DD202291A5 - Verfahren zur herstellung von als histamin-h tief 1-rezeptor-antagonisten wirkenden pyrimidon-derivaten - Google Patents

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DD202291A5
DD202291A5 DD82241156A DD24115682A DD202291A5 DD 202291 A5 DD202291 A5 DD 202291A5 DD 82241156 A DD82241156 A DD 82241156A DD 24115682 A DD24115682 A DD 24115682A DD 202291 A5 DD202291 A5 DD 202291A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von als Histamin-H tief 1-Rezeptor-Antagonisten wirkenden Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Formel (2) und ihrer Salze durch Umsetzung d. im Erfindungsanspruch angegebenen Ausgangsverbindungen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (2). Die Reste haben die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung.

Description

OD-/
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von als Histarain-H -Rezeptor-Antagonisten wirkenden Pyrimidon-Derivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Histamin-Wirkungen.
Charakteristika der bekannten technischen Lösungen:
Die biologische Wirkung zahlreicher physiologisch aktiver Substanzen beruht auf einer Wechselwirkung mit speziellen Stellen, die als Rezeptoren bezeichnet werden. Histamin ist ein derartiger Wirkstoff, der eine vielfältige biologische Wirkungsweise aufweist. Bei den biologischen Histaminwirkungen, die durch sogenannte "Antihistaminika", wie Mepyramin, gehemmt werden, wirken Histamin-H -Rezeptoren als Vermittler; vgl. Ash und Schild, Brit.J.Pharmac. ,Chemother., Bd.27 (1966) ,S.427. Bei anderen biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika nicht gehemmt werden, bei denen aber Burimamid als Hemmstoff wirkt,dienen Rezeptoren, die als Histamin-H Rezeptoren bezeichnet werden, als Vermittler; vgl. Black et
L J
Γ 24 1 1 5 6 7 -*- Ί
al., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385. Verbindungen, die diese Rezeptoren blockieren, werden als Histamin-H2-Rezeptor-> Antagonisten bezeichnet.
Aus der US-PS 4 154 834 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1.)
A-Het1 <1)
Het-(CH,) -Y-(CH-) -NH^
<i τη λ χι
bekannt; in der Het folgende Bedeutung hats eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl- oder. Hydroxymethylgruppe substituierte 2- oder 4-Imidaz.olylgruppe.> eine. gegebenenfalls durch bis zu zwei gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste, vorzugsweise Methylgruppen, niedere AIkoxyreste, vorzugsweise Methoxygruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, Amino- oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyridylgruppe; eine mit einem ankondensierten Phenylring, einem carbocyclischen oder cyclischen Ätherring mit zwei Sauerstoffatomen ankondensierte 2-Pyridylgruppe; eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chloroder Bromatom substituierte 3-Isothiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 3-(1,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-1,3,4-thiadiazolyl)-gruppe. Y bedeutet ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, m hat den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3. Die Summe von m und η beträgt 3 oder 4, oder wenn Y eine Methylengruppe darstellt und Het eine andere Bedeutung hat als einen Imidazolring, beträgt die Summe 2. Z bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe. X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. A bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylen-
L J
.gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH3) W(CH3) -, in der W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und ρ und q derartige Werte haben, daß die Summe 1 bis 4 beträgt. Het1 bedeutet einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring aus der- Gruppe Pyridin, Pyridin-N-oxid, Furan, Thiophen, Thiazol, Oxazol, Isothiazol, Imidazol, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin oder Thiadiazol. Dieser Ring ist gegebenenfalls durch bis zu zwei gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert. Het' kann auch einen Pyridinring bedeuten;, an den ein carbocyclischer oder cyclischer Ätherring mit zwei Sauerstoffatomen ankondensiert ist. Het1 kann auch einen Pyridin-, Imidazoloder'Thiazolring bedeuten, an den ein Benzolring ankondensiert ist. Ferner sind die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen beschrieben. Diese Verbindungen wirken sowohl als Histamin-H..-Rezeptor-Antagonisten als .auch als Histamin-H^-Rezeptor-Antagonisten.
Speziell sind in der US-PS 4 154 834 Verbindungen der allgemeinen Formel (1) beschrieben, in der Het eine 2-Pyridylgruppe bedeutet, die einen Substituenten in der 3-Stellung trägt, Y eine Methylengruppe und Het1 eine substituierte Pyridylgruppe bedeutet.
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen,
die als Histamin-H.. -Rezeptor-Antagonisten wirken,
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe zur Blockade von Histamin-H.. -Rezeptoren bereitzustellen.
L J
4 1 1b5 /
Es wurde festgestellt, daß die.Histamin-EL -Rezeptor-Antagonisten-Wirkung erhöht werden kann, wenn man in die 2-Pyridylgruppe Het einen zweiten Substituenten in der 5-Stellung einführt. Es wurde eine kleine Anzahl von Verbindungen gefunden, die zur allgemeinen Klasse der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gehören, die als Histamin-H -Antagonisten brauchbar sind und sich beispielsweise zur Behandlung von Bronchial asthma, Rhinitis, Heuschnupfen und allergischen Ekzemen eignen, deren Symptone durch die Wirkung von Histamin an H--Rezeptoren übertragen werden.
Die Erfindung betrifft somit die Herstellung von Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen Formel (2) .
(2)
und ihrer Salze mit Säuren. R bedeutet ein Halogenatom oder
2 3
eine Nitrogruppe, R einen C. .-Alkylrest f R eine CL--A1-kylengruppe und R eine 3-Pyridyl-, N-Oxo-3-pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, N-Oxo-6-methyl-3-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-3-pyridyl-, 4,6-Dimethyl-3-pyridyl-, N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, N-Oxo-5,6-dimethyl-3-pyridyl- e 6-Hydroxymethyl-5-methyl-3-pyridyl-, 4-Pyridyl- oder N-Oxo-4-pyridylgruppe.
R kann eines der Halogenatome sein, nämlich ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Bevorzugt ist ein Bromatom.
Spezielle Beispiele für die C. ,-Alkylreste R sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Bevorzugt ist die Methylgruppe.
JU / -5-
Spezielle Beispiele für Alkylengruppen R sind die Methylen-, 1,2-Äthylen- oder 1,3-Trimethylengruppe. Bevorzugt ist die 1 ,2-Äthylen- und 1,3-Trimethylengruppe.
