Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia pochodnych pirymidonu stanowiacych zwiazki Hj-antagonistyczne wobec histaminy.Histamina, fizjologicznie aktywny zwiazek, endogenny u ssaków, wykazuje swoje dzialanie za posrednictwem pewnych komórek zwanych re¬ ceptorami. Jeden z receptorów a mianowicie re- ceptor-H1 histaminowy (Ash i Schild, Brit.J. Pharmac. 1966, 27, 427) jest znany, a dzialanie histaminy na te receptory jest hamowane przez farmaceutyki ogólnie zwane „antyhistaminowe" (Hj-antagonistyczne wobec histaminy), których zwyklym przykladem jest mepyramina. Drugi ro¬ dzaj receptorów histaminowych jest znany jako receptor-H2 (Black i wspólpracownicy, Nature, 1972, 236, 385). Dzialanie histaminy na te recepto¬ ry nie jest hamowane mepyramina lecz jest ha¬ mowane burimamidem. Zwiazki, które hamuja dzialanie histaminy na receptory-H2 histaminowe nazwano zwiazkami H2-antagonistycznymi wobec histaminy.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4154 834 dotyczy zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Het oznacza grupe 2- lub 4-imidazo- lilowa, ewentualnie podstawiona nizsza grupe al¬ kilowa, korzystnie metylowa, atomem chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupa trifluorome- tylowa lub hydroksymetylowa; grupe 2-pirydylo¬ wa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma grupami (które moga byc takie same lub rózne), takimi jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie me¬ tylowa, nizsza grupa alkoksylowa, korzystnie me- toksylowa, atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, grupa aminowa i hydroksylowa; grupe 5 2-pirydylowa polaczona z grupa fenylowa, karbo- cyklicznym lub cyklicznym pierscieniem eterowym zawierajacym 2 atomy wegla; grupe 2-tiazolilowa; grupe 3-izotiazolilowa, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu; grupe' 3-(l,2,5)-itiadia- io zolilowa ewentualnie podstawiona atomem chloru, lub bromu, lub 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolilowa; Y oznacza atom siarki lub grupe metylenowa; m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a n oznacza liczbe 2 lub 3 z tym, ze ich suma wynosi 3 lub 4 albo jezeli 15 Y oznacza grupe metylenowa, wówczas Het ma znaczenie inne niz pierscien, a ich suma wynosi 2; Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa, korzystnie metylowa; X oznacza atom tlenu lub siarki; A oznacza prosty lub rozgaleziony piers- 20 cien alkilenowy zawierajacy 1—5 atomów wegla lub grupe o wzorze -(CH2)pW(CH2)g, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki, a p i g oznaczaja liczby, których suma miesci sie w zakresie 1—4; Het' oznacza 5- lub 6-czlonowy pierscien hetero- 25 cykliczny, taki jak pirydynowy, pirydyno-N-tlen- kowy, furanowy, tiofenowy, tiazolowy, oksazolo- wy, izotiazolowy, imidazolowy, pirymidynowy, pira- zynowy, pirydazynowy lub tiadiazolowy, który to pierscien jest ewentualnie podstawiony jednym lub 30 dwoma, takimi samymi lub róznymi grupami, taki- 137 60013? 600 3 mi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksy- lowa, atom chlorowca, grupa hydroksylowa i ami¬ nowa, albo Het' oznacza pierscien pirydynowy z eterowym pierscieniern karbocyklicznym lub cy¬ klicznym zawierajacym dwa atomy tlenu, albo Het' oznacza pierscien pirydynowy, imidazolowy lub tiazolowy, który ma pierscien benzenowy skondensowany z nim, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.! Zwiazki te przedstawiono ja¬ ko zwiazki posiadajace: kombinowana aktyiwnosc antagonistyGzna-Hx i Hg wobec histaminy.Opis patentowy Stan4w Zjednoczonych Ameryki nr 4154 834 dotyczy zwlaszcza zwiazków o wzorze 1, w którym Het oznaqza grupe 2-pirydylowa za¬ wierajaca w polozeniu 3 podstawnik, Y oznacza gifupe., metylenowa, a Het' oznacza podstawipna gfupe pirydylowa.Obecnie stwierdzono, ze jezeli grupa 2-pirydy¬ lowa oznaczona symbolem Het zawiera drugi pod¬ stawnik w polozeniu 5, wówczas relatywny po¬ ziom aktywnosci H2 i H2 wzrasta. Stwierdzono, ze niektóre zwiazki wchodzace w zakres definicji zwiazków o wzorze 1 sa szczególnie uzyteczne ja¬ ko zwiazki antagonistyczne-Hj wobec histaminy eto leczenia chorób, takich jak a&tma oskrzelaWa, ka¬ tar, goraczka sienna oraz egzema alergiczna, któ¬ re sa symptomami powodowanymi przez dzialanie recaptorów-Hj histaminy.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, a R4 oznacza grupe 3-pirydylowa, N-keto-3-pirydylowa, 6-mety- lo-3-pirydylowa, ,Nrketo-e-metylo-S-pirydylowa, 6.