DE2920250A1 - 3-aryloxysubstituierte aminopyridine - Google Patents
3-aryloxysubstituierte aminopyridineInfo
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Description
WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOET2
MANDATAiRES agrees pres lOfficb europeen des bkevets
D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE
telefon: (089) 66 20 ji telegramm: protectpatent
telex: 524070
1A-52 289
.Patentanmeldung
Anmelder: Warner-Lambert Company 201 Tabor Road
Morris Plains, New Jersey 07950 USA
Titel:
3-Aryloxysubstituierte Aminopyridine
909847/0934
WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOET2
D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE
telegramm: protectpatent telex: 524070
Warner Lambert 1A-52 289
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 3-Aryloxy-substituierte
Aminopyridin-Verbindungen. Insbesondere betrifft sie in
3-Stellung durch eine Aryloxygruppe substituierte Aminopyridin-Verbindungen
der Formel
(D
in der X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, Y eine 1-Piperazinyl-,3-Methyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-4-methyl-1-H-1,4-diazepin-i-yl-,
Anilino- oder 2-^Di(nieder alkyl)-amino7-äthylamino-Gruppe
bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei denen X ein Wasserstoffatom, Y einePiperazinylT Diäthylaminoäthylamino-oder
Anilinogruppe ist und sich der Substituent
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Y in 2- oder 4-Stellung befindet.
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine solche
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Säureadditionssalze" bedeutet Salze, die
durch Addition einer Säure gebildet werden. Typische derartige Salze sind Eamoat, Acetat, Citrat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid,
Sulfat, Phosphat, Benzoat, Hydrobromid, Nitrat, Citraconat, Maleat, Methansulfonat asw. Pharmazeutisch vei^
trägliche Salze sind bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können
hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
-mit einer Verbindung der Formel
YH ' (III)
wobei X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Halogen
ein· Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, vorzugsweise ein Chloratom ist in Gegenwart einer Base.
Obwohl äquimolare Mengen der Reaktionspartner angewandt
werden können, ist es bevorzugt, einen mäßigen bis großen Überschuß des Amins zu verwenden, das auch als Base dienen
-kann. Nahezu jede Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat
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Calciumhydroxid und Natriumbicarbonat können als Säureakzeptor bei der Reaktion angewandt werden.
Die Reaktion kann in nahezu jedem beliebigen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z.B. in niederen Alkoholen
wie Äthanol, n-Butanol, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol und Xylol,. Äthern wie Dioxan und Diäthylen-glykoldimethyläther,
Acetonitril, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon
und N-Methylpiperidon und deren Gemischen. Wenn YH eine
Flüssigkeit ist, kann ein»Überschuß dieses Amins ebenfalls
anstelle des Lösungsmittels verwendet v/erden. n-Butanol und die flüssigen Amine sind bevorzugt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200 C innerhalb von 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise
bei 80 bis 120°C'innerhalb von 16 bis 24 Stunden durchgeführt.
Das Produkt kann in Form der freien Base durch Destillation oder Kristallisation oder als Säureadditionssalz durch
geeignete Einstellung des pH-Wertes isoliert werden.
Während die meisten Ausgangssubstanzen bekannte Verbindungen sind und die übrigen nach üblichen Laborverfahren hergestellt
werden können, ist ein Verfahren zur Herstellung einer Anzahl von Ausgangssubstanzen in der Beschreibung angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden üurch Umsetzung einer Verbindung der
Formel
.Halogen
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mit einer Verbindung der Formel
M-O
(V)
wobei Y und X die oben angegebene Bedeutung haben und Halogen ein Brom- oder Chloratom, vorzugsweise ein Bromatom/und
M ein Alkaliatom, vorzugsweise ein Kaümnatom(bedeutet, in
Gegenwart eines Katalysators wie feinteiligem Kupferpulver oder Kupferbronzepulver. Obwohl äquimolare Mengen der
Reaktionspartner IV und V angewandt werden können, ist es bevorzugt, einen mäßigen bis großen Überschuß an dem Alkaliphenolat
zu verwenden.
Die meisten der üblichen organischen Lösungsmittel können als Reaktionsmedium angewandt werden, einschließlich
einem Überschuß an dem Phenol, aus dem die Verbindung V gebildet worden ist. Andere geeignete Lösungsmittel sind Äther
wie Diäthylenglykoldimethyläther, Triäthylenglykoldimethyläther,
N-Methy!pyrrolidon, N-Me1hylpiperidon oder deren Gemische.
Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Überschuß an Phenol.
Die Reaktion wird bei einer »Temperatur im Bereich von
150 bis 25O°C innerhalb von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise bei 160 bis 200°C innerhalb von ungefähr 16 Stunden durchgeführt
.
Das Produkt kann als freie Base durch Destillation oder Kristallisation oder als Säureadditionssalz isoliert werden,
durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes.
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Während die meisten der Ausgangssubstanzen bekannte Verbindungen sind und die übrigen nach üblichen Laborverfahren
hergestellt werden können, ist ein Verfahren zur Herstellung von zählreichen derartigen Ausgangssubstanζen
in der Beschreibung angegeben.
Schließlich können die oben angegebenen Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch katalytische Reduktion
einer Verbindung der Formel
(VI)
wobei X und Y die oben angegebene' Bedeutung haben, mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators. Der Edelmetall-Katalysator ist vorzugsweise Platin oder PaIadium
und die feinteiligen Katalysatoren werden im allgemeinen auf einem Träger, vorzugsweise Aktivkohle (Ruß) (20 %
Paladium auf Kohle) angewandt.
Während kleine Mengen an Katalysator angewandt werden, wird ein großer. Überschuß an Wasserstoff angewandt, im Vergleich
zu der Verbindung der Formel VI.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Druckgefäß in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Derartige Lösungsmittel, umfassend niedere Alkohole wie
Methanol, Äthanol, n-But.anol, Alkansäuren wie Essigsäure,·. Propionsäure oder Dichlormethan in einem niederen Alkohol.