Die bevorzugte Gruppe R ist eine gegebenenfalls substitu
ierte 3-Pyridylgruppe. Vorzugsweise befindet sich der Substituent in der 6-Stellung. Di< die 6-Methylpyrid-3-yl-Gruppe.
4 stituent in der 6-Stellung. Die bevorzugte Gruppe R ist
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (2) sind:
2-./Ü4- (5-Nitro-3-methylpyrid-2-yl) -butylaminqJ-S- (6-methylpyrid-3-y!methyl)-4-pyrimidon,
2-£4-(5-Chlor-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminqZ-S-(6-methylpyrid—3-y!methyl)—4-pyrimidon,
2-£Ά-(5-Jod-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminoJ-S-(6-methylpyrid-3-y!methyl)-4-pyrimidon und
2- [\-(5-Fluor-3-methylpyrid-2-yl)-butylamino^-S-(δ-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon, 'und ihre Salze mit Säuren, insbesondere pharmakologisch ver-
träglichen Säuren.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel
1
(2) mit den bevorzugten R und R sind:
2-[A-(5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminoJ-S-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon,
2-{Ά-(5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminqJ-S-(pyrid-4-
ylmethyl)-4-pyrimidon und 35
L . J
£ £* ! I J U / - 6 -
2-/4-(5-Brom-3-methyl-pyrid-2-yl)-butylamino/-5-{6-hydroxymethylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon und ihre Salze mit Säuren, insbesondere pharmakologisch verträglichen Säuren.
Im Gegensatz zu anderen Histamin-H -Antagonisten hat das 2-/4- (5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylamino7-5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon den besonderen Vorzug, daß es nicht in das Zentralnervensystem eintritt« Dies wurde durch Ganzkörper-Radiographie an der Ratte nachgewiesen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) sind formelmäßig als 4-Pyrimidone wiedergegeben, die im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-Pyrimidon-Tautomeren vorliegen. Diese Verbindungen können auch in geringerem Ausmaß in Form der tautomeren Hydroxyverbindungen vorliegen-s
Es_ist_ersichtlich, daß die Erfindung sämtliche tautomeren Formen umfaßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) bilden mit Säuren, insbesondere pharmakologisch verträglichen Säuren, Salze. Spezielle Beispiele für verwendbare Säuren sind SaIzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Milchsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Äthansulfonsäure und Kampfersulfonsäure«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) können hergestellt werden durch Umsetzung einerVerbindung der allgemeinen Formel (3)
L " J
CH-R CH.NH
(3)
20 25
12 3
oder dessen Salz, in der R , R und R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (2) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4)
HN
CH2R
(4)
in der R" die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel. (2) angegebene Bedeutung hat- R bedeutet eine durch ein Amin substituierbare Gruppe. Danach wird die erhaltene
4 Verbindung der allgemeinen Formel (2), wenn der Rest R eine N-Oxo-ö-methyl-S-pyridyl-, N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl- oder N-Oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylgruppe bedeutet, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (2) überführt, in
4 der R eine ö-Hydroxymethyl-S-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl- oder ö-Hydroxymethyl-S-methyl-S-pyridylgruppe bedeutet Gegebenenfalls wird- die schließlich erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Säure in ein Salz überführt.
. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in der R eine N-Oxo-6-methyl-3-pyridyl-, N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl- oder N-Oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylgruppe bedeutet,, können in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (2) durch Umsetzung mit einem organischen Säureanhydrid, beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, überführt werden, in der
4 R eine 6-Hydroxymethyl-3-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl- oder 6-Hydroxymethyl-5-methyl-3-pyridylgruppe bedeutet.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (2) können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit einer Lösung der Säure.
Beispiele für die Reste R sind CL.-Alkylthioreste, insbesondere die Methylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitroaminogruppe. Der bevorzugte Rest R ist die Nitroaminogruppe.
Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 80 bis 17O0C, vorzugsweise bei 120 bis 1400C, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatμr des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von den Löslichkeitseigenschaften der Ausgangsverbindungen und der Art des Substituenten R ab. Bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin, Picoline oder Gemische von Picolinen, C .-Alkenole, vorzugsweise Äthanol oder n-Propanol, Äthylenglykol, Ketone, wie Aceton oder 2-Butanon, hochsiedende Alkoxyaryläther, wie Anisol, oder polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethyl- . formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyl- phosphorsäuretriamid, SuIfolan, Acetonitril oder Nitromethan.
, .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) können durch eine Sandmeyer-Reaktion aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (3a)
(3a)
durch Diazotierung der Aminogruppe R und Austausch der Diazogruppe durch ein Halogenatom hergestellt werden.
L J
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) können auch durch Halogenierung der entsprechenden. Verbindung der allgemeinen Formel (3b)
(3b)
2 3
in der R und R die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (2) angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogen hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (3c) 15
CH2R3CH2NH2
2 3 und ihre Salze, in der R und R die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (2) angegebene Bedeutung haben, können
folgendermaßen hergestellt werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel (3b)
ri ^" (3b)
2 3 3Q oder dessen Salz, in der R und R die im Zusammenhang mit
der allgemeinen Formel (2) angegebene Bedeutung haben, wird mit einem elektrophilen Bromierungsmittel umgesetzt.
Spezielle Beispiele für elektrophile Bromierungsmittel sind Brom und Dibromcyanursäure in einem polaren Medium, das Brom-Kationen erzeugt. Spezielle Beispiele für derartige
Γ H /. Ί 1 K ξ~. / _ 10 _ Π
241IDb
Medien sind Oleum (rauchende Schwefelsäure) und Fluorsulfonsäure. Brom-Kationen können auch aus Bromwasserstoffsäure und Bromidionen in einem oxidierenden oder oxidierenden polaren Medium erzeugt werden. Beispielsweise wird Bromwasserstoffsäure durch Lösungen von Schwefeltrioxid zu Brom oxidiert, das unter Bildung von Brom-Kationen dissoziiert. Die Schwefeltrioxidlösung kann beispielsweise in 1,1,2-Trifluortrichloräthan oder in Schwefelsäure, z.B. Oleum, hergestellt werden. Die Bromwasserstoffsäure kann sich von dem Dihydrobromid der Verbindung der allgemeinen Formel (3b) ableiten, insbesondere wenn die Umsetzung in Schwefeltrioxid oder 1,1,2-Trifluortrichloräthan durchgeführt wird. Bei Verwendung von Oleum (rauchender Schwefelsäure) als Schwefeltrioxidlösung kann die Bromwasserstoffsäure aus einem Bromidsalz, beispielsweise einem Alkalimetallsalz, insbesondere Kaliumbromid, erzeugt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3b) bilden neutrale Komplexe mit Schwefeltrioxid. Dies hat zur Folge, daß der Pyridinring in den Verbindungen der allgemeinen Formel (3b) für die Bromierung aktiviert ist« Vorzugsweise wird also ein Medium verwendet, das Schwefeltrioxid löst.
