JPS61286381A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はある種のピリジン誘導体、その製造方法、それ
を含有する組成物、およびそのヒスタミンＩ−１□−拮
抗物質としての用途に関する。

発明の背景 哺乳動物に由来する生理学的に活性な化合物ヒスタミン
は受容体と呼ばれるある部位と相互作用することにより
その作用を発現する。１つのタイプの受容体はヒスタミ
ンｌ−１１−受容体として知られており（アッシュオよ
びシルト（Ａｓｈ　ａｎｄ　５ｃｈｉｌｄ）、プリティ
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ１ｔ
、Ｊ、　Ｐｂａｒｍａｃ、　）、ヱヱ、４２７（１９６
６））、この受容体部位でのヒスタミンの作用は通常「
抗ヒスタミン」（ヒスタミンＨ１−拮抗物１Ｋ　）　ト
呼ばれる薬剤によって抑制され、該薬剤の普通の例とし
てメピラミンがある。第２のタイプのヒスタミン受容体
はＲ２−受容体として知られている（ブラックら（Ｂｌ
ａｃｋ　ｅｔ　ａｌ　）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）
、２３６．３８５（１９７２））。この受容体部位での
ヒスタミンの作用はメピラミンによっては抑制されず、
プリムアミドによって抑制される。ヒスタミン■２−受
容体部位でヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒスタ
ミンＨ２−拮抗物質と呼ばれる。

ヒスタミンＨ０−拮抗物質は、その徴候がＨｌ−受容体
部位でのヒスタミンの作用によって伝達される疾患、例
えば気管支喘息、鼻炎、枯草熱およびアレルギー湿疹の
治療に有用である。

ヨーロッパ特許出願第０１１２７０７号には式：〔式中
、Ｒ１は、所望により、同一または異なる炭素原子１〜
４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルである
１個または２個の置換基を有していてもよい２−または
３−ピリジル；３は２〜４；およびｋは、所望により、
同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、炭素原子１〜
４個のアルキルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシで
ある１個または２個の置換基またはメチレンジオキシ基
を有していてもよいフェニル、または３−ピリジル；Ｎ
−オキソ−３−ピリジル；６−メチル−３−ピリジル；
Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル；６−ヒドロキ
シメチル−３−ピリジル；４，６−シメチルー３−ピリ
ジル；Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジル；
６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３−ピリジル：５
＋６−シメチルー３−ピリジル；Ｎ−オキソ−５，６−
シメチルー３−ピリジル；６−ヒドロキシメチル−５−
メチル−３−ピリジル；４−ピリジルまたはＮ−オキソ
−４−ピリジルを意味する〕で示される化合物およびそ
の医薬上許容される酸付加塩が開示されている。

これらの化合物はヒスタミンＨ０−拮抗物質として記載
されている。

ヨーロッパ特許出願第０１１２１４２号には式：Ｃ式中
、Ｒ１はハロゲン、ニトロ、アミノ（またはｉｎ　ｖｉ
ｖｏでアミノに変換可能な該アミン基の医薬上許容され
る誘導体）または炭素原子１〜４個のアルキル、Ｒ２は
ハロゲン、ニトロ、アミノ（またはｉｎ　ｖｉｖｏでア
ミノに変換可能な該アミノ基の医薬上許容される誘導体
）、炭素原子１〜４個のアルキル、または炭素原子３〜
４個のアルコキシ；Ｒ３は炭素原子１〜３個のアルキレ
ン基；およびＲ４はとりわけ式： （式中ｎは０．１または２およびＲ１０は水素、炭素原
子１〜６個のアルキル、または、所望により、置換され
ていてもよいフェニルまたはフェニルアルキル（アルキ
ルの炭素原子数１〜６）（該置換基は１個またはそれ以
上の炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜
６個のアルコキシ基またはハロゲン原子である）二また
はメチレンジオキシ基または所望により置換されていて
もよいピリジルまたはピリジルアルキル（アルキルの炭
素原子数１〜６）（該所望の置換基は１個またはそれ以
上の炭素原子１〜６個のアルキルもしくは炭素原子１〜
６個のアルコキシ基または）＼ｏ　ケア原子である）を
意味する） で示される基；またはに４は式： （式中、Ｒ１＋は水素、炭素原子１〜６個のアルキル、
所望により置換されていてもよいフェニルまタハフェニ
ルアルキル（アルキルの炭素原子数１〜６）（該置換基
は１個またはそれ以上の炭素原子１〜６個のアルキルも
しくは炭素原子１〜６個のアルコキシ基またはハロゲン
原子あるいはメチレンジオキシ基である）；所望により
置換されていてもよいピリジルまたはピリジルアルキル
（アルキルの炭素原子数１〜６）（該所望の置換基は１
個またはそれ以」−の炭素原子１〜６個のアルキル基も
しくは炭素原子１〜６個のアルコキシ基またはハロゲン
原子である）を意味する）で示される基または式： （式中、ＲＩ　２は水素または炭素原子１〜６個のアル
キル、Ｒｌ　５は水素であるかまたはＲ′２と一緒にな
った縮合ベンゼン環、およびｍは０．１または２を意味
する） で示される基または式： （式中、Ｂ　＋　２は水素または炭素原子１〜６個のア
ルキルを意味する） で示される基を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩が開示
されている。

