JPS61254585A - 三環式誘導体 - Google Patents
三環式誘導体Info
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- JPS61254585A JPS61254585A JP61097812A JP9781286A JPS61254585A JP S61254585 A JPS61254585 A JP S61254585A JP 61097812 A JP61097812 A JP 61097812A JP 9781286 A JP9781286 A JP 9781286A JP S61254585 A JPS61254585 A JP S61254585A
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ある種の三環式誘導体、その製造法５それを
含有する組成物およびそのヒスタミンＨ１−拮抗剤とし
ての用途に関する。
含有する組成物およびそのヒスタミンＨ１−拮抗剤とし
ての用途に関する。
発明の背鼠
哺乳動４ｉ１こ内生する生理学的に活性な化合物である
ヒスタミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用
することによってその活性を発揮する。
ヒスタミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用
することによってその活性を発揮する。
１つの型の受容体は、ヒスタミンＨニー受容体として知
られており（アッシュおよびシルト、プリティシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃ、 ） 、 １９６６ ＋ ２７ 。
られており（アッシュおよびシルト、プリティシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃ、 ） 、 １９６６ ＋ ２７ 。
４２７）、これらの受容体におけるヒスタミンの活性は
、通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨ０−拮抗剤）
と称する薬剤、一般的な例としてはメピラミンにより抑
制される。
、通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨ０−拮抗剤）
と称する薬剤、一般的な例としてはメピラミンにより抑
制される。
発明の開示
本発明は、式（１）：
〔式中、ｘ１ハ酸素、硫黄、−ＮＲ２−（Ｒ２は水素、
炭事数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルカノ
イル）、−ＣＨＲ３−１−ＣＨ２ＣＨＲ３−−０−ＣＨ
Ｒ３−または−５−ＣＨＲ３−（Ｒ３は水素または炭素
数１〜６のアルキル）；ｘ３およびｘ４ は。
炭事数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルカノ
イル）、−ＣＨＲ３−１−ＣＨ２ＣＨＲ３−−０−ＣＨ
Ｒ３−または−５−ＣＨＲ３−（Ｒ３は水素または炭素
数１〜６のアルキル）；ｘ３およびｘ４ は。
同一または異なって、それぞれの環が、所望により、炭
素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルーコキシま
たはハロゲンで置換されていてもよい縮合ベンゾまたは
ピリド環；ｂは２〜５；ｒは１または２；およびＲ１は
水素、炭素数１〜６のアルキルまたは−ＣＨ２Ｒ５（Ｒ
５は、所望により、同一または異なって、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンまた
はヒドロキシである１または２個の置換基を有していて
もよいピリジルを意味する）、またはカルボキシ、カル
ボキサミド、スルホンアミドもしくはヒドロキシアルキ
ル基（アルキルの炭素数１〜６）を有し、所望により、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
ヒドロキシまたはハロゲン置換基を有していてもよいフ
ェニルまたはピリジル、または、所望により、炭素数１
〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシもしくは／
Ｘロゲン置換基を有していてもよいＮ−オキソ−ピリジ
ルを意味する〕 で示される化合物を提供するものである。
素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルーコキシま
たはハロゲンで置換されていてもよい縮合ベンゾまたは
ピリド環；ｂは２〜５；ｒは１または２；およびＲ１は
水素、炭素数１〜６のアルキルまたは−ＣＨ２Ｒ５（Ｒ
５は、所望により、同一または異なって、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンまた
はヒドロキシである１または２個の置換基を有していて
もよいピリジルを意味する）、またはカルボキシ、カル
ボキサミド、スルホンアミドもしくはヒドロキシアルキ
ル基（アルキルの炭素数１〜６）を有し、所望により、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
ヒドロキシまたはハロゲン置換基を有していてもよいフ
ェニルまたはピリジル、または、所望により、炭素数１
〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシもしくは／
Ｘロゲン置換基を有していてもよいＮ−オキソ−ピリジ
ルを意味する〕 で示される化合物を提供するものである。
ｘｌにおいて、Ｒ２およびＲ３の炭素数１〜６のアルキ
ルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げ
られる。好ましく、は、炭素数１〜６のアルキル基はメ
チルである。
ルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げ
られる。好ましく、は、炭素数１〜６のアルキル基はメ
チルである。
Ｒ２の炭素数１〜６のアルカノイル基の例としでは、ア
セチル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイルおよびｎ−
ペンタノイルが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６
のアルカノイル基はアセチルである。 １．
。
セチル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブタノイルおよびｎ−
ペンタノイルが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６
のアルカノイル基はアセチルである。 １．
。
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は水素である。
好マシ＜ハ、Ｘ ｃｔ硫黄＊たは−ｃｎ２−ｃｕＲ３
−（Ｒ３は水素を意味する）である。最も好ましくは、
ｘｌは硫黄である。
−（Ｒ３は水素を意味する）である。最も好ましくは、
ｘｌは硫黄である。
ｘ３およびＸ において、炭素数１〜６のアルキル置換
基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられ
る。
基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓ
ｏ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられ
る。
炭素数１〜６のアルコキシ置換基の例としては、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポ牛シおよびｎ−ブトキシが挙
げられる。
シ、エトキシ、ｎ−プロポ牛シおよびｎ−ブトキシが挙
げられる。
ハロゲン置換基の例としては、フルオロ、クロロ・およ
びブロモが挙げられる。
びブロモが挙げられる。
ｘ３またはｘ４がピリドである場合、該窒素原子に関し
てピリド［２，３］−、ピリド（３，４］−、ピリド［
４，３］−またはピリド（３，２］−となることができ
る。
てピリド［２，３］−、ピリド（３，４］−、ピリド［
４，３］−またはピリド（３，２］−となることができ
る。
好ましくは、ｘ３はピリド、特に、該窒素原子に関して
ピリド（２，３］−またはベンゾである。
ピリド（２，３］−またはベンゾである。
好ましくは、Ｘ’ 書＃ベンゾである。
好ましくは、ｘ３およびＸ４が合わせて２つの置換基を
有する場合、１つの置換基がそれぞれの環に存在する。
有する場合、１つの置換基がそれぞれの環に存在する。
好ましくは、ｘ３およびｘ４は不飽和である。
例えば、ｂは２または３とすることができる。
好ましくは、ｂは２である。
Ｒ１の炭素数１〜６のアルキル基の例としては、メチル
、エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。
、エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ１は水素または基−ＣＨ２Ｒ５である。
本発明の範囲内に包含されるもう１つの群の化合物は
Ｒ５が、所望により、同一または異なって、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンま
たはヒドロキシである１または２個の置換基を有するピ
リジルである化合物である。代表的な例はピリジン−４
−イルである。
Ｒ５が、所望により、同一または異なって、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲンま
たはヒドロキシである１または２個の置換基を有するピ
リジルである化合物である。代表的な例はピリジン−４
−イルである。
本発明の範囲内に包含されるもう１つの群の化合物は、
Ｒ５がカルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミドま
たはヒドロキシアルキル基（アルキルの炭素数１〜６）
および、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン置換基
を有するフェニルまたはピリジルである化合物である。
Ｒ５がカルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミドま
たはヒドロキシアルキル基（アルキルの炭素数１〜６）
および、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン置換基
を有するフェニルまたはピリジルである化合物である。
ヒドロキシアルキル基（アルキルの炭素数１〜６）の例
としては、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが
挙げられる。
としては、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルが
挙げられる。
Ｒ５が置換フェニル基である場合の代表的な基の例とし
ては、２−メチル−４−カルボキシフェニル、２−メト
キシ−４−カルボキシフェニル。
ては、２−メチル−４−カルボキシフェニル、２−メト
キシ−４−カルボキシフェニル。
２−クロロ−４−カルボキシフェニル、３−メチル−４
−カルボキサミドフェニル、３−メトキシ−４−Ｊルポ
キサミドフェニル、３−クロロ−４−、カルボキサミド
フェニル、３−フルオロ−４−カルボキサミドフェニル
、２−メチル−４−スルホンアミドフェニル、２−メト
キシ−４−スルホンアミドフェニル、２−クロロ−４−
スルホンアミドフェニル％４−カルボキシフェニル、４
−カルボキサミドフェニルおよび４−スルホンアミドフ
ェニルが挙げられる。
−カルボキサミドフェニル、３−メトキシ−４−Ｊルポ
キサミドフェニル、３−クロロ−４−、カルボキサミド
フェニル、３−フルオロ−４−カルボキサミドフェニル
、２−メチル−４−スルホンアミドフェニル、２−メト
キシ−４−スルホンアミドフェニル、２−クロロ−４−
スルホンアミドフェニル％４−カルボキシフェニル、４
−カルボキサミドフェニルおよび４−スルホンアミドフ
ェニルが挙げられる。
Ｒ５が置換ピリジル基である場合、好ましくは。
それは６−置換ピリジン−４−イル基である。
Ｒ５が置換ピリジル基である場合の代表的な基の例とし
ては、２−メチル−６−カルポキシピリジンー３−イル
、２−メトキシ−６−カルポキシピリジンー３−イル、
２−クロロ−６−カルポキシピリジンー３−イル、５−
メチル−６−カルポキサミドピリジンー３−イル、５−
メトキシ−６−カルポキサミドピリジンー３−イル、５
−クロロ−６−カルポキサミドピリジンー３−イル、５
−フルオロ−６−カルポキサミドピリジンー３−イル、
２−°メチル−６−スルホンアミドピリジン−３−イル
、２−メトキシ−６−スルホンアミドピリジン−３−イ
ル、２−クロロ−６−スルホンアミドピリジン−３−イ
ル、６−カルポキシピリジンー３−イル、６−カルポキ
サミドピリジンー３−イルおよび６−スルホンアミドピ
リジン−３−イルが挙げられる。
ては、２−メチル−６−カルポキシピリジンー３−イル
、２−メトキシ−６−カルポキシピリジンー３−イル、
２−クロロ−６−カルポキシピリジンー３−イル、５−
メチル−６−カルポキサミドピリジンー３−イル、５−
メトキシ−６−カルポキサミドピリジンー３−イル、５
−クロロ−６−カルポキサミドピリジンー３−イル、５
−フルオロ−６−カルポキサミドピリジンー３−イル、
２−°メチル−６−スルホンアミドピリジン−３−イル
、２−メトキシ−６−スルホンアミドピリジン−３−イ
ル、２−クロロ−６−スルホンアミドピリジン−３−イ
ル、６−カルポキシピリジンー３−イル、６−カルポキ
サミドピリジンー３−イルおよび６−スルホンアミドピ
リジン−３−イルが挙げられる。
本発明の範囲内に包含されるもう１つの群の化合物は、
Ｒ５が、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシまたはハロゲ１、、・ ン置換基を有するＮ−オキソ−ピリジルである化合物で
ある。
Ｒ５が、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシまたはハロゲ１、、・ ン置換基を有するＮ−オキソ−ピリジルである化合物で
ある。
好ましくは、基−ＣＨ２−はピリジル基の４−位に結合
している。
している。
この群の化合物のＲ５の代表的な基の例としては、６−
メチル−Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル、６−メトキ
シ−Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル、６−クロロ−Ｎ
−オキソ−ピリジン−４−イルおよび、特に、Ｎ−オキ
ソ−ピリジン−４−イルが挙げられる。
メチル−Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル、６−メトキ
シ−Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル、６−クロロ−Ｎ