- -hydroksymetylo-a^pirydylowa, 4,6-dimetylo-3-pi- rydylowa, N-ketor4,6-dimetylo-3-jpirydylowa, 6- -hydroksy-4-metylQr3^!piryclylow-a,, 5,6-dimetylo-3- -pirydylowa* NrketOr5^-dimetylo-3-pirydylowa, 6- -hydrokay-5-metylo-3-pirydylowaf 4-pirydylowa lub N-keto-4-pirydylowa oraz ich. soli.Sy/mbod .R* oznacza a&pm chloro/wca, taki Jak< fluoru,, .chloru, bcomil;-luta jodu, korzystnie bromuw Przykladem grup alkilowych o 1—4 atomach -wegla dla podstawnika R2 sa grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izo^propytowa, n-butylowa oraz tert-butylowa, a korzystnie metylowa.Przykladem podstawnika— R3— moze byc grupa metylenowa, 1,2-etanodiyIowa lub l,3*propanodi- ylowa, korzystnie i,2-etanodiylowa lub 1,3-propa- nodiylowa.Podstawnik R* oznacza korzystnie ewentualnie podstawiona grupe 3-pirydylowa, zwlaszcza za¬ wierajaca jeden podstawnik w polozeniu tf? taka jak 6rmetylopirydylowa-3.Przykladem .zwiazków wchodzacych w zakres wynalazku sa: 2-[4-(5-nitro-3-metylopirydylo-2)butyloamino]- -5-(6-metylópirydylo-3-met"ylo)-4-pirymidon. o tem¬ peraturze topnienia 141—142DC 2-[4-(5-chloro-3-metylopirydylo-2)butyloamino]-5- -(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidon o tem¬ peraturze topnienia 140—141°C 2-[4-(5-jodo-3-metylopiryd^lc-2)butyloamino]-5- -(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidon o tempe¬ raturze topnienia 160—161,5-°C 2-[4-(5-fluoro-3-metylopirydylo-2)butyloamino]-5- 5 -(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidon o tem¬ peraturze topnienia 131,5—133°C oraz ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole.Przykladem zwiazków wchodzacych w zakres wynalazku, zawierajacych korzystne podstawniki \w K1 i1 B3 sac 2-[4-(5-bromo-3-metylopirydylo-2^butyloamino]-5- -(6-metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidon o tempe¬ raturze, .topnienia 151 152°C 2-[4-(5-bromo-3-metyl®pirydylo-2-)-butyloamino]- 15 -5-(pirydylo-4-metylo)-4-pirymidan d temperaturze topnienia 176—177°C 2-[4-(5-bromo-3-metylopirjdyJo-2)butylDammo]-5- -(6-hydroksymetylopirydylo-3-metyl(i)-4-pirymidon o temperaturze topnienia 136—141°€ oraz ich far- 20 makologicznie dopuszczalne sole.Szczególnie korzystne wlasciwosci, niepodobne do innych zwiazków H^-antagonistycznych wobec histaminy, a nie wplywajace tffc centralny uklad nerwowy wykazuje 2-[4-(54xama-J3-inetylopirydy- 25 lo-2)butyl0amino]-5-{6-me1tylopiryidyIo-3-ime'tylo)-4- -pirymidon, co wykazano badaniami radiograficz¬ nymi prowadzonymi na szczurach.Zwiazki o wzorze 2 sa przedstawione jako 4-pi- rymidony, które wystepuja w równowadze z od- 30 powiednimi tautomerami. Zwiazki te równiez, cho¬ ciaz rzadziej, wystepuja jako hydroksy-tautome- ry, a pierscien pirymidynowy moze równiez wyste¬ powac w postaciach tautomerycznych przedsta¬ wionych na schemacie. Nalezy ^rozumiec, zewszyst- 85 kie postacie tauifcomeryczne wchodza w zakres wynalazku.Zwiazki o wzorze 2 tworza farmakologicznie dopuszczalne sole ^.kwasami tworzacymi mako¬ logicznie dopuszczalne sole. Przykladami tych 40 kwasów sa kwas SOlny, sratfkowy, bromowodoro- wy, fosforowy, Winowy, cytrynowy, maleinowy, mlekowy, 24hydroksyetanosiii$onowy, metanosul- fonowy, tolueno-sulfonowy, etanodwusulfonowy i kamfoTosulfonowy. 45 Zwiazki o wzorze 2 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze reakcji' zwiazku o wzo¬ rze 3, w którym R1, R2 i R3 maj'ia znaczenie po¬ dane przy omówieniu wzoru 2, liib jego soli, ze zwiazkiem er wzorze 4, - w którym R4 ma znacze- 50 nie podane przy omówieniu wzoru Z, R* oznacza grupe" zastepowalna grupa aminowa i! ewentual¬ nie przeprowadza otrzymany zwiazek o wzorze 2 w jego"rarmakólogicznie dopuszczalna sól.Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 2 mozna otrzymac znanymi metodami, np. na drodze reakcji roztworu zwiazku o wzorze '4 z roztworem kwasu, Przykladem podstawników R6 sa grupy alinlótió o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza metylotio, ben- 60 zylotio, atom chloru^ bromu i grupa nitroamino¬ wa.-,.. Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempe¬ raturze pod nieobecnosc rozpuszczalnika, np. 80— —170°C, korzystnie 120—140°C albo w obecnosci 65 rozpuszczalnika w podwyzszonej temperaturze, np. 55W«fi w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Dobór rozpuszczalnika zalezy od rozpuszczalnosci reagentów i charakteru podstawnika R6. Jako rozpuszczalnik, korzystnie stosuje sie pirydyne, pikoline, lub mieszaniny pikolin, alkanolu o 1— 5 —4 atomach wegla, korzystnie etanolu lub propa- nolu-1 albo alkanolu o 1—4 atomach wegla, 1,2- -etanodiolu, ketonu, np. acetonu, lub 2-butanonu, eteru alkoksyarylowego o wysokiej temperaturze wrzenia, np. anizolu, albo polarny rozpuszczalnik Jf) aprotyczny. np. dimetyloheksametylofosforamid. sulfolan, acetonitryl lub nitrometan.Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie w reakcji Sandmeyer'a przez poddanie odpowiadajacego zwiazku o wzorze 3a dwuazowaniu grupy amino- J5 wej R1 i zastapienie grupy diazo atomem chlo¬ rowca.Zwiazki o wzorze 3 mozna równiez otrzymac na drodze chlorowcowania odpowiadajacego zwiaz¬ ku o wzorze 3b, w którym R2 i R3 maja znacze- 20 nie podane dla wzoru 2.Wytwarzanie amin o wzorze 3, w którym R1 oznacza korzystnie atom bromu, opisano szczegó¬ lowo w zgloszeniu patentowym W. Brytanii nr 8 208749. ' 25 Zwiazek o wzorze 3c, w którym R2 i R3 maja znaczenie podane dla wzoru 2, oraz jego sole wy¬ twarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3b} w którym R2 i R3 maja znaczenie podane dla wzoru 2, albo jego soli z elektrofilnym czynnikiem 30 bromujacym.Przykladami elektrofilnych czynników bromuja¬ cych sa brom lub kwas dibromocyjanurowy w sro¬ dowisku polarnym wytwarzajacym jon Br+. Przy¬ kladem odpowiedniego srodowiska jest oleum lub 55 kwas fosforosulfonowy. Jon Br+ mozna równiez wytwarzac z kwasu bromowodorowego i jonu bro¬ mu w srodowisku utleniajacym lub utleniajacym polarnym. Na przyklad kwas bromowodorowy utlenia sie roztworami trójtlenku siarki do bromu, ^ który dysocjuje z wytworzeniem jonu Br+. Moz¬ na stosowac trójtlenek siarki we freonie, np. 1,1,2- -trifluorotrichloroetanie lub w kwasie siarkowym tj. oleum. Kwas bromowodorowy moze przecho¬ dzic z soli diwodorobromowej zwiazku o wzorze *5 3b, zwlaszcza jezeli reakcje prowadzi sie z uzy¬ ciem trójtlenku siarki i freonu. Jezeli jako roztwór trójtlenku siarki stosuje sie oleum, wówczas kwas bromowodorowy mozna otrzymac z soli bromowej, np.. soli metalu alkalicznego, w szczególnosci brom- M ku potasu.Zwiazki o wzorze 3b tworza neutralne komplek¬ sy z trójtlenkiem siarki. Powoduje to, ze piers¬ cien pirydynowy w zwiazku o wzorze 3b jest uczulony na bromowanie. Z tego wzgledu korzyst- w ne jest to srodowisko, które rozpuszcza trójtlenek siarki.Dwoma korzystnymi srodowiskami do prowa¬ dzenia reakcji bromowania sa oleum i trójtlenek siarki we freonie. Jezeli stosuje sie oleum wów- M czas w praktyce stosuje sie go w ilosci co naj¬ mniej 20% wagowych, korzystnie co najmniej 65% wagowych. Podczas stosowania bardziej stezonego oleum mozna stosowac nizsza temperature reak¬ cji. Na przyklad jezeli jako srodowisko reakcji w stosuje sie 20% oleum reakcja wymaga wyzszej temperatury dla przeprowadzenia jej w krótkim czasie, przy tym stezeniu reakcje prowadzi sie w -temperaturze 100°C i wyzszej. Jezeli jako sro¬ dowisko reakcji stosuje sie 65% oleum wówczas reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100°C, korzystnie 50—60°C, zwlaszcza 55—58°C.Jezeli jako srodwisko reakcji stosuje sie trój¬ tlenek siarki we freonie, wówczas reakcje prowa¬ dzi sie od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 3 i 3a mozna równiez otrzy¬ mac na drodze redukcji odpowiadajacego zwiazku cyjanowego o wzorze 5, w którym R7 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub aminowa, a R2 i R3 maja znaczenie podane dla wzoru 2, ze srodkiem redukujacym grupe cyjanowa do ami¬ nowej bez redukcji grupy R7 w srodowisku, które jest obojetne wobec reagentów i produktu. Jako srodek redukujacy stosuje sie np. wodorek litogli- nowy lub diboran. Srodowiskiem reakcyjnym mo¬ ze byc eter alkilowy, np. eter etylowy lub eter cykliczny, np. tetrahydrofuran lub dioksan.Zwiazki o. wzorze 5 mozna równiez otrzymac na drodze reakcji dwupodstawionej chloropirydy¬ ny o wzorze 6, w którym R2 ma znaczenie podane dla wzoru 2, a R7 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub aminowa z estrem kwasu malonowego o wzorze 7, wT którym R3 ma wyzej podane zna¬ czenie, a R oznacza grupe estrowa, zwlaszcza ety¬ lowa, w obecnosci mocnej zasady w obojetnym srodowisku reakcji, po czym produkt deestryfikuje sie i dekarboksyluje. Jako mocna zasade stosuje sie wodorek sodu. Stosuje sie srodowisko reakcji zasadniczo obojetne wobec reagentów i produktu, zwlaszcza suchy tetrahydrofuran.Zwiazki o wzorze 3b mozna otrzymac na dro¬ dze reakcji pochodnej metalu alkalicznego zwiaz¬ ku o wzorze 8, w którym R2 ma znaczenie po¬ dane dla wzoru 2, ze zwiazkiem XR3NH2, w któ¬ rym X oznacza atom chlorowca, a R3 ma znacze¬ nie podane dla wzoru 2, albo jego soli.W zwiazku o wzorze XR3NH2, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, zwlaszcza chloru. Jako pochodna metalu alkalicznego stosuje sie zwiazek litu, sodu lub potasu, zwlaszcza sodu.Pochodna metalu alkalicznego zwiazku o wzo¬ rze 8 wytwarza sie in situ na drodze reakcji zwiazku o wzorze 8 z amidkiem metalu alkalicz¬ nego, zwlaszcza amidkiem sodu i w tym przy¬ padku jako korzystny rozpuszczalnik stosuje sie ciekly amoniak albo alkil metalu alkalicznego, w szczegó/nosci butylolitem, a w tym" przypadku jako rozpuszczalnik stosuje sie eter, np. eter me¬ tylowy, lub tetrahydrofuran.Reakcje prowadzi sie w obnizonej temperatu¬ rze. Np. jezeli reakcje prowadzi sie w cieklym amoniaku wówczas odpowiednia jest temperatura wrzenia amoniaku lub nizsza, a jezeli pochodna o wzorze 8 wytwarza sie in situ z alkilem metalu alkalicznego wówczas odpowiednia jes-t tempera¬ tura cieklego azotu, w obojetnej atmosferze.Zwiazki o wzorze 8 i XR3NH2 sa znane lub wytwarza sie je znanymi