HU190396B - Process for producing new pyrimidone derivatives - Google Patents

Process for producing new pyrimidone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190396B
HU190396B HU822075A HU207582A HU190396B HU 190396 B HU190396 B HU 190396B HU 822075 A HU822075 A HU 822075A HU 207582 A HU207582 A HU 207582A HU 190396 B HU190396 B HU 190396B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridyl
formula
methyl
compound
oxo
Prior art date
Application number
HU822075A
Other languages
English (en)
Inventor
George S Sach
Original Assignee
Smith Kline Et French Laboratories Ltd,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline Et French Laboratories Ltd,Gb filed Critical Smith Kline Et French Laboratories Ltd,Gb
Publication of HU190396B publication Critical patent/HU190396B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Description

A találmány tárgya eljárás olyan pirimidon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hisztamin H, antagonista hatással rendelkeznek.
Ismeretes, hogy a hisztamin az emlősök szervezetében keletkező fiziológiásán aktív vegyület, amely hatását bizonyos - receptoroknak nevezett - helyeken fejti ki. A receptorok egyik típusa hisztamin Hj receptorként ismert. (Ash és Schild, Brit. J. Pharmac. 1966 27, 427. oldal). A hisztamin hatása ezeken a receptorokon gátolható általában antihisztaminoknak vagy másképpen hisztamin H, antagonistáknak nevezett szerekkel, mint például a mepiraminnal. A hisztamin receptorok másik típusa H2 receptorként ismert. (Black és munkatársai Natúré 1972, 236 385. oldal). Ezeken a receptorokon a hisztamin hatása nem gátolható mepiraminnal, viszont burimamiddal igen. Azokat a vegyületeket, melyek a hisztamin hatását a hisztamin H2 receptorokon gátolják, hisztamin H2 antagonistáknak nevezik.
A 4 154 834 számú amerikai szabadalmi leírás tárgyalja az (1) általános képlettel jellemzett vegyületeket és gyógyszerként alkalmazható sóit. Az (1) általános képletben Hét jelentése 2- vagy 4-imidazolil-csoport, mely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal (előnyösen metilcsoporttal), halogénatommal (előnyösen klór- vagy brómatommal), trifluor-metíl- vagy hidroxi-metil-csoporttal lehet helyettesítve; vagy 2-piridil-csoport, mely adott esetben egy vagy két, azonos vagy különböző szubsztituenssel - melyek alkilcsoport (előnyösen metilcsoport), rövidszénláncú alkoxicsoport (előnyösen metoxicsoport), halogénatom (klór- vagy brómatom), amino- vagy hidroxilcsoportok lehetnek - van helyettesítve, vagy Hét 2-piridil-csoport, amelyhez fenilcsoport vagy két oxigénatomot tartalmazó karboxiklusos-, vagy ciklusos étergyűrű kapcsolódik; 2-tiazolil-csoport; 3-tiazolil-csoport, mely adott esetben klór- vagy brómatom szubsztituenst tartalmazhat; 3-(l,2,5)-tiadiazolil-csoport, vagy adott esetben ennek klór- vagy brómatommal helyettesített származéka vagy 2-( 5-amino)-1,3,4tiadiazolil-csoport;
Y jelentése kénatom vagy metiléncsoport; m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege 3 vagy 4, vagy ha Y metiléncsoport és Hét imidazol-gyűrüt tartalmazó csoporttól eltér, akkor m és n összege 2;
Z jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
A jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, vagy —(CH2)pW(CH2)q általános képletű csoport, ahol W oxigén- vagy kénatom, p és q összege pedig 1-4 közötti;
Hét' olyan 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű (piridin-, piridin-N-oxid-, furán-, tiofén-, tiazol-, oxazol-, izotiazol-, imidazol-, pirimidin-, pirazin-, piridazin- vagy tiadiazol-gyűrű), amely adott esetben egy vagy két, azonos vagy különböző helyettesítőt hordoz, a következő szubsztituensek közül: rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil- és aminocsoportok; vagy olyan piridingyűrű, amelyhez két oxigénatomot tartalmazó karbociklusos vagy ciklusos étergyűrű kapcsolódik; vagy piridin-, imidazol- vagy tiazolgyürü, amelyhez benzolgyűrű kapcsolódik.
Ezek a vegyületek együttes hisztamin H, és H2 antagonista hatással rendelkeznek.
Az előbbiekben említett amerikai szabadalmi leírás külön tárgyalja az (1) általános képletű vegyületeknek azt a csoportját, melyben Hét jelentése egy, 3-helyzetben helyettesített 2-piridilgyűrü, Y metiléncsoportot jelent, Hét’ pedig helyettesített piridilcsoportot képvisel.
Az ismert vegyületeknél a 2-piridil-csoportnak egy vagy két helyettesítője lehet, a szubsztitúció helyének és a szubsztituensek számának nem tulajdonítottak jelentőséget. A példákban leírt vegyületek egy kivétellel monoszubsztituáltak, a szubsztituens halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Továbbá, a szubsztituens a 2-piridil-csoport
3-helyzetében van.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a Hét szubsztituens olyan 2-piridilcsoport, amely egy második szubsztituenst tartalmaz az 5-ös helyzetben, akkor a hisztamin H, aktivitása növekszik a H2 aktivitásához képest.
A találmány célkitűzése megnövelt hisztamin H, aktivitással rendelkező vegyületek előállítására szolgáló eljárás kidolgozása.
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek a (2) általános képlettel jellemezhetők, ahol
R, halogénatom vagy nitrocsoport;
R2 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rj 1-3 szénatomos alkiléncsoport;
R4 3-piridil-, Ν-οχο-3-piridil-, 6-metil-3-piridil-,Noxo-6-metil-3-pirídil-, 6-hidroxi-metíl-3-piridil-,
4,6-dimetil-3-piridil-, N-oxo-4,6-dimetiI-3-piridil-,
6-hidroxi-metil-4-metil-3-piridil-, 5,6-dimetiI-3piridil-, N-oxo-5,6-dimetil-3-piridil-, 6-hidroximetil-5-metil~3-piridil-, 4-piridil-, vagy N-oxo-4piridil-csoport.
R, bármelyik halogénatom lehet; R2 1-Á szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, és terc-butil-csoport, előnyösen metilcsoport. Az R3 csoportra példaként megemlítjük a metilén-, 1,2-etiIén-, vagy 1,3-propiléncsoportokat, előnyösen 1,2-etilén-, vagy 1,3-propilén-csoportokat. Előnyös, ha R4 3-piridil-csoport, adott esetben 6-os helyzetű szubsztituenssel helyettesítve, így például R4 6-metil-pirid-3-il-csoport lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított (2) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sói például az alábbiak lehetnek:
2-[4-(5-nitro-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon;
2-[4-(5-klór-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6meíil-pírid-3-il-metil)-4-pirimidon;
2-[4-(5-jód-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6met il-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon;
2-[4-(5-fluor-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
További példák a leginkább előnyös R, és R2
190 396 csoportokat tartalmazó, találmányunk szerinti eljárással előállított pirimidon származékok köréből a következők:
2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon;
2-[4-(5-bróm-3-metií-pirid-2-il)-butil-amino]-5(pirid-4-íl-metil)-4-pirimidon;
2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butíl-amino]-5(6-hidroxi-metil-pirid-3-il-metil)-4-pírimidon és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
E pirimidon-származékok közül a 2-[4-(5-bróm3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3il-metil)-4-pirimidon egy sajátságos, külön előnyt mutat az egyéb hisztamin antagonistákhoz képest, nevezetesen azt, hogy nem lép be a központi idegrendszerbe. Ezt patkányokon végzett teljes röntgenfelvétel készítésével mutattuk ki.
A találmány szerinti eljárással előállított (2) általános képletű pirimidon-származékok olyan 4-pirimidon-vegyületek, amelyek egyensúlyban vannak a megfelelő 6-tautomerekkel. Ezek a vegyületek kisebb mennyiségben léteznek úgy is, mint hidroxitautomerek és a pirimidon gyűrű az A) képletsorban vázolt formákban fordulhat még elő. Természetesen mindezek a tautomer fonnák a találmány körébe esnek.
