JPH0345073B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はある種のピリミドン誘導体、それらの
製法およびそれらを含有する医薬組成物、またそ
のヒスタミンH1−拮抗剤としての用途に関する。 ヒスタミンは哺乳動物における内因性の生理的
活性物質であり、受容体と呼ばれるある種の部位
との相互作用によりその活性が発現する。受容体
の第１のタイプは、ヒスタミンH1−受容体とし
て知られるものであり（AshおよびSchild、Brit.
J.Phamac.、1966年、27巻、427頁）、これらの受
容体におけるヒスタミンの作用はメピラミンが代
表例である通常抗ヒスタミン（ヒスタミンH1−
拮抗剤と呼ばれる薬剤によつては抑制されない
が、プリマミドによつて抑制される。第２タイプ
の受容体はH2−受容体として知られている
（Blackら、Nature、1922年、236巻、385頁）。
これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメピ
ラミンによつては抑制されないが、ブリマミドに
よつて抑制される。ヒスタミンH2−受容体にお
けるヒスタミンの作用を抑制する化合物は、ヒス
タミンH2−拮抗剤と呼ばれる。 米国特許第4154834号には一般式： 〔式中、Hetは、所望により低級アルキル（好ま
しくはメチル）、ハロゲン（好ましくは塩素また
は臭素）、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ
メチルにより置換された２−または４−イミダゾ
リル；所望により、低級アルキル（好ましくはメ
チル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、
ハロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノ
およびヒドロキシから選ばれる１〜２個の基（同
一または異なつて）で置換された２−ピリジル；
フエニルまたは酸素原子２個を含む炭素環式また
は環状エーテルと縮合した２−ピリジル；２−チ
アゾリル；所望により、塩素または臭素で置換さ
れた３−イソチアゾリル；所望により、塩素また
は臭素で置換された３−（１，２，５）−チアジア
ゾリルまたは２−（５−アミノ−１，３，４−チ
アジアゾリル）；Ｙは硫黄またはメチレン；ｍは
０、１または２、ｎは２または３で、その合計
は、３または４あるいは、ＹがメチレンでHetが
イミダゾール以外のときは２；Ｚは水素または低
級アルキル（好ましくはメチル）；Ｘは酸素また
は硫黄；Ａは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状
のアルキレンまたは−（CH2）pＷ（CH2）q−；Ｗは
酸素または硫黄；ｐおよびｑはその合計が１〜４
となるような整数；Het′はピリジン、ピリジン
−Ｎ−オキシド、フラン、チオフエン、チアゾー
ル、オキサゾール、イソチアゾール、イミダゾー
ル、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびチ
アジアゾールからなる群から選ばれる５または６
員の異項環基で、該異項環は所望により、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
およびアミノから選ばれる１または２個の基（同
一または異なつて）で置換されていてもよく、あ
るいは、Het′は酸素原子２個を含む炭素環式ま
たは環状エーテルと縮合したピリジンまたはベン
ゼン環と縮合したピリジン、イミダゾールもしく
はチアゾールを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩
が開示される。これらの化合物はヒスタミンH1
−およびH2−拮抗作用を合せ持つと記載されて
いる。 ことに、米国特許第4154834号には、Hetが３
位に置換基を有する２−ピリジン、Ｙがメチレン
およびHet′が置換ピリジンである式（）の化
合物が開示されている。今回、２−ピリジルHet
が５位に第２の置換基を有すると、H2活性に対
するH1活性の相対レベルが上昇することが判明
した。一般式（）の化合物の上位概念に入る少
数の化合物がヒスタミンH1−拮抗剤として有用
であること、すなわち、H1−受容体におけるヒ
スタミンの作用を介して伝達される気管支喘息、
鼻炎、枯草熱およびアレルギー性湿疹のような症
状の治療に有効であることが判明した。 すなわち、本発明は式： 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル；R2は
炭素数３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミ
ノ；R3は炭素数１〜３のアルキレン；R4は３−
ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−メチ
ル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３
−ピリジルまたは６−ヒドロキシメチル−３−ピ
リジルを意味する〕 で表わされる化合物およびその医薬上許容される
塩を提供するものである。 炭素数１〜４のアルキルであるR1の例として
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
好ましくはR1はメチルである。 炭素数３〜４のアルコキシであるR2の例とし
てはｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。 R2はハロゲンのうちいずれか１つ、すなわち、
フツ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。 R3の例としては、メチレン、１，２−エタン
ジイルまたは１，３−プロパンジイルが挙げられ
る。 好ましいR3としては１，２−エンタジイルま
たは１，３−プロパジイルである。 好ましくは、R2はハロゲン（特に臭素）また
はアミノである。特に好ましいR2はアミノであ
る。 本発明の範囲内の化合物としては、 ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−アミノ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−ｎ−プロロピルオキシ−５−メ
チル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン； ２−〔４−（３−クロロ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−Ｎ−オ
キソ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−Ｎ−オ
キソ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−ヒドロキシメチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔５−（３−アミノ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ペンチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン；および医薬
上許容されるそれらの塩が挙げられる。 式（）の化合物は４−ピリミドンの形で表示
してあるが、対応する６−オン互変異性体と平衝
して存在する。これらの化合物はまた、少ない割
合ながらヒドロキシ互変異性体としても存在し、
またピリミジン環は次の互変異性体の形でも存在
し得る。 すべてのこれらの互変異性体形は本発明の範囲
内のものである。 式（）の化合物は医薬上許容される塩を形成
する酸と医薬上許容される塩を形成する。これら
の酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、２
−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスルホ
ン酸、エタンスルホン酸およびシヨウノウスルホ
ン酸が挙げられる。 本発明の化合物は式： 〔式中、R1，R2およびR3は式（）と同じ〕 で表わされる化合物もしくはそれらの塩を式： 〔式中、R4は式（）と同じ、R6はアミンと置
換しうる基を意味する〕と反応させ、その後、所
望により、得られたR4がＮ−オキソ−６−メチ
ル−３−ピリジルである式（）の化合物を、
R4が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジンであ
る対応する式（）に、また所望により、得られ
た式（）の化合物を医薬上許容されるそれらの
塩に変換することからなる工程により製造され
る。 R4がメチル−Ｎ−オキソ−６−メチル−３−
ピリジンである式（）の化合物は、有機無水
物、例えば無水トリフルオロ酢酸と反応させるこ
とによりR4が６−ヒドロキシメチル−３−ピリ
ジンである式（）の化合物に変換することがで
きる。 式（）の化合物の医薬上許容される塩は常
法、例えば式（）の化合物の溶液を酸の溶液と
反応させることにより製造することができる。 R6基の例としては、炭素数が１〜４のアルキ
ルチオ（特にメチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、
臭素およびニトロアミノが挙げられる。好ましい
R6基はニトロアミノである。 該反応は高温にて溶媒の存在なしで、例えば
80゜〜170℃、好ましくは120〜140℃で行なえ、ま
た溶媒の存在下、高温にて、例えば反応混合液の
還流温度でも行なうことができる。溶媒の選択
は、反応体の溶解度特性およびR6の性質に依存
する。好ましい溶媒としてはピリジン、ピコリン
またはピコリンの混合物、炭素数が１〜４のアル
カノール、好ましくはエタノールまたは１−プロ
パノール、１，２−エタンジオール、アセトンや
２−ブタノンのようなケトン、アニソールのよう
な高沸点アルコキシアリールエーテル、またはジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、スルホラン、アセトニトリルまたはニトロ