metodami.137*00 Zwiazki p wzorze 4 sa znane lub wytwarza sie je sposobami analogicznymi do znanych sposobów opisanych np. w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4154 834 i europejskim pa¬ tencie nr 17 679.Aktywnosc antagonistyczna-l^ wobec histaminy dla zwiazku o wzorze 2 wykazano w badaniach in vitro testem prowadzonym z uzyciem jelita cienkiego swinki morskiej. W tescie tym wyizolo¬ wana czesc jelita cienkiego swinki morskiej ustawia sie pod naprezeniem (500 mg) pomiedzy zamocowaniem a transduktorem w 10 ml kapieli tkankowej i imerguje w roztworze Tyrodu wolne¬ go magnezu ze stalym napowietrzaniem w tempe¬ raturze 30°C. Odprowadzenie z transduktora wzmacnia sie. Wzmocnione odprowadzenie wpro¬ wadza sie do rejestratora. Do kapieli tkankowej dodaje sie odmierzone ilosci histaminy tak, ze stezenie histaminy wzrasta stopniowo do momen¬ tu, az sila kontrakcji wskaze maksimum. Kapiel tkankowa przemywa sie i napelnia swiezym wy¬ zej wymienionym roztworem Tyrodu zawieraja¬ cym badany zwiazek. Roztwór kontaktuje sie z tkanka w czasie 8 minut i powtórnie dodaje odmierzone ilosci az rejestrator wykaze maksi¬ mum kontrakcji. Próbe powtarza sie zwiekszajac stezenie badanego zwiazku i odnotowuje dawke histaminy dajacej 50% kontrakcji maksimum. Sto¬ sunek dawek (DR) obliczono przez porównanie stezenia histaminy wymaganego do wytworzenia 50% odpowiedzi maksymalnej pod nieobecnosc i w obecnosci zwiazku antagonistycznego. Wykres Log DR-1 obok Log D (stezenia zwiazku w czasie testu) nanosi sie i pole wewnatrz Log (DR-1) bierze sie zwykle jako pomiar aktywnosci (war¬ tosc pA2). Zwiazki wytworzone w przykladach I—XII maja wartosc ta przekraczajaca 8.Aktywnosc antagonistyczna-H2 wobec histami¬ ny charakterystyczna dla zwiazków o wzorze 1 wykazano in vitro w badaniach przedsionka swin¬ ki morskiej. W tescie tym samorzutnie (sponta¬ nicznie) uderzenie wyizolowanej czesci prawego przedsionka swinki morskiej osiagano pod napre¬ zeniem (300 mg) pomiedzy zamocowaniem a trans¬ duktorem w 15 ml kapieli tkankowej i zanurzonej w roztworze McEwens'a ze stalym napowietrza¬ niem w temperaturze 37°C. Odprowadzenie z transduktora wzmacniano i wprowadzano do rejestratora. Odmierzone ilosci histaminy dodawa¬ no do kapieli tkankowej tak, ze stezenie hista¬ miny wzrastalo stopniowo az rytm bicia osiagnal wartosc maksymalna/ Kapiel tkankowa przemy¬ wano i wprowadzano swiezy roztwór McEwens'a zawierajacy badany zwiazek. Roztwór, kontakto¬ wano z tkankami w czasie okolo 60 minut i do- dawno powtórnie odmierzpne ilosci histaminy az do zarejestrowania maksymalnej wartosci bi¬ cia. Próbe powtarzano, zwiekszajac stezenia bada¬ nego zwiazku i odnotowywano dawke histaminy dajaca 50% maksymalnej wartosci bicia. Stosunek dawek (DR) obliczano przez- porównanie .stezen histaminy wymaganych dla wytworzenia 50%,mak¬ symalnej odpowiedzi w obecnosci i pod nieobec¬ nosc zwiazku antagonistycznego. Wykres Log .DR-1 wobec Log D (stezenie badanego zwiazku) wytaes- 10 15 20 25 30 35 40 50 .55 m lono, a pole wewnatrz Log (DR-1) bierze sie zwy¬ kle jako pomiar aktywnosci (wartosc pA2). Zwiaz¬ ki otrzymane w przykladach I—XII maja wartosc pA2 ponizej 7,5.Aktywnosc zwiazków o wzorze 2 jako zwiazków Hj-antagonistycznych wobec histaminy wykazano in vivo przez hamowanie dzialania histaminy, wywolujacej niezytowe zapalenie *oskrzeli. Swinki morskie plci obojga usypiano przez dootrzewnowe wstrzykiwanie pentobarbitonu sodu w ilosci 90 mg/kg. Do tchawicy podlaczano sonde. Zwie¬ rzeta wdychaly sztucznie okreslona objetosc po¬ wietrza wystarczajaca do rozdecia pluc. Cisnienie, wymagane dla rozdecia pluc sledzono z ukladu oddechowego z uzyciem niskocisnieniowego trans¬ duktora. Dozylne wstrzykniecie histaminy powo¬ duje wzrost zaleznej dawki w cisnieniu wzdyma¬ jacym pluca odzwierciedlajace dzialanie niezytowe zapalenia oskrzeli wywolane przez histamine. Od¬ powiedz histaminy mozna niwelowac zastosowa¬ niem zwiazków antagonistycznych receptora^Hj wobec histaminy.Krzywa na wykresie ilustrujaca wielkosc daw¬ ki — odpowiedzi wobec histaminy jest ustalana przy dawkach 20, 40. 80, 160 i 320 mmoli/kg.Zwiazek antagonistyczny podaje sie nastepnie przez dozylne wstrzykniecie i po 5 minutach usta¬ la sie krzywa odpowiedzi nowej dawki histaminy zwiekszajac niezbedne dawki histaminy dla osiag¬ niecia — oczekiwanego wyniku. Wplyw zwiazków antagonistycznych moze byc okreslony ilosciowo przez zastapienie, do uzyskania prawidlowego, krzywej odpowiedz — dawka histaminy, wyrazaja¬ ca -stosujiek dawek. Seria dawek zwiazków anta¬ gonistycznych dla kazdego zwierzecia daje wyli¬ czenie stosunku dawek dla kazdej dawki antago- nistycznej. Zwiazki z przykladów ilustrujacych przedmiot wynalazku powoduja zastapienie krzy¬ wych odpowiedz — dawka histaminy przy stosun¬ ku dawek 10 w dawce dozylnej wynoszacej poni¬ zej 0,8 mikromoli kg-1.Aktywnosc zwiazków o wzorze 2 H2-antagonis- tycznych wobec histaminy wykazano in vivo przez hamowanie stymulowanego histamina wydzielania kWasu zoladkowego z miedzysciankowej przestrze¬ ni komórkowej perforowanego zoladka szczura znieczulonego uretanem. Procedure stosowana w tym badaniu przedstawili Ash i Schild w Brit.J. Pharmac. Chemoter., 27, 247 (1966). Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku powodu¬ ja 50% hamowanie maksymalnego wydzielania kwasu w dawkach dozylnych 0,1—30 mikromoli kg"1.W celu wykorzystania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug, wynalazku jako zwiazków H^ -antagonistycznych wobec histaminy formuje sie je w preparaty farmaceutyczne metodami znany¬ mi w farmacji. 7, . .Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki o wzorze 2 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole obejmuja równiez farmakologicznie dopusz¬ czalny nosnik.Zwiazki o wzorze 2 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole mozna stosowac domiejscowo lub systematycznie.137 600 10 Preparaty domiejscowe do stosowania na skóre obejmuja plyny i kremy. Preparaty domiejscowe do wdychania obejmuja roztwory do rozpylania lub aerozole albo makroskopijny proszek do roz¬ pylania. Skladnik aktywny w proszku do rozpy¬ lania ma male czastki o wielkosci ziarna ponizej 50 mikronów, a korzystnie ponizej 10 mikronów.Skladnik aktywny wystepuje w preparatach ra¬ zem ze stalym nosnikiem, np. laktoza o wymia¬ rach ziarna ponizej 50 mikronów.Systematyczne podawanie polega glównie na stosowaniu doodbytniczym, doustnym lub do¬ otrzewnowym. Doodbytnicze preparaty czopkowe zawieraja zwiazek aktywny oraz substancje wia¬ zaca i/lub poslizgowa, np. zelatyne, maslo kaka¬ owe lub inne tluszcze roslinne o niskiej tempera¬ turze topnienia lub tluszcze zwierzece. Typowy preparat dootrzewnowy stanowi roztwór lub za¬ wiesine skladnika aktywnego w sterylnym wod¬ nym nosniku z dootrzewnowo dopuszczalego oleju.Zwiazki o wzorze 2, które sa aktywne przy do¬ ustnym podawaniu, formuje sie w postac syropów, tabletek, kapsulek i tabletek do ssania. Preparaty w postaci syropów stanowia zasadniczo zawiesiny lub roztwory zwiazku aktywnego w cieklym nos¬ niku, np. etanolu, glicerynie lub wodzie z dodat¬ kiem substancji koloryzujacych i smakowych. Je¬ zeli preparat wystepuje w postaci kapsulek, wów¬ czas staly skladnik w postaci granulek ewentual¬ nie z substancja wiazaca jest zamkniety w zela¬ tynowych komórkach. Jezeli stosuje sie preparat w postaci tabletek, wówczas stosuje sie kazdy farmakologicznie dopuszczalny nosnik uzywany zazwyczaj do wytwarzania stalych preparatów^ Przykladami odpowiednich- nosników w tym przy¬ padku sa stearynian magnezu, skrobia, laktoza, glukoza, sacharoza i celuloza. Korzystne preparaty wystepuja w postaci dawek jednostkowych, np. tabletek, kapsulek, okreslonych aerozoli tak, ze pacjent moze sam stosowac pojedyncza dawke.Mozna równiez dodawac odpowiednie male ilos¬ ci substancji rozszerzajacych oskrzela i anty-ast- matycznych, np. sympatomimetycznych amin, zwlaszcza izoprenaliny, izoethariny, salbutamolu, fenyloepheryny i ephedryny; pochodnych ksantyny, zwlaszcza theophylliny i aminophylliny; kortyko- steroidów, zwlaszcza prednisolone oraz stymulan¬ tów adrenaliny, zwlaszcza ACTH. Zazwyczaj w praktyce do preparatu dolacza sie napisany lub wydrukowany przepis stosowania przy leczeniu a w przypadku zwiazku antagonistycznego-Hj wo¬ bec histaminy do leczenia np. astmy, goraczki siennej, kataru lub alergicznej egzemy.Kazda dawka jednostkowa do podawania doust¬ nego zawiera korzystnie 1—200 mg zwiazku o wzo¬ rze 2 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej so¬ li w przeliczeniu na wolna zasade.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie zwykle do leczenia goraczki siennej, kataru, astmy oskrzelowej lub alergicznej astmy. Dorosli pacjenci otrzymuja dawke doustna 15—400 mg, korzystnie 15—200 mg albo dozylna, podskórna lub domiesniowa dawke 1—500 mg, a korzystnie 1—10 -mg zwiazku o wzorze 1 lub jego faarmakologicz- 15 65 nie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na wolna zasade, przy czym preparat podaje sie 1—4-kro,t- nie dziennie.