A (2) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sókat képeznek farmakológiailag elfogadható savakkal, mint például a sósavval, kénsavval. hidrogén-bromiddal, foszforsavval. borkősavval, citromsavval, maleinsawal, tejsavval, 2-hidroxi-etán-szulfonsawal, etán-diszulfonsavval, etán-szulfonsavval, és kámfor-szulfonsavval.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatók a (3) általános képletű vegyületek - ahol a képletben Rp R2 és Rj jelentése a (2) általános képletnél megadott - és sóik, valamint a (4) általános képletű vegyületek reakciójával:
A (4) általános képletű vegyületben R4 jelentése azonos a (2) általános képletű vegyületeknél megadottakkal ; R6 pedig egy, aminocsoporttal helyettesíthető csoport. Amikor olyan (2) általános képletű vegyületet kapunk, ahol az R4 csoport N-oxo-6metíl-3-piridil- vagy N-oxo-4,6-diometiI-3-piridilvagy N-oxo-5,6-dimetil-3-piridil-csoport, azt olyan (2) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, ahol R4 6-hidroxi-metii-3-piridil, vagy 6-hidroximetil-4-metil-3-piridil-, vagy 6-hidroxi-metil-5metil-3-piridil-csoport, és kívánt esetben a kapott (2) általános képletű vegyületet annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
Azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 N-oxo-6-metil-3-piridil-, N-oxo4,6-dimetil-3-piridil-, vagy N-oxo-5,6-dimetil-3piridil-csoportot jelent, szerves anhidridekkel, például trifluor-ecetsav-anhidriddel való reakció útján átalakíthatjuk olyan (2) általános képletű vegyületekké, melyekben R4 6-hidroxi-metil-3-piridil-, 6hidroxi-metil-4-metil-3-piridil-, vagy 6-hidroximetil-5-metil-3-piridil-csoportot jelent. A (2) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit a szokásos módszerekkel állítjuk elő, például valamely (2) általános képletű vegyület oldatát a megfelelő sav oldatával reagáltatva.
Az R6 csoportra példaként az 1-4 szénatomos alkil-tio-, (különösen metil-tio-), benzil-tio-csoportot, klór- és brómatomot, és nitro-amino-csoportot említjük. Előnyös a nitro-amino-csoport.
A reakciót emelt hőmérsékleten, oldószer jelenlétében végezzük, például 80-170 ’C között, előnyösen 120-140 °C között, vagy egy melegített oldószerben, például a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén. Az oldószert a reaktánsok oldhatósági sajátságainak és az Re csoport természetének függvényében választjuk meg. Előnyös oldószer a piridin, pikolin vagy pikolinok elegye; 1-4 szénatomos alkohol - előnyösen etanol vagy propanol-,
1,2-etándiol; ketonok, mint például aceton vagy
2-butanon; magas forráspontú alkoxi-aril-éter, mint például anizol; vagy poláros aprotikus oldószer, mint például dimetil-formamid, dimetil-acetamíd, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, acetonitril vagy nitro-metán.
Az R, helyében halogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyületek előállíthatók a (3a) általános képletű megfelelő vegyületek Sandmeyer reakciójával, amely az R, aminocsoport diazotálását és a diazocsoport halogénatommal való helyettesítését jelenti.
Az Rj helyében halogénatomot tartalmazó (3) általános képletű vegyületek előállíthatok még a (3b) általános képletű, megfelelő vegyületből halogénezéssel.
A (3b) általános képletben R2 és R3 a (2) általános képletnél megadottakkal azonos.
A (3) általános képletű amin előállítását - ahol Rj ebben az esetben brómatom - leírtuk a 8 208 749 számú brit bejelentésünkben. így a (3c) általános képletű vegyületeket és sóikat (ahol R2 és Rj helyettesítők azonosak a (2) általános képletnél megadottakkal) előállíthatjuk a (3b) általános képletű, megfelelő vegyületek brómozásával, elektrofil brómozószer segítségével. Elektrofil brómozó vegyület lehet például bróm- vagy dibróm-cianursav poláros közegben, amelyek Br+ ionokat adnak le. Ilyen közeg lehet például az óleum vagy fluor-szulfonsav. Br+ ion fejleszthető bróm-hidrogénsavból vagy bromid ionból oxidáló poláros közegben. Például a bróm-hidrogénsav kén-trioxid oldat hatására oxidálódik, bróm keletkezik, mely disszociál és Br+ ion keletkezik. A kén-trioxid oldat lehet például freonban, például 1,1,2-trifluor-trikIóretánban vagy kénsavban, például óleumban. A brómhidrogénsav származhat a (3b) általános képletű vegyület dihidrogén-bromid sójából, különösen akkor, ha a reakciót kén-trioxid és freon alkalmazásával végezzük. Ha a kén-trioxid oldat óleum, akkor a bróm-hidrogénsavat egy bromidból, például alkálifém-bromidból, mint például kálium-bromidból fejleszthetjük.
A (3b) általános képletű vegyületek semleges komplexet képeznek kén-trioxiddal. Ennek az a hatása, hogy a brómozáshoz aktiválja a (3b) általános képletű vegyületek pirimidin gyűrűjét. Ezért előnyös az a közeg, amelyben a kén-trioxid oldódik.
A brómozási reakcióhoz előnyös közeg az óleum vagy a freonban oldott kén-trioxid. Ha az alkalmazott közeg óleum, annak legalább 20 s%-osnak kell
-3I
190 396 lennie, előnyösen legalább 65 s%-osnak. Minél magasabb az óleum koncentrációja, annál alacsonyabb hőmérséklet elegendő a reakció lefolytatásához. Például, ha a reakció közege 20 s%-os óleum, a reakció rövid idő alatt történő lefolytatásához magas, 100 ’C-os vagy e feletti hőmérséklet szükséges. Ha a közeg 65%-os óleum, a reakció 0-100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-60 ’C között megy végbe; különösen alkalmas az 55-58 ’C közötti hőmérséklet tartomány. Ha a közeg freonban oldott kén-trioxid, a reakció az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén megy végbe. A (3) és (3a) általános képletű vegyületek elöallithatók a megfelelő, (5) általános képletű cianidokból, ahol R7 halogénatom, nitro-, vagy aminocsoport; R2 és R3 pedig a (2) általános képletnél megadottakkal azonos.
A reakció olyan redukáló szer és közeg alkalmazásával megy végbe, mely a cianocsoportot aminocsoporttá redukálja, anélkül azonban, hogy az R7 csoportot redukálná. Ilyen redukáló szer például a lítium-alumínium-hidrid vagy a diborán. A reakcióközeg lehet egy dialkil-éter, például dietil-éter, vagy ciklikus éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán. Ha a redukáló szer lítium-alumíniumhidrid vagy diborán, a reakciót vízmentes közegben kell végezni.
Azok az (5) általános képletű vegyületek, melyekben R7 aminocsoport, előállíthatók a megfelelő (5) általános képletű nitro-vegyületek - ahol R7 nitrocsoport - redukálásával. E redukciót hidrogénezéssel lehet elvégezni. Az (5) általános képletű vegyületek előállíthatók a (6) általános képletű diszubsztituált klór-piridineknek a (7) általános képletű malonsav-észterekkel való reakciójával, ahol a (6) általános képletű vegyületben
R2 azonos a (2) általános képletnél megadottakkal;
R7 halogénatomot, nitro- vagy aminocsoportot képvisel; a (7) általános képletű vegyületben pedig
R3 azonos a (2) általános képletnél megadottakkal,
R pedig egy észterképző csoport, előnyösen etilcsoport.
A reakciót a reagensekre és a termékre nézve inért közegben, előnyösen vízmentes tetrahidrofuránban, erős bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében végezzük.