メタンのような極性中性溶媒が挙げられる。 式： 〔式中、R1，R2、およびR3は式（）と同じ〕 で示される化合物は式： 〔式中、R1，R2、およびR3は式（）と同じ〕 で示される対応するシアノ化合物を、反応体およ
び生成物に対して不活性な反応溶媒中で、R1お
よびR2基を還元することなくシアノをアミノに
還元する還元試薬を用いて還元することにより得
られる。例えば、このような還元剤としては、水
素化アルミニウムリチウムまたはジボランが挙げ
られる。反応溶媒としてはジアルキルエーテル、
例えばジエチルエーテルあるいは環状エーテル、
例えば、テトラヒドロフランやジオキサンが挙げ
られる。還元剤が水素化アルミニウムリチウムま
たはジボランである場合は、反応溶媒は無水物が
よい。 R2基がハロゲンである式（）の化合物は、
R2がアミノである対応する式（）の化合物よ
り製造される。該アミノ基はサンドマイヤー反
応、つまりアミノ基R2をヂアゾ化し、そのヂア
ゾ基をハロゲンで置換することによりハロゲンに
変換される。 また、R2が炭素数３〜４のアルコキシである
式（）の化合物は、亜硝酸と反応させ、その後
アルキル化剤と反応させることにより、R2がア
ミノである対応する化合物から製造される。 また、R2がアミノである式（）の化合物は、
対応する式： で示される化合物を還元することにより製造され
る。この還元は、塩化第一スズによる水素添加に
より行なうことができる。 シアノ化合物（）および（ａ）は、式： 〔式中、R1は前記と同じ、R5はニトロまたは
前記で示したR2基を意味する〕 で示されるジ置換クロルピリジンを、式： 〔式中R3は前記と同じ、Ｒはエステルを形成す
る基を意味する〕 で示されるマロン酸ジエステル誘導体と、不活性
溶媒中、強塩基の存在下で反応させた後、該生成
物を脱エステル化および脱カルボキシル化するこ
とにより得られる。 Ｒ基は特にエチルが好ましい。 強塩基は特に水酸化ナトリウムが好ましい。 反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対し
て不活性なものである。該溶媒は特に乾燥テトラ
ヒドロフランが好ましい。 式： の化合物は公知であるが、例えば米国特許第
4154834号および欧洲特許明細書第17679号に記載
の方法と同様な方法により製造される。 式（）の化合物または、式： 〔式中、R1，R2、およびR3は式（）と同じ〕 で示されるグアニジン化合物を、式： 〔式中、R4は式（）と同じ、R7は炭素数１〜
４のアルキル（特にエチル）、ベンゾイルまたは
フエニルを意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得られ
る。 該反応は、式（XII）のグアニジンを式（）
の化合物と、所望により、例えば式（XII）の化合
物のエステル基に対応するアルコール、すなわ
ち、R7OHのような溶媒中、高温にて行なうこと
ができ、好ましくは、塩基、ことに、式（XII）の
化合物のエステル基に対応するナトリウムエトキ
シドNaOR7の存在下で行なう。 式（XII）のグアニジンは、式（）のアミンを
式： 〔式中、R8は例えばメチルチオまたは３，５−
ジメチルピラゾリルのような離脱する基を意味す
る〕で示される化合物と反応させることにより製
造できる。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの回腸試験法に
より証明することができる。この試験では、モル
モツト回腸の摘出切片を張力下（500mg）、10ml組
織浴中、接極子とトランスデユーサーの間に固定
し、30℃にて一定の通気をしたマグネシウム不含
のタイロード溶液に浸す。トランスデユーサーか
らの出力が増幅され、増幅した出力は順次、フラ
ツト・ベツト・レコーダに供給される。ヒスタミ
ンを秤量して組織浴中に加え、収縮力が最大に達
するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。組
織浴を洗い落とし、試験化合物を含む新しいマグ
ネシウム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液
を組織と８分間接触させた後、秤量したヒスタミ
ンを再び最大収縮が記録するまで加える。試験化
合物の濃度を増加させて分析を繰り返して、最大
収縮の50％を与えるヒスタミンの用量を記録す
る。拮抗剤を加えた場合および加えない場合の、
最大反応の50％を生じさせるに必要なヒスタミン
の濃度を比較して用量比（DR）を計算する。
logD（試験化合物の濃度）に対してlogD−１をプ
ロツトし、log（DR−１）縦軸との交叉点をとり、
その物質の活性値（PA2値）とする。実施例１〜
４、６および７の化合物はpA2値が8.0以上であ
る。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの心房試験法に
より示される。この試験では、本態性の脈を打つ
ているモルモツト右心房の摘出切片を張力下
（300mg）、15mlの組織浴中で接極子とトランスデ
ユーサーの間に固定し、37℃の温度にて一定の通
気をしたマツクエバンス溶液中に浸す。トランス
デユーサーの出力を増幅し、増幅した出力を順
次、フラツト・ベツド・レコーダに供給する。ヒ
スタミンを秤量して組織浴中に加え、心博数が最
大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加さ
せる。組織浴を洗い流し、試験化合物を含む新し
いマツクエバンス溶液を満たす。該溶液を60分間
組織と接触させ、ヒスタミンを秤量して再び最大
値が得られるまで加える。試験化合物の濃度を増
加させて分析を繰り返し行ない、最大値の50％を
与えるヒスタミンの用量を記録する。最大反応の
50％を生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を拮
抗剤がある場合およびない場合とで比較して用量
比（DR）を算出する。logD（試験化合物の濃度）
に対してlogDR−１をプロツトし、log（DR−１）
の縦軸との交差点をとり、その化合物の活性度
（pA2値）とする。実施例１〜４，６および７の
化合物のpA2値は7.5以下である。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗剤と
しての活性はin vivoにおけるヒスタミン誘発気
管支収縮の抑制度により示される。モルモツトの
雌雄いずれかをぺントバルビタールナトリウムの
腹腔内注射90mg／Kgにより麻酔する。気管支にカ
ニユーレを差し込む。肺を拡張させるのに適当な
一定量の空気で人工的に動物の呼吸を行なう。肺
を拡張させるのに必要な圧力は低圧トランスデユ
ーサーを用いて呼吸器系からモニターされる。ヒ
スタミンの静脈内注射により、ヒスタミンの気管
支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存
性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用
は、ヒスタミンH1−受容体拮抗剤を用いること
により拮抗される。 ヒスタミンに対する用量−反応曲線を20，40，
80，160および320ナノモル／Kgにおいて作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５
分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させ
て、新たなヒスタミン用量−反応曲線を作成す
る。拮抗剤の効果はヒスタミン用量−反応曲線へ
の右側への移動により定量でき、用量比で表わさ
れる。拮抗剤の一連の用量を各動物に投与し、拮
抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい。後
記する実施例の化合物は0.8マイクロモル／Kg
（静脈）以下の用量において用量比10でヒスタミ
ン用量−反応曲線の移動を生じさせる。 式（）の化合物のヒスタミンH2−拮抗剤と
しての活性は、ウレタン麻酔したラツトのルーメ
ン還流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を
抑制することによりin vivoで示される。この方
法はアツシユおよびシールド（Ashおよび
Schild、Brit.J.Pharmac.Chemother，27，247
（1966））に述べられている。後記実施例の化合物
は、0.1〜20マイクロモル／Kg濃度で静脈注射す
ることにより最大胃酸分泌の50％抑制を生じさせ
る。 ヒスタミンH1−拮抗剤として用いるために、
本発明化合物は標準的な製剤化法により医薬組成
物として処方化される。 また本発明は、式（）の化合物またはその医
薬上許容される塩および医薬上許容される担体か
らなる医薬組成物を包含する。 式（）の化合物およびその医薬上許容される
塩は、局所的に全身的に投与することができる。 皮膚に対する局所の投与剤形には、ローシヨン
およびクリームが包含される。気道に対する局所
投与剤形には、噴霧器による投与またはエアゾル
として適用される溶液または微細吸入粉末が包含
される。吸入粉末における活性成分は小さな粒子
径、すなわち、50ミクロン以下、好ましくは10ミ
クロン以下の粒子径を有する。活性成分は固体担
体、例えば粒子径50ミクロン以下の乳糖と共存さ
せる。 全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与
により達成できる。典型的な坐薬処方は該活性成
分と結合剤および／または滑剤、例えばゼラチ
ン、カカオバター、低融点植物ワツクスまたは油
脂からなる。典型的な非経口組成物は、該活性物
質の滅菌した水性担体または非経口的に許容され
る油脂中の溶液または懸濁液からなる。 経口投与で活性な式（）の化合物はシロツプ
剤、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として処
方できる。シロツプ剤は一般に香味剤や着色剤を
含んだ液状の担体、例えばエタノール、グリセリ
ンまたは水を用いた該化合物の懸濁液または溶液
からなる。剤形がカプセルの場合は、顆粒状の固
形物を、所望により、結合剤と共にゼラチンカプ
セル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固体製
剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のい