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklad I. (a) W temperaturze 20UC pod¬ daje sie reakcji 148.3 g estru dietylowego kwasu 2-(2-cyjanoetylo)malonowego z 15,3 g wodorku so¬ du w tetrahydrofuranie. Nastepnie dodaje sie 100 g 2-chloro-3-metylo-5-nitropirydyny . i temperatura reakcji wzrasta do 100°C (tetrahydrofuran oddes- tylowuje sie ponad 14 godzin). Mieszanine reak¬ cyjna rozdziela sie miedzy wode i chloroform.Ekstrakt chloroformowy suszy sie, zadaje weglem drzewnym i saczy przez zloze krzemionkowe, po czym odparowuje do sucha. Po krystalizacji z eta¬ nolu otrzymuje sie 99 g 4-(3-metylo-5-nitropiry- dylo-2)-4,4-bis(karbetoksy)-butylonitrylu o tempe¬ raturze topnienia 64—65,5°C. 20 b) W mieszaninie 1200 ml etanolu i 1130 ml roztworu wodorotlenku sodu (molarny) miesza sie 99 g 4-(3-metylo-5-nitropirydylo-2)-4,4-bis(karbe- toksy)butylonitrylu w czasie 16 godzin. Wartosc pH obniza sie do 2 przez dodanie kwasu solnego i etanol oddestylowuje sie. Produkt ekstrahuje sie chloroformem otrzymujac 57,1 g oleju. Olej ek¬ strahuje sie 554 ml 1,5 N rozcienczonego kwasu solnego i polaczone ekstrakty zadaje sie weglem drzewnym, saczy a nastepnie ekstrahuje chloro¬ formem. Otrzymuje sie 49,5 g 5-nitro-2-(3-cyjano- propylo)-3-metylopirydyny o temperaturze topnie¬ nia 51,5—53°C. c) W 150 ml etanolu uwodornia sie 5,9 g 5-ni- tro-2-(3-cyjanopropylo)-3-metylopirydyny 0,59 g (10%) palladu na weglu drzewnym w atmosferze 140 kPa w czasie 2,5 h. Przesaczony roztwór za- teza sie do sucha. Pozostalosc rozciera sie ete¬ rem, otrzymujac 4,70 g 5-amino-2-(3-cyjanopropy- lo)-3-metylopirydyny o temperaturze topnienia 103—105°C. d) W mieszaninie 750 ml tetrahydrofuranu i 750 ml eteru etylowego poddaje sie redukcji z 12,47 g wodorku litoglinowego 23,0 g 5-amino-2- -(3-cyjanopropylo)-3-metylopirydyny ponad 3 h, otrzymujac 20,8 g 5-amino-2-(4-aminobutylo)-3-me- tylopirydyny w postaci oleju barwy bursztynowej.N.M.R. (CDOI3): 8 (ppm) multiplet, -CH2CH2CH2 NH2, 1,3—1,9 m, 3-CH3, 2,22, s; CH/GHgj^AN^, 2,6—2,8 m; 5-NH2, ok. 3,5 szeroki rezonans; proton 4-pirydylowy, 6,77 d; proton 6-pirydylowy, 7,88, d. e) W 47 ml 48% kwasu bromowodorowego 5,11 g 5-amino-2-(4-aminobutyloM-metylopirydyny poddaje sie reakcji z 4,98 g bromku miedzi i 0,18 g stopu brazu z miedzia. W temperaturze 5—S°C w czasie ponad 45 minut dodaje sie roztwór 2,45 g azotku sodu w 16 ml wody, nastepnie miesza w temperaturze 5—8°C przez dalsze 4 h i w tem¬ peraturze pokojowej przez 3,5 h. Mieszanine reak¬ cyjna rozciencza sie woda i przepuszcza gazowy siarkowodór, przy czym wartosc pH progresywnie osiaga wartosc 11 przez dodanie roztworu wodo¬ rotlenku sodu. Wytracona sól miedziowa odsacza sie podczas powyzszej procedury. Produkt ekstra¬ huje sie nastepnie przy wartosci pH 11 chloro¬ formem, otrzymujac 4,95 g 5-bromo-2-(4-aminQ- 25 30 3o 40 45 60137 600 11 12 butylo)-3-metylopirydyny o temperaturze topnie¬ nia 35—37°C f) W 12 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 2,12 g 5-bromo-2- -(4-aminobutylo)-3-metylopirydyny oraz 3,18 g 2- -nitroamino-5-<(6Hmetylopirydylo-3-metylo)-4-piry- midonu w czasie 9,5 h. Pirydyne usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc odparowu¬ je dwukrotnie (2X50 ml) z n-propanolem, rozcie¬ ra z chloroformem, saczy i roztwór chromatogra- fuje na tlenku krzemu z mieszaniny chloroform- -metanol (10 : 1). Produkt krystalizuje z miesza¬ niny etanol-eter. Otrzymuje sie 2,44 g 2[4-(5-bro- mo-3-meltylopirydylo-2)-butyloamino]H5-(6-me!tylo- pirydylo-3-metylo)-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 151—152°C.C21H24BrN50 Obliczono: 57,01 C 5,46 H 15,83 N 18,06 Br Znaleziono: 56,83 C 5,30 H 15,69 N 18,11 Br Przyklad II. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I (f) poddaje sie reakcji. 0,5 g produktu z przykladu I (e), tj. 5-bromo-2-(4- -aminobutylo)-3-metylopirydyny z 0,57 g 2-mety- lotio-5-(pirydylo-4-metylo)-4-pirymidonu. Otrzymu¬ je sie 0,15 g 2-,[4-(5-bromo-3-metylopirydylo-2)bu- 1tyloammo]-5H(pirydylo-4-me;tylo)-ipirymadonu o tern,, peraturze topnienia 176—177°C.C20H22BrN5O Obliczono: 56,08 C 5,17 H 16,35 N 18,65 Br Znaleziono: 56,18 C 5,08 H 16,45 N 18,43 Br Przyklad III. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I (f) poddaje sie reakcji 1,04 g produktu z przykladu 1 (c), tj. 5-bromo-2- -(4-aminobutylo)-3-metylopirydyny z 1,42 g 2-ni- troamino^-^N-keito-e-metylopirydylo-S-metylo)^- -pirymidonu. Otrzymuje sie 0,48 g 2-[4-(5-bromo-3- -metyllopirydylo-2)butyloamiino]-5-i[N-keto-6-mety- lopirydylo-3-metylo)-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 193—194°C.C21H24BrNg02 Obliczono: 55,03 C 5,28 H 15,28 N 17,43 Br Znaleziono: 54,67 C 5,41 H 15,09 N 17,60 Br Przyklad IV. (a) W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I (e) 1,5 g amino-2-(4- -aminobutylo)-3-metylopirydyny (produkt z"przy¬ kladu I (d)) poddaje sie reakcji z azotkiem sodu, chlorkiem miedzi, stopem brazu i miedzi oraz kwasem solnym. Otrzymuje sie 1,0 g 5-chloro-2- -(4-aminobutylo)-3-metylopirydyny o temperaturze topnienia 118—120°C. (b) W warunkach analogicznych do opisanych w przykladzie I (f) 1,0 g 5-chloro-2-(4-aminobuty- lo)-3-metylopirydyny (z przykladu V (a)) poddaje sie reakcji 1,23 g 2-nitroamino-5-(6-metylopirydylo- -3-metylo)-4-pirymidonu. Otrzymuje sie 0,53 g 2-[4- -(5-chloro-3-metylopirydylo-2)butyloamino]-5-(6-me- tylopirydylo-3^metylo)-4-pirymidonu o temperatu¬ rze topnienia 140—141°C.C21H24C1 N50 Obliczono: 63,39 C 6,08 H 17,60 N 