Die bevorzugten Lösungsmittel sind Essigsäure oder Äthanol.
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Die Reaktion, wird bei einer Temperatur von 10 bis 10O0C,
vorzugsweise bei etwa 25 C durchgeführt, bis die theoretische
Menge Wasserstoff aufgenommen ist, üblicherweise innerhalb von 1 bis 24 Stunden.
Das Produkt kann als freie Base durch Destillation oder Kristallisation oder als Säureadditionssalz durch entsprechende
Einstellung des pH-Wertes isoliert werden. Das Hydrochlorid kann direkt isoliert werden, wenn ausreichend Dichlormethan
vorhanden ist, um das Hydrochlorid zu ergeben.
Ein Verfahren zur Herstellung der Ausgangssubstanzen
der Formel VI ist an anderer Stelle in der Beschreibung angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier
Form, sowie in solvatisier.ter einschließlich hydratisierter
Form vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisierte
und mit pharmakologisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formen der wasserfreien oder nichtsolvatisierten
Form für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Beispiele
für derartige Dosierungseinheiten sind. Tabletten,
Kapseln, Pastillen und Pillen bzw. Dragees, sowie Pulver und wässrige oder nichtwässrige Lösungen und Suspensionen^
die in Einheiten abgepackt sind, die eine oder mehrere Dosiseinheiten enthalten und z.B. durch Abmessen mit einem
Teelöffel oder Tropfen oder ähnliche Weise in einzelne Dosiseinheiten unterteilt werden können. Beispiele für geeignete
pharmazeutische Träger einschließlich pharmazeutischer Verdünnungsmittel sind Gelantinekapseln, Zucker wie
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Lactose und Saccharose, Stärke wie Maisstärke und. Kartoffelstärke,
Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose und Celluloseacetatphtalat,
Gelatine, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, pflanzliche Öle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl,
Maisöl und Kakaobutter, Propylenglykol, Glyzerin, Sorbitol, Polyäthylenglykol, Wasser, Agar, Alginsäure sowie andere verträgliche
Substanzen, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen
. Mittel können auch andere Bestandteile, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsmittel enthalten. Diese
Substanzen werden soweit sie vorhanden sind, in verhältnismäßig geringen Mengen angewandt. Die Mittel können gegebenenfalls
auch andere therapeutische Substanzen enthalten.
Der prozentuale Anteil an Wirkstoff in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann innerhalb weiter Grenzen schwanken.
Aus praktischen Gründen ist es jedoch bevorzugt, daß er in festen Mitteln mindestens 10 % und in überwiegend flüssigen
Mitteln mindestens 2 % beträgt. Die günstigsten Mittel sind solche, in denen ein wesentlich höherer Anteil an Wirkstoff
vorhanden ist. Die erfindungsgernäßen Mittel enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg Wirkstoff
pro Dosiseinheit, so daß die innerhalb eines Tages zu verabreichende Menge in einer günstigen Anzahl einzelner Dosen
verabreicht werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre
pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze können auch in Mitteln zur parenteralen Verabreichung enthalten sein.
Derartige Mittel können in Pulverform vorliegen und später mit einer isotonischen Lösung, die andere Bestandteile wie
Konservierungsmittel usw. enthält, aufbereitet werden, oder
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sie können von Anfang an als Teil einer isotonischen Lösung verarbeitet werden, die andere Bestandteile, wie Konservierungsmittel,
andere Wirkstoffe usw. enthalten kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Substanzen, die wertvolle· pharmakologische Mittel darstellen.
Insbesondere heben sie das Wahrnehmungsvermögen und sind möglicherweise geeignet zur Behandlung von Patienten, die an
Senilität leiden. Die Verbindungen finden auch Anwendung zur Behandlung von induzierter Amnesie, außerdem macht ihre anregende
und die Aufmerksamkeit fördernde Eigenschaft diese Verbindungen geeignet zur Behandlung von Patienten mit bestimmten
Lernschwierigkeiten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen an Säugetiere in einer Menge
im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 20 mg/kg·Tag, vorzugsweise von 3 bis 10 mg/kg»Tag verabreicht. So werden an
einen Patienten von etwa 70 kg 70· bis 1400 mg, vorzugsweise 210 bis 700 mg/Tag verabreicht.
Die Wirksamkeit der erwähnten Verbindungen wird durch folgende Untersuchungen bestimmt. Die erste Untersuchung
ist eine Modifikation eines Lern- und Erinnerungstests (LM) der allgemein in "Psychological Reports", 14, 731 (1964) und
"Science», 178, 518 (1972) angegeben ist (Ergebnisse in Tabelle 1). Die Modifikationen sind beschrieben·in der US-PS
4 067 983. Der zweite Test (LMC) zeigt die Fähigkeit der Verbindungen,
eine durch Elektroschock hervorgerufene Amnesie umzukehren · bzw. aufzuheben (Ergebnisse in Tabelle 2). Die
Verbindungen, die bei einem dieser Tests Aktivität zeigen, sind vermutlich als Mittel zur Erhöhung des Wahrnehmungsvermögens
geeignet.
.1,00 männliche Mäuse (Carworth, Stamm CF-1 mit einem Gewicht
von 19 bis 21 g beim Versand) wurden in 5 Gruppen von jeweils 20 Mäusen unterteilt. Jede Maus wurde auf einen klei-
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nen Vorsprung an der Außenseite eines Testkäfigs gesetzt. In dieser Stellung schwebte die Maus im Raum. Daher war
sie motiviert von diesem Vorsprung durch ein in üblicher Weise angeordnetes kleines Loch in das Innere des Käfigs
zu springen. Sobald die Maus alle 4 Füße im Inneren des halbabgedunkelten Käfigs hatte, wurde der Boden des Käfigs
elektrisch aufgeladen (1,5 mA, 3 s).um eine starke Schmerzreaktion bei dem Tier hervorzurufen. Ungefähr 5 β
später wurde die Maus aus dem Käfig herausgenommen und in einen Gemeinschaftskäfig gesetzt.