ずれもが用いられる。このような担体の例として
はステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グル
コース、シヨ糖およびセルロースが挙げられる。
好ましくは該組成物は単位投与形、例えば錠剤、
カプセルまたは定用量投与量のエアゾルであり、
これにより、患者は単位用量を自分で投与するこ
とができる。 要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特に
イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモー
ル、フエニレフリンおよびエフエドリン、キサン
チン誘導体、特にテオフイリンおよびアミノフイ
リン、コルチコステロイド、特にプレドニゾロ
ン、アドレナリン興奮剤、特にACTHのような
気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させるこ
ともできる。通常行なわれているごとく、該医薬
組成物には、関連する治療における使用説明書、
この場合は、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、または
アレルギー性湿疹などの治療におけるヒスタミン
H1−拮抗剤としての使用説明書がつけられる。 経口投与の場合の各単位用量には、好ましく
は、式（）の化合物またはその医薬上許容され
る塩が遊離塩基として計算して１〜200mg含有さ
れる。 本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療用として通常人
に投与される。成人の患者には、式（）の化合
物またはその医薬上許容される塩を遊離の塩基と
して計算して経口投与の場合、１回15mg〜400mg、
好ましくは15mg〜200mgの用量で、また静脈内、
皮下または筋肉内の場合、１回、１mg〜50mg、好
ましくは１mg〜10mgの用量で投与し、該組成物は
１日１〜４回投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ (a) ２−（２−シアノエチル）マロン酸ジエチル
エステル40ｇを20℃にてテトラヒドロフラン中
で水素化ナトリウム4.4ｇと反応させる。２−
クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン35ｇ
を加え、内部温度を4.25時間かけて100℃まで
上昇させる（テトラヒドロフランはある程度留
去される）。該反応混合液をクロロホルムと水
との間で分配させ、活性炭で処理する。クロロ
ホルム抽出液を減圧蒸留し、ついで蒸留残渣を
クロマトグラフイー（クロロホルム、シリカゲ
ルカラム）に付し、黄色固体の４−（５−メチ
ル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４，４−ビ
ス（カルボエトキシ）ブチロニトリル24.5ｇを
得る。融点48〜49℃ (b) 実施例１(a)より得られた生成物13.9ｇをエタ
ノール568mlおよび水酸化ナトリウム溶液160ml
（１モル）の混合液に溶解し、4.5日間放置した
後、塩酸を加えてPHを1.5に低下させる。反応
混合液を50℃にて45分間加熱し、中性にし、エ
タノールを減圧除去する。生成物をクロロホル
ムで抽出してオレンジ色の固体6.7ｇを遊離さ
せ、これをエーテルに溶解して活性炭で処理
し、３−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−
５−メチルピリジン6.45ｇを得る。融点53〜55
℃ 元素分析：C10H11N3O2として 計算値（％）：Ｃ，58.52；Ｈ，5.40；Ｎ，20.47 実測値（％）：Ｃ，58.41；Ｈ，5.54；Ｎ，20.28 (c) 実施例１(b)より得られた生成物11.07ｇをエ
タノール中19％パラジウム−炭素を用いて2.5
時間、140pKaで水素添加する。溶液を過し
て濃縮乾固し、残渣をエーテルでトリチユレー
トして３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）
−５−メチルピリジン９ｇを得る。融点84〜87
℃ (d) ３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−５
−メチルピリジン2.0ｇをテトラヒドロフラン
110mlおよびジエチルエーテル40mlの混合液中
で水素化アルミニウムリチウム1.3ｇを用いて
3.75時間かけて還元してこはく色の油状物2.39
ｇを得、これをクロロホルムと水の間で分配さ
せる。クロロホルム抽出液をPH12および14で蒸
発させて所望の油状の３−アミノ−２−（４−
アミノブチル）−５−メチルピリジン2.7ｇを得
る。これはゆつくり結晶化する。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝CH 2 CH 2CH2 NH 2，
1.4〜2.0，ｍ；５−メチルピリジル、2.21，ｓ；
CH2（CH2）2 CH 2NH2，2.6〜2.9，ｍ；３−アミノ
ピリジル，約3.6，ブロード；４＋６ピリジルプ
ロトン，6.75＋7.8，ｍ； (e) 実施例１(d)の生成物0.5ｇを臭化水素酸48％
中で臭化第一銅および銅粉と反応させる。亜硝
酸ナトリウムの水溶液を５〜８℃にて45分間か
けて添加し、反応混合液を５〜８℃にてさらに
１時間、ついで室温にて3.5時間撹拌する。反
応混合液を水で希釈して硫化水素ガスを通じな
がら、水酸化ナトリウム溶液を添加してPHを漸
次11まで上昇させる。この操作の間に、沈澱し
た銅塩をときどき去する。ついで生成物をPH
11にてクロロホルムで抽出し、褐色油状の３−
ブロモ−２−（４−アミノブチル）−５−メチル
ピリジン0.5ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝CH2（CH 2）
2CH2NH2＋NH2，1.5〜1.9＋1.81，ｍ＋ｓ；５−
メチルピリジル、2.30，ｓ；−CH 2（CH2）2 CH
2NH2，2.6〜3.1，ｍ；４＋６ピリジルプロトン，
7.64＋8.29，ｍ×２； (f) 実施例１(e)の生成物0.48ｇおよび２−ニトロ
アミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン0.65ｇをピリジン中で9.5
時間還流する。ピリジンを減圧除去し、残渣を
ｎ−プロパノールと共に再蒸発させる。クロロ
ホルムでトリチユレートし、過し、該溶液を
シリカゲル上でクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（10：１）で溶出させ
て２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピ
リジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン0.52ｇを
得る。融点148.5〜151℃ 元素分析：C21H24BrN5Oとして 計算値（％）：Ｃ，57.01；Ｈ，5.46；Ｎ，15.83 ；Br，18.06 実測値（％）：Ｃ，56.98；Ｈ，5.49；Ｎ，15.77 ；Br，18.31 実施例 ２ ３−アミノ−２−（４−アミノブチル）−５−メ
チルピリジン（実施例１(d)の生成物）0.61ｇを２
−ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン0.87ｇと実施例１(f)
と同様な条件下で反応させて、２−〔４−（３−ア
ミノ−５−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン0.69ｇを得る。融点86〜89℃、再
凝固させると171〜172℃で再融解する。 元素分析：C21H26N6O・1.42H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，62.41；Ｈ，7.10；Ｎ，20.80 実測値（％）：Ｃ，62.32；Ｈ，7.6.78；Ｎ，
20.70 （40〜90℃重量減＝6.35％＝1.42H2O） 実施例 ３ (a) ３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−５
−メチルピリジン（実施例１(c)より得る）１ｇ
の希硫酸（濃硫酸0.78mlおよび水6.5ml）溶液
を亜硝酸ナトリウム0.59ｇ（水３ml中）と６〜
10℃にて反応させる。PHを水酸化ナトリウムで
6.5とし、生成物をクロロホルムで抽出して、
クロロホルム−メタノールを用いてシリカゲル
上でクロマトグラフイーに付し、３−ヒドロキ
シ２−（３−シアノプロピル）−５−メチルピリ
ジン0.51ｇを得る。融点132.5℃ (b) 実施例３(a)より得られた３−ヒドロキシ−２
−（３−シアノプロピル）−５−メチルピリジン
1.5ｇのジメチルスルホキシド11ml溶液をまず
水酸化ナトリウム0.2ｇで処理し、ついでヨウ
化ｎ−プロピルのジメチルスルホキシド３ml溶
液で17〜20℃にて処理する。室温にて４時間撹
拌した後、該溶媒を減圧除去して残渣をクロロ
ホルムと水の間で分配させ、クロロホルム抽出
液を蒸発乾固して３−ｎ−プロピルオキシ−２
−（３−シアノプロピル）−５−メチルピリジン
1.79ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝Ｏ（CH2）2 CH 3，
1.07，ｔ；OCH2 CH 2CH3，1.86，ｍ；CH
2CH2CN，2.12，ｍ；CH 2CN，2.40，ｍ；５−
CH3，2.30，Ｓ；CH 2（CH2）2CN，3.94，ｍ；
OCH2，3.91，ｔ；４−Ｈピリジル，6.96，ｍ；
６−Ｈピリジル，7.91，ｍ (c) 実施例３(b)より得られた生成物1.64ｇをジエ
チルエーテル50mlおよびテトラヒドロフラン60
ml中で水素化アルミニウムリチウム1.01ｇを用
いて5.5時間かけて還元し、油状の３−ｎ−プ
ロピルオキシ−２−（４−アミノブチル）−５−
メチルピリジン1.23ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝Ｏ（CH2）2 CH 3，
1.07，ｔ；NH21.48，ブロード；OCH2 CH 2CH3
＋CH2（CH 2）2CH2NH2，1.4〜2.0，ｍ；5CH3，