8,91 Cl Znaleziono: 63,18 C 6,22 H 17,42 N 9,18 Cl Przyklad V. (a) W 45 ml tetrahydrofuranu 2 g 5-nitro-3-metylo-2-cyjanopropylopirydyny pod¬ daje sie redukcji z 0,045 molami diboranu w cza¬ sie 2 h i 20 minut. Mieszanine reakcyjna dodaje 15 sie powoli do 100 ml etanolu, miesza przez 1 h, zakwasza 100 ml molarnego roztworu kwasu sol¬ nego, miesza 20 minut i zateza do malej objetos¬ ci. Roztwór przemywa sie chloroformem, alkali- 5 zuje wodorotlenkiem sodu do wartosci pH 12 i ekstrahuje chloroformem. Otrzymuje sie 0,9 g 3-metylo-5-nitro-2-(4-aminobutylo)pirydyny w pos¬ taci oleju. NMR (CDC13) sygnaly, <5 (ppm), multi¬ plet: (CH2)2 CH2NH2, 1,4—1,9 m; NH2, 1,98, szero- 10 ki s; 3-CH3 2,48, s, CH2(CH2)2CH2NH2, 2,7—3,1 m; 4-H pirydyl, 8,21 d; 6H pirydyir9,19 d. . (b) W 5 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 0,85 g produktu z przykladu IV (a) razem z 1,25 g 2-nLtro-5-(6-me- tylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidonu w atmosferze azotu w czasie 6 h. Pirydyne usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc chromato- grafuje na tlenku krzemu w chloroformie-meta- nolu. Otrzymuje sie 0,345 g 2-{4-(5-nitro-3-metylo- pirydylo-2)ibutyloamino]-5-(6-.metylopirydylo-3-!me- tylo)-4npirymidonu o temperaturze topnienia 141— —142°C.C21H24N603 Obliczono: 61,75 C 5,92 H 20,58 N Znaleziono: 61,20 C 5,92 H 20,48 N Przyklad VI. (a) W temperaturze — 5°C poddaje sie reakcji 2,17 *g 5-amino-2-i[aminobuty- lo]-3-metylopirydyny w 25 ml 20% kwasu siarko¬ wego z roztworem 1 g azotku sodu w 5 ml wody w czasie ponad 20 minut. Po dalszych 15 minu¬ tach w temperaturze —9°C mieszanine^reakcyjna dodaje sie do mieszaniny 4 g jodku potasu i 0,5 g jodku miedzi w 65 ml wody w temperaturze 10°C, po czym miesza w temperaturze pokojowej w cza¬ sie 30 minut. Nastepnie dodaje sie 10 ml nasyco¬ nego roztworu tiosiarczanu sodu i doprowadza pH do wartosci 12 za pomoca wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji mieszaniny reakcyjnej chloroformem otrzymuje sie 2,45 g 5-jodo-3-metylo-2-(4-amino- butylo)pirydyny w postaci oleju barwy szarej.NMR (CDC13) sygnaly o (ppm), multiplet; (CH^ CH2NH2, 1,4—2,0 m; NH2, 1,69 s; 3-CH3, 2,28 s, CH2 45 6-H pirydyl, 8,57 m; (b) Produkt z przykladu VI (a) w ilosci 0,6 g oraz 0,6 g 2-nitroamino-5-(6-metylopirydylo-3-me- tylo)-4-pirymidonu ogrzewa sie w pirydynie przez 5 h. Po usunieciu pirydyny pod zmniejszonym cis- 50 nieniem, pozostalosc chromatografuje sie na tlen¬ ku krzemu w mieszaninie chloroform-metanol.Otrzymuje sie 2-[4-(5-jodo-3-metylopirydylo-2)-bu- tyloamioo]-5-(6-metylOipirydy!lo-3-mety'lo)-4-pirymi- don o temperaturze topnienia 160—161,5°C. 55 Przyklad VII. (a) Oziebiona (0°C) mieszani¬ ne 0,86 g 5-amino-2-[4-aminobutylo]-3-metylopiry- dyny i 5 ml kwasu fluoroborowego w 30 ml eta¬ nolu poddaje sie reakcji z 3 ml azotku amylu w czasie ponad 15 minut, po czym miesza sie 60 przez dalsze 15 minut, rozciencza eterem etylowym w temperaturze 0°C otrzymujac 1,88 g fluorobo- ranu 5-diazo-2-(4-aminobutylo)-3-metylopirydyny o temperaturze topnienia 80—120°C (z rozkladem).Do 75 ml eteru naftowego dodaje sie porcjami, 65 podczas mieszania, w temperaturze 95—1QQ0C, 35 4113 tWH» 14 1^78:ig '^trfcymane^ r&oMo<;$ wytworzeniemf fsubstanaji oleistej, która podciac chlcMdze0i4rM4estato^iic.E$a?iri&£t&wy: dtikanCuje iii-ii $.ubBtoicja! tstala tioz- tfziela*- sie itiied^\wo.del:i^chrlorQ»formi .Wartosc;'fpfl d#*soi -wo&ntep:-.doprowadz:¦-»!£ deju"L3 ;2BJ;;pomó3A wodorotlenku sddu^iiPiToduktn^kstirai^uje';^ ;cjhlo roformem, otrzymujac 0,69 g 5-fluoro-2-(4-amino- butylo)-3-metylopirydyny w postaci oleju barwy bursztynowej.NHR ;(CCNC3^, sygrcliy,,-Mr (ppm) multiplet; NH2 1,39 szerokie s; 'CH2Cll2CH2CH2NH2? 1,4—1,9 m; 3-CH3, 2,3, s; CH2(CH2TCH~NH2. 2.6—2,8 m; 4-I-I pirydyl, 7,14/: d,f¥id;V\6-H pirydyl, 8,19 d; (b) W 3 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 0,60 g produktu z przykladu VII (a) razem z 0,86 g 2-nitro-5-(6- -metylopirydylo-3-metylo)-4-pirymidonu w czasie 7 h. Po zatezeniuvjchromatografowaniu w chloro- formie-metanolu i jerystylizacji z acetonitrylu otrzymuje,.sif cJ;Q4,^4*4^Ti6-fluoro-3-metylopirydy- lo-2]^butyióami^-^-d-metylopirydylo-3-metylo-4- -pirymidonu o temperaturze topnienia 131,5— —133,5°CC C21H24FN50 Obliczono: Znaleziono: 66,16 C 6,35 H 18,37 N 66,25 C 6,36 H 18,13 N Przyklad VIII. W 6 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chtóplnica zwrotna 2,1 g produktu z przykladu I fe) oraz 2,51 g 2-nitro- amino-»5-<.5,6^d:wume4ylQ-N-keto-pirydylo-3-metylo)- -4-piryrrlidonu ^w czasie 13,5 h. Pirydyne usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a slady piry¬ dyny usiiwa sie przez azeotropowanie z n-propa- nolem. Nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml goracego etanolu i nierozpuszczalna substancje stala odsacza sie. Przesacz zateza