2 Stunden nach dem oben angegebenen Training erhielten die Mäuse einen einmaligen Elektroschock durch 20 mA
5 s durch die Ohren. Unmittelbar darauf wurden die Mäuse wieder in den Gemeinschaftskäfig gesetzt.
2 Stunden.nach der Schockbehandlung wurde den Mäusen
.intraperitoneal die zu untersuchende Substanz injiziert. Im allgemeinen wurden J5 Dosen gleichzeitig getesteter 1
Stunde nach Verabreichung des Arzneimittels wurden die Mäuse auf ihr Erinnerungsvermögen an den schmerzhaften
Schock, den sie in dem Käfig mit dem Vorsprung erhalten hatten, untersucht. Dieser Versuch wurde durchgeführt,
indem man erneut jede Maus auf den kleinen Vorsprung an dem Käfig setzt*. Jede Maus die 60 s lang auf dem Vorsprung
steten blieb, ohne in den Käfig zu gehen, wurde so bewertet, daß sie sich an den schmerzhaften Schock, den
sie 5 Stunden vorher in dem Käfig erhalten hatte, erinnerte. Jede Maus die innerhalb von 60 s in den Käfig
sprang, wurde.so bewertet, daß sie für den schmerzhaften
Schock Amnesie zeigte.
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Mit Hilfe dieses 60 s-Kriteriums zeigen entsprechende Vergleichsversuche, daß erstens 100 % der Mäuse in den Käfig
springen, wenn bei dem ursprünglichen Training kein Schock verabreicht wurde-(ein schmerzhafter Schock ist notwendig,
damit die Mäuse eine Aversion dagegen entwickeln, in den Käfig zu springen), zweitens 100 % der Mäuse springen
unter den oben angegebenen Bedingungen in den Käfig, selbst wenn sie 3 Stunden vor dem Test einen Elektroschock erhalten
haben (der Elfttroschock selbst führt nicht zur Ausbildung einer Furcht davor, in den Käfig zu springen).
Die 5 Gruppen von Mäusen wurden folgendermaßen behandelt:
Gruppe
1. Kontrollgruppe (Ceiling)
2. Kontrollgruppe (Grund-' linie)
3. Erste Gruppe mit Arzneimittel
4. Zweite Gruppe mit Arzneimittel
5. Dritte Gruppe mit Arzneimittel
Behandlung Placebo.
Elektroschock
Placebo
Elektroschock 3-Aryloxy~2-(4,5- oder 6·)
substituierte Aminopyridine.
Elektroschock 3-Aryloxy-2-(4,5 oder 6) substituierte Aminopyridine
Elektroschock 3-Aryloxy-2(4,5 oder 6) substituierte Aminopyridine
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Der Prozentsatz der Amnesieumkehr wurde für jede Gruppe, die das Mittel erhalten hatt^ folgendermaßen "bestimmt:
Gruppe mit Arzneimittel - Vergleichsprozentuale gruppe (Grundlinie)
Amnesieum- = -— . x
Vergleichsgruppe (ceiling) - Vergleichsgruppe
(Grundlinie)
Die folgenden Kriterien wurden zur Interpretierung der prozentualen Amnesieumkehr angewandt:
40 % oder mehr (wirksam = A)
35 bis 39 % (Grenzlinie = C)
0 bis 29 % (Inaktiv. = N)
35 bis 39 % (Grenzlinie = C)
0 bis 29 % (Inaktiv. = N)
Die Dauer des Elektroschocks kann variiert werden, wodurch der Test schwerer oder leichter gemacht werden kann,
um für eine bestimmte Verbindung eine A-oder C-Wertung zu
erhalten. So wurde eine Verbindung, die bei senilen Patienten und bei Patienten mit früheren Erinnerungslücken wirksam
ist (PiracetamRj/Acta Psychiat. Scand. 54, 150 (197627
bei diesem Versuch angewandt, wobei das oben angegebene Verfahren angewandt wurde und der Elektroschock 0,2 und 0,5 s
verabreicht wurde. Dabei erhielt man die folgenden Ergebnisse:
| Piractann mg/kg) | 0,2 s· - ECS | 0,5 s· ECS |
| 80 | C | N |
| 20 | A | N |
| 5 | G | N |
Die umgekehrt U-förmige Dosis-Reaktions-Kurve ist typisch
für diese Art Mittel.
In den folgenden Tabellen sind die Ergebnisse für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen angegeben.
9 09847/0934 . -12-
1A-52
Tabelle I
IH-Test
IH-Test
Verbindung ' Dosis- (mg/kg) ·
0,31 0,63 1,25 2,5 5,0 10. 20. kO. 80..
Beisp.
1. NC C A N A A. G N
2 N N -ff C N N
4 NNN
J NNCN N N
6 N CNAN C C
T NNN
8 CAN
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Tabelle II
LMC-Test
LMC-Test
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Verbindung
... Dosis - (mg/kg)
O73l 0,63 lj25 2;5 5,0 lo. 20. ko. Bo.
■Beispiel
1
2
1
2
10 .
11 12
it
19 20 21
| C | C | A | A | A | N | N | |
| Δ | A | N | N | N | |||
| N | C | A | |||||
| N | N | A | A | A | |||
| N | A | A | G | ||||
| N | N | ' N | N | N | σ | ||
| N | C | N | A | C | |||
| N | N | A | A | ||||
| A | A | ||||||
| N | C | A | N | C | C | ||
| ■ | N | C | A | Ν | A | ||
| N | Α | N | |||||
| N | C | C | Ii | ||||
| A | C | H | A | N | |||
| H | A | N | C | C | A | ||
| A | A | A | A | N | A | ||
| N | A | A | |||||
| H | A | A | |||||
| H | C | ||||||
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin und das Dihydrochlorid
Zu einer Lösung von 13 g 4-Chlor-3-phenoxypyridin in 25 ml Methanol wurden 30 g Piperazin zugegeben und die Lösung unter
Rühren 72 Stunden erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit
500 ml Äther und überschüssiger verdünnter Natronlauge geschüttelt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert. Das FiItrat wurde eingeengt und das Produkt
destilliert. Man erhielt 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin, Kp 134 bis 135°C/0,27 mbar. Das Produkt verfestigte sich und
besaß einen Fp von 74 bis 77°C.