A (3b) általános képletű vegyületek előállíthatók a (8) általános képletű vegyületek alkálifém származékainak és a (9) általános képletű vegyületek vagy azok sóinak reagáltatásával.
A (8) általános képletű vegyületekben az R2 csoport azonos a (2) általános képletnél megadottakkal, a (9) általános képletű vegyületben pedig X lehet halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom.
Az alkálifém-származék lehet lítium-, nátriumvagy kálium-származék. A (8) általános képletű vegyületek alkálifém származékai in situ állíthatók elő a (8) általános képletű vegyületek és például alkálifémamidok - előnyösen nátrium-amid - reakciójával, előnyösen folyékony ammóniában, vagy például alkil-alkálifémekkel - előnyösen butil-lítiummal - való reakcióban, és ez esetben oldószer4 ként előnyösen éterek, például dietiléter alkalmazható.
A (8) és (9) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő.
A (4) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő, melyeket tárgyal például a 4 154 834 sz. amerikai szabadalmi leírás és a 17 679 európai szabadalmi bejelentés leírása.
A (2) általános képletű vegyületek előállíthatók a (10) általános képletű guanídínek és a (11) általános képletű vegyületek reakciójával.
A (10) általános képletű vegyületben R„ R2, R3 jelentése a (2) általános képletnél megadott és a(11) általános képletű vegyületben
R4 a (4) általános képletnél megadott jelentésű;
R8 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport, valamint benzil-, vagy fenilcsoport.
A reakció lefolytatható úgy, hogy a (10) általános képletű guanídínek valamelyikét melegítjük a (11) általános képletű vegyületek egyikével, adott esetben oldószerben, például alkoholban, mely azonos a (11) általános képletű vegyületek észtercsoportjának megfelelő alkohollal, tehát Ra-OH általános képletű. A magasabb hőmérséklet mellett előnyös egy bázis, különösen egy nátrium-alkilát, mégpedig az Rg csoportot tartalmazó megfelelő alkilát jelenléte.
A (10) általános képletű guanídínek előállíthatók a (3) általános képletű aminok és a (12) általános képletű vegyületek reakciójával.
A (12) általános képletű vegyületekben R9 egy kilépő csoport, például metil-tio-, vagy 3,5-dimetilpirazolil-csoport.
A (2) általános képletű vegyületek hisztamin H, antagonista hatását tengerimalac ileum teszten in vitro körülmények között vizsgáltuk. Ebben a tesztben tengerimalac ileumnak egy elkülönített részét (500 mg) nyomással kifeszítjük egy rögzítő és egy jelátalakító közé 10 ml tápoldatban és bementjük egy magnézium-mentes Tyrode oldatba, állandó levegőztetés és 30 ’C-os hőmérséklet mellett. A jelátalakító kimenetét erősítjük. Az erősített kimenő jel egy kinyomtatós regisztráló készülékbe kerül. A szövetfürdőhöz hisztaminból meghatározott mennyiségeket adunk, így a hisztamin koncentrációt fokozatosan növeljük, míg a szövet el nem éri a maximális koncentrációt. A szövetfürdöt kimossuk és megtöltjük friss, magnézium-mentes Tyrode oldattal, amely tartalmazza a vizsgálandó anyagot is. Az oldatot 8 percen keresztül érintkeztetjük a szövettel és mérjük azt a hisztamin mennyiséget, amely elegendő a maximális kontrakció kiváltásához. A kísérletet megismételjük egyre növekvő vizsgálatianyag koncentráció mellett és feljegyezzük a maximális kontrakció 50%-át adó hisztamin mennyiséget. A dózis arányt (DR) úgy számítottuk ki, hogy összehasonlítottuk a maximális kontrakció 50%-ához tartozó hisztamin koncentrációkat a két esetben, azaz az antagonista hatású vegyülettel és anélkül végzett kísérletekben. Ábrázoltuk az ún. dózisarány (DR) logaritmusát a vizsgálatianyag koncentrációjának (D) függvényében. A görbének a lóg DR ordinátával való metszéspontját pA2 értéknek, mint az aktivitás mértékének
190 396 nevezzük. Az 1-12. példa szerinti eljárásokkal előállított vegyületek pA2 értékei 8-nál nagyobbnak bizonyultak.
Az (1) általános képletű vegyületek H2 antagonista aktivitását in vitro körülmények között végzett tengerimalac átrium (szívpitvar) teszten mutatjuk be. Ebben a tesztben a tengerimalac jobb szívpitvara elkülönített részének spontán ütéseit mértük, úgy, hogy azt 15 ml tápoldatban 300 mg-os feszítéssel biztonságosan elhelyeztük egy rögzítő és jelátalakító közé és belementettük McEwens oldatba, állandó levegőztetés és 37 °C-os hőmérséklet mellett. A jelátalakító kimenőjele erősítés után egy kinyomtatós regisztráló készülékbe került. Hisztaminból meghatározott - mért - mennyiségeket adtunk a tápoldathoz addig növelve fokozatosan a hisztamin koncentrációt, amíg az ütések száma el nem érte a maximumot. A szövetfürdőt kimostuk és friss McEwens oldattal töltöttük meg, mely tartalmazta a vizsgálandó anyagot. Az oldatot 60 percig érintkeztettük az oldattal és hisztaminból meghatározott mennyiségeket adtunk a rendszerhez addig, míg az ütésszám a maximális értéket el nem érte. A kísérletet megismételtük a vizsgálandó anyag növekvő koncentrációja mellett és feljegyeztük azt a hisztamin dózist, ahol a maximális ütésszám 50%-a volt észlelhető. A számításokat az előzőekben leírt ileum teszt számítási módjával azonos módon végeztük el. Az 1-12. példa szerinti eljárással előállított vegyületek a szivpitvar tesztben 7,5-nél kisebb pA2 értéket mutattak.
A (2) általános képlettel jellemzett vegyületek hisztamin H, antagonista aktivitását in vivő hisztamin által kiváltott hörgőszűkületen szemléltetjük. Hím és nőstény tengerimalacokat 90 mg/testsúlykilogramm mennyiségű, intraperitoniásan beadott nátrium-pentobarbitonnal elaltattuk. Légcsövükbe kanült vezettünk be. Az állatokat mesterségesen lélegeztettük a tüdő feltöltéséhez elegendő állandó térfogatú levegővel. A tüdő feltöltéséhez szükséges nyomást respirátor rendszer segítségével figyeltük meg, alacsony nyomású jelátalakítót használva. A hisztamin hörgöszűkületet kiváltó hatása következtében az intravénásán beadott hisztamin injekció a tüdő feltöltéséhez szükséges nyomást növelte a beadott dózistól függő mértékben. Hisztamin H, receptor antagonistákkal a hisztamin hatása semlegesíthető.
A hisztamin dózis-hatás görbéket 20, 40, 80, 180 és 320 nmól/kg hisztaminnal vettük fel. Ezután intravénásán beadtuk az antagonistákat és 5 perccel később új hisztamin dózis - hatás görbéket vettünk fel, a szükséges mértékben növelve a hisztamin dózist. Az antagonisták hatása hisztamin dózis kontra hatás görbe eltolódásával jellemezhető, melyet a dózis aránnyal fejezünk ki. Az antagonisták dózis sorozata megadható minden egyes állatra, az antagonisták egyes dózisainak dózisarányát figyelembe véve. A példák szerinti eljárással előállított vegyületek kisebb, mint 0,8 mikromól/kg intravénásán beadott adagban olyan eltolódást okoznak a hisztamin dózis kontra hatás görbében, mely 10-es dózisaránnyal jellemezhető.
A (2) általános képletű vegyületek hisztamin H2 antagonista hatását in vivő kísérletben szemléltetjük, melyben uretánnal altatott patkányok üregáramoltatású gyomrának gyomorsav ürítését mértük, melyet a hisztamin fokoz, és a hisztamin antagonisták ezt a hatást gátolják. A kísérletet Ash és Schild Brit. J. Pharmac. Chemoter. 27 (1966) szerint végeztük. A példák szerinti eljárással előállított vegyületek 0,1-30 mikromól/kg i.v. dózisban a hisztamin által fokozott maximális gyomorsav ürítést 50%-kal gátolják.