これらの化合物もヒスタミンｌ−１１−拮抗物質さして
記載されている。

発明の開示 本発明は、式（１）： Ｃ式中、Ａ、’はハロゲン、二ｌ−口、アミノ、ｔｌ原
子１〜６個のアルキル、または炭素原子３〜４個のアル
コキシ：Ａ２は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、炭素
原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子３〜４個のアル
コキシ；ｍは３または４；Ａは水素、炭素原子１〜６個
のアルキルまたはＣト■２Ａ４；Ａ４は、所望により、
同一または異なる炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原
子１〜６個のアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシで
ある１個または２個の置換基、またはメチレンジオキシ
基を有していてもよいフェニル；所望により、同一また
は異なる炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６
個のアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシである１個
または２個の置換基を有していてもよいピリジル；所望
により、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６
個のアルコキシ、またはハロゲン置換基を有していても
よいＮ−オキソピリジル；または、所望により、１個ま
たは２個の炭素原子１〜６個のアルキル基を有していて
もよいピリミジニルを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。

本発明の化合物は、ピリミジン基がチアジアゾリル基で
置き換えられた前記ヨーロッパ特許出願第０１１２７０
７号に記載された化合物とは構造が異なる。

本発明の化合物は、−ＣＩ−１２に３Ｃ１１２基が−Ｎ
Ｉ−１’（ＣＩ（２）ｍ１．１４゜ 基で置き換えられた点で前記ヨーロッパ特許願第八 〇　］、　１２１４．２号に記載された化合物と構造が
異なる。

本発明の化合物は、例えば、本明細書中に記載するモル
モット気管支収縮アッセイにおいて測定されるように、
経口投与によるｉｎ　ｖｉｖｏでの比較的高レベルのｌ
１１−拮抗物質活性を有するので、これらの公知化合物
とは活性の点ても異なる。

Ａ１およびＡ２はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のハ
ロゲ゛ンのうちのいずれか１つを表わすことができる。

好ましくは、Ａ１はハロゲン、特１乙臭素である。

Ａ１およびＡ２における炭素原子１〜６個のアルキル基
の例としては、メチル、エチル、ｎ　−フロビル、１ｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられ
る。

Ａ１およびＡ２としての炭素数３〜４個のアルコキシ基
の例としては、ｎ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙
げられる。

好ましくは、Ａ２は炭素原子１〜６個のアルキルまたは
アミンのいずれか、特に、メチルである。

好ましくは、ｍは３である。

Ａ３で示される炭素原子１〜６個のアルキル基およびＡ
３およびＡ４における炭素原子１〜６個のアルキル置換
基の例としてはメチル、エチルおよびｎ−プロピルが挙
げられる。

Ａ４における炭素原子１〜６個のアルコキシ置換基の例
としてはメトキシ、工ｌ−キシおよびｎ−プロポキシが
挙げられる。

Ａ４におけるハロゲン置換基の例としてはフッ素、塩素
、臭素およびヨウ素が挙げられる。

本発明の範囲内に入る化合物の１つの群として、ｋがＣ
ト（２ＡであってＡ４が、所望により、同一または異な
る炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のア
ルコキシ、ハロゲンまたは）＼ロゲンである１個または
２個の置換基またはメチレンジオキシ基を有していても
よいフェニルである化合物が挙げられる。

ＣＩ（２Ａ４　基の特に好ましい例は、４−フルオロベ
ンジルである。

本発明の範囲１旧こ入る化合物のもう１つの群として、
Ａが、所望により、同一または異なる炭素原子１〜６個
のアルキル、炭素原子１〜６個のア／ｌ／　：Ｉ　＊　
シ、ハロゲンまたはヒドロキシである１個または２個の
置換基を有していてもよいピリジルである化合物が挙げ
られる。

Ａ４における所望により置換されていてもよいピリジル
基の例としては、所望により置換されていてもよいピリ
ジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン
−４−イル基、および、特に、ピリジン−３−イル、６
−メチル−ピリジン−３−イルおよび６−メドキシピリ
ジンー３−イルが挙げられる。

特に好ましい例はピリジン−３−イルである。

本発明の範囲１旧こ入る化合物のもう１つの群としては
、Ａが、所望により、炭素原子１〜６個のアルキル、炭
素原子１〜６個のアルコキシまたはハロゲン置換基を有
していてもよいＮ−オキソピリジルである化合物が挙げ
られる。

好ましくは該ピリジル基は、３−または４−ピリジル基
である。

この化合物群のＡ４の特に価値ある例は、６−メチル−
Ｎ−オキソピリジン−３−イル、６−メトキシ−Ｎ−オ
キソピリジン−３−イル、６−クロロ−Ｎ−オキソピリ
ジン−３−イルおよび特にＮ−オキソピリジン−３−イ
ルがある。