Eine Lösung dieser freien Base in 2-Propanol wurde mit
einem leichten Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Der entstehende Niederschlag des DihydroChlorids
wurde abfiltriert, Fp ;
lisieren aus Methanol.
lisieren aus Methanol.
wurde abfiltriert, Fp 223 bis 226°C (Zera) nach Auskristal-
Beispiel 2 ·
3-Phenoxy-2-piperazinylpyridin
Zu einer Lösung von 10,5 g 2-Chlor-3-phenoxypyridin in
25 ml n-Butanol wurden 20 g Piperazin gegeben und die Lösung
24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das entstehende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wurde mit 500 ml Äther und überschüssiger verdünnter Natronlauge geschüttelt. Die organische Hiase wurde abgetrennt, getrocknet
und filtriert. Das FiItrat.wurde eingeengt und das
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Produkt destilliert. Man erhielt 3-Phenoxy-2-piperazinylpyridin Kp 115 Ms 117°C/0,2 mbar. Das Produkt kristallisierte
Fp 56 bis 59°C.
6-(ß-Diäthylaminoäthylamino)~5-phenoxypyridin
Zu einer Lösung von 3»9 g 6-Chlor-3-phenoxypyridin in
5 ml n-Butanol wurden 22 g ß-Diäthylaminoäthylamin gegeben
und die Lösung 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde mit 500 ml Dichlormethan und überschüssiger verdünnter Natronlauge geschüttelt. Die organische Phase
wurde abgetrennt, getrocknet und destilliert; Kp 115 bis 145 C/0,13 mbar. Das Öl wurde über 150 g basisches Aluminiumoxid
(Woelm I) in Toluol chromatografiert und mit 0,4 %
Methanol in Toluol eluiert. Die Fraktionen, die das reine Produkt enthielten, wurden zusammengegeben, eingeengt und
destilliert. Man erhielt 6-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-3-phenoxypyridin, Kp 143 bis 145°C/O,13 mbar.
3-Phenoxy-6-piperazinylpyridin
Zu einer Lösung von 40 g Phenol in 100 ml Toluol wurden 15g Kaliumterfc-Butylat gegeben und die niedrig siedenden Lösungsmittel
abdestilliert, bis die Temperatur des Rückstandes 1800C erreichte. Zu dem Rückstand wurden 25 g 3-Brom-6-piperazinylpyridin
und 0,5 g feinteiliges gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 Stunden auf 2000C
erhitzt. Das Gemisch wurde mit 500 ml Toluol verdünnt und '
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durch eine inerte Filterhilfe filtriert. Die organische
Phase wurde sorgfältig mit einem großen Überschuß 25 %iger Natriumhydroxidlösung gewaschen, filtriert, eingeengt und
destilliert. Man erhielt 3-Phenoxy-6-piperazinyl-pyridln;
Kp 148 Ms 150°C/0,2 mbar; Fp 80,5 Ms 830C nach Umkristallisieren
aus n^-Heptan.
4-Anilin-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 40 g Anilin anstelle des Piperazins in Beispiel 1 erhielt man 4-Anilin-3-phenoxy-pyridin; Fp
111 Ms 1130C.
2-Anilin-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 20 g Anilin anstelle des P^perazins
in Beispiel 2 erhielt man 2-Anilin-3-phenoxy-pyridin, Kp
143 Ms 145°C/O,27 mbar.
4-(3-Methylpiperazinyl)-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 30 g 2-Methylpiperazin anstelle des
Piperaztnsin Beispiel 1 erhielt man 4-(3-Methyipiperazinyl)-3-phenoxypyridin;
Fp 55 Ms 57°C nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äther.
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4-(Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-5-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 30 g Hexahydro-1H-1,4-diazepin anstelle
des Piperazins in Beispiel 1 erhielt man 4-(Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl)-3-phenoxypyridin,
Kp 143 Ms 145°C/O,17 mbar. 3,4 g dieses Produktes wurd in einem Gemisch
aus 4,5 g 37 %igem Formalin und 2 ml Methanol gelöst
und mit 6 g 97 bis 100 %iger Ameisensäure behandelt. Das
Gemisch wurde 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit überschüssiger verdünnter Salzsäure
behandelt und in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Toluol und überschüssiger verdünnter Natronlauge
geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhielt 4-(Hexahydro-4-methyl-IH-1,4-diazepin-1-yl)-3-phenoxypyridin;
Kp 130 bis 131°C/O,13 mbar.
3-(p-Chlorphenoxy)-2-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 6 g 2-Chlor-3-(p-chlo.rphenoxy)pyridin anstelle des 2-Chlor-3-phenoxypyridins in Beispiel· 2 erhielt
man 3-(p-Chlorphenoxy)-2-piperazinylpyridin; Kp 142 bis 145°C/O,13 mbar.
3-(o-Fluorphenoxy)-2-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 5 g 2-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyridin
anstelle von 2-Chlor-3-phenoxypyridin in Beispiel 2, erhielt
- 18 9 09847/0934
1A-52 289
man 3(o-Fluorphenoxy)-2-piperazinylpyridin; Kp 122 bis 133°C/O,13 mbar.