A (2) általános képletű vegyületek H, antagonista szelektivitását úgy kapjuk meg, hogy a pA2 (H2) értékeket kivonjuk a PA2 (H,) értékekből. Minél nagyobb a különbség, annál nagyobb a szeparáció. Az adatok azt mutatják, hogy minden vegyületpárnál, vagyis találmány szerinti, diszubsztituált, és ismert, megfelelő monoszubsztituált vegyület esetén a diszubsztituált vegyület H, antagonista hatása nagyobb, a H, antagonista aktivitás pedig kisebb.
A H, antagonista aktivitást a már leírt módon határozzuk meg; minél kisebb értékű számot kapunk a vizsgálat eredményeként, annál nagyobb az aktivitás. A diszubsztituált vegyület hatását vizsgálataink során mindig jobbnak találtuk, mint a monoszubsztituált vegyületét.
A következőkben táblázatban foglaljuk össze a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizsgálata során kapott eredményeinket, összehasonlítva a monoszubsztituált vegyületekkel és a 4 154 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás példáiban leírt egyetlen diszubsztituált vegyület, az (A) általános képletű vegyület megfelelő adataival.
A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek in vitro nagyobb szeparációjú Hj és H2 antagonista aktivitással rendelkeznek, mint a megfelelő monoszubsztituáli vegyület (a különbség legalább 0,5 logaritmus egység) és in vivő nagyobb Hj antagonista szintjük van (10-szeres nagyságrend).
A találmány szerinti vegyületek tehát hisztamin H, antagonistaként alkalmazhatók, ismert gyógyszeripari eljárásokkal belőlük gyógyszerkészítmények állíthatók elő.
A találmány kiterjed azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására, amelyek a (2) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyszerként elfogadható sóit és szokásos gyógyszer vivőanyagokat illetve segédanyagokat tartalmaznak.
A (2) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói lokálisan vagy az egész szervezetre kiterjedően alkalmazhatók.
Bőrön keresztül ható lokális alkalmazási forma lehet lemosó víz vagy krém. A lokális alkalmazásba beleértendő a légzési traktus aeroszolos készülékkel illetve aeroszollal való kezelése vagy pedig rendkívül finom por befúvása. A befújható por hatóanyagának szemcsemérete kicsi, kevesebb mint 50 mikron, előnyösen kevesebb, mint 10 mikron. A hatóanyagot szilárd vivőanyaggal, például laktózzal együtt alkalmazzuk, mely utóbbinak a szemcsemérete 50 mikronnál kisebb.
A szisztémikus alkalmazási formák rektális, orális vagy parenterális fonnák lehetnek. Egy jellemző kúp készítmény tartalmazza a hatóanyagot kötő5
190 396
I. Táblázat
R, (2) általános képletű vegyület pA2 Ileum (H,) pA2 Átrium (H2) Különb- ség Hörgőszűkü- let (Hj in vivő) (mikromól/kg)
r2 e3 r4
Br -ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 9.55 5.70 3.85 0,03
Br H -ch2 6-metil-3-piridil 8.40 6.29 2.11 1.40
H -ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 8.68 6.97 1.71 0.19
I —ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 8.54 5.31 3.23 0.024
I H —ch2 6-metil-3-piridil 8.12 5.81 2.31 2.1
F -ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 8.61 6.68 1.93 0.068
F Η —ch2 6-metil-3-piridil 7.69 6.20 1.49 3.2
Cl -ch3 —ch2 6-metil-3-piridil 8.58 5.57 3.01 0.03
Cl H —ch2 6-metil-3-piridil 8.05 6.21 1.84 0.75
(1) általános képletű vegyület (A képletű vegyület)
Hét X m Y n Z A Hét’ pA2 Ileum (H.) pA2 Átrium (H2)
3-bróm-4-metil-2-piridil- 0 1 —s— 2 H— — C 3-piridil h2- 6,35 6,64
anyaggal és/vagy csúsztatóanyagokkal, amelyek lehetnek például zselatin, kakaóvaj, vagy más kis olvadáspontú növényi viasz vagy zsiradék. Egy ti- 30 pikus parenterális készítmény a hatóanyag oldatából vagy szuszpenziójából, steril vizes vivőanyagból, parenterálisan alkalmazható olajból áll.
A (2) általános képletű vegyületek mint orális készítmények lehetnek szirupok, tabletták, kapszu- 35 Iák és pasztillák. Egy szirup készítmény általában tartalmazza a hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formájában, ahol a folyékony vivőanyag lehet például etanol, glicerin vagy viz, tartalmazhat ízesítőket vagy színező anyagokat is. A kapszula a ható- 40 anyag szilárd, granulált formáját kötőanyaggal tartalmazza, és ez körül van véve zselatin burkolattal. Tabletta esetén a készítmény a hatóanyagon kívül mindazon szokásos vivőanyagokat tartalmazhatja, melyeket rutinszerűen használnak szilárd gyógy- 4g szerkészítmények előállítására. Ilyen vivő- vagy hordozóanyag lehet például a magnéziumsztearát, keményítő, laktóz, glükóz, szacharóz és cellulóz. Ezeket a készítményeket olyan dózisokban célszerű kiszerelni pl. tabletták, kapszulák, vagy adagok 5Q aeroszol esetén, hogy a beteg önmagának is képes legyen beadni az egyszeri dózist.
Szükség esetén hörgőtágító vagy asztma elleni szereket, például sympathicus működést fokozó aminokat, igy izoprenalint, izoetarint, salbutamolt, 55 fenilefrint és efedrint; xantin származékokat, mint teofilint és aminofilint; és kortikoszteroidokat, pl. prednizolont, valamint mellékvese serkentőket, előnyösen ACTH-t tartalmazhatnak. Mint ahogyan minden esetben, természetesen a készítményekét az orvosi kezelési- illetőleg használati utasítással kell ellátni. A készítmény mint hisztamin H, antagonista például asztma, szénanátha, vagy allergiás dermatitis kezelésére alkalmas.
Orális alkalmazás esetén.az egyszeri dózis a (2) általános képletű vegyületekből vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóiból a szabad bázisra számolva előnyösen 1-200 mg.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket embergyógyászatban a következő betegségek kezelésére lehet alkalmazni: rhinitis, szénanátha, bronchiális asztma vagy allergiás dermatitis. Felnőtt beteg orális dózisa 15-400 mg, előnyösen 15-200 mg; intravénás, szubkután, vagy intramuszkuláris dózisa 1-50, előnyösen 1-10 mg a (2) általános képletű vegyületekből vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóiból a szabad bázisra számítva, naponta 1-4-szeri alkalmazásra.
Találmányunkat a következőkben példák kapcsán szemléltetjük, anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk.