好ましくは、Ａ４は４−フルオロフェニル、ピリジン−
３−イル、ピリミジン−４−イル、Ｎ−オキソピリジン
−３−イルまたはＮ−オキソピリジン−４−イルである
。

本発明の範囲内に入る好ましい化合物には：３−［４−
（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミノ）
ブチルアミノジ−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキシド；３−Ｃ３−（５−ブロモ−３−メ
チルピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミン〕−４
−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
；３−Ｃ３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−
イルアミノ）プロピルアミン〕−４−メチルアミノ−１
，２，５−チアシアソール−１−オキシド； ３−［１：３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２
−イルアミノ）プロピルアミノ］−４−（４−フルオロ
ベンジルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキシド： ３−［３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ルアミノ）プロピルアミン〕−４−ピリミジン−４−イ
ルメチルアミン−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
キシド； ３−（：３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−
イルアミノ）プロピルアミンクー４−アミノ−１，２，
５−チアジアゾール−１−オキシド；３−［３−（３，
５−ジブロモピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミ
ンクー４−アミノ−１，２゜５−チアジアゾール−１−
オキシド； ３−Ｃ３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ルアミノ）プロピルアミン〕−４−（ピリジン−３−イ
ルメチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキシド； ３−［３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ルアミノ）プロピルアミン〕−４−−（Ｎ−オキソピリ
ジン−３−イルメチルアミノ）　−１゜２．５−チアジ
アゾール−１−オキシド；３−［：３−（５−ブロモピ
リジン−２−イルアミノ）プロピルアミンクー４−アミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド； ３−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ルアミノ）プロピルアミン〕−４−（Ｎ−オキソピリジ
ン−４−イルメチルアミノ）−１゜２．５−チアジアゾ
ール−１−オキシド；およびそれらの医薬上許容される
塩がある。

式（１）の化合物は医薬上許容される塩形成酸と医薬上
許容される塩を形成する。式（１）の化合物の医薬上許
容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタン
スルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスル
ホン酸、エタンスルホン酸およびショウノウスルホン酸
と形成した酸付加塩が挙げられる。

式ｆｌ）の化合物は式（２）： 〔式中、ＡはＡ基または保護アミン基、およびＡ７はＡ
２基または保護アミン基、ＡＩおよびＡ２は式（１）に
おける定義と同じ）、およびＢ１はｍが式（１）におけ
る定義と同じである一ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２基または
アミンで置換可能な基を意味する〕で示される化合物を
式（３）： 〔式中、Ｂ２は、Ｂ１が−ＮＩ（（ＣＨ２）ｍＮＨ２（
ｍは式（１）における定義と同じである）の場合はアミ
ンで置換可能な基、またはＢ２は、Ｂｌがアミンで置換
可能な基である場合は−ＮＨ（ＣＨ２）ｒｒｌＮＨ２；
およびＢ８はアミンで置換可能な基またはＮＨＡ３基を
意味する〕 で示される化合物と反応させ、次いでＢ３がアミンで置
換可能な基である場合は得られた生成物を式（４）： 〔式中、Ａ３は式（１）における定義と同じ〕で示され
る化合物と反応させ、ついで、要すれば、得られた生成
物中の保護アミン基からいずれの保護基も除去し、所望
により、得られた式（１）の化合物を塩に変換すること
によって調製できる。

式（２）の化合物において保護アミノ基Ａ６またはＡ７
中の保護基は、反応条件下で安定ないずれの標準的なア
ミノ保護基でもよい。例えば、それは炭素原子１〜６個
のアルカノイル、ベンジルまたはベンゾイル゛とするこ
とができる。これらの保護基は標準的な方法によって導
入し、除去できる。

保護基の使用はティー・ダブリュー・グリーン、プロテ
クティブ・グループス・イン・オーガニイック・シンセ
シス、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｔ、　Ｗ、
Ｇｒｅｅｎｅ　、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、、Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

ＴＢＳＮ　０−４７１−０５７６４−９）１９８１に記
載されている。

アミン基で置換可能な脱離基の例としては、Ｂ１（７）
　＋Ｊ％　合、ハロゲン、特に、臭素、ＢまたはＢの場
合、ＱＳ−１ＱＳＯ−１ＱＳＯ２−１またはＱＯ（Ｑは
炭素原子１〜６個のアルキル、アリールまたはアラルキ
ルである）が挙げられる。Ｂ２またはＢ３がＱＯ−であ
る場合、Ｑは好ましくはメチルまたはフェニルである。

好ましくはＢ２およびＢ３はＱＯ−で、Ｑはメチルであ
る。

Ｂ１が−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮ１４２基（ｍは式（１）で
定義したのと同じである） である式（２）の化合物は式（２）： 〔式中、Ｂ１はアミンで置換可能な基を意味する〕で示
される化合物を式（６）： ％式％） 〔式中、ｍは式（１）における定義と同じ〕で示される
化合物と反応させることにより調製できる。