2.28，Ｓ；CH 2（CH2）2 CH 2NH2，2.6〜2.9，ｍ；
OCH2，3.9，ｔ；4H＋6Hピリジル，6.89＋7.9m
×２ (d) 実施例３(b)より得られた生成物0.6ｇを２−
ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン0.78ｇと、実施例
１(f)に記載の条件と同様な条件下で反応させて
２−〔４−（３−ｎ−プロピルオキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン0.280ｇを得る。融点81〜85℃ 元素分析：C24H31N5O2・15H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，64.28；Ｈ，7.62；Ｎ，15.61 実測値（％）：Ｃ，64.41；Ｈ，7.41；Ｎ，15.38 （40〜140℃重量減＝６％＝1.5H2O） 実施例 ４ (a) 実施例１(d)より得られた３−アミノ−２−
（４−アミノブチル）−５−メチルピリジン0.5
ｇを亜硝酸ナトリウム、塩化第一銅、銅粉およ
び塩酸と、実施例１(e)と同様な条件で反応させ
て抽状の３−クロロ−２−（４−アミノブチル）
−５−メチルピリジン0.43ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝NH2，1.56，ｓ；
CH2（CH 2）2CH2NH2，1.4〜1.9，ｍ；５−CH3，
2.29，ｓ；−CH 2NH2，2.74，ｍ；−CH 2
（CH2）3NH2，2.91，ｍ；4H＋6Hピリジルプロト
ン，7.45＋8.24，ｍ×２ (b) 実施例４(a)より得られた生成物0.4ｇを実施
例１(f)と同様な条件下で２−ニトロアミノ−５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン0.63ｇとを反応させて２−〔４−（３−
クロロ−５−メチル−２−ピリジル）ブチルア
ミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン0.27ｇを得る。融点140〜
142℃ 元素分析：C21H24CIN5O・1.4H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，59.58；Ｈ，6.38；Ｎ，16.54 ；CI，8.37 実測値（％）：Ｃ，59.79；Ｈ，6.12；Ｎ，16.58 ；Cl，8.14 （40〜70℃重量減＝６％＝1.4H2O） 実施例 ５ 実施例１(e)より得られた生成物を、実施例１(f)
に記載の条件と同様にして２−ニトロアミノ−５
−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン0.82ｇと反応させて２−〔４
−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（６−メチル−Ｎ−オキシ−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン0.7ｇを得
る。融点175〜182℃ 実施例 ６ 実施例５より得られた生成物0.36ｇのジクロロ
メタン３ml溶液も、無水トリフルオロ酢酸と２日
間反応させ、その後溶媒を減圧除去し、残渣をク
ロロホルムに溶解する。該クロロホルム溶液を10
％炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌し、濃縮乾固し
て油状物0.43ｇを得る。この油状物をメタノール
−クロロホルムを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフイーに付し、アセトニトリル−水より再結
晶させて２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２
−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン0.24ｇを得る。融点150〜152℃ 元素分析：C21H24BrN5O2・1.2H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，52.54；Ｈ，5.54；Br，16.65 ；Ｎ，14.59 実測値（％）：Ｃ，52.69；Ｈ，5.41；Br，15.90 ；Ｎ，14.46 （40〜150℃重量減＝６％＝1.2H2O） 実施例 ７ (a) ２−クロロ−−５−メチル−３−ニトロピリ
ジン20ｇを２−（３−シアノプロピル）マロン
酸ジエチルエステルと、実施例１(a)と同様な条
件下で反応させる。反応混合液を水とクロロホ
ルムの間で分配させ、このクロロホルム抽出液
を乾燥し、活性炭で処理する。シリカベツドを
通して過し、さらに蒸発乾固して黄色油状の
２−〔４−シアノ−１，１−ジカルボエトキシ
ブチル〕−３−ニトロ−５−メチルピリジン
18.3ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝CO2CH2 CH 3×２，
1.2，ｔ；−CH 2 CH 2CH2CN，1.3〜2.0，ｍ；−
CH2CN，2.37，ｍ；５−メチルピリジル，2.49，
ｓ；CO2 CH 2CH3×２，4.19，ｑ；４−ピリジル
プロトン，8.17，ｍ；６−ピリジルプロトン，
8.57，ｍ (b) 実施例７(a)より得られた生成物５ｇをエタノ
ール206mlおよび水酸化ナトリウム水溶液58ml
（１モル）の混合液に溶解し、６日間暗所にて
放置する。塩酸を加えてPHを1.5まで下げ該反
応混合液を水浴中で50℃にて75分間加熱し、PH
を７まで上げ、ついでエタノールを留去する。
生成物をクロロホルムで抽出して油状物4.4ｇ
を得る。この油状物を希塩酸16ml（1.5N）で
抽出する。さらに希塩酸で抽出をくり返し、つ
いで酸抽出液を合し、クロロホルムで抽出して
黄色油状の３−ニトロ−２−（３−シアノブチ
ル）−５−メチルピリジン1.61ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝−CH 2 CH
2CH2CN，1.5〜2.2，ｍ；５−CH3，2.43，ｓ；
CH2CN，2.43，ｍ；CH 2（CH2）3CN，3.11，ｍ；
４−Ｈピリジン，8.02，ｍ；６−Ｈピリジン，
8.58m； (c) 実施例７(b)より得られた生成物を実施例１(c)
と同様な条件下で水素添加して３−アミノ−２
−（３−シアノブチル）−５−メチルピリジン
1.21ｇを得る。融点112〜114℃ (d) ３−アミノ−２−（３−シアノブチル）−５−
メチルピリジン1.13ｇをテトラヒドロフラン
100mlおよびジエチルエーテル10mlの混合液中
で水素化アルミニウムリチウム0.8ｇを用いて
3.5時間かけて還元する。粗生成物の黄色の油
状物1.23ｇとして得、これを酢酸エチルアンモ
ニア−エタノールを用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフイーに付し、黄色ワツクス状固形の
３−アミノ−２−（５−アミペンチル）−５−メ
チルピリジン0.41ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝CH2（CH 2）
3CH2NH2，約1.5，ｍ；CH2 NH 2，1.73，ブロー
ド；５−CH3，2.22，ｓ；CH 2（CH2）3 CH 2NH2，
2.5〜2.9，ｍ；３−NH2，約3.6，ブロード；４−
Ｈピリジル，6.76，ｍ；６−Ｈピリジル，7.81，
ｍ (e) 実施例７(d)の生成物0.32ｇを実施例１(f)と同
様な条件下で２−ニトロアミノ−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
0.56ｇと反応させて、２−〔５−（３−アミノ−
５−メチル−２−ピリジル）ぺンチルアミノ〕
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン0.36ｇを得る。融点161〜163℃ 元素分析：C22H28N6O・2.8H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，59.67；Ｈ，7.62；Ｎ，18.98 実測値（％）：Ｃ，59.71；Ｈ，7.65；Ｎ，18.92 （50〜99℃重量減＝11.36％＝2.8H2O） 実施例 ８ 成 分 重量％ Ａ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン 55 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 20 着色剤 0.5 ポリビニルピロリドン 4.0 Ｂ 微結晶セルロース 8.0 コーンスターチ 8.0 グリコール酸ナトリウム 4.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 上記成分Ａ（所望により、乳糖または微結晶セ
ルロースを二塩基性リン酸カルシウム二水和物の
代りに用いてもよい）を混合し、ポリビニルピロ
リドンの濃厚液を加えて造粒し、乾燥してこれを
ふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え、該混
合物を遊離塩基が５mg、25mgまたは50mg含むよう
な錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物を得
る。 本発明のその他の化合物、例えば特に実施例２
〜７に記載のものも、同様の方法により製剤化さ
れる。 実施例 ９ 静脈注射用製剤は、２−〔４−（３−ブロモ−５
−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン塩酸塩を滅菌水中、１〜５％ｗ／ｗの濃度に
溶解して得られる。該溶液を過して清澄にし、
バイアルに充填して封管し、滅菌する。好ましい
バイアルとしては、２mlの溶液を含む。
製法およびそれらを含有する医薬組成物、またそ
のヒスタミンH1−拮抗剤としての用途に関する。 ヒスタミンは哺乳動物における内因性の生理的
活性物質であり、受容体と呼ばれるある種の部位
との相互作用によりその活性が発現する。受容体
の第１のタイプは、ヒスタミンH1−受容体とし
て知られるものであり（AshおよびSchild、Brit.