−オキソ−ピリジン−４−イルおよび、特に、Ｎ−オキ
ソ−ピリジン−４−イルが挙げられる。
好ましくは、Ｒ５はピリジン−４−イルまたはＮ−オキ
ソ−ピリジン−４−イルである。
ソ−ピリジン−４−イルである。
好ましくは、ｒは１である。
式（１）の化合物は、医薬上許容される酸付加塩形成酸
とともに医薬上許容される塩を形成する。
とともに医薬上許容される塩を形成する。
これらの酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸。
ン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸。
乳酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスルホン酸
、エタンスルホン酸およびカンファースルホン酸が挙げ
られる。
ン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスルホン酸
、エタンスルホン酸およびカンファースルホン酸が挙げ
られる。
本発明の範囲内に包含される代表的化合物としては、
３−［３−（ピリド［３，２−ｂ〕［１，４］ベンゾチ
アジン−１０イル）プロピルアミノ〕−４−アミノ−１
，２，５−チアジアゾール−１−オキシド３−［３−（
ピリド［：３．２−ｂ ） ［： １．４ ］］ベンゾ
チアジンー１０−イルプロピルアミノ〕−４−（ピリジ
ン−４−イルメチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキシド ３−（３−（Ｎ、−フェノチアジニル）プロピルアミノ
コ−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
キシド ３−（３−（Ｎ−フェノチアジニル）プロピルアミノ］
−４＝ （ピリジン−４−イルメチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキシド３−〔３−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆｌアゼピ
ン−５−イル）プロピルアミノコ−４−アミノ−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
アジン−１０イル）プロピルアミノ〕−４−アミノ−１
，２，５−チアジアゾール−１−オキシド３−［３−（
ピリド［：３．２−ｂ ） ［： １．４ ］］ベンゾ
チアジンー１０−イルプロピルアミノ〕−４−（ピリジ
ン−４−イルメチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキシド ３−（３−（Ｎ、−フェノチアジニル）プロピルアミノ
コ−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
キシド ３−（３−（Ｎ−フェノチアジニル）プロピルアミノ］
−４＝ （ピリジン−４−イルメチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキシド３−〔３−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆｌアゼピ
ン−５−イル）プロピルアミノコ−４−アミノ−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
式（１）の化合物は、
Ｃ）Ｉ２（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２
〔式中、ｂ、ｘｌ、Ｉ３およびＩ４は前記と同意義であ
る〕 で示される化合物と式（６）： 〔式中、ｒは１または２、およびＩ８はアミンで置換可
能な基、およびＩ９はアミンで置換可能な基または式−
ＮＨＲＩ （式中、Ｒ１は前記と同意義である）で示さ
れる基を意味する〕 で示される化合物を反応させ、Ｉ９がアミンで置換可能
な基である場合、式（７）： ％式％（７） で示されるアミンと反応させ、ついで、所望により、得
られた式（１）の化合物を塩に変換することによって製
造できる。
る〕 で示される化合物と式（６）： 〔式中、ｒは１または２、およびＩ８はアミンで置換可
能な基、およびＩ９はアミンで置換可能な基または式−
ＮＨＲＩ （式中、Ｒ１は前記と同意義である）で示さ
れる基を意味する〕 で示される化合物を反応させ、Ｉ９がアミンで置換可能
な基である場合、式（７）： ％式％（７） で示されるアミンと反応させ、ついで、所望により、得
られた式（１）の化合物を塩に変換することによって製
造できる。
アミンで置換可能な脱離基の例としては Ｉ８およびＩ
９がＱＳ−１ＱＳＯ−１＜２ ｓ ０２− ｔ タハＱ
〇−（式中、Ｑは炭素数１〜６のアルキル、アリールま
たはアラルキルを意味する）、ハロゲン、特に、塩素お
よび臭素、およびニトロアミノである基が挙げられる。
９がＱＳ−１ＱＳＯ−１＜２ ｓ ０２− ｔ タハＱ
〇−（式中、Ｑは炭素数１〜６のアルキル、アリールま
たはアラルキルを意味する）、ハロゲン、特に、塩素お
よび臭素、およびニトロアミノである基が挙げられる。
好ましくは、基ｘ８およびＩ９は（１０−（式中、Ｑは
メチルを意味する）である。
メチルを意味する）である。
反応が実施される条件は、試薬の性質に依存する。例え
ば、反応は一般的に低温から適度な温度、例えば、０°
Ｃ〜室温にて実施される。溶媒の選択は、試薬の溶解性
に影響される。好ましくは、溶媒は、ピリジン、ピコリ
ンまたはピコリン混合物、炭素数１〜６のアルカノール
、好ましくは、エタノールマタは１−プロパツール、１
，２−エタンジオール、高沸点アルコキシアリールエー
テル、例えば、アニソールまたは非プロトン性極性溶媒
。
ば、反応は一般的に低温から適度な温度、例えば、０°
Ｃ〜室温にて実施される。溶媒の選択は、試薬の溶解性
に影響される。好ましくは、溶媒は、ピリジン、ピコリ
ンまたはピコリン混合物、炭素数１〜６のアルカノール
、好ましくは、エタノールマタは１−プロパツール、１
，２−エタンジオール、高沸点アルコキシアリールエー
テル、例えば、アニソールまたは非プロトン性極性溶媒
。
例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホンアミド
またはスルホランである。
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホンアミド
またはスルホランである。
式（１）の化合物の医薬上許容される塩は、標準的方法
、例えば、式（１）の化合物の溶液を酸の溶液と反応さ
せることによって製造できる。
、例えば、式（１）の化合物の溶液を酸の溶液と反応さ
せることによって製造できる。
式（５）の化合物は、式（８）：
〔式中、ｘｌ、Ｉ３およびＩ４は前記と同意義である〕
で示される化合物と式（９）： ％式％（９） 〔式中、ＹはハロゲンおよびＲ６は保護したアミノ基お
よびｂは前記と同意義である〕 で示される化合物を強塩基の存在下に反応させ、ついで
、いずれの保護基をも除去することによって製造できる
。
で示される化合物と式（９）： ％式％（９） 〔式中、ＹはハロゲンおよびＲ６は保護したアミノ基お
よびｂは前記と同意義である〕 で示される化合物を強塩基の存在下に反応させ、ついで
、いずれの保護基をも除去することによって製造できる
。
強塩基の例としては、アルカリ金属水素化物（特に、水
素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド（特に、ナトリ
ウムアミド）およびアルカリ金属アルキル化物、例えば
、ブチルリチウムが挙げられる。
