JPS61233670A - 置換ピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なヒスタミンＨ，−拮抗剤の製造に有用
な中間体である置換ピリジン化合物に関゛する。

ヒスタミンは、哺乳動物における内因性の生理的活性物
質であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用
によりその活性を発現する。受容体の第一のタイプはヒ
スタミンＨ，−受容体として知られるものであり（’Ａ
ｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ、　Ｂｒ１ｔＪ　、　Ｐｈａｒ
ｍａｃ、　　１９６９年、５７巻、４２７頁）これらの
受容体におけるヒスタミンの作用はメピラミンが代表的
である通常抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ，−拮抗剤）
と呼ばれる薬剤によって抑制される。第２のタイプの受
容体はＲ２−受容体として知られている（Ｂ　１ａｃｋ
ら、Ｎａｔｕｒｅ、　　１９７２年、２３６巻、３８５
頁）。これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメピ
ラミンによっては抑制されないが、プリムアミドにより
抑制される。

ヒスタミンＨ３−受容体においてヒスタミンの作用を抑
制する化合物はヒスタミンＨ，−拮抗剤と呼ばれる。

米国特許第４１５４８３４号には一般式：〔式中、Ｈｅ
ｔは所望により低級アルキル（好ましくはメチル）、ハ
ロゲン（好ましくは塩素または臭素）、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシメチルに」；り置換された２−ま
たは４−イミダゾリル；所望により低級アルキル（好ま
しくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ
）、ハロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノお
よびヒドロギンから選ばれる１〜２個の基（同一または
異なって）で置換された２−ピリジル；フェニルまたは
酸素原子２個を含む炭素環式または環状エーテルと縮合
した２−ピリジル、２−デアゾリル；所望により塩素ま
たは臭素によって置換された３−イソデアゾリル；所望
により塩素または臭素によって置換された３−（１，２
，５）−デアジアゾリルまたは２−（５−アミノ−！、
３．４−チアジアゾリル）；Ｙは硫黄またはメチレン；
ｍはＯｌＩまたは２、ｎは２または３て、その合計は、
３または４もしくは、ＹがメチレンでＨｅｔがイミダゾ
ール環以外のときは２．２は水素または低級アルキル（
好ましくはメチル）；Ｘは酸素または硫黄：Ａは炭素数
１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンまたは−（Ｃ
Ｒ７）ｐＷ（ＣＨ２）ｑ　；Ｗは酸素または硫黄。

ｐおよびｑはその合計カ月〜４である整数；Ｈｅｔ’は
ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、フラン、ヂオフエ
ン、デアゾール、オキサゾール、イソチアシーツ区イミ
ダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびデ
アジアゾールからなる群から選ばれる５または６員の異
項環基で、その異項環は所望により、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノから
選ばれるｌまたは２個の基（同一または異なって）で置
換されていてもよく、またＨ　ｅｔ’　は酸素原子２個
を含む炭素環式または環状エーテルと縮合したピリジン
またはベンゼン環と縮合したピリジン、イミダゾールも
しくはチアゾール基を意味する〕＝３− で示される化合物およびその医薬上許容される塩が開示
されている。これらの化合物はヒスタミンＨ＋−および
Ｒ７−拮抗作用を合せ持つと記載されている。

ことに米国特許第４１５４８３４号には、Ｈｅｔが３位
に置換基を有する２−ピリジル、ＹがメチレンおよびＨ
ｅｔ’　が置換ピリジルである式（１）の化合物が開示
されている。今回、２−ピリジルＨｅｔが５位に第２の
置換基を有すると８２活性に対するＴ−Ｉ　、活性の相
対レベルが上昇することが判明した。一般式（１）の上
位概念に入る少数の化合物がヒスタミンＩ（、−拮抗剤
として有用であること、すなわちＴ−Ｔ　、−受容体に
おけるヒスタミンの作用を介して伝達されろ気管支喘息
、鼻炎、枯草熱およびアレルギー性湿疹のような症状の
治療に有効であることが判明した。

本発明はこのにうなヒスタミンＨ＋　−拮抗剤の製造中
間体として有用な式・ 〔式中、Ｒ′はハロゲンまたはニトロ　：Ｒ２は炭素数
１〜４のアルキル、　Ｒ３は炭素数１〜３のアルキレン
を意味する〕 で示される化合物またはその塩を提供するものである。

Ｒ１は、ハロゲンのうちのいずれか１つ、すなわちフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素とすることができる。

好ましくはＲ１は臭素である。

炭素数が１〜４のアルキルであるＲ２の例としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブ
チルが挙げられる。

好ましくはＲ２はメチルである。

Ｒ３の例としては、メチレン、１．２−エタンジイルま
たは１，３−プロパンジイルが挙げられる。

好ましくはＲ３は１．２−エタンジイルまたはｌ。

３−プロパンジイルである。

本発明の化合物は対応する式 〔式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である〕で示さ
れる化合物に対してザンドマイヤー反応を行なうことに
より製造できる。ずなわち、アミノ基（Ｒ’）をジアゾ
化し、ついでそのジアゾ基をハロゲンで置換することに
より得られる。

式（ｎ）の化合物はまた、対応する式：ｒ？２ 〔式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である〕で示さ
れる化合物をハロゲンを用いてハロゲン化することによ
り製造することができる。

Ｒ１が特に臭素である式ＯＩ）のアミン、すなイつち、
式 〔式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である〕で示さ
れる化合物およびその塩は式： 〔式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である〕で示さ
れる化合物またはその塩を親電子性臭素化試薬と反応さ
せることによりなる工程により製造することができる。