Die beiden bevorzugten Medien zur Durchführung der Bromierung sind Oleum und Schwefeltrioxid in 1,1,2-Trifluortrichloräthan (Freon). Bei Verwendung von Oleum als Medium beträgt dessen Konzentration mindestens 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise mindestens 65 Gewichtsprozent. Je stärker konzentriert das Oleum eingesetzt wird, desto niedriger ist die Temperatur, bei der sich die Reaktion durchführen läßt. Bei Verwendung von 20prozentigem Oleum als Medium erfordert, die Reaktion erhöhte Temperaturen von mindestens 1000C. Bei Verwendung von 65prozentigem Oleum kann die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise bei 50 bis 600C und insbesondere bei 55 bis 580C durchgeführt werden.
L J
24] 1 55 7
Bei Verwendung einer Lösung von Schwefeltrioxid in 1,1,2-Trifluortrichloräthan kann die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis. zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) und (3a) sind auch zugänglich durch Reduktion der entsprechenden Cyanverbindungen der allgemeinen Formel (5)
(5) CH2R3CN
R bedeutet ein Halogenatom, eine Nitro- oder Aminogruppe
2 3
und R und. R haben die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel. (2) angegebene Bedeutung. Die Reduktion wird mit einem Reduktionsmittel durchgeführt, welches die Cyanogruppe zur Aminogruppe reduziert, ohne die Gruppe R zu reduzieren. Es wird in einem Reaktionsmedium gearbeitet, das inert gegenüber den Ausgangsverbindungen und dem Reaktionsprodukt ist. Beispielsweise kann als Reduktionsmittel. Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran verwendet werden. Das Reaktionsmedium kann ein Dialkyläther, wie Diäthyläther, oder ein cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, sein. Im Falle von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran muß das Reaktionsmedium wasserfrei sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (5), in der R eine Aminogruppe bedeutet, können auch durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der allgemeinen Formel (5) hergestellt werden, in der R eine Nitrogruppe bedeutet. Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (5) können durch Umsetzung eines disubstituierten Chlorpyridins der allgemeinen Formel (6)
L J
24 1
- 12 -
(6)
10
in der R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (2) angegebene Bedeutung hat und R ein Halogenatom, eine Nitro- oder Aminogruppe darstellt, mit einem Malonsäureester der allgemeinen Formel (7)
RO2C,
.CHR3CN
(7)
15
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R eine esterbildende Gruppe darstellt, in Gegenwart einer starken Base und in einem inerten Reaktionsmedium, anschließende Esterspaltung und Decarboxylierung hergestellt werden. Der Rest R ist vorzugsweise eine Äthylgruppe. Als starke Base wird Natriumhydrid bevorzugt. Als Reaktionsmedium wird ein Medium verwendet, das gegenüber den Ausgangsverbindungen und dem. Produkt im wesentlichen inert ist. Ein bevorzugtes Reaktionsmedium ist wasserfreies Tetrahydrpfuran_.____ -- -'
25 30
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3b) können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkalimetallderivats einer Verbindung der allgemeinen Formel (8)
(8)
in der R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (2) angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9)
ν -13-
XR3NH2 (9)
oder dessen Salz, in der X ein Halogenatom darstellt und R die vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (2) angegebene Bedeutung hat. X kann ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Bevorzugt ist das Chloratom. Das Alkalimetallderivat kann ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumderivat, vorzugsweise das Natriumderivat sein.
jQ Das Alkalimetallderivat der Verbindung der allgemeinen Formel (8) kann in situ hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (S) mit einem Alkalimetallamid, und in diesem Fall vorzugsweise in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel, oder mit einer Alkylalkalimetallverbindung, insbesondere Butyllithium, wobei in diesem Fall als Lösungsmittel ein Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, verwendet wird.
Diese Umsetzung wird bei tiefen Temperaturen durchgeführt. Bei der Umsetzung in beispielsweise flüssigem Ammoniak liegt die Temperatur beim Siedepunkt des Ammoniaks oder darunter. Bei Verwendung einer Alkylalkalimetallverbindung wird die Umsetzung bei der Temperatur des flüssigen Stickstoffs und vorzugsweise unter einem Schutzgas durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (8) und (9) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) H
(4)
sind entweder bekannt oder lassen sich analog bekannten Verfahren herstellen, wie sie beispielsweise in der
L ' . J
24 1 1 b b /
US-PS 4 154 834 und im Europäischen Patent 17 67 9 beschrie ben sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) können auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Guanidins der allgemei nen Formel (1o)
io
NH
IO
12 3
in der R , R und R die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (2) angegebene Bedeutung haben,, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (11)
20
(11)
4 in der R die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel (4)
angegebene Bedeutung hat und R ein C .-Alkylrest, insbesondere eine Äthylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylgruppe. ist.
Bei dieser Umsetzung wird das Guanidin der allgemeinen Formel
(10) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (11) gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, welcher der Esterfunktion in der Verbindung der allgemeinen Formel
(11) entspricht (R OH), auf erhöhte Temperaturen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, insbesondere des Natriumalkoholats NaOR , das der Esterfunktion der Verbindung der allgemeinen Formel (11) entspricht, erhitzt.