素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド（特に、ナトリ
ウムアミド）およびアルカリ金属アルキル化物、例えば
、ブチルリチウムが挙げられる。
反応は不干渉溶媒、すなわち、試薬および生成物に対し
て実質的に不活性な溶媒の存在下で行なわれる。いずれ
かの特定の溶媒の選択は塩基の性質に依存する。例えば
、アルカリ金属水素化物に関しては、好ましくは、溶媒
はジメチルスルホキシドである。アルカリ金属アミドに
関しては、溶媒は液体アンモニアである。アルカリ金属
アルキル化物に関しては、好ましくは、溶媒はエーテル
、例えば、ジメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
である。
て実質的に不活性な溶媒の存在下で行なわれる。いずれ
かの特定の溶媒の選択は塩基の性質に依存する。例えば
、アルカリ金属水素化物に関しては、好ましくは、溶媒
はジメチルスルホキシドである。アルカリ金属アミドに
関しては、溶媒は液体アンモニアである。アルカリ金属
アルキル化物に関しては、好ましくは、溶媒はエーテル
、例えば、ジメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
である。
反応は、塩基および溶媒により、適当な温度から低温に
て実施できる。例えば、塩基がジメチルスルホキシド中
のアルカリ金属水素化物である場合、反応は室温にて実
施できる。塩基がアンモニア中のアルカリ金属アミドで
ある場合、反応は液体アンモニアの沸点以下で行なわれ
る。塩基がアルカリ金属アルキル化物である場合、反応
は室温から一７８℃および、好ましくは、不活性雰囲気
中にて行なうことができる。
て実施できる。例えば、塩基がジメチルスルホキシド中
のアルカリ金属水素化物である場合、反応は室温にて実
施できる。塩基がアンモニア中のアルカリ金属アミドで
ある場合、反応は液体アンモニアの沸点以下で行なわれ
る。塩基がアルカリ金属アルキル化物である場合、反応
は室温から一７８℃および、好ましくは、不活性雰囲気
中にて行なうことができる。
Ｒ６の保護したアミ７基の例としては、フタルイミドが
挙げられ、塩基がアルカリ金属アミドである場合、酸付
加塩１例えば、塩酸塩とすることができる。式（９）に
おいて、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素とすることができ
る。
挙げられ、塩基がアルカリ金属アミドである場合、酸付
加塩１例えば、塩酸塩とすることができる。式（９）に
おいて、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素とすることができ
る。
保護したアミノ基は、標準的方法１例えば、フタルイミ
ドである場合、ヒドラジンとの反応によってアミノに変
換できる。
ドである場合、ヒドラジンとの反応によってアミノに変
換できる。
式（７）から（９）の化合物は、公知であるかまたは公
知の方法と同様にして製造できる。
知の方法と同様にして製造できる。
式（６）の化合物は公知であるかまたは英国特許第１５
６” ３０９０号および英国特許出願公開第２０６７９
８７号に記載されている公知方法と同様にして製造でき
る。
６” ３０９０号および英国特許出願公開第２０６７９
８７号に記載されている公知方法と同様にして製造でき
る。
式（１）の化合物のヒスタミンＨ０−拮抗剤活性は。
モルモット回腸テストにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで示す
ことができる。このテストにおいては、モルモット回腸
の摘出部を５００■の張力下、固定子とトランスジュー
サーの間で１０１ｎＩ！の組織浴中に固定し、３０℃の
温度で一定の通気を行ないながらマグネシウム不含タイ
ロード（Ｔｙｒｏｄｅ ）溶液中に浸漬する。トランス
ジューサーからの出力を増幅する。増幅した出力を順次
フラット・ベッド・レコーダーに供給する。所定量のヒ
スタミンを組織浴に加え、収縮力が最大に達するまでヒ
スタミン濃度を段階的に増大させる。組織浴を洗浄し、
試験化合物を含有する新しいマグネシウム不含タイロー
ド溶液で充す。溶液と組織を８分間接触させ。
ことができる。このテストにおいては、モルモット回腸
の摘出部を５００■の張力下、固定子とトランスジュー
サーの間で１０１ｎＩ！の組織浴中に固定し、３０℃の
温度で一定の通気を行ないながらマグネシウム不含タイ
ロード（Ｔｙｒｏｄｅ ）溶液中に浸漬する。トランス
ジューサーからの出力を増幅する。増幅した出力を順次
フラット・ベッド・レコーダーに供給する。所定量のヒ
スタミンを組織浴に加え、収縮力が最大に達するまでヒ
スタミン濃度を段階的に増大させる。組織浴を洗浄し、
試験化合物を含有する新しいマグネシウム不含タイロー
ド溶液で充す。溶液と組織を８分間接触させ。
最大収縮が記録されるまで、再び所定量のヒスタミンを
加える。試験化合物の濃度を増加させながら検定を繰り
返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミンの用量を記
録する。拮抗剤の非存在下および存在下における最大応
答の５０％を生じるのに要するヒスタミンの濃度を比較
することによって用量比（ＤＲ）を算出した。ＬｏｇＤ
（試験化合物の濃度）に対してＬＯｇＤＲ−１をプロ
ットし、ｔ、ｏ ｇ （ＤＲ−１）縦座標軸との交点を
活性の尺度（ＰＡ２値）としてとる、実施例の化合物は
７以上のｐ Ａ ２ 値を有する。
加える。試験化合物の濃度を増加させながら検定を繰り
返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミンの用量を記
録する。拮抗剤の非存在下および存在下における最大応
答の５０％を生じるのに要するヒスタミンの濃度を比較
することによって用量比（ＤＲ）を算出した。ＬｏｇＤ
（試験化合物の濃度）に対してＬＯｇＤＲ−１をプロ
ットし、ｔ、ｏ ｇ （ＤＲ−１）縦座標軸との交点を
活性の尺度（ＰＡ２値）としてとる、実施例の化合物は
７以上のｐ Ａ ２ 値を有する。
ヒスタミンＨ１−拮抗剤としての式（１）の化合物の活
性は、ヒスタミン誘発による気管支収縮の抑制によって
ｉｎ ｖｉｖｏ で示すことができる。雌雄どちらか
のモルモットをナトリウムペンドパルビトン９０η／Ｋ
Ｉｉの腹腔内注射によって麻酔する。
性は、ヒスタミン誘発による気管支収縮の抑制によって
ｉｎ ｖｉｖｏ で示すことができる。雌雄どちらか
のモルモットをナトリウムペンドパルビトン９０η／Ｋ
Ｉｉの腹腔内注射によって麻酔する。
気管にカニユーレを挿入する。該動物は、肺を膨張させ
るのに丁度適した一定量の空気で人工的に呼吸させる。
るのに丁度適した一定量の空気で人工的に呼吸させる。
肺を膨張させるのに要した圧力を、低圧トランスジュー
サーを用いて呼吸システムからモニターする。ヒスタミ
ンの静脈内注射は用量依存圧力増大を生じさせ、ヒスタ
ミンの気管支収・縮作用に応じて肺を膨張させる。ヒス
タミンに対する応答は、ヒスタミンＨ０−受容体拮抗剤
を用いて拮抗することができる。
サーを用いて呼吸システムからモニターする。ヒスタミ
ンの静脈内注射は用量依存圧力増大を生じさせ、ヒスタ
ミンの気管支収・縮作用に応じて肺を膨張させる。ヒス
タミンに対する応答は、ヒスタミンＨ０−受容体拮抗剤
を用いて拮抗することができる。
ヒスタミンについての用量一応答曲線を２０．４０．８
０．１６０および３２０ ｎ ｍｏｌｓ／Ｋ１１ｌで作
成する。ついで、拮抗剤を静脈内注射によって投与し、
５分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、