J.Phamac.、1966年、27巻、427頁）、これらの受
容体におけるヒスタミンの作用はメピラミンが代
表例である通常抗ヒスタミン（ヒスタミンH1−
拮抗剤と呼ばれる薬剤によつては抑制されない
が、プリマミドによつて抑制される。第２タイプ
の受容体はH2−受容体として知られている
（Blackら、Nature、1922年、236巻、385頁）。
これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメピ
ラミンによつては抑制されないが、ブリマミドに
よつて抑制される。ヒスタミンH2−受容体にお
けるヒスタミンの作用を抑制する化合物は、ヒス
タミンH2−拮抗剤と呼ばれる。 米国特許第4154834号には一般式： 〔式中、Hetは、所望により低級アルキル（好ま
しくはメチル）、ハロゲン（好ましくは塩素また
は臭素）、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ
メチルにより置換された２−または４−イミダゾ
リル；所望により、低級アルキル（好ましくはメ
チル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、
ハロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノ
およびヒドロキシから選ばれる１〜２個の基（同
一または異なつて）で置換された２−ピリジル；
フエニルまたは酸素原子２個を含む炭素環式また
は環状エーテルと縮合した２−ピリジル；２−チ
アゾリル；所望により、塩素または臭素で置換さ
れた３−イソチアゾリル；所望により、塩素また
は臭素で置換された３−（１，２，５）−チアジア
ゾリルまたは２−（５−アミノ−１，３，４−チ
アジアゾリル）；Ｙは硫黄またはメチレン；ｍは
０、１または２、ｎは２または３で、その合計
は、３または４あるいは、ＹがメチレンでHetが
イミダゾール以外のときは２；Ｚは水素または低
級アルキル（好ましくはメチル）；Ｘは酸素また
は硫黄；Ａは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状
のアルキレンまたは−（CH2）pＷ（CH2）q−；Ｗは
酸素または硫黄；ｐおよびｑはその合計が１〜４
となるような整数；Het′はピリジン、ピリジン
−Ｎ−オキシド、フラン、チオフエン、チアゾー
ル、オキサゾール、イソチアゾール、イミダゾー
ル、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびチ
アジアゾールからなる群から選ばれる５または６
員の異項環基で、該異項環は所望により、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
およびアミノから選ばれる１または２個の基（同
一または異なつて）で置換されていてもよく、あ
るいは、Het′は酸素原子２個を含む炭素環式ま
たは環状エーテルと縮合したピリジンまたはベン
ゼン環と縮合したピリジン、イミダゾールもしく
はチアゾールを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩
が開示される。これらの化合物はヒスタミンH1
−およびH2−拮抗作用を合せ持つと記載されて
いる。 ことに、米国特許第4154834号には、Hetが３
位に置換基を有する２−ピリジン、Ｙがメチレン
およびHet′が置換ピリジンである式（）の化
合物が開示されている。今回、２−ピリジルHet
が５位に第２の置換基を有すると、H2活性に対
するH1活性の相対レベルが上昇することが判明
した。一般式（）の化合物の上位概念に入る少
数の化合物がヒスタミンH1−拮抗剤として有用
であること、すなわち、H1−受容体におけるヒ
スタミンの作用を介して伝達される気管支喘息、
鼻炎、枯草熱およびアレルギー性湿疹のような症
状の治療に有効であることが判明した。 すなわち、本発明は式： 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル；R2は
炭素数３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミ
ノ；R3は炭素数１〜３のアルキレン；R4は３−
ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−メチ
ル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３
−ピリジルまたは６−ヒドロキシメチル−３−ピ
リジルを意味する〕 で表わされる化合物およびその医薬上許容される
塩を提供するものである。 炭素数１〜４のアルキルであるR1の例として
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
好ましくはR1はメチルである。 炭素数３〜４のアルコキシであるR2の例とし
てはｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。 R2はハロゲンのうちいずれか１つ、すなわち、
フツ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。 R3の例としては、メチレン、１，２−エタン
ジイルまたは１，３−プロパンジイルが挙げられ
る。 好ましいR3としては１，２−エンタジイルま
たは１，３−プロパジイルである。 好ましくは、R2はハロゲン（特に臭素）また
はアミノである。特に好ましいR2はアミノであ
る。 本発明の範囲内の化合物としては、 ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−アミノ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−ｎ−プロロピルオキシ−５−メ
チル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン； ２−〔４−（３−クロロ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−Ｎ−オ
キソ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−Ｎ−オ
キソ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−ヒドロキシメチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン； ２−〔５−（３−アミノ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ペンチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン；および医薬
上許容されるそれらの塩が挙げられる。 式（）の化合物は４−ピリミドンの形で表示
してあるが、対応する６−オン互変異性体と平衝
して存在する。これらの化合物はまた、少ない割
合ながらヒドロキシ互変異性体としても存在し、
またピリミジン環は次の互変異性体の形でも存在
し得る。 すべてのこれらの互変異性体形は本発明の範囲
内のものである。 式（）の化合物は医薬上許容される塩を形成
する酸と医薬上許容される塩を形成する。これら
の酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、２
−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスルホ
ン酸、エタンスルホン酸およびシヨウノウスルホ
ン酸が挙げられる。 本発明の化合物は式： 〔式中、R1，R2およびR3は式（）と同じ〕 で表わされる化合物もしくはそれらの塩を式： 〔式中、R4は式（）と同じ、R6はアミンと置
換しうる基を意味する〕と反応させ、その後、所
望により、得られたR4がＮ−オキソ−６−メチ
ル−３−ピリジルである式（）の化合物を、
R4が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジンであ
る対応する式（）に、また所望により、得られ
た式（）の化合物を医薬上許容されるそれらの
塩に変換することからなる工程により製造され
る。 R4がメチル−Ｎ−オキソ−６−メチル−３−
ピリジンである式（）の化合物は、有機無水
物、例えば無水トリフルオロ酢酸と反応させるこ
とによりR4が６−ヒドロキシメチル−３−ピリ
ジンである式（）の化合物に変換することがで
きる。 式（）の化合物の医薬上許容される塩は常
法、例えば式（）の化合物の溶液を酸の溶液と
反応させることにより製造することができる。 R6基の例としては、炭素数が１〜４のアルキ
ルチオ（特にメチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、
臭素およびニトロアミノが挙げられる。好ましい
R6基はニトロアミノである。 該反応は高温にて溶媒の存在なしで、例えば
80゜〜170℃、好ましくは120〜140℃で行なえ、ま
た溶媒の存在下、高温にて、例えば反応混合液の
還流温度でも行なうことができる。溶媒の選択
は、反応体の溶解度特性およびR6の性質に依存
する。好ましい溶媒としてはピリジン、ピコリン
またはピコリンの混合物、炭素数が１〜４のアル
カノール、好ましくはエタノールまたは１−プロ
パノール、１，２−エタンジオール、アセトンや
２−ブタノンのようなケトン、アニソールのよう
な高沸点アルコキシアリールエーテル、またはジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、スルホラン、アセトニトリルまたはニトロ
メタンのような極性中性溶媒が挙げられる。 式： 〔式中、R1，R2、およびR3は式（）と同じ〕 で示される化合物は式： 〔式中、R1，R2、およびR3は式（）と同じ〕 で示される対応するシアノ化合物を、反応体およ
び生成物に対して不活性な反応溶媒中で、R1お
よびR2基を還元することなくシアノをアミノに
還元する還元試薬を用いて還元することにより得
られる。例えば、このような還元剤としては、水
素化アルミニウムリチウムまたはジボランが挙げ
られる。反応溶媒としてはジアルキルエーテル、
例えばジエチルエーテルあるいは環状エーテル、
例えば、テトラヒドロフランやジオキサンが挙げ
られる。還元剤が水素化アルミニウムリチウムま
たはジボランである場合は、反応溶媒は無水物が
よい。 R2基がハロゲンである式（）の化合物は、
R2がアミノである対応する式（）の化合物よ
り製造される。該アミノ基はサンドマイヤー反
応、つまりアミノ基R2をヂアゾ化し、そのヂア
ゾ基をハロゲンで置換することによりハロゲンに
変換される。 また、R2が炭素数３〜４のアルコキシである
式（）の化合物は、亜硝酸と反応させ、その後
アルキル化剤と反応させることにより、R2がア
ミノである対応する化合物から製造される。 また、R2がアミノである式（）の化合物は、
対応する式： で示される化合物を還元することにより製造され
る。この還元は、塩化第一スズによる水素添加に
より行なうことができる。 シアノ化合物（）および（ａ）は、式： 〔式中、R1は前記と同じ、R5はニトロまたは
前記で示したR2基を意味する〕 で示されるジ置換クロルピリジンを、式： 〔式中R3は前記と同じ、Ｒはエステルを形成す
る基を意味する〕 で示されるマロン酸ジエステル誘導体と、不活性