親電子性臭素化試薬の例としては、Ｂｒ＋を発生ずる極
性溶媒中の臭素およびジブロモンアヌル酸が挙げられる
。このような溶媒の例としては、発煙硫酸（オレウム）
およびフルオロスルホン酸が挙げられる。またＢｒ＋は
酸化性溶媒または酸化性極性溶媒中の臭化水素酸および
臭素イオンからも発生する。例えば、臭化水素酸は三酸
化イオウの溶液により酸化されて臭素を発生し、これは
解−７＝ 離してＢｒ＋を遊離する。三酸化イオウの溶液は、フレ
オン、例えば１，１．２−）リフルオロＩ・リクロロエ
タン中、または硫酸すなわちオレウム中で生じさせるこ
とができろ。臭化水素酸は、式（ｌＴｂ）の化合物のジ
ヒドロ臭化物塩から、特に反応を、三酸化イオウおよび
フレオンを用いて行う時に生じさせることができる。三
酸化イ才つの溶液がオレウムである場合、臭化水素酸は
臭化物塩、例えばアルカリ金属塩、特に臭化カリウムか
ら発生さすことができる。

式（ＩＩｂ）の化合物は、三酸化イオウと中性の錯体を
形成する。これは式（ｎｂ）の化合物中のピリミジン環
の臭素化を促進する効果がある。すなわち、好ましくは
溶媒は三酸化イ才つを溶解させるものである。

該臭素化反応を行なうための好ましい２つの溶媒は、オ
レウムお」；びフレオン中の三酸化イオウである。溶媒
がオレウムである場合、実用」二は少なくとも２０％Ｗ
／Ｗがよい。より好ましくは少なくとも６５％Ｗ／Ｗで
ある。オレウムの濃度が高くなるにつれて、反応はより
低温で行うことができる。例えば、溶媒が２０％オレウ
ムの場合は、反応を短時間で行なう為には高温を必要と
し、この濃度では反応温度は１００℃またはそれ以」−
で行なわれる。該溶媒が６５％オレウムの場合は、反応
は０〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃、特に５５〜
５８８Ｃで行なうことができる。

溶媒がフレオン中の三酸化イオウである場合は、反応は
室温から該溶媒の還流温度にて行なわれる。

また式（ｎ）および（ＩＩａ）の化合物は対応する式：
〔式中、Ｒ７はハロゲン、ニトロまたはアミノ；またＲ
２およびＲ３は前記と同意義である〕で示されるシアノ
化合物を、Ｒ７を還元することなくシアノをアミノに還
元する還元試薬を用いて、反応物質および生成物に対し
て不活性な反応溶媒中で還元することによっても製造で
きろ。例えば、該還元試薬としては水素化アルミニウム
リチウムおよびジボランを用いることができる。反応溶
媒は、ジエチルエーテルのようなジアルキルエーテル、
またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンのような
環状エーテルを用いることができる。

還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたはジオキサン
の場合は、反応溶媒は無水物がよい。

Ｒ７がアミノである式（ＩＩＩ）の化合物はまた、Ｒ７
がニトロである式（ＩＩＩ）に対応するニトロ化合物を
還元することによって得ることができる。この還元は水
素添加により行なうことができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式： 〔式中、Ｒ２は前記と同意義、またＲ７はハロゲン、ニ
トロまたはアミノを意味する〕 で示されるジ置換クロロピリジンを式：％式％（） 〔式中、Ｒ３は前記と同意義、Ｒはエステルを形成する
基を意味する〕 で示されるマロン酸エステルと強塩基の存在下、不活性
反応溶媒中で反応させ、その生成物を脱エステル化およ
び脱カルボキシル化することにより得ることができる。

Ｒ基は特にエチルが好ましい。

強塩基は特に無水ナトリウムが好ましい。

反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対して不活性
なものを用いる。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフラン
が好ましい。

式（Ｉ［ｂ）の化合物はまた式： 〔式中、Ｒ２は前記と同意義である〕 で示される化合物のアルカリ金属誘導体を式：％式％（
） 〔式中、Ｘはハロゲン、またＲ３は前記と同意義である
〕 で示される化合物またはその塩と反応させることにより
得ることができる。

式（Ｖｌ）の化合物において、Ｘはことに塩素、臭素ま
たはヨウ素とすることができる。特に塩素が好ましい。

該アルカリ金属誘導体としては、リチウム、ナトリウム
またはカリウムの誘導体とすること・ができる。特にナ
トリウム誘導体が好ましい。

式（ＶＩ）の化合物のアルカリ金属誘導体は、式（■）
の化合物を、アルカリ金属アミド（特に、アルカリ金属
がナトリウムであるソーダアミド）と、好ましくは液体
アンモニアを溶媒として反応させるか、またはアルキル
アルカリ金属（特にアルカリ金属がリチウムであるブチ
ルリヂウム）を好ましくはジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのようなエーテルを溶媒として反応させ
ることにより反応系内で得られる。

この反応は、低温にて行なわれる。例えば反応が液体ア
ンモニア中で行なわれる時は、反応温度はアンモニアの
沸点またはそれ以下であり、また１２一 式（Ｖｌ）の誘導体がアルキルアルカリ金属より反応系
内で発生する時は、該反応は液体窒素温度にて、好まし
くは不活性雰囲気中で行なわれる。

式（ＶＩ）および式（■）の化合物は公知であるか、公
知の方法により製造することができる。

本発明の化合物は式： 〔式中、Ｒ１−Ｒ３は前記と同意義；Ｒ′は３−ピリジ
ル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−メチル−３−ピリ
ジル、Ｎ−才キソー６−メチル−３−ピリジル］６−ヒ
ドロキシメチル−３−ピリジル、４．６−シメチルー３
−ピリジル、Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリ
ジル、６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３−ピリジ
ル、５，６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−５
，６−シメチルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル
−５−メチル−３−ピリジル、４−ピリジルまたはＮ−
オキソ−４−ピリジルを意味する〕で表わされる化合物
およびその医薬上許容される塩の製造用中間体として有
用である。