新たなヒスタミン用量一応答曲線を作成する。該拮抗剤
の効果は、ヒスタミン用量一応答曲線の右方への移行に
より定量化でき、用量比として表現される。一連の用量
の拮抗剤を各動物に与え、拮抗剤の各用量についての用
量比を算出することができる。
０．１６０および３２０ ｎ ｍｏｌｓ／Ｋ１１ｌで作
成する。ついで、拮抗剤を静脈内注射によって投与し、
５分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、
新たなヒスタミン用量一応答曲線を作成する。該拮抗剤
の効果は、ヒスタミン用量一応答曲線の右方への移行に
より定量化でき、用量比として表現される。一連の用量
の拮抗剤を各動物に与え、拮抗剤の各用量についての用
量比を算出することができる。
本発明の化合物をヒスタミンＨ１−拮抗剤として用いる
ために、該化合物は、標準的製剤方法で医薬組成物に処
方することができる。
ために、該化合物は、標準的製剤方法で医薬組成物に処
方することができる。
本発明は、また、式（１）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物を包含する。
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物を包含する。
式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、局
所的にまたは全身的に投与することができる。
所的にまたは全身的に投与することができる。
経皮投与用の局所処方には、ローションおよびクリーム
が包含される。気道への投与用の局所処方には、噴霧器
で投与するかまたはエアゾールとして投与する溶液また
は吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な粉末の活
性成分は、小さな粒゛径、すなわち、５０ミクロン以下
、好ましくは、１０ミクロン以下の粒径を有する。活性
成分は、５０ミクａン以下の粒径を有する固体担体、例
えば、乳糖と共存させる。
が包含される。気道への投与用の局所処方には、噴霧器
で投与するかまたはエアゾールとして投与する溶液また
は吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な粉末の活
性成分は、小さな粒゛径、すなわち、５０ミクロン以下
、好ましくは、１０ミクロン以下の粒径を有する。活性
成分は、５０ミクａン以下の粒径を有する固体担体、例
えば、乳糖と共存させる。
経眼投与用の局所処方は、溶液および軟膏を包含する。
経眼投与用の溶液は、活性化合物および滅菌水性担体１
例えば等張緩衝液、特に、ホウ酸。
例えば等張緩衝液、特に、ホウ酸。
塩化ナトリウムまたはホウ酸ナトリウムの緩衝溶液から
なることを特徴とする。該緩衝液は、好都合には、溶液
のｐＨを生理的ｐＨ範囲に維持したリン酸塩緩衝液とす
ることができる。このような緩衝液の例としてはソレン
セン緩衝液が挙げられる。軟膏については、担体はワセ
リンとすることができる。
なることを特徴とする。該緩衝液は、好都合には、溶液
のｐＨを生理的ｐＨ範囲に維持したリン酸塩緩衝液とす
ることができる。このような緩衝液の例としてはソレン
セン緩衝液が挙げられる。軟膏については、担体はワセ
リンとすることができる。
全身的投与は、経直腸的、経口的または非経口的投与に
より行なうことができる。代表的な生薬処方は、活性化
合物と結合剤および／または滑沢剤１例えば、ゼラチン
またはカカオバターまたは他の低融点植物ワックスまた
は油脂からなる。代表的な非経口組成物は、滅菌水性担
体または非経口的に許容される油中の活性成分の溶液ま
たは懸濁液からなる。
より行なうことができる。代表的な生薬処方は、活性化
合物と結合剤および／または滑沢剤１例えば、ゼラチン
またはカカオバターまたは他の低融点植物ワックスまた
は油脂からなる。代表的な非経口組成物は、滅菌水性担
体または非経口的に許容される油中の活性成分の溶液ま
たは懸濁液からなる。
経口投与で活性な式（１）の化合物は、シロップ、錠剤
、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる
。シロップ処方は、一般に、フレーバーまたは着色剤を
含有する液体担体１例えば、エタノール、グリセリンま
たは水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。該組
成物がカプセル形である場合、所望により結合剤を含有
する顆粒形の固体をゼラチン殻で被包する。該組成物が
錠剤形である場合、固体処方の調製に通常用いられるい
ずれ（もの適当な医薬担体を使用できる。このような担
体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、 澱粉、
乳糖、クルコース、シュークロースおよびセルロース
が挙げられる。好ましくは、該組成物は、患者自身が単
一用量を投与できる投与単位形、例えば、錠剤、カプセ
ルまたは計量噴霧エアゾールとする。
、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる
。シロップ処方は、一般に、フレーバーまたは着色剤を
含有する液体担体１例えば、エタノール、グリセリンま
たは水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。該組
成物がカプセル形である場合、所望により結合剤を含有
する顆粒形の固体をゼラチン殻で被包する。該組成物が
錠剤形である場合、固体処方の調製に通常用いられるい
ずれ（もの適当な医薬担体を使用できる。このような担
体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、 澱粉、
乳糖、クルコース、シュークロースおよびセルロース
が挙げられる。好ましくは、該組成物は、患者自身が単
一用量を投与できる投与単位形、例えば、錠剤、カプセ
ルまたは計量噴霧エアゾールとする。
適当であれば、少量の気管支拡張剤および抗喘息剤１例
えば、交感神経興奮性アミン、特に、インプレナリン、
イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンおよ
びエフェドリン；キサンチン誘導体、特に、テオフィリ
ンおよびアミノフィリン；およびコルチコステロイド、
特に、プレドニゾロンおよび副腎興奮剤、特に、ＡＣＴ
Ｈを含有することができる。通常行なわれるように、該
組成物には、関係する治療における使用のための能書を
添付でき、本発明の場合は、例えば、喘息。
えば、交感神経興奮性アミン、特に、インプレナリン、
イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンおよ
びエフェドリン；キサンチン誘導体、特に、テオフィリ
ンおよびアミノフィリン；およびコルチコステロイド、
特に、プレドニゾロンおよび副腎興奮剤、特に、ＡＣＴ
Ｈを含有することができる。通常行なわれるように、該
組成物には、関係する治療における使用のための能書を
添付でき、本発明の場合は、例えば、喘息。
花粉症、鼻炎またはアレルギー性湿疹の治療用のヒスタ
ミンＨ０−拮抗剤とすることができる。
ミンＨ０−拮抗剤とすることができる。
経口投与用の各単位用量は、好ましくは、５〜２００■
の式（１）の化合物または遊離塩基に換算したその医薬
上許容される塩を含有する。
の式（１）の化合物または遊離塩基に換算したその医薬
上許容される塩を含有する。
本発明の医薬組成物は１通常、鼻炎、花粉症、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療のためにヒトに投与さ