溶媒中、強塩基の存在下で反応させた後、該生成
物を脱エステル化および脱カルボキシル化するこ
とにより得られる。 Ｒ基は特にエチルが好ましい。 強塩基は特に水酸化ナトリウムが好ましい。 反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対し
て不活性なものである。該溶媒は特に乾燥テトラ
ヒドロフランが好ましい。 式： の化合物は公知であるが、例えば米国特許第
4154834号および欧洲特許明細書第17679号に記載
の方法と同様な方法により製造される。 式（）の化合物または、式： 〔式中、R1，R2、およびR3は式（）と同じ〕 で示されるグアニジン化合物を、式： 〔式中、R4は式（）と同じ、R7は炭素数１〜
４のアルキル（特にエチル）、ベンゾイルまたは
フエニルを意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得られ
る。 該反応は、式（XII）のグアニジンを式（）
の化合物と、所望により、例えば式（XII）の化合
物のエステル基に対応するアルコール、すなわ
ち、R7OHのような溶媒中、高温にて行なうこと
ができ、好ましくは、塩基、ことに、式（XII）の
化合物のエステル基に対応するナトリウムエトキ
シドNaOR7の存在下で行なう。 式（XII）のグアニジンは、式（）のアミンを
式： 〔式中、R8は例えばメチルチオまたは３，５−
ジメチルピラゾリルのような離脱する基を意味す
る〕で示される化合物と反応させることにより製
造できる。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの回腸試験法に
より証明することができる。この試験では、モル
モツト回腸の摘出切片を張力下（500mg）、10ml組
織浴中、接極子とトランスデユーサーの間に固定
し、30℃にて一定の通気をしたマグネシウム不含
のタイロード溶液に浸す。トランスデユーサーか
らの出力が増幅され、増幅した出力は順次、フラ
ツト・ベツト・レコーダに供給される。ヒスタミ
ンを秤量して組織浴中に加え、収縮力が最大に達
するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。組
織浴を洗い落とし、試験化合物を含む新しいマグ
ネシウム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液
を組織と８分間接触させた後、秤量したヒスタミ
ンを再び最大収縮が記録するまで加える。試験化
合物の濃度を増加させて分析を繰り返して、最大
収縮の50％を与えるヒスタミンの用量を記録す
る。拮抗剤を加えた場合および加えない場合の、
最大反応の50％を生じさせるに必要なヒスタミン
の濃度を比較して用量比（DR）を計算する。
logD（試験化合物の濃度）に対してlogD−１をプ
ロツトし、log（DR−１）縦軸との交叉点をとり、
その物質の活性値（PA2値）とする。実施例１〜
４、６および７の化合物はpA2値が8.0以上であ
る。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの心房試験法に
より示される。この試験では、本態性の脈を打つ
ているモルモツト右心房の摘出切片を張力下
（300mg）、15mlの組織浴中で接極子とトランスデ
ユーサーの間に固定し、37℃の温度にて一定の通
気をしたマツクエバンス溶液中に浸す。トランス
デユーサーの出力を増幅し、増幅した出力を順
次、フラツト・ベツド・レコーダに供給する。ヒ
スタミンを秤量して組織浴中に加え、心博数が最
大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加さ
せる。組織浴を洗い流し、試験化合物を含む新し
いマツクエバンス溶液を満たす。該溶液を60分間
組織と接触させ、ヒスタミンを秤量して再び最大
値が得られるまで加える。試験化合物の濃度を増
加させて分析を繰り返し行ない、最大値の50％を
与えるヒスタミンの用量を記録する。最大反応の
50％を生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を拮
抗剤がある場合およびない場合とで比較して用量
比（DR）を算出する。logD（試験化合物の濃度）
に対してlogDR−１をプロツトし、log（DR−１）
の縦軸との交差点をとり、その化合物の活性度
（pA2値）とする。実施例１〜４，６および７の
化合物のpA2値は7.5以下である。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗剤と
しての活性はin vivoにおけるヒスタミン誘発気
管支収縮の抑制度により示される。モルモツトの
雌雄いずれかをぺントバルビタールナトリウムの
腹腔内注射90mg／Kgにより麻酔する。気管支にカ
ニユーレを差し込む。肺を拡張させるのに適当な
一定量の空気で人工的に動物の呼吸を行なう。肺
を拡張させるのに必要な圧力は低圧トランスデユ
ーサーを用いて呼吸器系からモニターされる。ヒ
スタミンの静脈内注射により、ヒスタミンの気管
支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存
性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用
は、ヒスタミンH1−受容体拮抗剤を用いること
により拮抗される。 ヒスタミンに対する用量−反応曲線を20，40，
80，160および320ナノモル／Kgにおいて作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５
分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させ
て、新たなヒスタミン用量−反応曲線を作成す
る。拮抗剤の効果はヒスタミン用量−反応曲線へ
の右側への移動により定量でき、用量比で表わさ
れる。拮抗剤の一連の用量を各動物に投与し、拮
抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい。後
記する実施例の化合物は0.8マイクロモル／Kg
（静脈）以下の用量において用量比10でヒスタミ
ン用量−反応曲線の移動を生じさせる。 式（）の化合物のヒスタミンH2−拮抗剤と
しての活性は、ウレタン麻酔したラツトのルーメ
ン還流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を
抑制することによりin vivoで示される。この方
法はアツシユおよびシールド（Ashおよび
Schild、Brit.J.Pharmac.Chemother，27，247
（1966））に述べられている。後記実施例の化合物
は、0.1〜20マイクロモル／Kg濃度で静脈注射す
ることにより最大胃酸分泌の50％抑制を生じさせ
る。 ヒスタミンH1−拮抗剤として用いるために、
本発明化合物は標準的な製剤化法により医薬組成
物として処方化される。 また本発明は、式（）の化合物またはその医
薬上許容される塩および医薬上許容される担体か
らなる医薬組成物を包含する。 式（）の化合物およびその医薬上許容される
塩は、局所的に全身的に投与することができる。 皮膚に対する局所の投与剤形には、ローシヨン
およびクリームが包含される。気道に対する局所
投与剤形には、噴霧器による投与またはエアゾル
として適用される溶液または微細吸入粉末が包含
される。吸入粉末における活性成分は小さな粒子
径、すなわち、50ミクロン以下、好ましくは10ミ
クロン以下の粒子径を有する。活性成分は固体担
体、例えば粒子径50ミクロン以下の乳糖と共存さ
せる。 全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与
により達成できる。典型的な坐薬処方は該活性成
分と結合剤および／または滑剤、例えばゼラチ
ン、カカオバター、低融点植物ワツクスまたは油
脂からなる。典型的な非経口組成物は、該活性物
質の滅菌した水性担体または非経口的に許容され
る油脂中の溶液または懸濁液からなる。 経口投与で活性な式（）の化合物はシロツプ
剤、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として処
方できる。シロツプ剤は一般に香味剤や着色剤を
含んだ液状の担体、例えばエタノール、グリセリ
ンまたは水を用いた該化合物の懸濁液または溶液
からなる。剤形がカプセルの場合は、顆粒状の固
形物を、所望により、結合剤と共にゼラチンカプ
セル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固体製
剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体のい
ずれもが用いられる。このような担体の例として
はステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グル
コース、シヨ糖およびセルロースが挙げられる。
好ましくは該組成物は単位投与形、例えば錠剤、
カプセルまたは定用量投与量のエアゾルであり、
これにより、患者は単位用量を自分で投与するこ
とができる。 要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特に
イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモー
ル、フエニレフリンおよびエフエドリン、キサン
チン誘導体、特にテオフイリンおよびアミノフイ
リン、コルチコステロイド、特にプレドニゾロ
ン、アドレナリン興奮剤、特にACTHのような
気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させるこ
ともできる。通常行なわれているごとく、該医薬
組成物には、関連する治療における使用説明書、
この場合は、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、または
アレルギー性湿疹などの治療におけるヒスタミン
H1−拮抗剤としての使用説明書がつけられる。 経口投与の場合の各単位用量には、好ましく
は、式（）の化合物またはその医薬上許容され
る塩が遊離塩基として計算して１〜200mg含有さ
れる。 本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療用として通常人
に投与される。成人の患者には、式（）の化合
物またはその医薬上許容される塩を遊離の塩基と
して計算して経口投与の場合、１回15mg〜400mg、
好ましくは15mg〜200mgの用量で、また静脈内、
皮下または筋肉内の場合、１回、１mg〜50mg、好
ましくは１mg〜10mgの用量で投与し、該組成物は
１日１〜４回投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ (a) ２−（２−シアノエチル）マロン酸ジエチル
エステル40ｇを20℃にてテトラヒドロフラン中
で水素化ナトリウム4.4ｇと反応させる。２−
クロロ−５−メチル−３−ニトロピリジン35ｇ
を加え、内部温度を4.25時間かけて100℃まで
上昇させる（テトラヒドロフランはある程度留
去される）。該反応混合液をクロロホルムと水
との間で分配させ、活性炭で処理する。クロロ
ホルム抽出液を減圧蒸留し、ついで蒸留残渣を
クロマトグラフイー（クロロホルム、シリカゲ
ルカラム）に付し、黄色固体の４−（５−メチ
