScTiinelzpunlct 156 "bis 157°C;

(14) 1-Methyl-6~o-f luorplienyl-8-ä-fhyl-4H-s-tria zolo- ^,4-c/-thieno~2^,3-e7-/J»47-diazepin, Sctanelzpunkt 195 bis 196⁰C;

(15) 6-o-Bromplae2iyl-8-äthyl-4H-s-triazolo-/3,4-c7-thieno-Z2,3-e7~Z5»€7-diazepin, Schmelzpunkt 158 bis 159⁰C; und

(16) i-Metnyl-ö-o-brompnenyl-e-äthyl^H-s-triazolo-Z?_f4-c7-thieno-ZP,3-e/--Z.1,4_/-diazepin, Scnmelzpunkt 142 bis 143°C.

Im Torstehenden wurde die Erfindung anhand bevorzugter Aus führungs formen beschrieben, ohne daß sie hierauf begrenzt ist.

209857/1 18/,

Claims

Patentansprüche

ii Triazolothienodiazepinverbindungen der Formel

Ar I R¹ /C=N_x

R-C N

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe

1 2

oder eine Pyridy!gruppe, jeder Rest R und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-

1 2
stoffatomen oder R und R zusammen eine Tetramethylengruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon.
2. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-4H-s-tria ζ olo-/3,4-c7-thieno-/2,3-eJ-ß,47-dia ζ epin.
3. Als Verbindung nach Anspruch 1, 1-Methyl-6-ochlorphenyl-8-äthyl-4H-s-triazolo-/3,4-c7-thieno-/2,3-eJ~-
4- Als Verbindung nach Anspruch 1, 1-Methyl-6-phenyl-8-äthyl-4H-s-triaζ0I0-/3,4-c/-thieno-/2,3-e7-Z5»47-diaζepin,
5. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-Phenyl-8-äthyl-4H-s~triazolo-/3,4-q7-thieno-/2,3-§7-/i,47-diazepin-
6. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-(2-Pyridyl)- 8-äthyl-4H-s-triazolo-/!!,^cj-thieno-^,3-eJ-ß ,£J-diazepin.

209852/1
7· Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-(3-Pyridyl)-8-äthyl-4H-s-tria zolo-ZJ, 4-c7-thieno- /2,3-£/-ß, 4/-diazepin.
8. Als Verbindung nach Anspruch 1, f-Methyl-6-(3-pyridyl)-8-äthyl-4H-s-triazolo-/5,4-c7-thieno-Z?»3-§7-£l,47-diazepin.
9. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-o-Chlorphenyl-7 »8,9,10-tetrahydro-4H-s-triazolo-/3,4-c7~/i7-benzothieno-/2,3-e7-/i,47-diazepin.
10. Als Verbindung nach Anspruch 1, 1-Methyl~6-ochlorphenyl-7,8,9,10-tetrahydro-4H-s-triaZ0I0-/3.4-Cj-/i_7-benzothieno-/2,3-eJ-ß, 47-cLiazepin.
11. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6~Phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-4H-s-triazolo-/3,4-q7-/i7benzothieno-^,3-e7-ZJ»47-dia ζ epin.
12. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-o-Chlorphenyl·- 8-methyl-4H-s-triazolo-_J/3,4-c7-thieno-/2,3-e/-ß, 47-diazepin.
13. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-Phenyl-7,8-dimethyl-4H-s-triazolo-r/5_f 4~c7-thieno-Z?, 3-e/-/i,47~^iazepin.
14« Als Verbindung nach Anspruch 1, 1,7,8-!rimethy1-6-o-chlorphenyl-4H-s-triazolo-/3,4-c7-thieno-/2,3-e7-ZJ, 47-ila. zepin.
15. Als Verbindung nach Anspruch 1, 1,8-Diäthyl-6-ochlorpheny l-4H-s-triazol-Z^, 4-c7~thieno-Z2,3-eJ-ß, 47™ diazepin. .
16. Als Verbindung nach Anspruch 1, 1-Phenyl-6-o-

ZJ»47-äiazepin.
17. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-o-Tolyl~8-äthyl-4H~s-triazolo-/3,4~£7-tnieno-Z2,3-e?-ß,47-diazepin.

209852/118Λ
18. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-o-Fluorphenyl-8-ätbyl-4H-s-triasQlo-£f, 4-o7-thieno-/2,3-eJ-
19- Als Verbindung nach Anspruch 1, 1-Me thy1-6-o-f luorphenyl-8-ätliyl~4H-s-tria zolo-/3,4-e7-thieno-U, 3-eJ-ß, 47-dlazepin.
20. Als Verbindung nach Anspruch 1, 6-o-Bromphenyl~8-äthy l-/7^
21» Als Verbindung nach Anspruch 1, 1-Methy1-6-0-bromphenyl-8-äthyl-4E-s-triazol0-/3, ^-cj-thieno-^, 3 /J* 47-diazepin.
22. Verfahren zur Herstellung von Iriazolothieno-

diazepinverbindungen qamiß Anspruch 1 der Formel

Ar

2—C K

worin Ar eine gegelieiisnfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgriispe, die Eeste R^ und Rp ^ein Wasserßtoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh lens t off-

1 2

atomen oder R und S zusammen eine !Eetramethylengruppe und R ein ¥assers*tof£atom, eine Allcj^lgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonäea otisr eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

_R2

XX

Ar
C = N_x

209857/118A

1 2

worin Ar, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,, mit einer Säure der Formel

R-COOE

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder einem funktioneilen Derivat hiervon umgesetzt wird.
23- Verfahren zur Herstellung von Triazolothieno

diazepinverbindungen nach Anspruch 1 der Formel

Ar

^C:=rN\

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-

1 2 gruppe oder eine Pyridy!gruppe, die Reste R und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrüppe mit 1 bis

1 2 4 Kohlenstoffatomen oder R und R zusammen eine Tetra— methylengruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgrüppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

Ar . . I

/ ²

N=C H

NHN=C.

12 ^

worin Ar, R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Ringschluß unterworfen wird.
24· Verfahren zur Herstellung von Triazolothienodiazepinverbindungen entsprechend Anspruch 1 der Formel

209857/11PA

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-

1 2 gruppe oder Pyridylgruppe, die Reste R und R ein Wasserstoff atom oder eine Allcylgruppe mit 1 bis 4

1 2

Kohlenstoffatomen oder R und R zusammen eine Tetra aiethylengruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

Ar

C=N

'NHNHCOR

1 2

worin Ar, R , R und R die vorstehend angegebenemBedeutungen besitzen, einem Ringschluß unterworfen wird.
25- Verbindungen der Formel

Ar
I

•N=i

NI3NIL

209852/1184

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-

1 2 gruppe oder eine Pyridy!gruppe, die Reste R und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

1 2

4 Kohlenstoffatomen oder R und R zusammen eine

Tetramethylengruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten.
26. Verbindungen der Formel

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-

1 2 gruppe oder eine Pyridylgruppe, die Reste R und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

1 2 4 Kohlenstoffatomen oder R und R zusammen eine Tetramethylengruppe und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten.
27. Pharmazeutische Massen, gekennzeichnet,durch den Gehalt mindestens einer Verbindung nach Anspruch bis 21 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen inerten Träger oder Adjuvant, wobei die Verbindung in psychotherapeutisch wirksamer Menge vorhanden ist.

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