れる。成人患者には、１回につき、経口投与の場合、１
５■〜４００Ｆ！、好ましくは１５η〜２００ηの用量
、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合、１１１１９〜
５０■、好ましくは、１■〜ｉｏｑの用量の式（１）の
化合物または遊離塩基に換算したその医薬上許容される
塩を投与し、該組成物は１日に１〜４回投与される。
息またはアレルギー性湿疹の治療のためにヒトに投与さ
れる。成人患者には、１回につき、経口投与の場合、１
５■〜４００Ｆ！、好ましくは１５η〜２００ηの用量
、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合、１１１１９〜
５０■、好ましくは、１■〜ｉｏｑの用量の式（１）の
化合物または遊離塩基に換算したその医薬上許容される
塩を投与し、該組成物は１日に１〜４回投与される。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
石油エーテルで洗浄した５０％水素化ナトリウム１．４
５ｙにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍｅを加
え、水素の発生が止まるまで混合物を７０℃に加熱する
。冷却後、ＤＭＳＯ２０−中の１０Ｈ−ピリド（３，２
−ｂ〕［１，４］ベンゾチアジン５．５１ｙの溶液を加
える。５分後、２５°〜３５℃の間の温度に維持しつつ
、ＤＭＳＯ２Ｏｆｎｌ中の３−ブロモプロピルフタルイ
ミド８．１１ｙの溶液を滴下する。２時間後、混合物を
水２００ｍｔ’で希釈し、クロロホルム８０ｒＩｄ！で
３回抽出し、抽出液を水１００ｒｎＩ！で１回洗浄し、
炭酸カリウムで乾燥する。真空下で濃縮して油状物を得
、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ ３ ）
に付してフタルイミド中間体４．７３ｙ（４４％）
を得る。
５ｙにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２０ｍｅを加
え、水素の発生が止まるまで混合物を７０℃に加熱する
。冷却後、ＤＭＳＯ２０−中の１０Ｈ−ピリド（３，２
−ｂ〕［１，４］ベンゾチアジン５．５１ｙの溶液を加
える。５分後、２５°〜３５℃の間の温度に維持しつつ
、ＤＭＳＯ２Ｏｆｎｌ中の３−ブロモプロピルフタルイ
ミド８．１１ｙの溶液を滴下する。２時間後、混合物を
水２００ｍｔ’で希釈し、クロロホルム８０ｒＩｄ！で
３回抽出し、抽出液を水１００ｒｎＩ！で１回洗浄し、
炭酸カリウムで乾燥する。真空下で濃縮して油状物を得
、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ ３ ）
に付してフタルイミド中間体４．７３ｙ（４４％）
を得る。
これをエタノール約１００ｍｔ’中にヒドラジンヒトラ
ード２．４３ｒｒｆ！と共に２〜３時間還流する。冷却
後、沈澱固体を戸別しｐ液を留去し、２Ｎ塩酸５０ｍｈ
ことる。固体を戸別し、Ｐ液をｐＨ１４の塩基性にする
。クロロホルムで抽出し、濃縮して油状物の３−（ピリ
ド（ａ、２−ｂｌ（１，４）ベンゾチアジン−１０−イ
ル）プロピルアミノ２．６ｙ（８３％）を得、さらに精
製することなく使用する。
ード２．４３ｒｒｆ！と共に２〜３時間還流する。冷却
後、沈澱固体を戸別しｐ液を留去し、２Ｎ塩酸５０ｍｈ
ことる。固体を戸別し、Ｐ液をｐＨ１４の塩基性にする
。クロロホルムで抽出し、濃縮して油状物の３−（ピリ
ド（ａ、２−ｂｌ（１，４）ベンゾチアジン−１０−イ
ル）プロピルアミノ２．６ｙ（８３％）を得、さらに精
製することなく使用する。
（ｎ＋ ｏ〜５℃にて、メタノール２Ｏｍｅ中の３−〔
ピリドｌ”３．２−ｂ）［１，４］ベンゾチアジン−１
０−イル〕プロピルアミノ１８５ｙをメタノール３５ｍ
ｅ中の３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアリアゾー
ル−１−オキシド０．９５ｙの溶液に滴下する。０〜１
０℃にて２時間後、アンモニアで飽和したメタノールの
溶液１０ｍを加え、混合物を室温Ｃごて一夜放置する。
ピリドｌ”３．２−ｂ）［１，４］ベンゾチアジン−１
０−イル〕プロピルアミノ１８５ｙをメタノール３５ｍ
ｅ中の３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアリアゾー
ル−１−オキシド０．９５ｙの溶液に滴下する。０〜１
０℃にて２時間後、アンモニアで飽和したメタノールの
溶液１０ｍを加え、混合物を室温Ｃごて一夜放置する。
溶媒を留去し、残渣をジメチルホルムアミド／エタノー
ルから再結晶後クロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール１０：１）に付し、アセトンから
結晶化後３−〔３−（ピリド（３，２−ｂｌ［１，４）
ベンゾチアジン−１０−イル）プロピルアミノコ−４−
アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０
．３ｙ（１４％）を得る。融点２２５°〜２２７℃。
ルから再結晶後クロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール１０：１）に付し、アセトンから
結晶化後３−〔３−（ピリド（３，２−ｂｌ［１，４）
ベンゾチアジン−１０−イル）プロピルアミノコ−４−
アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０
．３ｙ（１４％）を得る。融点２２５°〜２２７℃。
元素分析、Ｃ□６Ｈ□５Ｎ６０Ｓ２・０．１ＣＨＣ１３
として、実測値代）：Ｃ，５０，４３； Ｈ，４，３５
ｉ Ｎ、２１．７６；Ｓ、１６．４２ 理論値（％） ：Ｃ，５０，３０ｉ Ｈ，４，２２；
Ｎ、 ２１．８６；Ｓ、１６．６８ 実施例２ ０〜５℃Ｇこて、メタノール２Ｏｍｅ中の３−（ピリド
［３，２−ｂｌ（１，４〕ベンゾチアジン−１０−イル
）フロビルアミン１．６２ｙをメタ／−ル４０ｒｕｅ中
の３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキシド１．０２ｙの溶液に滴下する。室温にて２
時間後、メタノール１０ｍｅ中の４−アミノメチルピリ
ジン１．０２ｙを加え、室温にて３日間放置する。さら
に４−アミノメチルピリジン１．０２ｙおよびクロロホ
ルム３０ｍｅを加え、これを４日間放置する。溶媒を留
去し、残渣を中圧下にてクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール１９：１）に付し、エタ
ノールから結晶化後３−［３−ｔ（ピリド（３，２−ｂ
ｌ（１，４〕ベンゾチアジン−１０−イル）プロピルア
ミノ］−４−（ピリド−４−イルメチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキシド１．４９ｙ（５
１％）を得る。融点１８９〜１９０℃。
として、実測値代）：Ｃ，５０，４３； Ｈ，４，３５
ｉ Ｎ、２１．７６；Ｓ、１６．４２ 理論値（％） ：Ｃ，５０，３０ｉ Ｈ，４，２２；
Ｎ、 ２１．８６；Ｓ、１６．６８ 実施例２ ０〜５℃Ｇこて、メタノール２Ｏｍｅ中の３−（ピリド
［３，２−ｂｌ（１，４〕ベンゾチアジン−１０−イル
）フロビルアミン１．６２ｙをメタ／−ル４０ｒｕｅ中
の３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキシド１．０２ｙの溶液に滴下する。室温にて２