1. példa
a) 148,3 g 2-(2-piano-etil)-malonsav-dietilésztert 20 ’C-on tetrahidrofuránban reagáltatunk 15,3 nátrium-hidriddel. Hozzáadunk 100 g 2-klór-3metil-5-nitro-piridint és 100 ’C-ra melegítjük a reakcióelegyet. Ezen a hőfokon 14 órát tartjuk, miközben a tetrahidrofurán egy része kidesztillál a rendszerből. A reakcióelegyet vizes kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist víztelenítjük, faszénnel kezeljük, üvegszűpőn leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott terméket etilalkoholból átkristályosítva 99 g 4-(3-metil-5-nitro-pirid-2-il)-4,4bisz(karbetoxi)-butirQ-nitrilt nyerünk. Olvadáspont: 64-65,5 ’C.
b) 99 g 4-(3-metil-5-nitro-pirid-2-il)-4,4-bisz(karbetoxi)-butiro-nitrilt 16 órán keresztül keverünk 1200 ml etanol és 1130 ml 1 mólos nátrium65
190 396 hidroxid oldat elegyében. Sósav hozzáadásával a reakcióelegy pH-ját 2-re csökkentjük, majd az etanolt kidesztilláljuk a rendszerből. A kapott anyagot kloroformmal extrahálva 57,1 g olajat nyerünk. Az olajat 554 ml 1,5 N híg sósavval extraháljuk, majd még hígabb sósavval újból extraháljuk. Az összegyűjtött sósavas extraktumokat faszénnel kezeljük, szűrjük, majd kloroformmal extraháljuk, a kloroformot bepárlással eltávolítjuk. így, 49,5 g 5-nitro2- (3-ciano-propil)-3-metil-piridint nyerünk. Olvadáspont: 51,5-53 °C.
c) 5,9 g 5-nitro-2-(3-ciano-propil)-3-metil-piridint 150 ml etanolban 10%-os aktív szénre felvitt palládiummal hidrogénezünk 140 kPa nyomáson
2.5 órán keresztül. A leszűrt oldatot szárazra pároljuk és a terméket éterrel eldörzsöljük, így 4,70 g
5- amino-2-(3-ciano-propil)-3-metil-piridint nyerünk. Olvadáspontja: 103-105 ’C.
d) 23 g 5-amino-2-(3-ciano-propil)-3-metil-piridint 12,47 g lítium-alumínium-hidriddel 750 ml tetrahidrofurán és 750 ml dietiléter elegyében, három órát meghaladó reakcióidővel redukálunk. Sárgás olaj formájában 20,8 g 5-amino-2-(4-amino-butil)3- metil-piridint nyerünk. Jellemző NMR sávok (CDClj) (p.p.m) és multiplicitás; — CH2CH2CH2NH2 1,3-1,9, multiplett; 3CH3 2,22, szinglett; Ctf2(CH2)Ctf2NH2 2,6-2,8, multiplett; 5-NH2 3,5; 4-piridil proton 6,77 dublett;
6- piridil proton 7,88, dublett.
e) 5,11 g 5-amino-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint 47 ml 48%-os bróm-hidrogénsavban reagáltatunk 4,98 g réz-bromiddal és 0,18 g rézporral. Hozzáadjuk 2,45 g nátrium-nitrit 16 ml vízzel készült oldatát 45 perc alatt, 5-8 ’C közötti hőmérsékleten. Egy órán keresztül ezen a hőfokon, majd további
3.5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, kén-hidrogént vezetünk át rajta, miközben nátrium-hidroxid-oldat adagolásával hirtelen 11-re emeljük a reakcióelegy pH-ját. Ez utóbbi folyamat alatt a kicsapódó rézsókat időnként kiszűrjük. A terméket pH 11-nél kloroformmal extraháljuk, szárazra pároljuk, így 4,95 g, 35-37 ’C olvadáspontú 5-bróm-2-(4-aminobutil)-3-metil-piridint nyerünk.
f) 2,12 g 5-bróm-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint és 3,18 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-pirid-3-ilmetil)-4-pirimidont 12 ml piridinben visszafolyós hűtővel ellátott készülékben 9,5 órán keresztül forraltunk. A piridint vákuummal eltávolítottuk, a maradékot 2 * 50 ml n-propanollal kezeltük,, melyet ismételten elpárologtattunk és kloroformmal porítottuk. Szűrtük, az oldatot szilikagélen kromatografáltuk 10:1 arányú kloroform-metanol elegyben. A terméket kristályosítottuk etanol-éter elegyből, 2,44 g 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butilamino]-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont kaptunk; olvadáspont: 151-152 ’C.
Analízis a C21H24BrN5O összegképletre: számított:
C 57,01; H 5,46; N 15,83; Br 18,06%; talált:
C 56,83%; H 5,30; N 15,69; Br 18,11%.
2. példa
Az 1. példa e) lépésében leírt eljárással előállított 0,5 g 5-bróm-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint az 1/f példában leírt módon reagáltattunk 0,57 gmól
2-metil-tio-5-(pirid-4-il-metil)-4-pirimidonnal. így 0,15 gmól 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butilamino]-5-(pirid-4-il-metiI)-pirimidont nyertünk. Olvadáspont: 176-177,5 ’C.
Analízis a C20H22BrNsO összegképletre: számított:
C 56,08; H 5,17; N 16,35; Br 18,65%; talált:
C 56,18; H 5,08; N 16,45; Br 18,43%.
3. példa
Az 1. példa e) lépésében leírt eljárással előállított 1,04 g 5-bróm-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint reagáltatunk 1,42 g 2-nitro-amino-5-(N-oxo-6metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidonnal az 1. példa f) lépésében leírt körülmények között. így 0,48 g 2-[4(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(N-oxo-6metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont kapunk. Olvadáspont: 193-194,5 ’C.
Analízis a C21H24BrN5O2 összegképletre: számított:
C 55,03; H 5,28; N 15,28; Br 17,43%; talált:
C 54,67; H 5,41; N 15,09; Br 17,60%.
4. példa
A 3. példa szerinti eljárással előállított 2-[4-(5bróm-3-metil-pirid-2-il)butil-amino]-5-(N-oxo-6metíl-pirid-3-il-metil)-4-pirimidonból 0,9 g-ot 6 ml diklór-metánban reagáltatunk 1,65 g trifluor-ecetsav-anhidriddel. A reakcióidő két nap, ezt követően az oldószert eltávolítjuk vákuummal, majd a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. így 0,42 g
2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6hidroxi-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont nyerünk.
Olvadáspont: 61-70 °C. A tennék visszaszilárdul 120 ’C körüli hőmérsékleten, majd ismét olvad 160-165 ’C között.
Analízis a C21H24BrN5O2 · 1,23 H2O összegképletre:
számított: C 52,50; H 5,50; N 14,58%; találl: C 52,34; H 5,35; N 14,49%.
(súlyveszteség 40-80 ’C között 4,6%, azaz 1,23 H2O)
5. példa
a) Az 1. példa d) lépése szerinti eljárással előállított 5-amino-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridinbőI
1,5 grammot nátrium-nitrittel, réz(I)kloriddal, rézporral és sósavval reagáltatunk ugyanolyan körülmények között, mint az l.e) példa szerinti eljárás7
190 396 nál. tgy 1,0 g 5-klór-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint nyerünk. Olvadáspont: 118-120 ’C.
b) Az előző lépésben leírt módon előállított 1,0 g
5-klór-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridint reagáltatunk 1,23 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-pirid-3-ilmetil)-4-pirimidonnal az l.f) példában megadott körülmények között. így 0,53 g 2-[4-(5-klór-3metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3-ilmetil)-4-pirimidont nyerünk. Olvadáspont: 140-141 ’C.
Analízis a C21H24C1N5O összegképletre: számított:
C 63,39; H 6,08; N 17,60; Cl 8,91 %; talált:
C 63,18; H 6,22; N 17,42; Cl 9,18%.
6. példa
a) 2 g 5-nitro-3-metil-2-(3-ciano-propil)-piridint 20 ml tetrahidrofuránban redukálunk 0,045 mól diboránnal, melyet 45 ml tetrahidrofuránban veszünk fel. A reakcióidő 2 óra 20 perc. A reakcióelegyhez lassan 100 ml etanolt adunk, keverjük egy órán át, majd 100 ml 1 mólos sósavval megsavanyítjuk, további 20 percig keverjük és kis térfogatra bepároljuk. Az oldatot kloroformmal, nátriumhidroxiddal pH 12-re lúgosítjuk és kloroformmal extrahálva olaj formájában 0,9 g 3-metil-5-nitro-2(4-amino-butil)-piridint nyerünk. NMR spektrum (CDClj); δ (p.p.m.) multiplicitás; (Cíf2)CH2NH2
1,4-1,9, m, tiplett; NH21,98 széles szinglett; 3-CH3
2,48 szinglett; CH2(CH2)2CH2NH2 2,7-3,1 m; 4-H piridil 8,21 dublett; 6-H piridil 9,19 dublett;
b) A 6. példa a) lépésében nyert 0,85 g terméket 5 ml piridinben 1,25 g 2-nitro-amino-5-(6-metilpirid-3-il-metil)-4-pirimidonnal nitrogénáramban 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A piridint vákuum segítségével eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk kloroform-metanol elegyben, így 0,345 g 2-[4-(5-hitro3-metil-pirid-2-il-)butil-amino]-5-(6-metil-pirid-ilmetil)-4-pirimidont nyerünk. Olvadáspont: 141-142 ’C.