好ましくはＲ４は、所望により置換された３−ピリジル
である。好ましくは６位に１つの置換基があるものがよ
い。この上うなＲ４は６−メチル−３−ピリジルである
。

式（■）の化合物の例としては、 ２−（４−（５−−ニトロ−３−メチル−２−ピリジル
）ブチルアミノ）−５−（６−メチル−３＝ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン ２−（４−（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）　−５−（６−メチル−３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン ２−１：４．−（５−ヨード−３−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ）　−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン ２−１：４．−（５−フルオロ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ）−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメヂル）−４−ピリミドン およびその医薬上許容される塩が挙げられる。

所望のＲ１およびＲ２置換基を有する式（■）の化合物
の例としては、 １−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）　−５−（６−メチル−３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン ２−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリミジル
）ブチルアミノ）　−５−（４−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン ２−［１（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブ
チルアミノ）−５−（６〜ヒドロキシメチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドンおよびその医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。

２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメヂ
ル）−４−ピリミドンは、その他のヒスタミンＨ，−拮
抗剤と異なり、中枢神経系に入らないとい・うことに有
利な点を有することが判明した。このことは、ラットの
全身ラジオグラフィーにより示される。

１５一 式（■）の化合物は、４−ピリミドンとして表示される
が、これは対応する６−オン互変異性体と平衡な状態で
存在する。これらの化合物はまた少ない割合ではあるが
、ヒドロキシ互変異性体としても存在し、またピリミジ
ン環は次の互変異性体の形でも存在し得る。

すべてこれらの互変異性体は式（■）の化合物の範囲内
のものである。

式（■）の化合物は医薬上許容される塩を形成する酸と
医薬」二許容される塩を形成する。このような酸の例と
しては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、ク
エン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸
、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸およびショウ
ノウスルホン酸が挙げられる。

１６一 式（■）の化合物は式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である〕 で示される化合物またはその塩を式： 〔式中、Ｒ′は前記と同意義、Ｒ６はアミンと置換しう
る基を意味する。〕 で示される化合物と反応させ、ついで、所望により、Ｒ
４がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−オキ
ソ−４，６−シメチルー３−ピリジルまたはＮ−オキソ
−５，６−）メチル−３−ピリジルである場合はＲ４が
６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル、６−ヒトロキン
メヂルー４−メヂルー３−ピリジル、または６−ヒドロ
キンメチルー５−メチル−３−ピリジルである対応する
式（■）に変え、また所望により、得られた式（■）の
化合物を医薬上許容される塩に変換することから成る工
程により製造される。

Ｒ４がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリンル、Ｎ−才
キソー４．６−シメチルー３−ピリジルまたはＮ−オキ
ソ−５，６−ジメチル−３−ピリジルである式（■）の
化合物を、例えば無水トリフルオロ酢酸のような有機無
水物と反応させることによりＲ′が６−ヒトロキンメヂ
ルー３−ピリジル、６−ヒトロキンメヂルー４−メヂル
ー３−ピリジルまたは６−ヒトロキシメヂルー５−メヂ
ルー３−ピリジルである対応する式（■）の化合物に変
換することができる。

式（■）の化合物の医薬」二許容される塩は、例えば式
（■）の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるような常
法により得ることができる。

Ｒ６の例としては、炭素数１〜４のアルキルチオ（特に
メチルチオ）、ペンジルチオ、塩素、臭素およびニトロ
アミノが挙げられる。好ましくはＲ６はニトロアミノで
ある。

該反応は高温にて溶媒なしで、例えば８０〜１７０℃、
より好ましくは１２０〜１４．０℃にても行なうことが
でき、また溶媒中高温、例えば反応混合液の還流温度に
ても行なうことができる。溶媒の選択は、反応物質の溶
解度特性およびＲ６の種類に依存する。好ましい溶媒と
しては、ピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合物、
炭素数１〜４のアルカノール、好ましくはエタノールま
たはｌ−プロパツール、１．２−エタンジオール、アセ
トンまたは２−ブタノンのようなケトン、アニソールの
ような高沸点アルコキシアリールエーテル、またはジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキサイド、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラ
ン、アセトニトリルまたはニトロメタンのような極性中
性溶媒が挙げられる。

式： て示される化合物は公知であるか、例えば米国特許第４
１５４８３４号および欧州特許明細書第１７６２７９号
に記載されるような公知の方法と同様にして製造するこ
とができる。

式（■）の化合物はまた、式。

〔式中、ＲＩ　、　Ｒ２およびＲ３は前記と同意義であ
る〕 で示されるグアニジン化合物を式： 〔式中、Ｒ４は前記と同意義、Ｒ６は炭素数１〜４のア
ルキル（特にエチル）、ベンジルまたはフエニルを意味
する〕 で示される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。

反応は式（Ｘ）のグアニジンを式（ＸＩ）の化合物と、
所望により、例えば、式（ＸＩ）の化合物におけるエス
テル基に対応するアルコール、すなわちＲ８０Ｈのよう
な溶媒中、高温にて行なうことができ、好ましくは、塩
基、特に式（ＸＩ）の化合物のエステル基に対応するナ
トリウムアルコキシドＮａ０Ｒ８の存在下で行なうこと
ができる。

式（Ｘ）のグアニジンは式（ＩＩ）のアミンを式：　Ｈ
ｔ ９　　ＮＨ （■） 〔式中、Ｒ９は例えばメチルチオまたは３，５−ジメチ
ルピペラゾリルのような離脱する基を意味する〕 で示される化合物と反応させることにより製造できる。

式（■）の化合物のヒスタミンＨ，−拮抗活性は、ｉｎ
　ｖｉｔｒｏ　　にお（′３るモルモットの回腸試験法
により証明することができる。この試験では、モルモッ
ト回腸の摘出切片を張力下（５００ｚｇ）、ＩＯｚ＆組
織浴中、固定子とトランスデユーザーの間に固定し、３
０°Ｃにて一定の通気をしたマグネシウム不含のタイロ
ード溶液に浸す。トランスデユーザーからの出力が増幅
され、増幅した出力は順次、フラット・ベッド・レコー
ダに供給される。ヒースタミンを秤量して組織浴中に加
え、収縮力が最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に
増加させる。