時間後、メタノール１０ｍｅ中の４−アミノメチルピリ
ジン１．０２ｙを加え、室温にて３日間放置する。さら
に４−アミノメチルピリジン１．０２ｙおよびクロロホ
ルム３０ｍｅを加え、これを４日間放置する。溶媒を留
去し、残渣を中圧下にてクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール１９：１）に付し、エタ
ノールから結晶化後３−［３−ｔ（ピリド（３，２−ｂ
ｌ（１，４〕ベンゾチアジン−１０−イル）プロピルア
ミノ］−４−（ピリド−４−イルメチルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキシド１．４９ｙ（５
１％）を得る。融点１８９〜１９０℃。
元素分析、Ｃ２２Ｈ２□Ｎ７０Ｓ２・ｏ、ＩＣ２Ｈ５０
Ｈとして、実測値（％）：Ｃ，５７，１２；Ｈ，４，７
２； Ｎ、２０．９５理論値（％） ：Ｃ，５６，９５
； Ｈ，４，６５； Ｎ、２０．９４実施例３ （ｉ）実施例１中の方法において、ｌ０Ｈ−ピリド（３
，２−ｂｌ［１，４］ベンゾチアジンの代わりにフェノ
チアジン１６．９４ｐを用い、その他の試薬を対応する
モル比で用いて、油状物の３−（Ｎ−フェノチアジニル
）プロピルアミノ４．８９９（２２％）を得、さらに精
製することなく使用する。
Ｈとして、実測値（％）：Ｃ，５７，１２；Ｈ，４，７
２； Ｎ、２０．９５理論値（％） ：Ｃ，５６，９５
； Ｈ，４，６５； Ｎ、２０．９４実施例３ （ｉ）実施例１中の方法において、ｌ０Ｈ−ピリド（３
，２−ｂｌ［１，４］ベンゾチアジンの代わりにフェノ
チアジン１６．９４ｐを用い、その他の試薬を対応する
モル比で用いて、油状物の３−（Ｎ−フェノチアジニル
）プロピルアミノ４．８９９（２２％）を得、さらに精
製することなく使用する。
（ｉ＋１０〜５℃にて、メタノール１０ｒｎｅ中の３−
（Ｎ−フェノチアジニル）プロピルアミノ１．３８ｙを
メタノール３０ｍｅ中の３，４−ジメトキシ−１，２゜
５−チアジアゾール−１−オキシド０．８７９の溶液に
滴下する。室温にて２時間後、０〜５℃にてアンモニア
を攪拌溶液に１時間ゆっくり吹き込み、ついで室温にて
一夜放置する。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール２４：１）
に付し、エタノールから結晶化後３−（３−（Ｎ−フェ
ノチアジニル）プロピルアミノコ−４−アミノ−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド０．７９ｙ（４０
％）を得る。融点２１４〜２１６℃。
（Ｎ−フェノチアジニル）プロピルアミノ１．３８ｙを
メタノール３０ｍｅ中の３，４−ジメトキシ−１，２゜
５−チアジアゾール−１−オキシド０．８７９の溶液に
滴下する。室温にて２時間後、０〜５℃にてアンモニア
を攪拌溶液に１時間ゆっくり吹き込み、ついで室温にて
一夜放置する。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール２４：１）
に付し、エタノールから結晶化後３−（３−（Ｎ−フェ
ノチアジニル）プロピルアミノコ−４−アミノ−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド０．７９ｙ（４０
％）を得る。融点２１４〜２１６℃。
元素分析、Ｃ１７Ｈ□７Ｎ５０Ｓ２として。
実測値（％） ：Ｃ，５４，９６； Ｈ，４，６１；
Ｎ、１８．８５；Ｓ、１７．２６ 理論値（％’） ：Ｃ，５４，８２； Ｈ，４，７０；
Ｎ、１８．５０；Ｓ、１６．９９ 実施例４ ０〜５℃にて、メタノール１０ｍ１’中の３−（Ｎ−フ
ェノチアジニル）プロピルアミノ１．１ｙをメタノール
３０ｍｅ中の３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール−１−オキシド０．７２の溶液に滴下する。室
温にて２時間後、０〜５℃６ごてメタノール５−中の４
−アミノメチルピリジン０．７ｙの溶液を加え、該溶液
を室温Ｃごて２０時間放置する。
Ｎ、１８．８５；Ｓ、１７．２６ 理論値（％’） ：Ｃ，５４，８２； Ｈ，４，７０；
Ｎ、１８．５０；Ｓ、１６．９９ 実施例４ ０〜５℃にて、メタノール１０ｍ１’中の３−（Ｎ−フ
ェノチアジニル）プロピルアミノ１．１ｙをメタノール
３０ｍｅ中の３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール−１−オキシド０．７２の溶液に滴下する。室
温にて２時間後、０〜５℃６ごてメタノール５−中の４
−アミノメチルピリジン０．７ｙの溶液を加え、該溶液
を室温Ｃごて２０時間放置する。
溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカケル
、クロロホルム／メタノール９７：３）に付し、エタノ
ールから結晶化後３− ［３−（Ｎ−フェノチアジニル
）プロピルアミノ）−４−（ピリド−４−イルメチルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０
．５５ｙ（２８％）を得る。融点１７８〜１８０℃。
、クロロホルム／メタノール９７：３）に付し、エタノ
ールから結晶化後３− ［３−（Ｎ−フェノチアジニル
）プロピルアミノ）−４−（ピリド−４−イルメチルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０
．５５ｙ（２８％）を得る。融点１７８〜１８０℃。
元素分析、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６０Ｓ２ として。
実測値（％） ：Ｃ，５９，７１； Ｈ，４，７９；
Ｎ、１８．１７；Ｓ、１３．８６ 理論値（％）：Ｃ，５９，８８；Ｈ，４，８９；Ｎ、１
７．９９；Ｓ、１３．７２ 実施例５ （１）キシレン・１２０ｍｅ中のナトリウムアミド１．
９９２および１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔
ｂ、ｆｌアゼピン１０ｙの混合物を還流下に３時間加熱
する。３５℃にてキシレン３０ｒｎｅ中の３−ブロモプ
ロピルフタルイミド１３．６７ｙの溶液ヲ加え、該混合
物を還流下に２０時間加熱する。濾過、濃縮して油状物
２１．７ｙを得、エタノール３００ｍ／中上ドラジンヒ
ドラ−トロ、 ９５ ｍｅと共に還流下に３時間加熱す
る。反応混合物を濾過し、涙液を留去して残渣を得、酢
酸エチル４００ｍｅにとり、生じた混合物を濾過する。
Ｎ、１８．１７；Ｓ、１３．８６ 理論値（％）：Ｃ，５９，８８；Ｈ，４，８９；Ｎ、１
７．９９；Ｓ、１３．７２ 実施例５ （１）キシレン・１２０ｍｅ中のナトリウムアミド１．
９９２および１０．１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔
ｂ、ｆｌアゼピン１０ｙの混合物を還流下に３時間加熱
する。３５℃にてキシレン３０ｒｎｅ中の３−ブロモプ
ロピルフタルイミド１３．６７ｙの溶液ヲ加え、該混合
物を還流下に２０時間加熱する。濾過、濃縮して油状物
２１．７ｙを得、エタノール３００ｍ／中上ドラジンヒ
ドラ−トロ、 ９５ ｍｅと共に還流下に３時間加熱す
る。反応混合物を濾過し、涙液を留去して残渣を得、酢
酸エチル４００ｍｅにとり、生じた混合物を濾過する。
ｐ液を２Ｎ塩酸２００−で４回抽出し、ｐＨを１４に調
整し、ついで、エーテルで抽出する。濃縮して、油状物
の３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ、
ｆ〕アゼピン−５−イル）プロピルアミノ２．２５ｙ（
１８％）を得、さらに情製することなく使用する。