Die Guanidine der allgemeinen Formel (10) können hergestellt werden durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel (3) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12)
NH2
(12)
NH
9 R bedeutet eine Leaving-Gruppe, beispielsweise eine Methylthio- oder 3,5-Dimethylpyrazolylgruppe«
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (2) als Histamin-H^-Antagonisten läßt sich in vitro beim Meerschweinchenileum-Test nachweisen. Bei diesen Test wird ein isolierter Teil des Meerschweinchenileums unter Spannung (500 mg)' zwischen einer Verankerung und einem Umwandler in ein 10 ml Gewebebad in magnesiumfreier Tyrodelösung unter konstantem Belüften bei einer Temperatur von 300C eingehängt. Der Auslaß des Umwandler wird verstärkt. Der verstärkte Auslaß wird sodann auf einen Flachbettschreiber übertragen. Bestimmte Mengen Histamin werden dem Gewebebad zugegeben, so daß die Histaminkonzentration stufenweise zunimmt, bis die Kontraktionskraft ein Maximum erreicht. Das Gewebebad wird ausgewaschen und mit frischer, magnesiumfreier Tyrodelösung aufgefüllt, welche die zu untersuchende Verbindung enthält. Die Lösung wird 8 Minuten in Berührung mit dem Gewebe stehengelassen. Sodann werden bestimmte Mengen an Histamin erneut zugegeben, bis eine maximale Kontraktion aufgezeichnet werden kann. Der Test wird mit zunehmenden Konzentration an der zu untersuchenden Verbindung wiederholt. Es wird diejenige Dosis an Histamin registriert, welche 50 % der maximalen Kontraktion ergibt. Das Dosisverhältnis (DR) wird berechnet durch Vergleich der Histaminkonzentrationen, die zum Erzeugen von 50 % der maximalen Konzentration erforderlich sind in Abwesenheit und Gegenwart des Antagonisten,
L . J
+JQ ί - ig -
Sodann wird log DR-1 gegen log D (die Konzentration der zu untersuchenden Verbindungen)aufgetragen und die Schnittstelle mit der log (DR-1) Ordinate als Maß für die Aktivität (pA Wert) benutzt- Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 12 haben pA»-Werte vom oberhalb 8.
Die Histamin-H -Rezeptor-Antagonisten-Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) läßt sich in vitro am rechten Vorhof des Meerschweinchens nachweisen. Bei. diesem Test wird ein spontan kontrahierender isolierter Teil des rechten Vorhofs unter Spannung (300 mg) zwischen einer Verankerung und einem Umwandler in einem 15 ml Gewebebad in McEwens-Lösung unter konstantem Belüftem bei einer Temperatur von 370C eingetaucht. Der Auslaß des Umwandler wird verstärkt und sodann auf einen Flachbettschreiber übertragen. Bestimmte Mengen Histamin werden dem Gewebebad zugegeben, so daß die Histaminkonzentration stufenweise zunimmt, bis die Köntraktionsgeschwindigkeit ein Maximum erreicht. Das· Gewebebad wird sodann ausgewaschen und durch frische McEwens-Lösung ersetzt, welche die zu untersuchende Verbindung enthält.. Die Lösung wird 60 Minuten in Berührung mit dem Gewebe stehengelassen. Sodann werden bestimmte Mengen Histamin zugegeben, bis eine maximale Kontraktionsgeschwindigkeit erreicht ist. Der Test wird mit zunehmenden Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung wiederholt. Es wird die Histamindosis registriert, welche 50 % der maximalen Kontraktionsgeschwindigkeit ergibt. Das Dosisverhältnis (DR) wird berechnet durch Vergleich der Histaminkonzentrationen, die zum Erzeugen von 50 % der maximalen Kontraktionen in Abwesenheit und in Gegenwart des Antagonisten erforderlich sind. Log DR-1 wird gegen log D (die Konzentration der zu untersuchenden Verbindung) aufgetragen und die Schnittstelle mit der log (DR-1)-Ordinate wird als Maß für die Aktivität (pA_-Wert) verwendet. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 12 haben pA„-Werte von weniger als 7,5.
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1 Ϊ U ij / - 17 -
Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (2) als Histamin-H -Antagonisten läßt sich in vivo durch die Hemmung der durch Histamin induzierten Bronchokonstriktion zeigen. Meerschweinchen.beiderlei Geschlechts werden durch intraperitoneale Injektion von Natriumpentobarbiton in einer Dosis von 90 mg/kg betäubt. In die Trachea wird eine Kannüle eingesetzt. Das Tier wird künstlich mit einem bestimmten Luftvolumen beatmet, das gerade ausreicht/ die Lungen aufzublähen. ' Der zum Aufblähen der
Lungen erforderliche Druck wird mittels eines Niederdrucküberträgers vom Atmungssystem aufgezeichnet. Intravenöse Injektion von Histamin bewirkt eine dosisabhängige Zunahme des Druckes zum Aufblähen der Lunge. Dies zeigt die bronchokonstriktorische Wirkung des Histamins. Die Histaminreaktion kann durch Histamin-H.. -Rezeptor-Antagonisten gehemmt werden.
Dosis-Reaktionskurven gegenüber Histamin werden bei einer Dosis von 20, 40, 80, 160 und 320 nmol/kg aufgezeichnet.
Die Antagonisten werden dann intravenös gegeben. 5 Minuten später wird eine neue Dosis-Reaktionskurve aufgezeichnet, wobei die Histamindosen erhöht werden. Der Effekt des. Antagonisten läßt sich berechnen durch Rechtsverschiebung der Histamindosis-Reaktionskurve, ausgedrückt als Dosisverhältnis. Eine Reihe von Dosen des Antagonisten kann jedem Tier gegeben werden, um die Dosisverhältnisse für jede Dosis des Antagonisten zu berechnen. Die Verbindungen der Beispiele bewirken eine Verschiebung der Histamindosis-Reaktionskurven bei einem Dosisverhältnis von 10 bei Dosen von weniger als 0,8 Mikromol/kg bei intravenöser Verabfolgung.
Die Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (2) als Histamin-H -Antagonisten kann in vivo durch Hemmung der Histamin-stimulierten Säuresekretion des Magens von .mit Urethan narkotisierten Ratten bestimmt werden. Dieser Test ist von Ash und Schild in Brit. J. Pharmac. Chemother.,
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_ - 18 -
Bd. 27 (1966), S. 427, beschrieben. Die Verbindungen der Beispiele bewirken eine 5 0prozentige Hemmung der maximalen Säuresekretion bei Dosen von 0,1 bis 30 Mikromol/kg und bei intravenöser Verabfolgurig.