組織浴を洗い落とし、試験化合物を含むマグネシウム不
含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と８分間接
触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収縮が記録
されるまで加える。試験化合物の濃度を増加させて分析
を繰り返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミンの用
量を記録する。

拮抗剤を加えた場合および加えない場合の、最大反応の
５０％を生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を比較し
て用量比（ＤＲ）を計算する。ｌｏｇ　Ｄ（試験化合物
の濃度）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロットし、ｌｏｇ
（ＤＲ−１）縦軸との交叉点をとり、その物質の活性値
（ｐ　Ａ　を値）とする。参考例１〜４．６および７の
化合物はＰ　Ａ　ｔ　　値が８．０以上である。

式（■）の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性は、ｉｎ
　ｖｉｔｒｏ　　におけるモルモットの心房試験法によ
り示される。この試験では、本態性の脈を打っているモ
ルモットの右心房の摘出切片を張力下（３００ｏ）、１
５順の組織浴中で固定子とトランスデユーザーの間に固
定し、３７°Ｃにて一定の通気をしたマツクエバンス溶
液中に通す。トランスデユーサ−の出力を増幅し、増幅
した出力を順次、フラット・ベッド・レコーダに供給す
る。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、心得数が最
大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加させる。

組織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツクエバ
ンス溶液を満たす。該溶液を６０分間組織と接触させ、
ヒスタミンを秤量して再び最大値が得られるまで加える
。試験化合物の濃度を増加さ一２３＝ せて分析を繰り返し行ない、最大値の５０％を与えるヒ
スタミンの用量を記録する。最大反応の５０％を生じさ
せるに必要なヒスタミンの濃度を拮抗剤がある場合およ
びない場合とで比較して用量比（ＤＲ）を算出する。］
ｏｇＤ（試験化合物の濃度）に対してｌｏｇＤＲ−１を
プロットし、ｌｏｇ（Ｄ　Ｒ−１）の縦軸との交叉点を
とり、その化合物の、活性度（ＰＡ、値）とする。参考
例１〜４．６および７の化合物のＰＡ、値は７．５以下
である。

式（■）の化合物のヒスタミンＨ，−拮抗剤としての活
性はｉｎ　　ｖｉｖｏにおけるヒスタミン誘発気管支収
縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄いずれか
をベントパルビタールナトリウムの腹腔的注射９０　ｍ
’ｉ／に９により麻酔する。気管支にカニユーレを差し
込む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人工的
に動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な圧力
は低圧トランスジューサーを用いて呼吸器系からモニタ
ーされる。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒスタミン
の気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存
性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は、ヒス
タミンＨ１−受容体拮抗剤を用いることにより拮抗され
る。

ヒスタミンに対する用量−反応曲線を２０．６０．８０
、＋６０および３２０ナノモル／に９において作成する
。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５分後、必
要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒス
タミン用量−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒス
タミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき、
用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に投
与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい。

後記する参考例の化合物は０．８マイクロモル／ｋｇ（
静注）以下の用量において用量比１０でヒスタミン用量
−反応曲線の移動を生じさせる。

式（■）の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗剤としての活
性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン潅流胃からの
ヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制することによりｉ
ｎ　　ｖｉｖｏ　　で示される。この方法はアッシュお
よびシールド（Ａ　ｓｈおよびＳ　ｃｈｉｌｄ。

Ｂｒ１ｔ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ、　２７　、２４７　（１９６６））に述べられてい
る。後記参考例の化合物は、Ｏｌ　〜３０マイクロモル
／ｋｇ濃度で静脈注射することにより最大胃酸分泌の５
０％抑制を生じさせる。

ヒスタミンＨ，−拮抗剤として用いるために、式（■）
の化合物は標準的に製剤化法により医薬組成物として処
方される。

また式（■）の化合物またはその医薬上許容される塩は
医薬上許容される担体に配合されて医薬組成物を形成す
る。

式（■）の化合物およびその医薬上許容される塩は、局
所的にまた全身的に投与することができる。

皮膚に対する局所の投与剤形には、ローションおよびク
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用されろ溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、５０ミクロン以下、
好ましくは１０ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径５０ミクロン以下の乳糖と
共存させる。

全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与により達
成できる。典型的な米菓処方は該活性成分と結合剤およ
び／または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワックスまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に許容される油脂中の溶液または懸詞液からなる。

経口投与で活性な式（■）の化合物はシロップ剤、錠剤
、カプセル剤およびトローチ剤として処方できる。シロ
ップ剤は一般に香味剤や着色剤を含んだ液状の担体、例
えばエタノール、グリセリンまたは水を用いた該化合物
の懸濁液または溶液からなる。網形がカプセルの場合は
、顆粒状の固形物を、所望により、結合剤と共にゼラチ
ンカプセル中に充填する。網形が錠剤の場合は、固体製
剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のいずれも
が用いられる。この上うな担体の例としてはステアリン
酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グルコ−ス、ショ糖およ
びセルロースが挙げられる。好ましくは、該組成物は単
位投与形、例えば錠剤、カプセルまたは定用量投与用の
エアゾルであり、これにより、患者は単位用量を自分で
投与することができる。

要すれば、例えば交感神経興奮性アミ、ン、特にイソプ
レナリン、イソエタリン、サルブタ、モール、フェニレ
フリンおよびエフェドリン、キサンチン誘導体、特にテ
オフィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド
、特にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にＡＣ
Ｔ、Ｈのような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有
させることもできる。通常行なわれているごとく、該医
薬組成物には、関連する治療における使用説明書、この
場合は、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー
性湿疹などの治療におけるヒスタミンＨ３−拮抗剤とし
ての使用説明書がつけられる。