Ｂ２が−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２基であってＢ８が−Ｎ
ＨＡ３である式（３）の化合物はＢ２がアミンで置換可
能な基であってＢ３がアミンで置換可能な基または−Ｎ
ＨＡ８である式（３）の化合物を式（６）： ＮＨ２（ＣＨ２）ｍＮＨ２ で示される化合物と反応させ、次いでＢ３がアミンで置
換可能な基である場合には、前記の如く、得られた生成
物を式（４）の化合物と反応させることによって調製で
きる。

前記の各反応は、ピリジン環からの置換可能な基のアミ
ンによる置換、あるいはチアジアゾール環からの置換可
能な基のアミンによる置換を含む。

これらの反応は同様な置換に公知の条件下で行なうこと
かできる（例えば、ヨーロッパ特許出願第０１１２７０
４Ａ号参照）。すなわち、ピリジン環からの置換可能な
基の置換を含む反応の場合、例えば、Ｂが置換可能な基
である式（２）の化合物と式（６）の化合物の反応の場
合、溶媒の非存在下、高温で、例えば、８０〜１７０℃
、好ましくは、１２０〜１４０°Ｃで、または溶媒中、
高温にて、例えば、反応混合物の環流温度で行なうこと
ができる。チアジアゾール環からの置換可能な基の置換
を含む反応の場合、例えば、Ｂ１が−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ
ＮＨ２である式（２）の化合物と、Ｂ２が置換可能な基
である式（３）の化合物の反応の場合、一般に、中〜低
温、例えば、０°Ｃ〜室温で行なうことができる。Ｂ３
の置換可能な基の−ＮＨＡ３基による置換においては、
場合によって、例えば、Ａが４−ピリジルメチルまたは
Ｎ−オキソピリジルメチルの場合、該反応はより高温、
例えば、ＡがＮ−オキソピリジルの場合、環流温度で有
利に行なうことができる。

溶媒の選択は反応体の溶解特性に従う。好ましくは、溶
媒はピリジン、ピコリン、ピコリン混合物、炭素原子１
〜６個のアルカノール、１，２−エタンジオール、高沸
点アルコキシアリールエーテル、例えば、アニソール、
または、極性非プロトン溶媒、例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルホスホルアミドまたはスルホランである
。

チアジアゾール環からの置換可能な基の置換を含む反応
の場合、溶媒は炭素原子１〜６個のアルカノール、特に
メタノールおよびエタノールがことに好ましい。

式（２）の化合物は公知であるか、または、例えばヨー
ロッパ特許出願第０１１２７０７号に記載されている公
知方法に類似の方法により調製できる。

式（３）の化合物は公知であるかまたは、例えば英国特
許出願第２０６７９８７Ａ号に記載されている公知方法
に類似の方法により調製できる。

式（６）の化合物は公知であるかまたは公知方法に類似
の方法により調製できる。

式（１）の化合物のヒスタミンＨニー拮抗物質活性はｉ
ｎ　ｖｉｔｒ、ｏでのモルモット回腸テストで証明でき
る。

本テストにおいてモルモット回腸の摘出部分を１０ｍｅ
の組織浴中の固定器とトランスジユーザー間に５００　
ｍｓの張力をかけて固定し、次いでマグネシウムを含ま
ないタイロード溶液中に浸漬し、３０°Ｃにて一定流量
で通気する。１−ランスジューサーからの出力を増幅す
る。増幅した出力をフラットベッド・レコーダーに供給
する。収縮力が最大に達するまでヒスタミン濃度を段階
的に増加するように秤量したヒスタミンを組織浴に加え
る。組織浴を十分に洗い出し、テストに付す化合物を含
有した、マグネシウムを含まない新しいタイロード液で
満たす。溶液を該組織と接触させて８分間放置し、最大
収縮が記録されるまで再び秤量したヒスタミンを加える
。テスト化合物の濃度を増加させながら該アッセイをく
り返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミン量を記録
する。用量比（ＤＲ）は拮抗物質が存在する場合と存在
しない場合における５０％最大応答をひき起こすのに必
要なヒスタミン濃度を比較して計算する。ＬｏｇＤ（テ
ストに付した化合物の濃度）に対してＬｏｇ（ＤＲ−］
）をププロトし、Ｌｏｇ　（ＤＲ−１）軸との交点を該
活性の測定値（ｐＡ２値）として採用する。後記する実
施例の全ての化合物は８またはそれを超えるｐ　Ａ２値
を有する。

ヒスタミンｌ−１、−拮抗物質としての式（１）の化合
物の活性はヒスタミンにより誘発された気管支収縮の抑
制によってｉＨｖｉｖｏで証明される。ナ）　ＩＪウム
ペントハルビトンを９０　ｍｙ　／　Ｋｐで腹腔内注射
スることによって雌雄いずれかのモルモットを麻酔する
。気管にカニユーレを挿入する。肺を膨張させるのに適
した一定体積の空気で該動物に人工的に呼吸さぜる。低
圧トランスジユーザーを用いて肺を膨張させるのに必要
な圧力を呼吸器系からモニターする。ヒスタミンの静脈
注射によりヒスタミンの気管支収縮作用を反映する肺を
膨張させる圧力における投与量依存増加がひき起こされ
る。