Analízis a C21H24N6O3 összegképletre: számított: C 61,75; H 5,92; N 20,58%; talált: C 61,20; H 5,92; N 20,48%.
7. példa
a) 2,17 g 5-amino-2-[4-amino-butil]-3-metil-piridint 25 ml 20%-os kénsavban - 5 ’C-on reagáltatunk 20 percen keresztül l g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatával. A reakcióelegyet további 15 percig - 9 ’C-on tartjuk, majd hozzáadunk 4 g kálium-jodid és 0,5 g réz(I)jodid 65 ml vízben 10 ’C-on készített elegyéhez és az egészet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 10 ml telített nátrium-tio-szulfát oldatot adunk és a pH-t nátrium-hidroxiddal 12-re állítjuk be. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk és így sötét olaj formájában 2,45 g 5-jód-3-metil-2(4-amino-butil)-piridint kapunk.
NMR spektrum (CDC13): (p.p.m.), multiplicitás; (CH2)2CH2NH2 1,4-2,0 m; NH2 1,69 szinglett;
3-CH3 szinglett, Ctf2(CH2)2CH2NH2 2,76 m; 4-H piridil 8,57 m;
b) 0,6 g a 7. példa a) lépésében előállított terméket és 0,6 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-pirid-3-iImetil)-4-pirimidont 3 ml piridinben melegítünk 5 órán keresztül. A piridin vákuummal történő eltávolítása után a maradékot kloroform-metanol elegyben szilikagélen kromatografáljuk, így 2-[4-(5jód-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-metilpirid-3-il-metil)-4-pirimidont kapunk. Olvadáspont: 160-161,5 ’C.
8. példa
a) 0,86 g 5-amino-2-[4-amino-butiI]-3-metil-piridint és 5 ml fluor-bórsavat 30 ml etanolban 0 ’C-ra hűtve reagáltatunk 3 ml amil-nitrittel 15 perc alatt, majd további 15 percen át keverjük. Dietiléterrel hígítjuk 0 ’C-on, így 1,88 g 5-diazo-2-(4-aminobutil)-3-metilpiridin-fluor-borátot nyerünk. Olvadáspont : 80-120 ’C (bomlik).
Ennek a sónak 1,78 g-ját részletekben hozzáadjuk 75 ml petroléterhez, keverjük 95-100 ’C-on, így egy olajat kapunk, mely hűtésre megszilárdul. A petrolétert dekantáljuk és a. szilárd anyagot kloroform-víz elegyből kirázzuk. A vizes fázis pH-ját nátrium-hidroxiddal 13-ra emeljük, majd a terméket kloroformmal extraháljuk, így sárgás olaj formájában 0,69 g 5-fluor-2-(4-amino-butil)-3-metilpiridint nyerünk.
NMR spektrum: (CDC13), p.p.m. és multiplicitás: NH2 1,39 széles szinglett; CH2C7/2C//2CH2NH2
1,4-1,9 multiplett; 2,3 szinglett; C7/2(CH2)C/72NH2 2,6-2,8 multiplett; 4-H piridil 7,14 dublett dublettje; 6-H piridil 8,19 dublett;
b) A 8. példa a) lépésében kapott termék 0,60 g-ját 3 ml piridinben 0,86 g 2-nitro-amino-5-(6metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidonnal 7 órán keresztül visszafolyós hűtővel ellátott készülékben forraljuk. Bepárlás után kloroform-metanol elegyben kromatografáljuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,04 g 2-[4-(5-fluor-3-metil-pirid-2il)-butil-aminol-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont nyerünk.
Olvadáspont: 131,5-133,5 ’C.
Analízis a C2ÍH24FN5O összegképletre: számított: C 66,16; H 6,35; N 18,37%; talált: C 66,25; H 6,36; N 18,13%.
9. példa
Az 1. példa e) lépése szerint előállított termék 2,1 gmól-nyi mennyiségét és 2,51 gmól 2-nitro-amino-5(5,6-dimetil-N-oxo-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont 6 ml piridinben visszafolyató hűtővel ellátott készülékben 13,5 órán keresztül forralunk. A piridint vákuumban távolítjuk el, a piridin nyomokat pedig n-propanollal való azeotróp kezeléssel. A maradékot forró etanolban oldjuk. Az oldhatatlan részeket szűréssel elkülönítjük. A szűrletet forrón 20 ml térfogatra pároljuk be, majd hűtjük, így fehér kris-81 .190 396.
tályokat nyerünk. Ezt etanolból és dimetil-formamidból átkristályosítjuk és így 2,5 gmól 2-(4-(5bróm-3-metil-pirid-2-il)butil-amino]-5-(5,6-dimetil-pirid-N-oxo-3-iI-metil)-4-pirimidont kapunk. Olvadáspont: 204-206 ’C.
Analízis a C22H26BrN5O2 összegképletre: számított:
C 55,81; H 5,60; N 15,00; Br 17,23%; talált:
C 55,93; H 5,54; N 14,82; Br 16,92%.
farmmal eluálva kromatografáljuk. Éterrel való átkristályosítás után 0,6 g 2-[4-(5-bróm-3-metiIpirid-2-il)-butil-amino]-5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk. Olvadáspont: 126—
128 ’C.
Analízis a C22H26NjBrO . 0,6 H2O összegképletre: számított:
C 56,45; H 5,87; N 14,96; Br 17,07%; talált:
C 56,44; H 5,68; N 14,82; Br 16,96%.
f it 10. példa
1,06 gmól az 1. példa e) lépése szerinti eljárással előállított terméket 1,14 gmól 2-nitro-amino-5-(Noxo-pirid-4-il-metil)-4-pirimidonnal 4 ml anizolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7,5 órán keresztül forralunk. Az anizolt vákuummal eltávo- 20 Htjuk, a maradékot szilikagélen 4:1 arányú kloroform-metanol oldószer-elegyben kromatografáljuk. A terméket 9:1 arányú acetonitril-víz elegyből kristályosítjuk át. így 0,40 gmól 2-[4-(5-bróm-3metil-piridil-2-il)-butil-amino]-5-(N-oxo-pirid-4-ilmetil)-4-pirimidont kapunk. Olvadáspont: 25 110-115 ’C.
Analízis a C20H22BrN5O2 összegképletre: számított:
C 54,06; H 4,99; N 15,76; Br 17,98%.
Analízis a C20H22BrN5O2. 6H2O összegképletre: 30 számított:
C 52,70; H 5,14; N 15,37; Br 17,54%; talált:
C 52,68; H 4,92; N 15,45; Br 18,26%.
7/. példa
0,68 g 5-bróm-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridin és 0,83 g 2-nitro-amino-5-(4,6-dimetil-3-piridil- 40 metil)-4-pirimidon elegyét 25 ml anizolban visszafolyató alkalmazása mellett 4 órán keresztül forraljuk. A terméket petroléterrel kicsapjuk, majd szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kloroformos eluálószert alkalmazva. A terméket etil-acetátból 45 kristályosítva 0,77 g 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2il)-butil-amino]-5-(4,6-dimetil-3-piridil-metil)-4pirimidont nyerünk.
Olvadáspont: 110-112 °C.
Analízis a C22H26N5BrO, 1,27 H2O összegképletre: 50 számított:
C 55,00; H 6,01; N 14,58; Br 16,63%; talált:
C 54,87; H 5,93; N 14,38; Br 16,33%.