5- (o-Fluorphenoxy) -4-piperazinylp'yridin
Bei Verwendung von 2,26 g 4-Chlor-3-(o-£luorphenoxy)-pyridin
anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und n-Butanol anstelle von Methanol, entsprechend Beispiel 1, erhielt man
3-(o-Fluorphenoxy)-4-piperazinylpyridin; Kp 125 "bis 1270C/
0,13 mbar.
3-(o-Chlorphenoxy)-4-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 4 g 4-Chlor-3-(o-chlorphenoxy)pyridin
anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und n-Butanol anstelle von Methanol, entsprechend Beispiel 1, erhielt man 3-(o-Chlorphenoxy)-4-piperazinylpyridin;
Fp 99 bis 1O1°C nach Verreiben mit Äther.
3-(m-Chlorphenoxy-)-6-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 5,5 g 6-^hlor-3-(m-chlorphenoxy)-pyridin
anstelle von 6-Chlor-3-phenoxypyridin und 11 g Piperazin anstelle des ß-Diäthylaminoäthylamins nach Beispiel
3, erhielt man 3-(m-Chlorphenoxy)-6-piperazinylpyridyn ,
Fp 70 bis 730C nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äther.
-19--
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3-(p-Chlorphenoxy)-6-piperazinylpyridin
Bei Verwendung von 4 g 6-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)-pyridin
anstelle des 6-Chlor-3-phenoxypyridins und 11 g Piperizin anstelle des ß-Diäthylaminoäthylamins nach
Beispiel 3 erhielt man 3-(p~Chlorphenoxy)-6-piperazinylpyridin;
Fp 98 "bis 10O0C nach Umkristallisieren aus· .wasserfreiem
Äther.
Beispiel 15
3-(o-Fluorphenoxy)-6-piperazinylpyridin-monohydrochlorid
Bei Verwendung von 3 g 6-^hlor-3-(o-fluorphenoxy)-pyridin
anstelle von 6-Chlor-3-phenoxypyridin und 6 g Piperazin anstelle des ß-Diäthylaminoäthylamins nach Beispiel
3 erhielt man 3-(o-Fluorphenoxy}-6-piperazinylpyridin,
Kp 140 bis 15O°C/O,13 mbar.
Eine Lösung dieser freien Base in 2-Propanol wurde mit überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt.
Überschüssiger Chlorwasserstoff wurde durch Behandlung mit einem Überschuß an Äthylenoxid entfernt. Das -Gemisch wurde
in Vakuum eingeengt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 3-(o-Fluorphenoxy)-6-piperazinylpyridin-monohydrochlorid;
Fp 187 bis 1890C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol .
- 20 -
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Beispiel 16
3-(o-Chlorphenoxy)-2-(ß-diäthylaminoäthylamino)pyridin
Bei Verwendung von 3,3 g 2-Chlor-(o-chlorphenoxy)-pyridin anstelle von 2-Chlor-3-phenoxypyridin und 16 g
ß-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin nach Beispiel 2 erhielt man 3-(o-Chlorphenoxy)-2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)pyridin;
Kp 135 Ms 142°C/O,13 mbar.
4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-3-phenoxypyridin
Bei Verwendung von 23 g ß-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin und n-Butanol, anstelle von Methanol
entsprechend Beispiel 1 erhielt man 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino) -3-phenoxypyridin;· Kp 105 bis 108 C/0,17 mbar.
3-(o-Chlorphenoxy4-4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)pyridin
Bei Verwendung von 5,8 g 4-Chlor-3-(o-diiorphenoxy)pyridin
anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und 28 g ß-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin, sowie n-Butanol anstelle
von Methanol, entsprechend Beispiel 1 erhielt man 3-(o-Chlorphenoxy)-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)pyridin, Kp
152 Ms 16O°C/O,2 mbar.
-21-
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292Q250
3-(m-Chlorphenoxy)-4-{ß-Diäthylaminoäthylamino)pyridin
Bei Verwendung von 8 g 4-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)-pyridin anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und 10 g
ß-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin nach Beispiel
1 erhielt man 3-(m-Chlorphenoxy)-4-(ß-diäthylaminoäthylamino)pyridin; Kp 130 bis 158°C/0,13 mbar. Dieses
Produkt -wurde durch Chromatographie über Aluminiumoxid (Woelm, neutral) in 0,5 % Methanol-Toluol gereinigt.
Das reine Produkt fand sich in dem ersten Eluat.
Beispiel 20
4-(ß-Diäthalaminoäthylamino)-3-(o-fluorphenoxy)pyridin
Bei Verwendung von 6,3 g 4-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)-pyridin anstelle von 4-Chlor-3-phenoxypyridin und 30 g
ß-Diäthylaminoäthylamin anstelle von Piperazin nach 'Beispiel 1 erhielt man 4-(ß-D±äthylaminoäthylamino)3-(ofluorphenoxy)pyridin;
Kp 143 bis 145°C/O,13 mbar.
Beispiel 21
S-Phenoxy-S-piperazinylpyridin-monohydrochlorid
Zu einer Lösung von 12 g 3-Phenoxy-5-piperazinylpyridin-N-oxid
und 0,5 g Dichlormethan in 100 ml Äthanol wurde 1 g 20 % Paladium auf Kohle gegeben. Die Suspension wurde unter
einem Wasserstoffdruck von 3,45 bar geschüttelt bis kein
weiterer Druckabfall eintrat. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 3-Phe.noxy-5-piperazinylpyridin->monohydrochloridj
Fp 191 bis 192,5°C (Zers).
- 22 909847/0934
1A-52
Beispiel 22 .