ヒスタミンに対する応答はヒスタミン１−１１−受容体
拮抗物質を用いて拮抗できる。

ヒスタミンに対する用量一応答曲線を２０．４０．８０
．１６０および３２０ナノモル／　Ｋｙにおいて求める
。次いで拮抗物質を静脈注射により投与し、必要に応じ
てヒスタミンの用量を増加させて５分後に新しいヒスタ
ミンの用量一応答曲線を求める。

拮抗物質の効果はヒスタミンの用量一応答曲線の右方へ
の平行移動により、定量化でき、用量比として表わす。

一連の用量の拮抗物質を各動物に対して与えるこ吉がで
き、それによって拮抗物質の各用量についての用量比が
計算できる。

以下に例示する全ての化合物について、用］４比１１を
与えるのに必要な化合物の用量は０．００３〜１．１マ
イクロモル／　Ｋ７の範囲にあり、そのうちのほとんど
は０．４マイクロモル／　Ｋ７以下の用量しか必要とし
ない。

本発明の化合物をヒスタミンＩ−１□−拮抗物質として
用いるために、それらは標準的な製薬方法に従って医薬
組成物として処方できる。

本発明は式（１）の化合物またはその医薬上許容される
塩および医薬上許容される担体より成る組成物も包含す
る。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は局所
投与または全身投与できる。

皮膚への投与についての局所処方はローションおよびク
リームを包含する。気道への投与についての局所処方は
噴霧器を介してまたはエアロゾルとして適用する溶液、
または微細な散布粉末を包含する。散布粉末中の活性成
分は小さな粒径、すなわち５０ミクロン以下、好ましく
は１０ミクロン以下の粒径を有する。該活性成分は固体
担体、例えば５０ミクロン以下の粒径を有するラクトー
スと一緒に共存させる。

全身投与は経直腸投与、経口投与または非経口投与によ
り実施できる。局所生薬処方は結合剤および／または潤
滑剤、例えばゼラチンまたはカカオバターまたは他の低
融点の植物性ワックスまたは脂肪を添加した活性化合物
より成る。局所非経口組成物は滅菌した水性担体または
非経口的に許容される油中の活性成分の溶液または懸濁
液より成る。

経口投与されると活性を示す式（１）の化合物はシロッ
プ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。

シロップ処方は、一般に、フレーバーまたは着色剤を加
えた液体担体、例えばエタノール、グリセリンまたは水
より成る。組成物がカプセルの形態の場合、所望により
顆粒状の固体を結合剤と共にゼラチン殻中に封入する。

組成物が錠剤の形態の場合、固体処方物を調製するのに
通常用いるいずれの適当な担体も用いることかできる。

かかる担体の例にはステアリン酸マグネシウム、殿粉、
ラクトース、クルコース、ショ糖、およびセルロースが
包含される。患者か自分で単一用量を投与できるように
、好ましくは組成物を単位投与形態、例えは錠剤、カプ
セルまたは計量エアロゾルとする。

適当な場合には、少量の気管支拡張薬および抗喘息剤、
例えば交感神経興奮アミン、特にインプレナリン、イソ
エタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフ
ェドリン；キサンチン誘導体、特にテオフィリンおよび
アミンフィリン；およびコルチコステロイド、特にプレ
ドニゾロンおよび副腎刺激薬、特に副腎皮質刺激ホルモ
ンを包含させることができる。通常の慣行におけるよう
に、関連する医療処置、この場合は、例えば喘息、枯草
熱、鼻炎またはアレルギー湿疹の治療用のヒスタミンｌ
−１１−拮抗物質としての使用についての能書を組成物
に添付する。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは５〜２００　ｍ
ｇの式（１）の化合物または遊離塩基として計算したそ
の医薬上許容される塩を含有する。

本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、枯草熱、気管支喘
息またはアレルギー湿疹の治療用としてヒトに投与され
る。成人の患者は式（１）の化合物または遊離塩基とし
て計算したその医薬」−許容される塩の１５ｍｇ〜４０
０■、好まＬ＜は１５ｒｎｇ〜２００　ｍｙの経口投与
量で、または１　ｍｙ〜５０■、好ましくは１　ｍｇ〜
１０　ｊｎｌの静脈内、皮下または筋肉内投与量で、組
成物を１日当り１〜４回投与する。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミ
ノ）プロピルアミン０．７１３ｙをメタノール２　Ｓ　
ｍｅ中の３，４−ジメＩ・キシ−１，２，５−チアジア
ゾール−１−オキシド０．６３９ｙの攪拌溶液に室温下
で滴下する。室温で４時間経過後、０〜５°Ｃで攪拌し
ながらメタノール性アンモニア２５□ｌｅを加え、混合
物を一晩放置し、次いて真空中で蒸発させる。残渣を１
０％メタノール／クロロポルムを用い、シリカ上でクロ
マトグラフィーに付す。生成物をエタノールから晶出さ
せて４−アミノ−３−Ｃ３−（５−ブロモ−３−メチル
ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミン］−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド０．３２２ｙ（３
２％）を得る。融点２０４〜２０５°Ｃ 実施例２ メタノール中の４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン
−２−イルアミノ）ブチルアミン０．７２を３，４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
０．４．４　ｙと室温で一晩反応させる。