Súly veszteség 40-110 ’C között: 1,33 H2O 55
12. példa
0,68 g 5-bróm-2-(4-amino-butil)-3-metil-piridin 60 és 0,83 g 2-nitro-amino-5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-4-pirimidon elegyét 25 ml anizolban visszafolyató hütő alkalmazása mellett 4 órán keresztül forralunk. Feleslegben adagolt petroléterrel kicsapjuk a terméket, majd szilikagél oszlopon kloro- 65
13. példa
1,9 ml trifluor-ecetsavanhidridet összekeverünk 10 ml vízmentes diklór-metán és 1,6 gmól, a 9. példa szerinti eljárással előállított termék szuszpenziójával, és ezt az elegyet két napig állni hagyjuk. Az oldószert vákuummal eltávolítjuk, a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 10%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A kloroform elpárologtatása után 1,7 gmól szilárd terméket kapunk, melyet 10 ml etanol és 20 ml víz elegyéből átkristályosítunk. A termék 9:1 arányú acetonitril-víz elegyből való átkristályosításával 0,99 mól 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butilamino]-5-(5-metil-6-hidroxi-metil-pirid-3-il-metil)4-pirimidont nyerünk. Olvadáspont: 136-141 ’C. Analízis a C22H26BrN5O2 összegképletre: számított:
C 55,93; H 5,54; N 14,82; Br 16,92%;
Analízis a C22H26BrN5O2.2,0 H2O összegképletre: számított:
C 51,97; H 5,95; N 13,78; Br 15,72%; talált:
C 51,82; H 5,89; N 13,83; Br 15,48%.
14. példa
15,3 g 1,2-etán-diszulfonsav 48 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 20 g 2-[4-(5-bróm-3metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3-ilmetil)-4-pirimidon 68 ml metanollal készített oldatához. A hűtéskor kikristályosodó terméket szűrjük, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. így a kiindulási vegyület 31 g semleges etánszulfonsavas sóját nyerjük. Olvadáspont: 182-185 ’C.
Analízis a C21H24N,OBr . 1,5 C2H6O6S2 . H2O összegképletre:
számított:
C 37,75; H 4,88; N 9,17; S 12,60; Br 10,46%; talált:
C 37,60; H 4,78; N 9,10; S 12,30; Br 10,71%.
75. példa
Orális alkalmazásra a következő gyógyszerkompozíciót állítottuk elő:
A komponens
2-(4-(5-bróm-3-metiI-pirid-2-il)-butil- 55 % aminol-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon
190 396
Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát 20%
színezőanyag 0,5%
poli-(vinil-pirrolidon) 4,0%
B komponens
mikrokristályos cellulóz 8,0%
kukoricakeményítő 8,0%
nátrium-glikolát 4,0%
magnézium-sztearát 0,5%
Az A komponens első három helyen felsorolt alkotórészeit összekeverjük, hozzáadjuk a poli(vinil-pirrolidon) tömény oldatát és granuláljuk. Szárítás és a szárított granulátum vizsgálata után hozzáadjuk a felsorolt alkotórészeket tartalmazó B komponenst és olyan tablettákká préseljük, melyek egyenként 5 mg, 25 mg, vagy 50 mg szabad bázist tartalmaznak. (Az A komponensben a kalcium-hidrogén-foszfát adott esetben helyettesíthető laktózzal vagy mikrokristályos cellulózzal).
16. példa
Injekciós alkalmazásra állítunk elő gyógyszerkészítményt úgy, hogy íonmentesített, steril vízben oldunk 1-5% 2-[4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butilamino]-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidon sósavas sót. Az oldatot szűréssel tisztítjuk, ampullákba töltjük, lezárjuk, majd sterilizáljuk. A megfelelő ampulla 2 ml oldlatot tartalmaz.
17. példa
a) 4,86 g 4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butilamin és 2,76 g cián-amid 50 ml propán-1-ol-ban lévő elegyét 8-9 pH-ra savanyítjuk és 24 óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután a propán-1-olt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk. Az oldatot leszűrjük és a szűrletet 200 ml propán-1-ol-lal hígítjuk. A hígított oldatot jégre öntjük. A képződő csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vákuumban 80 °C-on 3 óra hosszat szárítjuk: így 3,42 g 4-(5-bróm3-metil-pirid-2-il)-butil-guanidin hidrogén-szulfátot kapunk.
b) 0,89 g 2-formil-3-(2-metil-5-piridil)-propionsav metilésztert 1,5 g 4-(5-bróm-3-metil-pirid-2-il)butil-guanidin hidrogén-szulfát és 0,65 g nátriummetoxid 50 ml metanolban lévő elegyéhez adunk és a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén 24 óra hosszat keverésben tartjuk. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon 5 tf/tf%-os metanolos kloroform oldattal eluáljuk.
Az eluátumot összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. így 1,32 g 2-[4-(5-bróm-3-rnetil-pirid-2-il)butil-amino]-5-(6-metil-pirid-3-il-metil)-4-pirimidont kapunk, melynek olvadáspontja 156-157 °C.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a (2) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, mely képletben
    R, halogénatom vagy nitrocsoport,
    R2 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 1-3 szénatomos alkiléncsoport,
    R< 3-piridil-, Ν-οχο-3-piridil-, 6-metil-3-piridil-, N-oxo-6-metiI-3-piridil-, 6-hidroxi-metil-3-piridil-,
    4.6- dimetil-3-piridil-, N-oxo-4,6-dimetil-3-piridil-,
    6-hidroxi-metil-4-metil-3-piridil-, 5,6-dimetiI-3piridil-, N-oxo-5,6-dimetil-3-piridil-, 6-hidroximetil-5-metil-3-piridil-, 4-piridil-, vagy N-oxo-4piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (3) általános képletű vegyületet ahol Rj, R2 és R, a tárgyi körben megadott jelentésű - vagy annak sóját egy (4) általános képletű
    20 vegyülettel - ahol R4 a tárgyi körben megadott jelentésű és R6 egy aminnal helyettesíthető csoport - reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben, ha R4 jelentése N-oxo-6-metil-3-piridilcsoport; N-oxo-4,6-dimetil-3-piridil-csoport, vagy N-oxo-5,6-dimetil-3-piridil-csoport, valamely szer25 vés anhídriddel reagáltatva olyan (2) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R4 6-hidroximetil-3-piridil; 6-hidroxi-metil~4-metil-3-piridil-; vagy 6-hidroxi-metil-5-metil-3-piridil-csoport, és kívánt esetben a kapott (2) általános képletű vegyü30 letet ismert módon gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk; vagy
    b) valamely (10) általános képletű guanidinszármazékot - ahol Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi 3g körben megadott - egy (11) általános képletű veb gyülettel - ahol R4 jelentése a (4) általános képletnél megadott és R8 1-4 szénatomos alkil-, benzilvagy fenilcsoportot képvisel - reagáltatunk, majd kívánt esetben az olyan kapott vegyületet, ahol R4 jelentése N-oxo-6-metil-3-piridil-, N-oxo-4,6-dime0 til-3-piridil- vagy N-oxo-5,6-dimetil-3-piridilcsoport, valamely szerves anhidriddel reagáltatva olyan megfelelő, (2) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R4 jelentése 6-hidroxi-metiI-3píridil-, 6-hidroxi-metíl-4-metil-3-piridil- vagy 645 hídroxi-metil-5-metil-3-piridil-csoport, és kívánt esetben a kapott (2) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, olyan (2) általános képletű vegyületek előállítására, 50 amelyekben R, brómatom, R2, R3 és R4 jelentése pedig az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan (3) vagy (10) általános képletű kiinduló anyagot alkalmazunk, amelyben R, jelentése brómatom, R2 és R3 pedig a már megadott jelensz tésű.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, olyan (2) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 metilcsoport, R,, R3 és R4 pedig a már megadottakat jelenti, azzal jellemezve,
    60 hogy olyan (3) vagy (10) általános képletű kiinduló anyagot alkalmazunk, amelyben R2 metilcsoportot képvisel, míg Rj és R3 a már megadott jelentésű.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, olyan (2) általános képletű vegyületek előállítására,
    35 amelyekben R4 pirid-3-il, 6-metíl-pirid-3-il- vagy
  5. 5.6- dimetil-pirid-3-il-csoport, Rt, R2, R3 pedig az
    -10190396
    1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy olyan (4) vagy (11) általános képletű kiinduló anyagot alkalmazunk, amelyben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, R6 illetve R, pedig az 1. igénypontban megadott jelentésű.