Bestandteil Menge
'S-Phenoxy^-piperazinylpyridin- dihydrochlorid
193 g
Lactose 1038 g
Maisstärke . 39 g ,
Hydroxypropyl-cellulose 30 g
■Magnesium-stearat . 7 g·
Äthanol-Wasser 50:50 qs
Das 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin-dihydrochlorid,
die Lactose und Hydroxypropyl-cellulose wurden miteinander vermischt und mit einem 50:50 Gemisch aus Äthanol
und Wasser granuliert. Das nasse Granulat wurde durch ein Sieb gepreßt, getrocknet und erneut gesiebt. Das
entstehende trockene Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat und der Maisstärke vermischt und das Gemisch mit
üblichen 8,7 mm (11/32 inch) konkaven Stempeln zu Tabletten verpreßt. Man erhielt ungefähr 6000 Tabletten,
enthaltend jeweils 32,2 mg S-Phenoxy^-piperazinylpyridin-dihydrochlorid,
entsprechend 25 mg 3-Phenoxy-~4-piperazinylpyridin-Base.
■ Ausgangssubstanzen
Die reaktionsfähigen (d.h. 2,4-und 6Achlor-3-aryloxypyridine
können leicht durch Säulenchromatographie
- 23 909847/0934
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über SiO2 in Toluol und anschließende Elution mit Toluol
und Toluol-Methanol (50:50) getrennt werden.
Wahlweise können die 4'-Chlor-3-aryloxypyridine hergestellt werden durch Umsetzung eines Phenols mit
3-Fluor-4-nitropyridin-N-oxid in Gegenwart von Kaliumcarbonat und anschließende Behandlung des entstandenen
Aryläthers mit überschüssigem Phosphortrichlbrid. Dieses
Verfahren ist günstiger, wenn nur das 4'-Chlorisomer erwünscht
ist.
2 OAr +Überschuß PCL,
3CHCl3 ArOHK2CO3 [OJ i (Q
Synthese der Zwischenprodukte der Beispiele 1,2,3.5t6.7.
8 und 17
2-Chlor-3-phenoxypyridin (Beispiele 2 und 6), 4-Chlor-3-phenoxypyridin
Beispiele 1,5,7,8 und 17), 5-Chlor-iJ-phenoxypyridin und 6-Chlor-3-phenoxypyridin (Beispiel 3)
Eine Lösung von 18,6 g 3-Phenoxypyridin-N-oxid £j. Med. Chem., 14, 575 (1971)7 in 50 ml warmeto Chloroform
wurde zu 80 g unter Rückfluß siedendem Phosphoroxychlorid getropft. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter
Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft. Das Öl wurde in 500 ml Chloroform gelöst undmit 40 ml eiskaltem
konzentrierten Amoniumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingedampft und destilliert.
Man erhielt das chlorierte Gemisch Kp 75 bis 90°C/ 0,13 mbar. Das Gemisch wurde in 50 ml Toluol gelöst und
über 400 g Silicagel in Toluol chromatographiert. Das
- 24 909847/0 93 4
ORIGINAL INSPECTED
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6-Chlor-3-phenoxypyridin wurde als erstes eluiert; Kp 78
bis 80°C/0,13 mbar und konnte leicht durch das Protonen-""
Resonanz-Spektrum identifiziert werden. Ein Gemisch von 2-Chlor-3-phenoxypyridin und dem nicht reaktionsfähigen
5-Chlor-3-phenoxypyridin wurde als nächstes eluiert; Kp 82 bis 84°C/0,2 mbar und konnte leicht durch das Protonen-Resonanz-Spektrum
identifiziert werden. Das 4-Chlor-3-phenoxypyridin wurde eluiert bei Behandeln der Säule
mit Toluol-Methanol (50-50), Kp 85 bis 87°C/0,27 mbar.
Zwischenprodukt für Beispiel 4 3-Brom-6-piperazinylpyridin
Eine Lösung von 81,5 g 2-Piperazinylpyridin /J. Org.
Chem., 18, 1484 (1953)7 Λη 25O g 48 %±ger Bromwasserstoffsäure
wurde auf 70°C erhitzt. Unter Rühren wurden 80 g flüssiges Brom zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf
1150C erhitzt, anschließend abgekühlt und das entstandene
3-Brom-6-piperazinylpyridin-hydrobromid abfiltriert. Das Salz wurde mit überschüssiger verdünnter Natronlauge behandelt
und in Toluol extrahiert. Das 3-Brom-6-piperazinylpyridin kristallisierte beim Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum und wurde aus Toluol-Petroläther umkristallisiert; Fp 70 bis 73°C.
Zwischenprodukte für die Beispiele 9 und 14
■■-
2-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)pyridin (Beispiel 9), 4-Chlor-3-(p-chlorphenoxy}pyridin
und 6-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)-pyridin (Beispiel Ί4)
Eine Lösung von 22 g 3~(p-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid in 500 ml Chloroform wurde zu 77 g unter Rückfluß siedendem
- 25 -
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~ to -
Phosphoroxychlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das entstehende Öl wurde in 400 ml Dichlormethan
gelöst, mit 40 ml eiskaltem, konzentrierten Ammoniumhydroxid gewaschen und die Dichlormethanlösung über wasserfreiem
MgSOr getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhielt das Gemisch der gewünschten chlorierten Pyridine,
Kp 103 bis 1O5°C/O,13 mbar. Das Öl wurde in 100 ml Toluol
gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol chromatographiert,
wobei man als erstes Eluat 6-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)pyridin erhielt. Beim weiteren Eluieren mit Toluol erhielt man 2-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)pyridin.
Schließlich ergab die EIution mit Toluol-Methanol (50:50) 4-Chlor-3-(p-chlorphenoxy)-pyridin.
3-(p-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid
. Eine Lösung von 93 g 3-(p-Chlorphenoxy)pyridin /Ägr.
Biol; Chem. 34, 68 (1970)7 in 100 ml Eisessig wurde mit
95 g 40 %iger Peressigsäure in Essigsäure in vier gleichen Anteilen behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden auf 35 bis
400C .erwärmt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wurde auf 700C gekühlt, 100 ml Isopropanol zugegeben
und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 950C erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und in 700 ml Dichlormethan
gelöst. Die Lösung wurde mit 25 ml, 25 %iger kalter Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem MgSO^ getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das kristalline 3-(p-Chlorphenoxy)pyri:din-N-oxid, das aus Toluol
umkristallisiert wurde; Fp 138 bis 14O°C.