ル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４，４−ビ
ス（カルボエトキシ）ブチロニトリル24.5ｇを
得る。融点48〜49℃ (b) 実施例１(a)より得られた生成物13.9ｇをエタ
ノール568mlおよび水酸化ナトリウム溶液160ml
（１モル）の混合液に溶解し、4.5日間放置した
後、塩酸を加えてPHを1.5に低下させる。反応
混合液を50℃にて45分間加熱し、中性にし、エ
タノールを減圧除去する。生成物をクロロホル
ムで抽出してオレンジ色の固体6.7ｇを遊離さ
せ、これをエーテルに溶解して活性炭で処理
し、３−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−
５−メチルピリジン6.45ｇを得る。融点53〜55
℃ 元素分析：C10H11N3O2として 計算値（％）：Ｃ，58.52；Ｈ，5.40；Ｎ，20.47 実測値（％）：Ｃ，58.41；Ｈ，5.54；Ｎ，20.28 (c) 実施例１(b)より得られた生成物11.07ｇをエ
タノール中19％パラジウム−炭素を用いて2.5
時間、140pKaで水素添加する。溶液を過し
て濃縮乾固し、残渣をエーテルでトリチユレー
トして３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）
−５−メチルピリジン９ｇを得る。融点84〜87
℃ (d) ３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−５
−メチルピリジン2.0ｇをテトラヒドロフラン
110mlおよびジエチルエーテル40mlの混合液中
で水素化アルミニウムリチウム1.3ｇを用いて
3.75時間かけて還元してこはく色の油状物2.39
ｇを得、これをクロロホルムと水の間で分配さ
せる。クロロホルム抽出液をPH12および14で蒸
発させて所望の油状の３−アミノ−２−（４−
アミノブチル）−５−メチルピリジン2.7ｇを得
る。これはゆつくり結晶化する。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝CH 2 CH 2CH2 NH 2，
1.4〜2.0，ｍ；５−メチルピリジル、2.21，ｓ；
CH2（CH2）2 CH 2NH2，2.6〜2.9，ｍ；３−アミノ
ピリジル，約3.6，ブロード；４＋６ピリジルプ
ロトン，6.75＋7.8，ｍ； (e) 実施例１(d)の生成物0.5ｇを臭化水素酸48％
中で臭化第一銅および銅粉と反応させる。亜硝
酸ナトリウムの水溶液を５〜８℃にて45分間か
けて添加し、反応混合液を５〜８℃にてさらに
１時間、ついで室温にて3.5時間撹拌する。反
応混合液を水で希釈して硫化水素ガスを通じな
がら、水酸化ナトリウム溶液を添加してPHを漸
次11まで上昇させる。この操作の間に、沈澱し
た銅塩をときどき去する。ついで生成物をPH
11にてクロロホルムで抽出し、褐色油状の３−
ブロモ−２−（４−アミノブチル）−５−メチル
ピリジン0.5ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝CH2（CH 2）
2CH2NH2＋NH2，1.5〜1.9＋1.81，ｍ＋ｓ；５−
メチルピリジル、2.30，ｓ；−CH 2（CH2）2 CH
2NH2，2.6〜3.1，ｍ；４＋６ピリジルプロトン，
7.64＋8.29，ｍ×２； (f) 実施例１(e)の生成物0.48ｇおよび２−ニトロ
アミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン0.65ｇをピリジン中で9.5
時間還流する。ピリジンを減圧除去し、残渣を
ｎ−プロパノールと共に再蒸発させる。クロロ
ホルムでトリチユレートし、過し、該溶液を
シリカゲル上でクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（10：１）で溶出させ
て２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピ
リジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン0.52ｇを
得る。融点148.5〜151℃ 元素分析：C21H24BrN5Oとして 計算値（％）：Ｃ，57.01；Ｈ，5.46；Ｎ，15.83 ；Br，18.06 実測値（％）：Ｃ，56.98；Ｈ，5.49；Ｎ，15.77 ；Br，18.31 実施例 ２ ３−アミノ−２−（４−アミノブチル）−５−メ
チルピリジン（実施例１(d)の生成物）0.61ｇを２
−ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン0.87ｇと実施例１(f)
と同様な条件下で反応させて、２−〔４−（３−ア
ミノ−５−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン0.69ｇを得る。融点86〜89℃、再
凝固させると171〜172℃で再融解する。 元素分析：C21H26N6O・1.42H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，62.41；Ｈ，7.10；Ｎ，20.80 実測値（％）：Ｃ，62.32；Ｈ，7.6.78；Ｎ，
20.70 （40〜90℃重量減＝6.35％＝1.42H2O） 実施例 ３ (a) ３−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−５
−メチルピリジン（実施例１(c)より得る）１ｇ
の希硫酸（濃硫酸0.78mlおよび水6.5ml）溶液
を亜硝酸ナトリウム0.59ｇ（水３ml中）と６〜
10℃にて反応させる。PHを水酸化ナトリウムで
6.5とし、生成物をクロロホルムで抽出して、
クロロホルム−メタノールを用いてシリカゲル
上でクロマトグラフイーに付し、３−ヒドロキ
シ２−（３−シアノプロピル）−５−メチルピリ
ジン0.51ｇを得る。融点132.5℃ (b) 実施例３(a)より得られた３−ヒドロキシ−２
−（３−シアノプロピル）−５−メチルピリジン
1.5ｇのジメチルスルホキシド11ml溶液をまず
水酸化ナトリウム0.2ｇで処理し、ついでヨウ
化ｎ−プロピルのジメチルスルホキシド３ml溶
液で17〜20℃にて処理する。室温にて４時間撹
拌した後、該溶媒を減圧除去して残渣をクロロ
ホルムと水の間で分配させ、クロロホルム抽出
液を蒸発乾固して３−ｎ−プロピルオキシ−２
−（３−シアノプロピル）−５−メチルピリジン
1.79ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝Ｏ（CH2）2 CH 3，
1.07，ｔ；OCH2 CH 2CH3，1.86，ｍ；CH
2CH2CN，2.12，ｍ；CH 2CN，2.40，ｍ；５−
CH3，2.30，Ｓ；CH 2（CH2）2CN，3.94，ｍ；
OCH2，3.91，ｔ；４−Ｈピリジル，6.96，ｍ；
６−Ｈピリジル，7.91，ｍ (c) 実施例３(b)より得られた生成物1.64ｇをジエ
チルエーテル50mlおよびテトラヒドロフラン60
ml中で水素化アルミニウムリチウム1.01ｇを用
いて5.5時間かけて還元し、油状の３−ｎ−プ
ロピルオキシ−２−（４−アミノブチル）−５−
メチルピリジン1.23ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝Ｏ（CH2）2 CH 3，
1.07，ｔ；NH21.48，ブロード；OCH2 CH 2CH3
＋CH2（CH 2）2CH2NH2，1.4〜2.0，ｍ；5CH3，
2.28，Ｓ；CH 2（CH2）2 CH 2NH2，2.6〜2.9，ｍ；
OCH2，3.9，ｔ；4H＋6Hピリジル，6.89＋7.9m
×２ (d) 実施例３(b)より得られた生成物0.6ｇを２−
ニトロアミノ−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン0.78ｇと、実施例
１(f)に記載の条件と同様な条件下で反応させて
２−〔４−（３−ｎ−プロピルオキシ−５−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン0.280ｇを得る。融点81〜85℃ 元素分析：C24H31N5O2・15H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，64.28；Ｈ，7.62；Ｎ，15.61 実測値（％）：Ｃ，64.41；Ｈ，7.41；Ｎ，15.38 （40〜140℃重量減＝６％＝1.5H2O） 実施例 ４ (a) 実施例１(d)より得られた３−アミノ−２−
（４−アミノブチル）−５−メチルピリジン0.5
ｇを亜硝酸ナトリウム、塩化第一銅、銅粉およ
び塩酸と、実施例１(e)と同様な条件で反応させ
て抽状の３−クロロ−２−（４−アミノブチル）
−５−メチルピリジン0.43ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝NH2，1.56，ｓ；
CH2（CH 2）2CH2NH2，1.4〜1.9，ｍ；５−CH3，
2.29，ｓ；−CH 2NH2，2.74，ｍ；−CH 2
（CH2）3NH2，2.91，ｍ；4H＋6Hピリジルプロト
ン，7.45＋8.24，ｍ×２ (b) 実施例４(a)より得られた生成物0.4ｇを実施
例１(f)と同様な条件下で２−ニトロアミノ−５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン0.63ｇとを反応させて２−〔４−（３−
クロロ−５−メチル−２−ピリジル）ブチルア
ミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン0.27ｇを得る。融点140〜
142℃ 元素分析：C21H24CIN5O・1.4H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，59.58；Ｈ，6.38；Ｎ，16.54 ；CI，8.37 実測値（％）：Ｃ，59.79；Ｈ，6.12；Ｎ，16.58 ；Cl，8.14 （40〜70℃重量減＝６％＝1.4H2O） 実施例 ５ 実施例１(e)より得られた生成物を、実施例１(f)
に記載の条件と同様にして２−ニトロアミノ−５
−（Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン0.82ｇと反応させて２−〔４
−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（６−メチル−Ｎ−オキシ−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン0.7ｇを得
る。融点175〜182℃ 実施例 ６ 実施例５より得られた生成物0.36ｇのジクロロ
メタン３ml溶液も、無水トリフルオロ酢酸と２日
間反応させ、その後溶媒を減圧除去し、残渣をク
ロロホルムに溶解する。該クロロホルム溶液を10
％炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌し、濃縮乾固し
て油状物0.43ｇを得る。この油状物をメタノール
−クロロホルムを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフイーに付し、アセトニトリル−水より再結