メタノール性アンモニア２５　ｍｅを加え、反応混合物
を２時間攪拌する。蒸発させた後、残渣をアセトニトリ
ルとエーテルの混合液から再結晶して４−アミノ−３−
（４，−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル
アミノ）−ブチルアミノ〕−１、２，５−チアジアゾー
ル−１−オキシド０．４．５　ｙ（４５％）を得る。融
点２１２〜２１４°Ｃ（分解）実施例３ ３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミ
ノ）プロピルアミンの代りに３−（５−クロロ−３−メ
チルピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミン１．１
０ｙを用い、実施例１に記載したと同様な対応するモル
量の試薬および条件を用いて、シリカ上のクロマトクラ
フィー（１０％メタノール／クロロホルム）およびプロ
パン−２−オール／メタノールからの再結晶の後、４−
アミノ−３−Ｃ３−（５−クロロ−３−メチルピリジン
−２−イルアミノ）プロピルアミン］　−１，２゜５−
チアジアゾール−１−オキシド０．５２５ｙ（３０％）
を得る。融点２００〜２０２°Ｃ実施例４ ３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミ
ノ）プロピルアミンの代りに３−（３，５−ジブロモピ
リジン−２−イルアミノ）プロピルアミン０．８４ｙを
用い、実施例１に記載したと同様な対応するモル量の試
薬および条件を用いて、１０％メタノール／クロロホル
ムでのシリカ上のクロマトグラフィーおよびプロパン−
２−オール／メタノールからの再結晶の後、４−アミノ
−３−（３−（３，５−ジブロモピリジン−２−イルア
ミノ）プロピルアミン’：ｌ−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキシド０．１８ｙ（１６％）を得る。融点
１９７〜２０３℃（分解） 実施例５ ３−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）プロピル
アミン１ｙおよび３，４−ジメトキシ−１゜２．５−チ
アジアゾール−１−オキシド０．７１ｙの溶液をメタノ
ール中で３時間攪拌する。アンモニアを飽和したメタノ
ール１０Ｉ＋Ｉｅを加え、溶液ヲ１８時間攪拌し、真空
中で濃縮し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付
してクロロホルム中の１０ｖｏ１％メタノールで溶出し
、続いてメタノールから再結晶して３−［３−（５−ブ
ロモピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミンヨー４
−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
０．６３２を得る。融点２１５〜２１６°Ｃ 実施例６ ３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミ
ノ）プロピルアミン１．０７をメタノール中で３，４−
ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシ
ド０．６５ｙ吉６時間反応させる。エタノール中のメチ
ルアミン１５＋＋＋ｅを加え、２時間攪拌する。蒸発さ
せた後、残渣をアセトニトリルとエーテルの混合液次い
でエタノールから再結晶して４−メチルアミノ−３−Ｃ
３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミ
ノ）プロピルアミンヨー１．２．５−チアジアゾール−
１−オキシド０．３７ｙ（２５％）を得る。融点　２１
１〜２１２℃ 実施例７ ３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミ
ノ）プロピルアミンｌＯｙをメタノール中で３．４−ジ
メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
０．６５ｙと一晩反応させる。ｐ−フルオロベンジルア
ミン０．５１ｙを加え、反応混合物を２時間攪拌する。

生成物を沢別し、エタノールカラ再結晶シて４−Ｃｐ−
フルオロペンシルアミノ）−３−１：３−（５−ブロモ
−３−メチルピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミ
ン〕−１、２，５−チアジアゾール−１−オキシド０．
７７ｙ（４０％）を得る。融点１２５〜１２６・ｃ実施
例８ メタノール性アンモニアの代りに３−アミノメチルピリ
ジン５　ｍｅを用い、実施例１に記載したと同様に対応
するモル量の試薬および条件を用いて、１０％メタノー
ル／クロロホルムでのシリカ上のクロマトグラフィーお
よびプロパン−２−オールからの再結晶の後、３−４３
−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミノ
）プロピルアミン〕−４−（ピリ２ンー３−イルメチル
アミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
０．５３３ｙ（２９％）を得る。融点１６２〜１６５°
Ｃ実施例９ メタノール２Ｑ　ｍｅ中の３，４−ジメトキシ−１，２
゜５−チアジアゾール−１−オキシド０．４６ｙの攪拌
した溶液に室温で３−（５−ブロモ−３−メチルピリジ
ン−２−イルアミノ）プロピルアミン０．７２を滴下す
る。