- 26 -
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2-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyridin (Beispiel 10^ 4-Chlor-3-(b.-fiuorphenoxy)pyridin
(Beispiel 11 und 20) 6-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyridin (Beispiel 15)
Eine Lösung von 25 g 3-(o-FluOrphenoxy)pyridin-N-oxid
in 50 ml Chloroform wurde zu 77 g unter Rückfluß siedendem Phosphoroxychlorid zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt.
Das Öl wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml eiskalter konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Die organische
Phase wurde abgetrennt, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert, wobei man das Gemisch der gewünschten
chlorierten Pyridine als Öl erhielt; Kp 92 bis 105°C/0,13 mbar. Das Öl wurde in .50 ml Toluol gelöst und
über 450 g Silicagel in Toluol«, chromatqgraphiert. Man erhielt als erstes Eluat 6«Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyr.idin.
Beim weiteren Eluieren mit Toluol erhielt man 2-Chlor-3-(o-:flüorphenoxy)pyridin
und schließlich beim Eluieren mit Toluol-Methanol (50:50) 4-Chlor-3-(o-fluorphenoxy)pyridin.
3-(o-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxld .
. ' Eine Lösung von 30 g 3-(o-Fluorphenoxy)pyridin in
50 ml Eisessig wurde bei 350C mit 33 g 40 %iger Peressigsäure
in Essigsäure in yier Anteilen behandelt. Das Gemisch
wurde 16 Stunden gerührt, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und 50 ml Isopropanol zugegeben und eine weitere
Stunde auf 95°C erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und in 300 ml Dichlormethan gelöst.
- 27 -
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Die Lösung wurde mit einem Überschuß 25 %±ger Natronlauge
gewaschen. Die Dichlormethanlö^ng wurde über wasserfreiem
MgSO^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das 3-(o-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid."kristallisierte;
Fp 89 bis '950C.
5-(o-Fluorphenoxy)pyridin
Eine Lösung von 100 g o-Fluorphenol in 50 ml Toluol
wurde zu einer Suspension von 102 g Kalium-t-ert.-butylat in
400 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde unter verminderten Druck eingedampft und 141 g 3-Brom-pyridin und 0,5 g
feinteiliges Kupferpulver zugegeben. Das nicht-homogene Gemisch wurde auf 165°C erhitzt, wobei 20 ml einer niedrig
siedenden Flüssigkeit abdestillierten und 2 Stunden zwischen 165 und 18O0C gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt, 700 ml
Toluol zugegeben und das Gemisch zur Entfernung anorganischer Salze filtriert. Die organische Schicht wurde mit
einem Überschuß 10 ^iger Perchlorsäure behandelt und die
wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit einem Überschuß von 50 %iger Natronlauge stark basisch gemacht
und dreimal mit je 300 ml Toluol extrahiert. Die Toluolauszüge wurden zusammengegeben, durch Destillation bei
Atmosphären-Druck getrocknet und destilliert. Man erhielt
3-(o-Fluorphenoxy)pyridin, Kp 127 bis 137°C bei 8 mbar.
Zwischenprodukte für Beispiele 12 und 18 4-Chlor-(3-o-chlorphenoxy)pyridin
Eine Lösung von 4,9 g 3-i(o-Chlorphenoxy)-4-nitropyridin-
-N-oxid in 200 ml Chloroform wurde auf -50C gekühlt und ein
großer Überschuß Phosphortrichlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei O0C gerührt und langsam auf 250C erwärmt.
Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt
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- 28 -
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und unter vermindertem Druck eingedampft und in 100 ml
Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml eiskalter
konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem MgSO. getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhielt 4-Chlor-3-(o-phenoxy)pyridin;
Kp 103 bis 105°C bei 0,13 mbar.
3-(o-Chlorphenoxy)-4-nitropyridin-N-oxid
Eine Lösung von 3,16 g 3-Fluor-4-nitropyridin-N-oxid
/Rocz. Chem. 40, 1675 (1966), Chem. Abstr. 69, 59O59d
(1968)}7 und 2,58 g o-Chlorphenol in 250 ml Aceton wurde
mit 5,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das heterogene Gemisch wurde 16 Stunden bei 25°C kräftig gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt würde in 200 ml Acetonitril
gelöst und über neutrales Aluminiumoxid chromatographiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft
und das 3-(o-Fluorphenoxy)-4-nitropyridin-N-oxid aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert; Fp. 129 bis
2-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)pyridin, 4-Chlor-3-(m-Chlorphenoxy)pyridin
(Beispiel 19) und 6-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)pyridin (Beispiel 13)
Eine Lösung von 22 g 3-(m-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid
in 15 ml Chloroform wurde zu 77 g unter Rückfluß siädendem Phosphoroxychlorid zugetropft und das Gemisch 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, bei vermindertem Druck eingedampft und in 400 ml Dichlormethan
09847/0934 . -29-
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292Q25Q
gelöst. Die Lösung wurde mit 25 ml eiskalter Ammoniumhydroxidlösung
gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert, eingeengt und destilliert. Man erhielt
das Qemisch der chlorierten Pyridine; Kp 102 bis 1160C bei 0,13 mbar.
Das Gemisch wurde in 200 ml Toluol gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol chromatographiert. Das erste
Eluat ergab 6-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)pyridin. Das zweite Eluat ergab 2-Chlor-3-(m-chlorphenoxy)pyridin. 4-Chlor
3-(m-chlorphenoxy)pyridin wurde mit einem Gemisch von Toluol-Methanol
50:50 eluiert.
5-(m-Ghlorphenoxy)pyridin-N-oxid
Eine Lösung von 110 g 3-(m-Chlorphenoxy)pyridin /A"gr.