経口投与の場合の各単位用量には、好ましくは、式（■
）の化合物またはその医薬」二許容される塩が遊離塩基
として計算して１〜２００ｍｇ含有される。

２８一 式（■）の化合物からなる医薬組成物は鼻炎、枯草熱、
気管支喘息またはアレルギー性湿疹の治療薬として通常
人に投与される。成人の患者には、式（■）の化合物ま
たはその医薬上許容される塩を遊離の塩基として計算し
て経口投与の場合、１回１５６〜４００ｍｇ、好ましく
は１５Ｍｇ〜２００屑この用量で、また静脈内、皮下ま
たは筋肉内の場合、１回、１１１ｇ〜５０　ｍｇ、好ま
しくは１　ｍｇ　〜Ｉ　Ｏｙｔｒｇの用量で投与し、該
組成物は１日１〜４回投与する。

つぎに実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。

実施例１ （ａ）２−（２−シアノエチル）マロン酸ジェヂルエス
テル１４８．３９をテトラヒドロフラン中２０℃にて水
素化ナトリウム１５．３ｇと反応させる。

２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン１００９
を加え、内部温度を１４時間かけて１００℃まで上昇さ
せる（ある程度、テトラヒドロフランは留去される）。

該反応混合物を水とクロロポルムの間で分配させ、クロ
ロホルム抽出液を乾燥、活性炭で処理してンリカ床（シ
リカベッド）に通して濾過し、ついで蒸発乾固する。残
渣をエタノールより結晶させて４−（３−メチル−５−
ニトロ＝２−ピリジル）−４，４−ビス（カルボエトギ
シ）−ブヂロニトリル９９ｇを得る。融点、６４〜６５
５℃ （ｂ）　　４−（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジ
ル：ｌ−４，４−ビス（カルボエトギシ）ブヂロニトリ
ル９９ｇをエタノール１２００ｍ１２と水酸化ナトリウ
ムｌｌ３０ｘＣ（１モル）の混合溶液中で１６時間攪拌
する。塩酸を加えて叶Ｉを２に低下させ、ついでエタノ
ールを留去する。該生成物をクロロポルムで抽出して１
ｌ１１１状物５７．１１？を得る。この油状物を希塩酸
５５４順（１，５Ｍ）で抽出し、さらにもう一度希塩酸
で抽出し、抽出液を合して活性炭処理し、濾過し、つい
でクロロポルムで抽出して５−ニトロ−２−（３−シア
ノプロピル）−３−メチルピリジン４９．５ｇを得ろ。

融点５１．５〜５３°Ｃ （Ｃ）５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン５．９ｇをエタノール１５０叶中で１０
％パラジウム−炭素０．５９９を用いて２゜５時間＋４
０ＰＫａで水素添加する。溶液を濾過して濃縮乾固し、
残渣をエーテルでトリチュレートして５−アミノ−２−
（３−シアノ−プロピル）−３−メチルピリジン４．７
０９を得る。融点１０３〜１０５°Ｃ （ｄ）５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン２３．０ｇをテトラヒドロフラン７５０
ｍＱ、およびジエヂルエーテル７５０ｚＱの混合液中で
３時間かけて水素化アルミニウムリチウム１２．４７９
で還元し、こはく色消状の５−アミノ−２−（４−アミ
ノブチル）−３−メチルピリジン２０．８９を得る。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：δ（ｐｐｍ）　＝６〜２．８．
ｍ　；５　　ＮＨ２，約３．５．ブロード：４−ピリジ
ルプロトン、６．７７、ｄ　、６−ピリジルプロトン、
７．８８．ｄ （ｅ）５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−３
１＝ 一メチルピリジン５．１１ｇを臭化水素酸４．７ｚρ（
４８％）中で臭化第一銅４９８ｇおよび銅粉０１８９と
反応させる。亜硝酸ナトリウム２．４５Ｌｉの水１６π
ρ中溶液を５〜８℃にて４５分間かけて添加し、反応混
合液を５〜８℃にてさらに１時間攪拌させ、ついで室温
にて３．５時間攪拌する。反応混合液を水で希釈し、硫
化水素ガスを通じながら、水酸化ナトリウムを添加して
ｐＨを漸次１１まで上昇させる。この操作の間に、沈澱
した銅塩をときどきシ戸去する。ついで生成物をｐＨ＋
１にてクロロホルムで抽出し、５−ブロモ−２−（４−
アミツブデル）−３−メチルピリジン４．９５ｇを得る
。融点３５〜３７°Ｃ 参考例１ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン２．Ｉ２９および２−ニトロアミノ−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン３．１
８９をピリジン１２πσ中で９．５時間還流する。ピリ
ジンを減圧除去して残渣をｎ−プロパツールと共に再蒸
発させる。クロロポルムでトリチュレートして濾過し、
該溶液をクロロホルム−メタノール（１０：１）を用い
てシリカ上でクロマトグラフィーに付す。該生成物をエ
タノール−エーテルより結晶させて２−（４−（５−ブ
ロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕＝５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン２．４４９を得る。融点１５１〜１５２８Ｃ元素分析
：Ｃ２＋Ｈｔ４ＢｒＮ５０として計算値（％）：Ｃ，５
７，０１、Ｈ，５，４６。