Zur Herstellung von Arzneimitteln, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) nach üblichen Methoden zu Arzneimitteln konfektioniert werden«. Diese Arzneimittel können entweder lokal oder systemisch angewendet werden... Präparate zur lokalen Anwendung auf die Haut sind beispielsweise Lotionen und Cremes. Lokal anwendbare Präparate für den Respiraktionstrakt sind beispielsweise Lösungen, die als Aerosol gegeben werden, oder mikrofeine Pulver. Der Wirkstoff in diesen Pulvern hat eine Teilchengröße von weniger als 50 Mikron, vorzugsweise weniger als 10 Mikron. Der Wirkstoff wird zusammen mit einem festen Trägerstoff, wie Lactose, in einer Korngröße von weniger als 50 Mikron verarbeitet.
Zur systemischen Gabe können die Arzneimittel rektal, oral oder parenteral verabfolgt werden. Eine typische Rezeptur für Suppositorien enthält den Wirkstoff mit einem Bindemittel und bzw. oder einem Gleitmittel, beispielsweise Gelatine oder Kakaobutter oder einem anderen.niedrigschmelzenden pflanzlichen Wachs oder Fett. Typische Arzneimittel zur parenteralen Verabfolgung bestehen aus einer Lösung oder Suspension des Arzneistoffs in einem sterilen wäßrigen Träger aus einem parenteral verträglichen öl. .
Verbindungen der allgemeinen Formel (2), die oral verabfolgt werden können, lassen sich in Form von Sirupen, Tabletten, Kapseln und Lutschpräparaten konfektionieren. Ein Sirup besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder einer Lösung des Arzneistoffs in einem flüssigen Träger, wie Äthanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacksstoff oder Farbstoff. Zur Herstellung von Kapselpräparaten
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ι ι j υ
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wird der Feststoff in granulierter Form gegebenenfalls zusammen mit einem Bindemittel in eine Gelatinekapsel abgefüllt- Zur Herstellung von Tabletten können übliche pharmazeutische Trägerstoffe zur Herstellung fester Präparate ver-, wendet werden. Beispiele für derartige Trägerstoffe sind Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Glukose, Rohrzucker und Cellulose. Vorzugsweise liegt das Arzneipräparat in einer Einzeldosis vor, beispielsweise als Tablette, Kapsel oder dosiertes Aerosol,, so daß der Patient die Einzeldosis selbst einnehmen kann. ....
Gegebenenfalls kann das Arzneipräparat geringe Mengen eines Bronchodilatorsund eines Antiasthmatikums, beispielsweise ein sympathomimetisches Amin, insbesondere Isoprenalin, Isoetharine, Salbutamol, Phenylephrin oder Ephedrin, ein Xanthinderivat, insbesondere Theophyllin oder Aminophyllin, ein Corticosteroide insbesondere Prednisolon, oder ein Nebennierenstimulans, insbesondere ACTH, enthalten.
Als Histamin-H.-Antagonisten können die Arzneimittel beispielsweise zur Behandlung von Asthma, Heuschnupfen oder allergischen Ekzemen verwendet werden. Jede Einheitsdosis zur oralen Gabe enthält vorzugsweise 1 bis 200 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) oder dessen Salz, berechnet als freie Base.
Arzneimittel, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel (2) enthalten, werden zur Behandlung von Rhinitis, Heuschnupfen, Bronchialasthma oder allergischen Ekzemen verwendet. Erwachsene können eine orale Dosis von 15 bis 400 mg, vorzugsweise 15 bis 200 mg oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 1 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 10 mg des Arzneistoffs oder dessen Salz, berechnet als freie Base, 1 bis 4-mal pro Tag erhalten.
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r 'H MDQ /
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
(a) 148,3 g 2-(2-Cyanoäthyl)-malonsäurediäthylester werden in Tetrahydrofuran bei 200C mit 15,3 g Natriumhydrid umgesetzt. Sodann werden 100 g 2- Chlor-3-methyl-5-nitropyridin zugegeben, und die Innentemperatur wird innerhalb 14 Stunden auf 100°C erhöht. Dabei destilliert etwas Tetrahydrofuran ab. Anschließend wird das Reaktionsgemisch- zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Kieselsäure filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft..Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 99 g 4-(3-Methyl-5-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis-(carbäthoxy)-butyronitril. vom F= 64 bis 65,50C erhalten.
(b) 99 g 4-(3-Methyl-5-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis-(carbäthoxy) -butyronitril· werden 16 Stunden in einem Gemisch aus 1200 ml Äthanol und 1130 ml 1 η Natronlauge gerührt. Danach wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 2 eingestellt und das Äthanol abdestilliert. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt.eingedampft. Es hinterbleiben 57,1 g eines Öls. Das öl wird mit 554 ml 1,5 η SaIzsäure extrahiert, nochmals mit stärker verdünnter Salzsäure extrahiert und die vereinigten sauren Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt, filtriert und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedamft. Es werden 49,5 g 5-Nitro-2-(3-cyanopropyl)-3-methylpyridin vom
F. 51,5 bis 53°C erhalten.
(c) 5,9 g 5-Nitro-2-(3-cyanopropyl)-3-methylpyridin in
150 ml Äthanol werden während 2 1/2 Stunden bei einem Druck von 140 kPa in Gegenwart von 0,59 g 1Oprozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der
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1. Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 4,70 g 5-Amino-2-(3-cyanopropyl)-3-methylpyridin vom P. 103 bis 1050C erhalten.
(d) 23,0 g 5-Amino-2-(3-cyanopropyl)-3-methylpyridin werden mit 12,47 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 750 ml. Diäthyläther innerhalb 3 Stunden reduziert. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden 20,8 g 5-Amino-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridin als bernsteinfarbenes Öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3)? cfppm Multiplizität: -CH3 CH3 CH3
1,3 - 1,9, m; 3-CH3, 2,22, s; CH3 (CH2J3CH2NH2, 2,6 - 2,8, m; : 5-NH , ca 3,5, breite Resonanz; 4-Pyridyl-Proton, 6,77, d; 6-Pyridyl-Proton, 7,88, d;
(e) Eine Lösung von 5,11 g 5-Amino-2-(4-aminobutyl)—3-methylpyridin in 47 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird mit 4,98 g Kupfer(I)-bromid und o,18 g Kupferbronze behandelt. Hierauf wird innerhalb.45 Minuten bei 5 bis 80C eine Lösung von 2,45 g Natriumnitrid .in 16 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei 5 bis 80C sowie 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und in die Lösung Schwefelwasserstoff eingeleitet. Gleichzeitig wird der pH-Wert durch Zusatz von.Natronlauge langsam auf pH 11 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kupfersalze werden jeweils abfiltriert. Anschließend wird das Produkt bei pH 11 mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden 4,95 g 5-Brom-2~(4-aminobutyl)-3-methylpyridin vom F. 35 bis 370C erhalten.