    5. Eljárás hisztamin H( antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (2) általános képletű vegyületet - ahol R,, R2, R3 és R4 jelentése az
    1. igénypont szerinti - vagy e vegyület gyógyászati5 lag elfogadható sóját szokásos gyógyszer vivőanyagokkal és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
HU822075A 1981-06-27 1982-06-25 Process for producing new pyrimidone derivatives HU190396B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8119906 1981-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190396B true HU190396B (en) 1986-08-28

Family

ID=10522859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822075A HU190396B (en) 1981-06-27 1982-06-25 Process for producing new pyrimidone derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4444772A (hu)
EP (2) EP0068834B1 (hu)
JP (4) JPS588080A (hu)
KR (1) KR880001475B1 (hu)
AT (2) ATE21900T1 (hu)
AU (2) AU8535282A (hu)
BG (1) BG38163A3 (hu)
CS (1) CS241036B2 (hu)
DD (1) DD202291A5 (hu)
DE (2) DE3273782D1 (hu)
DK (2) DK286982A (hu)
ES (1) ES8305755A1 (hu)
FI (1) FI822281L (hu)
GR (2) GR74925B (hu)
HU (1) HU190396B (hu)
IE (1) IE53348B1 (hu)
IL (1) IL66125A (hu)
JO (1) JO1185B1 (hu)
NO (1) NO822120L (hu)
NZ (1) NZ201077A (hu)
PH (1) PH19680A (hu)
PL (3) PL138524B1 (hu)
PT (1) PT75074B (hu)
SU (1) SU1232145A3 (hu)
YU (1) YU138982A (hu)
ZA (2) ZA824537B (hu)
ZW (1) ZW13082A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (hu) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
DE3376422D1 (en) * 1982-03-25 1988-06-01 Smith Kline French Lab Process for preparing 3,5-disubstituted 2-pyridylalkyl amines
GR78463B (hu) * 1982-03-25 1984-09-27 Smith Kline French Lab
PT77287B (en) * 1982-10-01 1986-02-04 Smith Kline French Lab Compound
GB8319874D0 (en) * 1983-07-23 1983-08-24 Smith Kline French Lab Compounds
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
GB8601816D0 (en) * 1986-01-25 1986-02-26 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
JP2679977B2 (ja) * 1986-09-19 1997-11-19 株式会社日立製作所 半導体集積回路
WO1989010124A1 (en) * 1988-04-27 1989-11-02 Kievsky Nauchno-Issledovatelsky Institut Farmakolo Antidote for organic phosphorus compound poisoning
US5216170A (en) * 1989-01-26 1993-06-01 Bayer Aktiengesellschaft (2-aminopropyl) pyridines useful as intermediates
KR100498005B1 (ko) * 2002-07-26 2005-07-01 주식회사 소하드 기능성 액상비료 및 그 제조방법
JP4426527B2 (ja) * 2002-12-20 2010-03-03 エクソンモービル・ケミカル・パテンツ・インク 重合プロセス
US7443103B2 (en) * 2005-06-24 2008-10-28 General Electric Company High pressure lamp with lamp flicker suppression and lamp voltage control
WO2010003976A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Novartis Ag Cyclic sulfones with aminobenzyl substitution useful as bace inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN146736B (hu) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4216318A (en) * 1975-12-29 1980-08-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
US4227000A (en) * 1978-04-11 1980-10-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Intermediates in the process for making histamine antagonists
ZA792608B (en) * 1978-05-30 1980-06-25 Smith Kline French Lab Nitro compounds
US4255428A (en) * 1979-03-24 1981-03-10 Smith Kline & French Laboratories Limited 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
JPS55133379A (en) * 1979-04-05 1980-10-17 Smith Kline French Lab Pyrimidone compound
EP0017680B1 (en) * 1979-04-11 1982-04-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS55145683A (en) * 1979-04-26 1980-11-13 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
NZ201077A (en) 1985-09-13
DE3273782D1 (en) 1986-11-20
PT75074B (en) 1986-02-26
SU1232145A3 (ru) 1986-05-15
ZA824537B (en) 1983-05-25
JPH0345073B2 (hu) 1991-07-09
KR880001475B1 (ko) 1988-08-13
EP0068834A2 (en) 1983-01-05
DK287082A (da) 1982-12-28
ATE22891T1 (de) 1986-11-15
EP0068834A3 (en) 1983-04-06
US4486434A (en) 1984-12-04
EP0068834B1 (en) 1986-09-03
IE53348B1 (en) 1988-10-26
IL66125A0 (en) 1982-09-30
CS241036B2 (en) 1986-03-13
JPS6328424B2 (hu) 1988-06-08
KR840000533A (ko) 1984-02-25
DE3273019D1 (en) 1986-10-09
AU8535282A (en) 1983-01-06
US4444772A (en) 1984-04-24
ZW13082A1 (en) 1982-09-29
PL240628A1 (en) 1983-10-10
PL137627B1 (en) 1986-07-31
YU138982A (en) 1985-03-20
JPS61233616A (ja) 1986-10-17
IE821533L (en) 1982-12-27
JPS61233670A (ja) 1986-10-17
DK286982A (da) 1982-12-28
GR74926B (hu) 1984-07-12
PL138524B1 (en) 1986-09-30
ES513469A0 (es) 1983-05-01
DD202291A5 (de) 1983-09-07
JPS588079A (ja) 1983-01-18
ZA824580B (en) 1983-05-25
JPS588080A (ja) 1983-01-18
PT75074A (en) 1982-07-01
EP0068833B1 (en) 1986-10-15
NO822120L (no) 1982-12-28
AU551066B2 (en) 1986-04-17
IL66125A (en) 1986-01-31
FI822281A0 (fi) 1982-06-24
JO1185B1 (en) 1983-11-30
EP0068833A2 (en) 1983-01-05
EP0068833A3 (en) 1983-03-30
ATE21900T1 (de) 1986-09-15
PL237110A1 (en) 1983-06-20
BG38163A3 (en) 1985-10-15
CS480082A2 (en) 1985-06-13
PH19680A (en) 1986-06-13
JPH0244812B2 (hu) 1990-10-05
US4584381A (en) 1986-04-22
GR74925B (hu) 1984-07-12
AU8535182A (en) 1983-01-06
FI822281L (fi) 1982-12-28
PL137600B1 (en) 1986-07-31
US4535163A (en) 1985-08-13
ES8305755A1 (es) 1983-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190396B (en) Process for producing new pyrimidone derivatives
EP0112707B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists
CH631981A5 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids
US4764519A (en) 3-hydroxypyridines
EP0134091B1 (en) Pyrimidone derivatives
EP0113572B1 (en) Pyridine derivatives
EP0107914A1 (en) Aminopyrimidinone derivatives useful as histamine H1-antagonists
CA1178960A (en) Pyrimidone derivatives
Sach et al. Histamine H 1-antagonists
GB2101599A (en) Derivatives of 4-pyrimidone
US4727076A (en) Tetrahydroquinolinylalkyl amino pyridones and ring homologues thereof, useful as histamine-H1 -receptor antagonists
EP0201198B1 (en) Pyridine derivatives
CS241040B2 (cs) Způsob výroby pyrimidonových derivátů
EP0206623B1 (en) Pyridine derivatives
JPS58170757A (ja) ピリジン誘導体
JPS61246182A (ja) ピリジン誘導体
JPS5993074A (ja) ピリミドン誘導体
JPS59110693A (ja) ピリドン誘導体