Ｎ、　１５．８３　；Ｂｒ、　１８．０６実測値（％）
：Ｃ，５６，８３，Ｈ，５，３ｏ；Ｎ、１５．６９；Ｂ
ｒ、１８．１１ 参考例２ 実施例１（ｅ）より得られた生成物、５−ブロモ−２−
（４−アミノブチル）−３−メチルピリジン０．５ｇを
、参考例１に記載と同様な条件下で２−メチルチオ−５
−（４−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．５７９
と反応させて２−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２
−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（４−ピリジルメチ
ル）ピリミドン０．１５ｇを得る。融点１７６〜１７７
．５°Ｃ元素分析：　Ｃ２ｎ　Ｈ，２Ｂ　ｒ　Ｎ　５０
として計算値（％）：Ｃ，５６，０８，１（，５，１７
゜Ｎ、　Ｉ　６．３５　；Ｂｒ、　１８．６５実測値（
％）：Ｃ，５６，１８，Ｈ，５，Ｏｓ；Ｎ、＋６．４５
；Ｂｒ、１８．４３ 参考例３ 実施例１　（ｅ）より得られた生成物、５−ブロモ−２
−（４−アミツブデル）−３−メチルピリジン１．０４
９を、参考例１に記載と同様な条件下で２＝ニトロアミ
ノ−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン１．４２９と反応させて２−（４
−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルア
ミノ）−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン０４８ｇを得る。融点１９３
〜１９４゜５°Ｃ 元素分析：　Ｃ２１Ｈ２４Ｂ　ｒ　Ｎ　ｓ　Ｏ、として
計算値（％）＋Ｃ，５５，０３；Ｉ（，５，２８；Ｎ、
１５．２８；Ｂｒ、１７．４３ 実測値（％）：Ｃ，５４，６７：Ｈ，５，４１；Ｎ、　
］　５．０９　；Ｂｒ、　１７．６０参考例４ ２−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ）−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン（参考例３の生成物
）０．９９をジクロルメタン６＋ｊｊ中で２日間、無水
トリフルオロ酢酸１．６５ｇと反応させ、その後、溶媒
を減圧除去してその残渣をクロロホルムに溶解し、該ク
ロロホルム溶液を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄する、ついで該クロロポルム溶液を濃縮乾固して２．
（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチ
ルアミノ〕−５−（６−ヒドロキシメチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン０．４２ｇを得る。

融点６１〜７０℃、再固化的１２０℃、再融解１６０〜
１６５６Ｃ 元素分析：Ｃ２，Ｈ，、ＢｒＮ５Ｏ３’　１．２３Ｈ２
０として 計算値（％）：Ｃ，５２，５０，Ｉ（，５，５ｏ；Ｎ、
］４．．５８ 実測値（％）：Ｃ，５２，３４−；Ｈ，５，３５；Ｎ、
１４．４’９ （４０〜８０℃重量減＝４．６％−１．２３Ｈ２０）実
施例２ ５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン（実施例＋　（ｄ）の生成物）１．５．ｇを実施
例１（ｅ）と同様な条件下で亜硝酸ナトリウム、塩化第
一銅、銅粉および塩酸と反応させて５−クロロ−２−（
４−アミノブチル）−３−メチルピリジン１．０ｇとし
て得る。融点１１８〜１２０°Ｃ参考例５ ５−クロロ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン〔実施例２より得る）１．Ｏｇを参考　　。

例１と同様な条件下で２−ニトロアミノ−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンＩ　、２
３ｇと反応させ、２−［：４−（５−クロロ−３−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４〜ピリミドン０．５３９を
得る。融点１４０〜１４１℃元素分析：　Ｃ２１Ｈ２４
ＣＱ　Ｎ　６０として計算値（％）：Ｃ，６３，３９；
Ｉ（，６，０８；Ｎ、１７．６０：Ｃρ、１１１．９１ 実測値（％）：Ｃ，６３，１８；Ｈ，６，２２；Ｎ、１
７．４．２．０Ｑ、９．１８ 実施例３ ５−ニトロ−３−メチル−２−シアノプロピルピリジン
２ｇのテトラヒドロフラン２０靜中溶液をジボランＯ、
，０４５モルのテトラヒドロフラン４５２ρ中溶液で２
時間２０分かけて還元する。該反応混合液をエタノール
１００ｘσ中に徐々に加えて１時間攪拌し、塩酸１００
ｚｆｆ（１モル）で酸性とし、２０分間攪拌し、濃縮し
て歩容量とする。該溶液をクロロホルムで洗浄し、水酸
化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ１２とし、クロロホル
ムを用いて抽出して油状の３−メチル−５−ニトロ−２
−（４−アミノブチル）ピリジン０．９９を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）：δ（ｐｌ）ｍ）−（ＣＨ
２）２ＣＨ２ＮＨ２゜１．４−１．９．ｍ　；ＮＨ２，
１，９８，ブロードＳ；２．７−３．１　、　ｍ　；４
−Ｈピリジル、８．２＋、ｄ。

６−Ｈピリジル、９．１９．ｄ 参考例６ 実施例３より得られた生成物０．８５ｇをピリジン５社
中で、２−ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン１．２５ｇと窒素雰囲気
下で６時間加熱還流する。該ピリジンを減圧除去し、残
渣をクロロホルム−メタノールを用いてシリカ上でクロ
マトグラフィーに付し、２−（’４−（５−ニトロ−３
−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ）　−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．
３４−５９を得る。融点１４１〜１４２℃ 元素分析：Ｃ７＋Ｈ２４ＮｏＯ３として計算値（％）：
（，６１，７５，Ｈ，５，９２゜Ｎ、２０．５８ 実測値（％）：Ｃ，６１，２０，Ｉ（，５，９２゜Ｎ、
２０．４８ 実施例４ ５−アミノ−２−〔４−アミノブチル〕−３−メチルピ
リジン２．１７ｇの２０％硫酸２５ｍ（！中溶液を一５
℃にて、亜硝酸ナトリウムｔｉｌｌの水５Ｅρ中溶液と
２０分かけて反応させる。さらに−９℃にて１５分間放
置した後、該反応混合液を１０℃で水６５ｘρ中ヨウ化
カリウム４９およびヨウ化第−銅０．５ｇに加え、つい
で室温にて３０分間攪拌する。チオ硫酸ナトリウムの飽
和水溶液１０ｍρを加え、ｐＨを水酸化ナトリウムを用
いて１２にする。反応混合液をクロロホルムで抽出して
暗色油状の５−ヨード−３−メチル−２−（４−アミノ
ブチル）ピリジン２．４５９を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣσ
３）：δ（ｐｐｍ）−（ＣＨ，）２ＣＨ２ＮＨ２１，４
〜２．０゜ｍ　；Ｎｌ２，１．６９．ｓ　；３−ＣＨ１
２，２８，ｓ　；ＣＨｔ（ＣＨ２）、ｃＩＬＮＨ２，２
，７６、ｍ　；４−Ｈピリジル、７．７５．　ｍ　；６
−Ｈピリジル９．８．５７．ｍ参考例７ 実施例４の生成物０．６７および２−ニトロアミノ−５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン０．６９をピリジン３πσ中で５時間加熱する。ピリ
ジンを減圧除去した後、残渣をクロロポルムーメタノー
ルを用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付し、２−
（４，−、（５−ヨード−３−メチル−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメヂ
ル）−４−ピリミドンを得る。融点１６０〜１６１．５
°Ｃ実施例５ エタノール３０ｍＱ中、５−アミノ−２−（’４−アミ
ツブデル〕−３−メヂルピリジン０．８６ｇおよびフル
オロホウ酸５ｍ（ｌの冷（０℃）混合液を亜硝酸アミル
３ｍＱと１５分かけて反応させ、ついでさらに１５分間
攪拌し、０°Ｃにてジエヂルエーテルで希釈して５−ジ
アゾ−２−（４−アミツブデル）−３−メチルピリジン
フルオロホウ酸］、８８ｙを得る。融点８０〜１２０°
Ｃ（分解） この塩１．７８ｇを９５〜１００℃にて攪拌しながら石
油エーテル７５靜に滴下して油状物を得る。