２１時間後、４−アミノメチルピリミジン０．３７９を
加え、反応混合物を５時間攪拌する。２日間放置した後
、さらに４−アミノメチルピリミジン０．０５ｙを加え
、攪拌した反応物を３０〜５０°Ｃで３時間加熱する。

次いで、反応混合物を真空中で蒸発させる。残渣１．４
ｙを１０％メタノール／クロロホルムにてシリカ上のク
ロマトグラフィーに付し、次いでエタノール／アセトニ
トリルから晶出させて３−（３−（５−ブロモ−３−メ
チルピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ〕−４
−（ピリミジン−４−イルメチルアミノ）−１゜２．５
−チアジアゾール−１−オキシド０８４ｙ（６５％）を
得る。融点１７１〜１７２℃実施例１０ メタノール２　Ｏｍｅ中の３，４−ジメトキシ−１，２
゜５−チアジアゾール−１−オキシド０．４６Ｐの溶液
に３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルア
ミノ）プロピルアミン０．７ｙを室温にて加える。

３時間攪拌した後、３−アミノメチルピリジン−Ｎ−オ
キシドｏ、４ｓｙを加える。反応混合物を体積が約１０
ｍｅになるまで濃縮し、２時間還流し、次いで真空中で
濃縮する。残渣１．６ｙを２０％メタノール／クロロホ
ルムにてシリカ上のクロマトグラフィーに付し、次いで
メタノールから晶出させて３−［３−（５−ブロモ−３
−メチルピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミンシ
ー４−ＣＮ−オキソピリジン−３−イルメチルアミノ）
−１、２，５−チアジアゾール−１−オキシド０．３６
ｙ（２７％）を得る。融点２０２°Ｃ（分解）実施例１
１ ａ）　　ＱｏＣまで冷却した４−アミノメチルピリジン
１５ｙに攪拌しながら無水酢酸１５　ｍｅを加える。

３０分後、暗色の粘性油をクロロホルム中に取り、５％
炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で３回抽出する。水性抽出
物を約ｐＨ８に調整し、塩化す）　ＩＪウムで飽和させ
、クロロホルムで抽出する。濃縮して４−ピリジルメチ
ルアセトアミド９．６０ｙ（５０％）を黄色固体として
得る。ジクロロメタン１００　ｍｅ中の後者６，９ｙに
０°Ｃにてジクロロメタン５０　ｍｅ中のｍ−クロロ過
安息香酸１０．２ｙを０，５時間にわたって加える。混
合物を室温で一晩放置し、濃縮する。残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカ、１０％から２５％に濃度を増加させ
たメタノール／クロロホルム）に付してピリＺ？−Ｎ−
オキソー４−イルメチルアセトアミド７．１７ｙ（９３
％）を灰色がかった白色の固体として得る。後者５．８
ｙを還流下で９５％エタノール２０　ｍｅおよび濃塩酸
２０ｍｅと共に１．５時間加熱する。冷却して４−アミ
ノメチルピリジン−Ｎ−オキシド２塩酸塩３．５ｓｙ（
５２％）を沈殿として得る。エタノールからの融点１７
６〜１７８°Ｃ ｂ）３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル
アミノ）プロピルアミン０．７ｙをメタノール２０　ｍ
ｅ中で３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキシド０．４６ｙと３時間反応させ、続いて
ナトリウムメトキシド（メタノール’！、　Ｏｍｅ中に
ナトリウム０．１６ｙ）中の４−アミノメチルピリジン
−Ｎ−オキシド２塩酸塩０．７５９の懸濁液を加える。

攪拌した混合物を濃縮して約１０　ｍｅとし、次いで還
流下で５時間加熱する。−晩冷却した後、生成物を沖別
し、メタノール、水および再びメタノールで軽く洗浄す
る。メタノールから再結晶して３−Ｃ３−Ｃ５−ブロモ
−３−メチルピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミ
ノ］−４−（Ｎ−オキソピリジン−４−イルメチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０．
７ｙを得る。融点２０２℃（分解）実施例１２ 重量％ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　４，０を含有
する経口投与用医薬組成物を、成分Ａ（所望により二塩
基性リン酸カルシウム２水和物）代りにラクトースまた
は微結晶セルロースを用いてもよい）を−緒に混合し、
ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を加えて顆粒化し、乾
燥して該顆粒化物をふるい別けし；該乾燥顆粒化物に成
分Ｂを加え、混合物を圧縮して遊離塩基を５〜．２５り
または５０■含有する錠剤とすることにより調製する。

実施例１３ 滅菌した水中の４−アミノ−３−［３−（５−ブロモ−
３−メチルピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミン
ヨー１２，５−チアジアゾール−１−オキシドの溶液を
形成して１〜５重量％溶液を得ることにより注射投与用
の医薬組成物を調製する。該溶液を沖過によって精製し
、バイアルに充填し、それを密封して滅菌する。適当な
バイアルは該溶液２　ｍｅを含有する。