(f) Eine Lösung von 2,12 g 5-Brom-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridin und 3,18 g 2-Nitroamino-5-(6-methylpyrid-3-yl~ methyl)-4-pyrimidon in 12 ml Pyridin wird 9 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Pyridin unter ver-
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Z ** ί D Ö $ _ 22 -
Z ** > ί D Ö
mindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zweimal mit jeweils 5 0 ml n-Propanol versetzt und jeweils eingedampft. Anschließend wird der erhaltene Rückstand mit Chloroform digeriert und filtriert. Die Lösung wird an Kieselsäure mit einem 10:1 Gemisch von Chloroform und Methanol chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 2,44 g 2-/4.- (5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminqZ-S-{o-methylpyrid-S-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 152 bis 152°C erhalten.
NO; 57 C. 5 H 1 5 N 18 Br
ber. : 56 ,01; 5 ,46; 1 5 ,83; 18 ,06
gef. : ,83; ,30; ,69; ,11
Beispiel 2
0,5 g der in,Beispiel 1(e) erhaltenen Verbindung werden mit 0,57 g 2-Methylthio-5-(pyrid-4-ylmethyl)-4-pyrimidon gemäß Beispiel 1 (f)· zum 2-/4-(5-Brom~3-methylpyrid-2-yl) butylamino/-5-(pyrid-4-ylmethyl)-pyrimidon umgesetzt. Ausbeute 0,15 g. F. 176 bis 177,50C.
Beispiel 3
1,04 g der in Beispiel 1(e) erhaltenen Verbindung werden mit 1,42 g 2-Nitroamino-5-(N-oxo-6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon gemäß Beispiel 1(f} zum 2-/4-(5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminoJ-5-(N-oxo-6-methylpyrid-3-ylmethyl) 4-pyrimidon umgesetzt. Ausbeute 0,48 g. F. 193 bis 194,50C
H22BrN5O; 56 C 5 H 1 6 N 1 Br
ber. : 56 ,08; 5 ,17; 1 6 ,35; 1 8,65;
gef. : ,18; ,08; ,45; 8,43.
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4. H1 i i *J W J - 23 -
C21H24BrN5O3; CHN Br
ber.: 55,03; 5,28; 15,28; 17,43
gef.: 54,67; 5,41; 15,09; 17,60.
Beispiel 4
0,9 g der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden mit 1,65 g Trifluoressigsäureanhydrid in 6 ml Dichlormethan. während 2 Tagen umgesetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit 1Oprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und danach zur Trockene eingedampfte Es hinterbleiben 0,42 g 2-^*4- (5-Brom-3-methylpyrid-2-yl) -butylaminoJ'-S- (6-hydroxymethylpyrid-3-yl-methyl)-4-pyrimidon vom F. 61 bis 700C. Die Verbindung verfestigt sich erneut bei 12O0C und schmilzt nochmals bei 160 bis 1650C-
^_ 1 Xi^4INrIN1-U , 1,ZOiI-U; 52 C 5 H 1 N 58
ber.: 52 ,50; 5 ,50; 1 4, 49
gef.:. bis ,34; 4, ,35; = 1, A1 H
(Gewichtsverlust bei 40 8O0C: 61 % 23
Beispiel 5
a) 1/5 g "der in Beispiel 1 (d) erhaltenen Verbindung werden gemäß Beispiel 1(e) mit Natriumnitrit, Kupfer(I)-chlorid, Kupferbronze und Salzsäure umgesetzt. Es werden 1,0g 5-Chlor-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridin vom F. 118 bis 1200C erhalten.
(b) 1,0 g der in Beispiel 5(a) erhaltenen Verbindung werden mit 1,23 g 2-Nitroamino-5-{6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon gemäß Beispiel 1(f) umgesetzt. Es werden 0,53 g 2-^4-(5-Chlor-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminoJ-S-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 140 bis 1 41 0C erhalten.
L . J
μ S 6 / -24-
N5 63 C 5 H 17 N 8 Cl
ber. : 63 ,39; 6 ,08; 17 ,60; 9 ,91
gef. : ,18; ,22; ,42; ,18
" Beispiel·.· 6
(a) 2 g 5-Nitro-3-methyl-2-cyanopropylpyridin in 20 ml Tetrahydrofuran werden innerhalb 2 Stunden und 20 Minuten mit 0,045 Mol Diboran in 45 ml Tetrahydrofuran reduziert, Danach wird das Reaktionsgemisch langsam in 100 ml Äthanol gegossen, 1 Stunde gerührt, mit 100 ml. 1 η Salzsäure angesäuert, 20 Minuten gerührt und danach stark eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wird mit Chloroform gewaschen, mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden 0,9 g 3-Methyl-5-nitro-2-(4-aminobutyl)-pyridin als öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl-.), cfppm, Multiplizität: (CH2)2CH2NH2, 1,4-1,9,- m; NH3, 1,98, breit 's; S-CH3 2,48 s, CH2(CH2)2CH2NH2, 2,7-3,1, m; 4-H Pyridyl, 8,21 d; 6-H Pyridyl, 9,19 d.
(b) 0,85 g des Produkts von Beispiel 6(a) werden in 5 ml Pyridin mit 1,25 g 2-Nitroamino-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon 6 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,345 g 2-^*4- (5-Nitro-3-methylpyrid-2-yl)-butylamino.7-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 141 bis 142°C erhalten.
r1 T-T C21H: 61 C 5 H 20 N
61 ,75; 5 ,92; 20 ,58
,20; ,92; ,48.