これは冷却すると直ちに固体となる。石油エーテルをデ
カントし、該固体を水とクロロホルムの間で分配する。

水層のｐＨを水酸化ナトリウムを用いて１３まで上昇さ
せ、生成物をクロロホルムで抽出してこはく色部状の５
−フルオロ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン０．６９ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３）：δ（ｐｌ）ｍ）−Ｎｌ２．
１　、３９　、ブロードｓ　；ＣＨｔＣ旦□（辻ｔＣＨ
２ＮＨ２，１，４〜１．９．ｍ　：３　　ＣＨ３，２，
３，Ｓ　：ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２ＮＨ７，２，６〜
２．８．ｍ　；４Ｈ−ピリジル。

７．１４．ｄ、ｄ　、６−Ｈピリジル、８．１９．ｄ参
考例８ 実施例５から得られた生成物０．６０９を、ピリジン３
πｇ中で７時間２−ニトロアミノ−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．８６９と還
流し、濃縮した後、クロロホルム−メタノールを用いて
クロマトグラフィーに付し、アセトニトリルより晶出さ
せて２−Ｃ４−Ｃ５−フルオロ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ）　−５−（６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）＝４−ピリミドン１．０４［を得る。融点
１３１．５〜１３３５°Ｃ 元素分析：Ｃ３＋Ｈ７４ＦＮ５０として計算値（％）：
Ｃ，６６、Ｉ　６　；Ｈ，６，３５Ｎ、１８．３７ 実測値（％）：Ｃ，６６，２５，Ｈ，６，３’６゜Ｎ、
１８．１３ 参考例９ 実施例１　（ｅ）より得られる生成物２．１９および２
−ニトロアミノ−５−（５，６−ジメチル−Ｎ−オキソ
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２．５１ｇを
ピリジン６πθ中で１３５時間還流する。ピリジンを減
圧除去し、最後に残る少量のピリジンはｎ−プロパツー
ルと共沸させて除去する。

ついで、残渣を温エタノール５０１１Ｑ、中に溶解し、
少量の不溶物をＹ去する。炉液を温かい間に濃縮して容
量を２０叶とする。これは冷却すると直ちに白色結晶が
沈澱する。これらをエタノールおよびジメチルホルムア
ミドより再結晶させて２−〔４−（５−ブロモ−３−メ
チル−２−ピリジル）ブチルアミノ：ｌ−５−（５，６
−ジメチル−Ｎ−オキソ−３−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン２．５ｇを得る。融点２０４〜２０６°Ｃ 元素分析：Ｃｚ２ＨｔｅＢｒＮ５０ｔとして計算値（％
）：Ｃ，５５，８１；Ｈ，５，６ｏ；Ｎ、１５．００；
Ｂｒ、１７．２３； 実測値（％）：Ｃ，５５，９３；Ｈ，５，５４；Ｎ、１
４．８２；Ｂｒ、＋６．９２； 参考例１０ 実施例１　（ｅ）より得られる生成物１．０６ｇおよび
２−ニトロアミノ−５−（Ｎ−オキソ−４−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン１．Ｉ４９をアニソール４叶中
で７．５時間還流する。該アニソールを減圧除去する。

得られた残渣をクロロホルム−メタノール（４：Ｉ）を
用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付す。生成物を
アセトニトリル−水（９：１）より晶出させて２−（４
−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルア
ミノ〕−５−（Ｎ−オキソ−４−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン０．４０９を得る。融点１１０〜１１５°
Ｃ元素分析：ＣｔｏＨ２２ＢｒＮ５０ｔとして計算値（
％）：Ｃ９５４，０６，Ｈ，４，９９゜Ｎ、１５．７６
；Ｂｒ、１７．９８ ＣｔｏＨ２，ＢｒＮ５Ｏｔ”　０．６２Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，５２，７０，Ｈ，５，１４゜Ｎ、　
Ｉ　５．３７　；Ｂｒ、　］　７．５４実測値（％）：
Ｃ，５２，６８、Ｈ，４，，９２。