特肝出頓人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理　人弁理士青山　　葆　１１か２名

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ａ＾１はハロゲン、ニトロ、アミノ、炭素原子
   １〜６個のアルキルまたは炭素原子３〜４個のアルコキ
   シ；Ａ＾２は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、炭素原
   子１〜６個のアルキルまたは炭素原子３〜４個のアルコ
   キシ；ｍは３または４；Ａ＾３は水素、炭素原子１〜６
   個のアルキルまたはＣＨ＿２Ａ＾４；Ａ＾４は、所望に
   より、同一または異なる炭素原子１〜６個のアルキル、
   炭素原子１〜６個のアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロ
   キシである１個または２個の置換基、またはメチレンジ
   オキシ基を有していてもよいフェニル；所望により、同
   一または異なる炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
   １〜６個のアルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシであ
   る１個または２個の置換基を有していてもよいピリジル
   ；所望により、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
   １〜６個のアルコキシ、またはハロゲン置換基を有して
   いてもよいＮ−オキソピリジル；または、所望により、
   １個または２個の炭素原子１〜６個のアルキル基を有し
   ていてもよいピリミジニルを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
2. （２）Ａ＾１がハロゲンである前記第（１）項の化合物
   。
3. （３）Ａ＾１が臭素である前記第（１）項または第（２
   ）項のいずれか１つの化合物。
4. （４）Ａ＾２が炭素原子１〜６個のアルキルである前記
   第（１）項〜第（３）項のいずれか１つの化合物。
5. （５）Ａ＾２がメチルである前記第（４）項の化合物。
6. （６）Ａ＾３が水素である前記第（１）項〜第（５）項
   のいずれか１つの化合物。
7. （７）Ａ＾４が４−フルオロフェニル、ピリジン−３−
   イル、Ｎ−オキソピリジン−３−イル、Ｎ−オキソピリ
   ジン−４−イルおよびピリミジン−４−イルから成る群
   から選択される前記第（１）項〜第（５）項のいずれか
   １つの化合物。
8. （８）３−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
   ２−イルアミノ）ブチルアミノ〕−４−アミノ−１，２
   ，５−チアジアゾール−１−オキシド；３−〔３−（５
   −ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルアミノ）プロ
   ピルアミノ〕−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾー
   ル−１−オキシド；３−〔３−（５−ブロモ−３−メチ
   ルピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ〕−４−
   メチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキ
   シド； ３−〔３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
   ルアミノ）プロピルアミノ〕−４−（４−フルオロベン
   ジルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキ
   シド； ３−〔３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
   ルアミノ）プロピルアミノ〕−４−ピリミジン−４−イ
   ルメチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
   キシド； ３−〔３−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イ
   ルアミノ）プロピルアミノ〕−４−アミノ−１，２，５
   −チアジアゾール−１−オキシド；３−〔３−（３，５
   −ジブロモピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ
   〕−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
   キシド； ３−〔３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
   ルアミノ）プロピルアミノ〕−４−（ピリジン−３−イ
   ルメチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−
   オキシド； ３−〔３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
   ルアミノ）プロピルアミノ〕−４−（Ｎ−オキソピリジ
   ン−３−イルメチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾ
   ール−１−オキシド； ３−〔３−（５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）プ
   ロピルアミノ〕−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾ
   ール−１−オキシド；または ３−〔３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
   ルアミノ）プロピルアミノ〕−４−（Ｎ−オキソピリジ
   ン−４−イルメチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾ
   ール−１−オキシド； である化合物またはその医薬上許容される酸付加塩であ
   る前記第（１）項の化合物。
9. （９）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ａ＾６はＡ＾１基または保護アミノ基およびＡ
   ＾７はＡ＾２基または保護アミノ基；Ａ＾１およびＡ＾
   ２は式（１）における定義と同じ；およびＢ＾１はｍが
   式（１）における定義と同じである−ＮＨ（ＣＨ＿２）
   ＿ｍＮＨ＿２基またはアミンで置換可能な基を意味する
   〕 で示される化合物を式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂ＾２は、Ｂ＾１が−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＮ
   Ｈ＿２（ｍは式（１）における定義と同じである）の場
   合はアミンで置換可能な基、またはＢ＾２はＢ＾１がア
   ミンで置換可能な基である場合は−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿
   ｍＮＨ＿２である；およびＢ＾３はアミンで置換可能な
   基またはＮＨＡ＾３基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、次いでＢ＾３がアミンで
   置換可能な基である場合は、得られた生成物を式（４）
   ： Ａ＾３ＮＨ＿２（４） 〔式中、Ａ＾３は式（１）における定義と同じ〕で示さ
   れるアミンと反応させ、ついで、要すれば、得られた生
   成物中の保護アミノ基からいずれの保護基も除去し、所
   望により、得られた式（１）の化合物を塩に変換するこ
   とを特徴とする前記第（１）項〜第（８）項のいずれか
   １つの化合物の製造方法。
10. （１０）前記第（１）項〜第（８）項のいずれか１つの
    化合物および医薬上許容される担体から成ることを特徴
    とする医薬組成物。
11. （１１）医薬用である前記第（１）項〜第（８）項のい
    ずれか１つの化合物。