2 4 6 3'*
ber. ;
gef. :
L . J
i^ I 1 J U / - 25 -Beispiel7
(a) Eine Lösung von 2,17 g 5-Amino-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridin in 25 ml 20prozentiger Schwefelsäure werden bei -50C mit einer Lösung von 1 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser innerhalb 20 Minuten versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei -90C wird das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 4 g Kaliumjodid und 0,5 g Kupfer(I)-jodid in 65 ml Wasser bei 100C gegeben. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfatlösung zugegeben, und der pH-Wert wird mit Natronlauge auf 12 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt eingedampft. Es werden 2,45 g 5-Jod-3-methyl-2-(4-aminobutyl)-pyridin als dunkles öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3), cfppm, Multiplizität:
1,4-2,0, m; NH3, 1,69, s; ; CH2 (CH2J2CH2NH2, 2,76, 4-H pyridyl, 7,75, m; 6-H pyridyl, 8,57, m
3-CH3, 2,28, s; CH2 (CH2J2CH2NH2, 2,76, m;
(b) 0,6 g des Produkts von Beispiel 7(a) und 0,6 g 2-Nitroamino-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon werden 5 Stunden in 3 ml Pyridin erhitzt. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Es wird das 2-^*4- (5-Jod-3-methylpyrid-2-yl) -butylaminoJ-S-(6-methylpyrid-3-y!methyl)-4-pyrimidon vom F. 160 bis 161,50C erhalten.
Beispi. el 8
(a) Ein auf 00C abgekühltes Gemisch aus 0,86 g 5-Amino-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridin und 5 ml Fluorborsäure in 30.ml Äthanol wird innerhalb 15 Minuten mit 3 ml Amylnitrit
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r 14 I ! 5 b / . 26.,
versetzt und sodann weitere 15 Minuten gerührt. Danach wird bei 00C Diäthyläther zugegeben. Die Fällung wird abfiltriert. Es werden 1,88 g 5-Diazo-2-{4-aminobutyl)-3-methylpyridinfluoborat vom F. 80 bis 1200C (Zers.) erhalten.
1,78 g dieses Salzes werden anteilsweise und unter Rühren in 75 ml Petroläther eingetragen, der auf 95 bis 1000C erhitzt worden ist. Es wird ein öl erhalten, das sich beim Abkühlen verfestigt. Der Petroläther wird dekantiert und der
10. Feststoff zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird mit Natronlauge auf 13 eingestellt und das Produkt mit Chloroform, extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es werden 0,69 g 5-Fluor-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridin als bernsteinfarbenes öl erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl3); (fp$mr Multiplizität:
, 1,39, breites s; CH2CH2CH2CH2NH2, 1,4 - 1,9, m;
3-CH3, 2,3, s; CH2(CH2)CH2NH2, 2,6 - 2,8, m; 4-H pyridyl, 7,14, d d; 6-H pyridyl, 8,19, d;
(b) 0,60 g des Produkts von Beispiel 8(a) werden in 3 ml Pyridin. mit 0,86 g 2-Nitroamino-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon während 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an Kieselsäure mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und aus Acetonitril umkristallisiert« Es werden 1,04 g 2-/*4- (5-Fluor-3-methylpyridyl-2-yl)-butylamino7-5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 131,5 bis 133,5°C erhalten.
N5O; 66 C 6 H 1 8 N
ber. : 66 ,16; 6 ,35; 1 8 ,37
gef ο : ,25; ,36; ,13.
L J
24-MDb / - 27 -
' B e i s ρ i e 1 9
2,1 g des Produkt von Beispiel 1 (e) und 2,51 g 2-Nitroamino-5-(5,6-dimethyl-N-oxo-pyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon werden in 6 ml Pyridin während 13 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Letze Spuren von Pyridin werden durch azeotrope Destillation mit n-Propanol entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml heißem Äthanol gelöst. Ungelöste Stoffe werden abfiltriert. Das- Filtrat wird noch heiß auf 20 ml eingedampft. Beim Abkühlen scheiden sich weiße Kristalle ab. Diese werden aus Äthanol und danach aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 2,5 g 2-(\-{5-Brom.3-methylpyrid-2-yl)-butylamino/-5-(5,6-dimethylpyrid- N-oxo-3-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 204 bis 2060C erhalten.
C22H26BrN5°2? 55 C 5 H 1 N 00; 1 Br 23
ber. : 55 ,81; 5 ,60? 1 5, 8? 1 7, 92.
gef. : ,93; ,54 4, 6,
Beispiel 10
1,06 g des Produkts von Beispiel 1(e) und 1,14 g 2-Nitroamino-5-(N-oxo-pyrid-4-ylmethyl)-4-pyrimidon werden in 4 ml Anisol während 7 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Anisol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselsäure mit einem 4 5 1-Gemisch aus Chloroform und Methanol chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und aus einem 9 : 1-Gemisch von Acetonitril und Wasser umkristallisert. Es werden 0,40 g 2-^"4- (5-Brom-3-methylpyridyl-2-yl) -butylaminqJ-S- (N-oxopyrid-4-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 110 bis 115°C erhalten.
C H N Br ConHo-BrNc0„; Ber.: 54,06; 4,99; 15,76; 17,98 C20H22BrN5°2-°'62H2O;
ber.: 52,70; 5,14; 15,37; 17,54
gef.: 52,68; 4,92; 15,45; 18,26 L J
7 H2O; 55 C 6 H 1 N 1 6 Br
ber. : 54 ,00; 5 ,01; 1 4,58; 1 6 ,63
gef. : ,87; ,93; 4,38; ,33
Γ Ζ4 M b Ό / - 28 -
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 0,68 g 5-Brom-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridin und .0,83 g 2-Nitroamino-5-(4,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in 25 ml Anisol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach.Zusatz von Petroläther wird das aus gefällte Produkt abfiltriert und an Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Das· Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,77 g 2-/4-(5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminq/~5-(4,6-dimethyl-3-pyridy!methyl)-4-pyrimidon vom F, 110 bis 112°C erhalten. ...
(Gewichtsverlus.t. bei 40 bis 110°C = .1 ,33 'H2O) .