Ｎ、　Ｉ　５．４５　；Ｂｒ、　Ｉ　８．２・６参考例
１１ ５−ブロモ−２−（４−アミツブデル）−３−メチルピ
リジン０．６８９および２−ニトロアミノ−５−（４，
，６−シメチルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン０．８３ｇの混合物をアニソール２５ｍＱ中４時間還
流する。石油エーテルを加えて沈澱させ、ついで生成物
をクロロホルムを溶出液としてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付す。生成物を酢酸エチルより晶出
させて２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ：ｌ−５−（４，６−シメチルー３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．７７９を得る
。融点１１０〜１１２６Ｃ 元素分析：Ｃ２２Ｈ２ｅＮｓＢｒＯ＠１．２７ＨｔＯと
して一４４＝ 計算値（％）：Ｃ，５５，００、Ｈ，’６．０　］　。

Ｎ、　１４．５８　；Ｂｒ、　１６．６３実測値（％）
：Ｃ，５４，８７、Ｈ，５，９３。

Ｎ、１４．３８；Ｂｒ、１６．３３ （４０〜１１０℃重量減−１，３３Ｈ，ｏ）参考例１２ ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピ
リジン０．６８９および２−ニトロアミノ−５−（５，
６−シメチルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
０．８３９の混合物をアニソール２５ｍ１２中４時間還
流する。過剰の石油エーテルを加えて生成物を沈澱させ
、ついでクロロホルムを用いてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付す。生成物をエーテルで結晶させ
て２−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル
）ブチルアミノ）−５−（５，６−シメチルー３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン０．６９を得る。融点１
２６〜１２８°Ｃ 元素分析：Ｃｔ、ＨｔｅＮ５ＢｒＯｊＯ，’６Ｈ２０と
して計算値（％）：Ｃ，５６，４５：Ｈ，５，８７゜Ｎ
、＋　４．９６；Ｂｒ、Ｉ　７．０７実測値（％）・Ｃ
，５６，４４：ｉ−ｒ、５．６８：Ｎ、］　４．８２；
Ｂｒ、ｌ　６．９６参考例１３ 無水トリフルオロ酢酸１，９ｚ（！を参考例９より得ら
れた生成物１．６９の乾燥ジクロルメタンｌＯｍＱ中懸
濁液と混合し、該混合液を２日間放置させる。溶媒を減
圧除去し、残渣をクロロホルムに溶解する。該クロロホ
ルム溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。クロ
ロホルムを蒸発させて固体１７ｇを得、これをエタノー
ルＩＯｍＱより晶出させて水２０ｍＱを加える。得られ
た固体をアセトニトリル−水（９：Ｉ）より再結晶させ
て２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル
）ブチルアミノ）−５−（５−メチル−６−ヒドロキシ
メヂル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン０．９
９９を得る。融点１３６〜１４１°Ｃ元素分析：　Ｃ２
２Ｈ２６Ｂ　ｒ　Ｎ　５０２として計算値（％）：Ｃ，
５５，９３，Ｈ，５，５４，。

Ｎ、１４．８２；Ｂｒ、１６．９２ Ｃ２２Ｈ２ａＢｒＮ５０２’２．０Ｈ２０として計算値
（％）：Ｃ，５１，９７；Ｈ，５，９５；Ｎ、１３．７
８；Ｂｒ、１５．７２ 実測値（％）：Ｃ，５１，８２：Ｈ，５，８９，。

Ｎ、　＋　３．８３　；Ｂｒ、　１５．４８参考例１４ １．２−エタンジスルホン酸１５．３９のメタノール４
８屑σ中溶液を２−（４−（５−ブロモ−３−メチル−
２−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２０９のメタノー
ル６８ｍＱ中溶液に加える。これは冷却すると直ちに固
体を晶出する。これをシ戸取して冷メタノールで洗浄し
、乾燥させて２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２
−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン３１ｇのエタンスル
ホン酸中性塩を得る。融点１８２〜１８５℃ 元素分析：Ｃ２＋Ｈ２４Ｎ５０Ｂｒ・１．５　Ｃ２Ｉ４
＋１０１１８・２Ｈ，Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３７，７５；Ｈ，４，８８：＝４７
− Ｎ、９．１７．Ｓ、Ｉ　２．６　ｏ； Ｂｒ、　Ｉ　　Ｏ，４６ 実測値（％）：Ｃ，３７，６０，Ｈ，４，，７８゜Ｎ、
９．１０；Ｓ、Ｉ　２．３０； Ｂｒ、１０．７１ 参考例１５ 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％
Ａ　　２−Ｃ４−Ｃ５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）−ブチルアミノ〕− ５−（６−メチル−３−ピリジルメヂ ル）−４−ピリミドン　　　　　　　　５５二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物　　２０着色剤　　　　　　　
　　　　　　　０．５ポリビニルピロリドン　　　　　
　　　４．ＯＢ　微結晶セルロース　　　　　　　　　
８．０コーンスターチ　　　　　　　　　　　８０グリ
コール酸ナトリウム　　　　　　　４０ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　０．５上記酸分Ａ（所望により
、乳糖または微結晶セルロースを二塩基性すン酸力ルン
ウムニ水和物の代わりに用いてもよい）を混合し、ポリ
ビニルピロリドンの濃厚液を加えて造粒し、乾燥してこ
れをふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え、該混合
物を遊離塩基が５ｍｇ、２５ｍ９または５０１１ｇ含ま
れるような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物を得
る。

参考例１６ 静脈注射用製剤は、２−［４−（５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ）−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン塩酸塩を滅菌
水中１〜５％ｗ／ｗの濃度に溶解して得られる。該溶液
をア過して清澄にし、バイアルに充填して封管し、滅菌
する。好ましいバイアルとしては、２ｍｇの溶液を含む
ものである。

式（■）の化合物の毒性を調べるために、参考例１の化
合物を試験動物に投与して２４時間後のＬＤ、。値を測
定し、つぎのデータを得た。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・ リミテッド

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はハロゲンまたはニトロ；Ｒ＾２は炭素
   数１〜４のアルキル；Ｒ＾３は炭素数１〜３のアルキレ
   ンを意味する〕 で示される化合物またはその塩。
2. （２）該化合物が（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
   ジル）ブチルアミンである前記第（１）項の化合物。