si£vda objetosci 20 ml i podczas chlodzenia osiadaja krysztaly bar¬ wy bialej. Po,rekrystalizacji ,z; etanolu i dimety¬ loformamidu otrzymuje sie 2,5 g 2-[4-(5-bromo-3- -me'tylopirydylo-2-(butyloamino]-5-(5,6-dimetylopi- rydylo-N-keto-3-ilometyio)-4-prrymidonu o tempe¬ raturze topnienia 204—206°C.C22H26BrN502 Obliczono: 55,81 C 5,60 H 15,00 N; 17,23 Br Znaleziono: 55,93 C 5,54 He: 14,82 N 16,92 Br Przyklad IX. Produkt z przykladu I (e) w ilosci 1,06 g i 1,14 g 2-nitroamino-5-(N-ketopi- rydylo-4-metylo)-4-pirymidonu w " 4 ml anizolu utrzymuje sie w stanie wrzenia ,¦ pod; chlodnica zwrotna w czasie 7,5 h. Anizol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- grafuje sie na tlenku krzemu w mieszaninie chlo- roform-metanol (4: 1). Produkt krystalizuje sie z mieszaniny acetonitryl-woda (9:1). Otrzymuje sie 0,40 g 2-[4-(5-bromo-3-metylopirydylo-2)-buty- loaminlo]-5-(N-ketopirydylo.-4-;metylo)-4-pirymidonu w temperaturze topnienia 110—115^£: Obliczono: 54,06 C 4,99 H 15,76 N 17,98 Br C20H22B^5O2-0,62H2O Obliczono: 52,70 C 5,14 H 15,37 N 17,54 Br Znaleziono: 52,68 C TA,tó :ll 015,45 N 18,26 Br Przyklad X. Mieszanine 0,68 g 5-bromo-fe- -(4-aminobutylo)-3-rnetylopirydyny, 0,8& g-3rnite0.7: •dcHiu w^^'^r;aniz6lU!ti:u^ -Wrfccfltfhi ^iaifc^foduaia^Lwtfotna ^czasias^*!^. Bo wytraconego produktu dodaje sie eteru Ja&ftpttsggo, '•* po ,myln/cftromatograiujeJ ¦¦:tnau ukulwmóneoq$ei£ku lft-zemuv z octanu etylu otrzymuje sie 0,77 g 2-[4-(5-bromo- -3-metylopirydylo-2)-butyloamino]-5-(4,6-dimetylo- -3-pirydylometylo)-4-pirymidonu o • temperaturze W topnienia 110—112°C.C22H26N5BrO-l,27H2t) Obliczono: 55,00 C 6,oi H 14,58 N 16,63 Br Znaleziono: 54,87 C .5,9.3 Hv 14,38 N 16,33 Br (Straty wagowe w 40—*1106C = i',33 H20) 15 Przyklad XI. W 25 ml anizolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 0,68 g 5-bromo-2-(4-aminobutylo)-3-metylopirydyny oraz 0,83 g 2-nitroamino-5-(5,6-dimetylo-3-pirydylome- tylo)-4-pirymidonu w czasie 4 h. Nadmiar eteru 20 nafto*wigbi-dodaje-Msje do wytraconego produktu, który nastepnie chromatografuje sie ina kolumnie zelu krzemjonkowegof ¦{ iw ; Cjte^. -j £0 krystalizacji z eteru, otrzymuje sie 0.6 g 2-[4-(5-bromo-3-mety- lopirydylo-2)-butyloamino]-^t<5rJ6-dimetylo-3-pirydy- 25 lometylo)-4-pirymidonu" o temperaturze topnienia 126—128°C.C22H26N5BrO-0,6 H20 Obliczono: 56,45 C 5,87 H 14,96 N 17,07 Br Znaleziono: 56,44 C 5,68 H 14,82 N 16,96 Br 30 Przyklad XII. Roztwór- 15,3 g kwasu 1,2-eta- nosulfonowego w 48 ml met&noJUr idod-ajS sie do roztworu 20 g [4-(5-bromo-3-metjyflopiifydylo-2)-bu- tyaoamino]-5-(6^&1!yl^ donu w 68 ml metanolu. Substancja stala krystali- 36 zuje sie podczas chlodzenia. ;£lpiera sie ja przez saczenie, przemywa zimnym metanolem i suszy.Otrzymuje sie 31 g obojetnej soli etanosulfonowej 2-[4-(5-bromo-3-metyiopirydylo-2)butyloamino]-5-(6- -metyloptrydylo-3-rnetylo)-4-pirymidonu o tempe- 10 raturze topnienia 182—i850C.C21H24N5OBr • 1 • 5Q2H^06S2-.2H20 Obliczono: 37,75 C 4,88 H 9,17 N 12,60 S 10,46 Br Znaleziono: 37,60 C 4,78 H 9,10 N 12,20 S 10,71 Br 45 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymidonu o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza grupe/ alkilowa 50 o 1—4 atomach wegla; R3 oznacza grupe alkile- nowa o 1—S^atOmach^wegla, a R4 oznacza grupe 3-pirydylowa^ N-kjeto-3-pirydylowa; 6-metylo-3-pi- rydylowa; N-ke1;o-6-metylo-3Hpirydylowa; 6-hydro- ksymetylo-3-pirydylowa; 4,6-dimetylo-3-pirydylo- W wa; N-ketóH6^(Mrie^lo-3-pirydylowa; 6-hydrQk.sy- metylo-4-metylo-3-pirydylowa; 5?6-dimetylo-3-piry- dylowa; N-keto-5,6-dimetylo^3Hpir^dylowa; 6-hy- droksymetylo-5-metylo-3-pirydylowa; 4-pirydylowa lub N-keto-4-pirydylowa, albo ich farmakologicz¬ no nie dopuszczalnych soli, znamienny t:ymi:; £e zwia¬ zek o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenia, albo jego sól poddaje sie reakcji ze zwiazkiem ej"'wzBrze 4, w którym R4 nnti& wyzej podane.^^aczfenie-,' a R6 oznacza grupe Vt,,!.?as.t(epft^taa grupa aminowa taka jak alkilotio137 600 15 16 o 1—4 atomach wegla, atom chloru, bromu i gru¬ pa nitroaminowa, i ewentualnie otrzymany zwia¬ zek przeprowadza sie w farmakologicznie dopusz¬ czalna sól. oznacza atom bromu, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 R2 oznacza grupe metylowa, a pozostale symbole stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R1 maja znaczenie podane w zastrz. 1..^YHCH2)n1^Kr ; WZÓR 1 A-Het* KH-- N''^CH2RJCH2NH2 WZtiR 3a H /*2 HN-VCH2R* •N<^CH2R3CH2NH^NAD WZÓR 2 kNr^CH2R3CH2NH2 WZÓR 3b rWr2 S|-"^CH2R3CH2NH2 WZÓR rYtr2 WZÓR 5 R02(X CHR3CN R02C^ WZÓR 7 3 H HNkWCH2R ReAN^0 WZdR U 3CN r7txr2 WZOR 6 a R2 ,r2 BrTT N^VCH2R3CH2NH2 WZOR 3c R,^r:R2 N^CH2R3CH2NH NH2 NH WZOR 9 n 0JyCH2R^ R80^0 WZOR 10 NH2 R9^C^0 WZOR 11 HN-"^ -N-^N^O -h^N^OH -N^m-^OH SCHEMAT N^CH3 WZOR 8 Cena IM *l Zakl. Graf. Badom — 855/86 85 egz. A4 PL PL PL PL PL PL PL