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 0,68 g 5-Brom-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridin und 0,83 g 2-Nitroamino-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon in 25 ml Anisol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit überschüssigem Petroläther versetzt. Das' Produkt wird ausgefällt, abfiltriert und an Kieselgel mit Chloroform chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 0,6 g 2-/*4- (5-Brom-3-methylpyrid-2-yl) -butylamino_/-5-(5,6-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 126 bis 1280C. '
C22H26N5]
6 H2O; 56 C 5 H 1 4 N 1 Br 07
ber. : 56 ,45; 5 ,87; 1 4 ,96; 1 7, 96.
gef. : ,44; ,68; ,82; 6,
L J
L H ! I U U ί - 29 -
Beispiel 13
Eine Suspension von 1,6 g des Produkts von.Beispiel 8 in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 1,9 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 2. Tage stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit 1Oprozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und danach eingedampft.
Es werden 1,7 g eines festen Rückstandes erhalten; der aus 10 ml Äthanol und nach Zugabe von 20 ml Wasser zur Kristallisation gebracht wird. Das erhaltene Produkt wird nochmals aus einem 9 : 1-Gemisch von Acetonitril und Wasser um— kristallisiert. Es werden 0,99 g 2-/"4- (5-Brom-3-methyI-pyrid-2-yl)-butylaminoy-5-(5-methyl-6-hydroxymethylpyrid- 3-ylmethyl)-4-pyrimidon vom F. 136 bis 1410C erhalten.
55 C 5 H- 14 N 16 Br
C22H26BrN5°2' ber* ,93; ,54; ,82; ,92
C22H26BrN5°2"2'° H2Oi 51 5 13 15
ber. : 51 ,97; 5 ,95; 13 ,78; 15 ,72.
gef. : ,82; ,89; ,83; ,48.
Beispiel 14
Eine Lösung von 20 g 2-^f4-(5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylamino7~5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon in 68 ml Methanol wird mit einer Lösung von 15,3 g 1,2-Äthandisulfonsäure in 48 ml Methanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet wird. Es werden 31 g des neutralen Äthansulfonats von 2-^*4- (5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylamino7-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl) 4-pyrimidon vom F. 182 bis 1850C erhalten.
C21H24N5OBr-I,5C2H6O6S2.2H2O;
37 C 4 H 9 N 7; 1 2 S 1 Br 46
ber. : 37 ,75; 4 ,88; 9 ,1 0; 1 2 ,60; 1 0, 71
gef. : ,60; ,78; ,1 ,30; 0,
L J
Γ Ί 4 S I b b / - so - ί
Beispiel 15
Herstellung von Tabletten
Rezeptur: Gew.-%
1. 2-/4-(5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)- 55
butylamino7-5-(ö-methylpyrid-S-ylmethyl)-4-pyrimidon
2c zweibasisches Calciumphosphat-dihydrat 20
3. Farbstoff .. 0,5
4. Polyvinylpyrrolidon 4,0
5. Mikrokristalline Cellulose 8,0
6. Maisstärke 8,0
7. Natriumglykollat 4,0
. 8. Magnesiumstearat 0,5
Die: Bestandteile 1 bis 3 werden miteinander, vermischt.. Ansteile von zweibasischem Calciumphosphat-dihydrat kann auch Lactose oder mikrokristalline Cellulose verwendet werden. Sodann wird das Gemisch mit einer konzentrierten Lösung von Polyvinylpyrrolidon versetzt und granuliert. Das Granulat wird getrocknet und gesiebt. Sodann werden die Bestandteile 5 bis 8 zum Granulat gegeben, und das Gemisch wird zu Tabletten verpreßt, die 5, 25 oder 50 mg der freien Base enthalten.
Beispiel 16
Herstellung eines Injektionspräparats
Es wird eine 1 bis 5gewichtsprozentige Lösung von 2-/4-(5-Brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylaminoZ-S-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon-hydrochlorid in sterilem Wasser hergestellt. Die Lösung wird filtriert und in Ampullen abgefüllt, die verschlossen und sterilisiert werden. Eine Ampulle enthält 2 ml der Lösunq.
L . . . J

Claims (4)

irfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidon-Derivaten der allgemeinen F.ormel (2)
CH2-R
^I^· CH2R3CH2S
und ihren Salzen, in der R ein Halogenatom oder eine
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Bromatom darstellt.
2 3
Nitrogruppe, E einen C1 ,-Alkylrest, R eine G. ,-Al-
I1 1—4 i-j
kylengruppe und R ' eine 3-Pyridyl-, EF-Oxo-3-pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl-, iJ-Oxo-6-methyl-3-pyridyl-, 6—Hydroxymethyl-3-pyridyl-, 4,6-Dimethyl—3-pyridyl—, N-Oxo-4,6-dimethyl-3-pyridyl-, ö-Hydroxymethyl^-methyl-3-pyridyl-, 5,6-Dimethyl-3-pyridyl-, li-Oxo-5,6-dimethyl-3-pyridyl-, .ö-Hydroxymethyl-S-methyl-S-pyridyl-, 4-Pyridj^l- oder Ιί-Οχο-4-pyridylgruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß! man ein Amin der allgemeinen Formel (3)
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch,
daß R eine Methylgruppe darstellt.
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch,
(3)
12° "^
oder dessen Salz, in der R , R und R^ die vorstehende Be deutung haben, mit einem Pyrimidon der allgemeinen Formel (4)
,4
.R6
(4)
3QAUGi982*03i766
r Z 4 M O O / _ 32 -
4 · 6
in der R die vorstehende Bedeutung hat und R eine durch ein Min substituierbare Gruppe darstellt, um-
4
setzt und anschließend, wenn R eine N-Oxo-β-methyl-3-pyridyl-f N-Oxo-4,ö-dimethyl-S-pyridyl- oder N-Oxo-5,6-dimethyl~3-pyridylgruppe ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (2) in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (2) überführt, in der R eine S-Hydroxymethyl-S-pyridyl-, 6-Hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridyl- oder 6-Hydroxymethyl-5-methyl-3-pyridy!gruppe bedeutet, und gegebenenfalls die schließlich erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (2) durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
4
daß R eine Pyrid-3-yl-, 6-Methylpyrid-3-yl~, 6-Hydro-
xymethylpyrid-3-yl- oder 5,6-Dimethyl-6-pyrid-3-ylgruppe darstellt.
25
L J'
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