Biol. Chem., 34, 68 (197O}7 in 125 ml Eisessig wurde bei
350C mit 112 g 40 ?6iger Peressigsäure in Essigsäure in
vier Anteilen behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden auf 270C gehalten und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wurde auf 700C gekühlt, 100 ml Isopropanol zugegeben
und 1 Stunde auf 95°C erhitzt. Das warme Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, in 500 ml Dichlormethan
gelöst und mit überschüssiger 25 %iger Natronlauge
extrahiert. Das Dichlormethan wurde- unter vermindertem Druck entfernt und das 3-(m-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid
durch Destillation isoliert; Fp 150 bis 1520C/
0,2 mbar; Fp 72 bis 750C.
- 30 -
909847/0934 .
INSPECTED
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2820250
2-chlor-3-(o-chlorphenoxy)pyridin (Beispiel 16), 4-Chlor-3-(o-chlorphenoxy)pyridin
und 6-Chlor-3-(o-chlorphenoxy)-pyridin - \
- ; ·
Eine Lösung von 22 g 3-(o-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid
in 10 ml Chloroform wurde zu 77 g unter Rückfluß siedendem Phosphoroxychlorid zugetropft und das Gemisch 15 Minuten
unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Öl wurde in 400 ml Dichlormethan gelöst,
mit 40 ml eiskalter Konzentrierter Amoniumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet, filtriert
eingedampft und destilliert. Man erhielt .chlorierte Pyridine; Kp 90 bis 115 C bei 0,2 mbar. Das Gemisch der Isomeren
wurde in 200 ml Toluol gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol chromatographiert. Das erste Eluat ergab 6-Chlor-3-(ο-phenoxy)pyridin
und das zweite Eluat ergab 2-Chlor-3-(o-phenoxy)pyridin*'4-Chlor-3-(o-chlorphenoxy)pyridin
wurde mit einem Gemisch aus Toluol und Methanol 50:50 eluiert.
5-(o-Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid
Eine Lösung von 74,3 g 3-,(o-Chlorphenoxy)pyridin £Ägr.
Biol. Chem. 34, 68 (197927/^Eisessig wurde bei· 350C mit 76 g
40 %iger Peressigsäure in Essigsäure in drei gleichen Anteilen
behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden auf 350C gehalten,
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, auf 600C gekühlt und
75 ml Isopropanol zugegeben. Das Gemisch wurde nochmals 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das Öl wurde in 700 ml Dichlormethan gelöst, mit überschüssiger. 25 ?&iger Natronlauge ge-
- 31 SO 9847/0934
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2S20250
waschen, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhielt 3-(o~Chlorphenoxy)pyridin-N-oxid; Kp
150 bis 1550C bei 0,2 mbar.
Zwischenprodukt- für Beispiel 21 S-Piperazinyl-^-phenoxypyrldin-N-oxid
Ein inniges Gemisch von 43 g Piperazin und 26,6 g
5-Brom-3-phenoxypyridin-N-oxid ^Ägr. Biol. Chem., 34, 68
(1970)7 wurde 5 Stunden auf 1500C erhitzt. Das Öl wurde
unter vermindertem Druck eingedampft, um überschüssiges Piperazin zu entfernen. Das Gemisch wurde in 1500 ml Dichlormethan
gelöst, mit Überschüssiger 25 %±ger Natronlauge
gewaschen, über HgSO^ getrocknet und eingedampft.
Man erhielt 5-Piperazinyl-3-phenoxypyridin-N-oxid als Öl.
Dieses wurde in 200 ml Toluol-Methanol (95-5) gelöst und über 400 g Silicagel in Toluol-Methanol (95-5) chromatographiert.
Als erstes wurde S-Brom-S-phenoxypyridin-N-oxid eluiert. Beim Eluieren mit Toluol-Methanol (50:50)
erhielt man 5-Piperazinyl-3-phenoxypyridin-N-oxid; Fp 107 bis 1150C, nach 16 stündigem Trocknern bei 0,13 mbar.
ββ·β47/093«
Claims (1)
- in_der X ein Wasserstoff, Fluor-.oder Chloratom und Y eine 1-Piperazinyl-, 3-Methyl-1-piperazinyl-, Hexahydro-2-methyl- -1-H-1-, 4-Diazepin-i-yl-, Anilio- oder 2/^i(nieder alkyl)
ainino/äthylamino-Gruppe "bedeutet und deren Säureadditionssalze.»2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e'k e η nzeichnet , daß X ein Wasserstoffatom, Y eine Piperazinyl-^ Diäthylaminoäthylamino- oder Anilinogruppe bedeutet und sich der Substituent Y in 4- oder 2-Stellung befindet. .-Z-909ΘΑ7/093ΛCOPYίΑ-52-Z-3. 3-Phenoxy-4-piperazinylpyridin und dessen Säureadditionssalze.4. 3-Phenoxy-2-piperazinylpyridin und dessen Säureadditionssalze.5. 4-(ß-Diäthylaminoäthylaminp)-3-phenoxypyridin und dessen Säureadditonssalze.6. 3-(m-Chlorphenoxy)-4-Diäthylaminoäthylamino)pyridin und dessen Säureaddionssalze.7. 3-Phenoxy-6-piperazinylpyridin und dessen Säureadditionssalze.8. 2-Anilino-3-phenoxypyridin und dessen Säureadditionssalze.9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen' nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der FormelHalogen H0 (^in Gegenwart einer Base umsetzt mit einer Verbindung der FormelYH :wobei X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Halagen ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom bedeuten.909847/09341A-52 28910. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel!Halogenin Gegenwart eines Katalysators umsetzt mit einer Verbindung der FormelM-Owobei X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, Halogen ein Brom- oder Chloratom und M ein Alkaliatom bedeu- . tet.'' :11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formelin der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. .909847/09341A-52 28912. Arzneimittel, dadurch gekennze ichnet,daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff enthält.909847/0934
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