晶させて２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２
−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン0.24ｇを得る。融点150〜152℃ 元素分析：C21H24BrN5O2・1.2H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，52.54；Ｈ，5.54；Br，16.65 ；Ｎ，14.59 実測値（％）：Ｃ，52.69；Ｈ，5.41；Br，15.90 ；Ｎ，14.46 （40〜150℃重量減＝６％＝1.2H2O） 実施例 ７ (a) ２−クロロ−−５−メチル−３−ニトロピリ
ジン20ｇを２−（３−シアノプロピル）マロン
酸ジエチルエステルと、実施例１(a)と同様な条
件下で反応させる。反応混合液を水とクロロホ
ルムの間で分配させ、このクロロホルム抽出液
を乾燥し、活性炭で処理する。シリカベツドを
通して過し、さらに蒸発乾固して黄色油状の
２−〔４−シアノ−１，１−ジカルボエトキシ
ブチル〕−３−ニトロ−５−メチルピリジン
18.3ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝CO2CH2 CH 3×２，
1.2，ｔ；−CH 2 CH 2CH2CN，1.3〜2.0，ｍ；−
CH2CN，2.37，ｍ；５−メチルピリジル，2.49，
ｓ；CO2 CH 2CH3×２，4.19，ｑ；４−ピリジル
プロトン，8.17，ｍ；６−ピリジルプロトン，
8.57，ｍ (b) 実施例７(a)より得られた生成物５ｇをエタノ
ール206mlおよび水酸化ナトリウム水溶液58ml
（１モル）の混合液に溶解し、６日間暗所にて
放置する。塩酸を加えてPHを1.5まで下げ該反
応混合液を水浴中で50℃にて75分間加熱し、PH
を７まで上げ、ついでエタノールを留去する。
生成物をクロロホルムで抽出して油状物4.4ｇ
を得る。この油状物を希塩酸16ml（1.5N）で
抽出する。さらに希塩酸で抽出をくり返し、つ
いで酸抽出液を合し、クロロホルムで抽出して
黄色油状の３−ニトロ−２−（３−シアノブチ
ル）−５−メチルピリジン1.61ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝−CH 2 CH
2CH2CN，1.5〜2.2，ｍ；５−CH3，2.43，ｓ；
CH2CN，2.43，ｍ；CH 2（CH2）3CN，3.11，ｍ；
４−Ｈピリジン，8.02，ｍ；６−Ｈピリジン，
8.58m； (c) 実施例７(b)より得られた生成物を実施例１(c)
と同様な条件下で水素添加して３−アミノ−２
−（３−シアノブチル）−５−メチルピリジン
1.21ｇを得る。融点112〜114℃ (d) ３−アミノ−２−（３−シアノブチル）−５−
メチルピリジン1.13ｇをテトラヒドロフラン
100mlおよびジエチルエーテル10mlの混合液中
で水素化アルミニウムリチウム0.8ｇを用いて
3.5時間かけて還元する。粗生成物の黄色の油
状物1.23ｇとして得、これを酢酸エチルアンモ
ニア−エタノールを用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフイーに付し、黄色ワツクス状固形の
３−アミノ−２−（５−アミペンチル）−５−メ
チルピリジン0.41ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝CH2（CH 2）
3CH2NH2，約1.5，ｍ；CH2 NH 2，1.73，ブロー
ド；５−CH3，2.22，ｓ；CH 2（CH2）3 CH 2NH2，
2.5〜2.9，ｍ；３−NH2，約3.6，ブロード；４−
Ｈピリジル，6.76，ｍ；６−Ｈピリジル，7.81，
ｍ (e) 実施例７(d)の生成物0.32ｇを実施例１(f)と同
様な条件下で２−ニトロアミノ−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
0.56ｇと反応させて、２−〔５−（３−アミノ−
５−メチル−２−ピリジル）ぺンチルアミノ〕
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン0.36ｇを得る。融点161〜163℃ 元素分析：C22H28N6O・2.8H2Oとして 計算値（％）：Ｃ，59.67；Ｈ，7.62；Ｎ，18.98 実測値（％）：Ｃ，59.71；Ｈ，7.65；Ｎ，18.92 （50〜99℃重量減＝11.36％＝2.8H2O） 実施例 ８ 成 分 重量％ Ａ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−４−ピリミドン 55 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 20 着色剤 0.5 ポリビニルピロリドン 4.0 Ｂ 微結晶セルロース 8.0 コーンスターチ 8.0 グリコール酸ナトリウム 4.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 上記成分Ａ（所望により、乳糖または微結晶セ
ルロースを二塩基性リン酸カルシウム二水和物の
代りに用いてもよい）を混合し、ポリビニルピロ
リドンの濃厚液を加えて造粒し、乾燥してこれを
ふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え、該混
合物を遊離塩基が５mg、25mgまたは50mg含むよう
な錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物を得
る。 本発明のその他の化合物、例えば特に実施例２
〜７に記載のものも、同様の方法により製剤化さ
れる。 実施例 ９ 静脈注射用製剤は、２−〔４−（３−ブロモ−５
−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン塩酸塩を滅菌水中、１〜５％ｗ／ｗの濃度に
溶解して得られる。該溶液を過して清澄にし、
バイアルに充填して封管し、滅菌する。好ましい
バイアルとしては、２mlの溶液を含む。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル；R2は炭
素数３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミ
ノ；R3は炭素数１〜３のアルキレン；R4は３−
ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−メチ
ル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３
−ピリジルまたは６−ヒドロキシメチル−３−ピ
リジルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される
塩。 ２ R1がメチルである前記第１項記載の化合物。 ３ R2がアミノまたはハロゲンである前記第１
項または２項記載の化合物。 ４ R2がアミノである前記第３項記載の化合物。 ５ R5が６−メチル−３−ピリジルである前記
第１項から４項までのいずれか１つに記載の化合
物。 ６ ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−ピ
リジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第１項記載の化合
物。 ７ ２−〔４−（３−アミノ−５−メチル−２−ピ
リジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第１項記載の化合
物。 ８ ２−〔４−（３−ｎ−プロピルオキシ−５−メ
チル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
またはその医薬上許容される塩である前記第１項
記載の化合物。 ９ ２−〔４−（３−クロロ−５−メチル−２−ピ
リジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
薬上許容される塩である前記第１項記載の化合
物。 １０ ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−
ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−Ｎ
−オキソ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ンまたはその医薬上許容される塩である前記第１
項記載の化合物。 １１ ２−〔４−（３−ブロモ−５−メチル−２−
ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−ヒドロキシ
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
またはその医薬上許容される塩である前記第１項
記載の化合物。 １２ ２−〔５−（３−アミノ−５−メチル−２−
ピリジル）ペンチルアミノ〕−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはそ
の医薬上許容される塩である前記第１項記載の化
合物。 １３ 塩酸塩である前記第１項〜１２項のいずれ
か１つに記載の化合物。 １４ 式： 〔式中、R1，R2およびR3は後記と同じ〕で示さ
れる化合物またはその塩を式： 〔式中、R4は後記と同じ；R6はアミンと置換し
うる基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、所望により、得ら
れたR4がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジ
ルである化合物を、R4が６−ヒドロキシメチル
−３−ピリジルである対応する化合物に変え、所
望により、得られた化合物を医薬上許容される塩
に変換させることを特徴とする式： 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル；R2は炭
素数３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミ
ノ；R3は炭素数１〜３のアルキレン；R4は３−
ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−メチ
ル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３
−ピリジルまたは６−ヒドロキシメチル−３−ピ
リジルを意味する〕 で表わされる化合物またはその医薬上許容される
塩の製法。 １５ 式： 〔式中、R1は炭素数１〜４のアルキル；R2は炭
素数３〜４のアルコキシ、ハロゲンまたはアミ
ノ；R3は炭素数１〜３のアルキレン；R4は３−
ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−メチ
ル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３
−ピリジルまたは６−ヒドロキシメチル−３−ピ
リジルを意味する〕 で表わされる化合物またはその医薬上許容される
塩および医薬上許容される担体からなることを特
徴とするヒスタミンH1−拮抗剤組成物。
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