整し、ついで、エーテルで抽出する。濃縮して、油状物
の３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ〔ｂ、
ｆ〕アゼピン−５−イル）プロピルアミノ２．２５ｙ（
１８％）を得、さらに情製することなく使用する。
（１１）実施例３１Ｄの方法において、３−（Ｎ−フェ
ノチアジニル）プロピルアミノの代わりに３−（１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆｌアゼピン−
５−イル）プロピルアミノ１．２２を用い、他の試薬を
対応するモル比で用いて３−〔３−（１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ。
ノチアジニル）プロピルアミノの代わりに３−（１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ、ｆｌアゼピン−
５−イル）プロピルアミノ１．２２を用い、他の試薬を
対応するモル比で用いて３−〔３−（１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ。
ｆ〕アゼピン−５−イル）プロピルアミノ〕−４−アミ
ノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０．３
６ｙ（２１％）を得る。融点２２７〜２３０１・
１、 元素分析・０１９Ｈ２１Ｎ５°Ｓ として・実測値（％
’） ：Ｃ，６１，７３； Ｈ，５，７１； Ｎ、１８
．９９；Ｓ、８．４７ 理論値（％’） ：Ｃ，６２，１０； Ｈ，５，７６；
Ｎ、１９．０６；Ｓ、８．７２ 実施例６ 重量％ ポリビニルピロリドン ４．０成分Ａ（要す
れば、二塩基性リン酸カルシウム二水和物の代わりにラ
クトースまたは微結晶性セルロースを用いてもよい）を
混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を添加し、造
粒し、乾燥し、乾燥顆粒を篩にかけ；成分Ｂを乾燥顆粒
に添加し、混合物を５■、２５ｗ９または５０■の遊離
塩基を含有する錠剤に打錠することによって前記成分を
含有する経口投与用医薬組成物を調製する。
ノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０．３
６ｙ（２１％）を得る。融点２２７〜２３０１・
１、 元素分析・０１９Ｈ２１Ｎ５°Ｓ として・実測値（％
’） ：Ｃ，６１，７３； Ｈ，５，７１； Ｎ、１８
．９９；Ｓ、８．４７ 理論値（％’） ：Ｃ，６２，１０； Ｈ，５，７６；
Ｎ、１９．０６；Ｓ、８．７２ 実施例６ 重量％ ポリビニルピロリドン ４．０成分Ａ（要す
れば、二塩基性リン酸カルシウム二水和物の代わりにラ
クトースまたは微結晶性セルロースを用いてもよい）を
混合し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を添加し、造
粒し、乾燥し、乾燥顆粒を篩にかけ；成分Ｂを乾燥顆粒
に添加し、混合物を５■、２５ｗ９または５０■の遊離
塩基を含有する錠剤に打錠することによって前記成分を
含有する経口投与用医薬組成物を調製する。
実施例７
注射投与用医薬組成物は、滅菌水中の３−〔３−（ピリ
ド［３，２−ｂ）［１，４］ベンゾチアジン−１０−イ
ル）プロピルアミノ］−４−（ピリド−４−イルメチル
アミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
塩酸塩の溶液を形成し、１〜５％ｗ ／ ｗ溶液にする
ことにより調製する。濾過して溶液を透明にし、バイア
ル瓶に充填して、シールし、滅菌する。好適には、バイ
アル瓶は該溶液２−を含有する。
ド［３，２−ｂ）［１，４］ベンゾチアジン−１０−イ
ル）プロピルアミノ］−４−（ピリド−４−イルメチル
アミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド
塩酸塩の溶液を形成し、１〜５％ｗ ／ ｗ溶液にする
ことにより調製する。濾過して溶液を透明にし、バイア
ル瓶に充填して、シールし、滅菌する。好適には、バイ
アル瓶は該溶液２−を含有する。
特肝出願人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ツ
ボラドリース・リミテッド
ボラドリース・リミテッド
Claims (19)
- （１）式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｘ＾１は酸素、硫黄、−ＮＲ＾２−（Ｒ＾２は
水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のア
ルカノイル）、−ＣＨＲ＾３−、−ＣＨ＿２ＣＨＲ＾３
−、−Ｏ−ＣＨＲ＾３−または−Ｓ−ＣＨＲ＾３−（Ｒ
＾３は水素または炭素数１〜６のアルキル）；Ｘ＾３お
よびＸ＾４は、同一または異なって、それぞれの環が、
所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の
アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい縮合
ベンゾまたはピリド環；ｂは２〜５；ｒは１または２；
およびＲ＾１は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは−
ＣＨ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５は、所望により、同一または異
なって、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
コキシ、ハロゲンまたはヒドロキシである、１または２
個の置換基を有していてもよいピリジルを意味する）、
またはカルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミドも
しくはヒドロキシアルキル基（アルキルの炭素数１〜６
）を有し、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲン置換
基を有していてもよいフェニルまたはピリジル、または
、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシもしくはハロゲン置換基を有していてもよ
いＮ−オキソ−ピリジルを意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 - （２）Ｘ＾１が硫黄または−ＣＨ＿２−ＣＨＲ＾３−（
Ｒ＾３は水素を意味する）である前記第（１）項の化合
物。 - （３）Ｘ＾１が硫黄である前記第（２）項の化合物。
- （４）Ｘ＾３およびＸ＾４が不飽和である前記第（１）
項〜第（３）項のいずれか１つの化合物。 - （５）Ｘ＾３が該窒素原子に関してピリド〔２，３〕−
である前記第（１）項〜第（４）項のいずれか１つの化
合物。 - （６）Ｘ＾４がベンゾである前記第（１）項〜第（４）
項のいずれか１つの化合物。 - （７）ｂが２である前記第（１）項〜第（６）項のいず
れか１つの化合物。 - （８）Ｒ＾１が水素または−ＣＨ＿２Ｒ＾５である前記
第（１）項〜第（７）項のいずれか１つの化合物。 - （９）Ｒ＾５がピリジン−４−イルまたはＮ−オキソ−
ピリジン−４−イルである前記第（１）項〜第（８）項
のいずれか１つの化合物。 - （１０）ｒが１である前記第（９）項の化合物。
- （１１）３−〔３−（ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾチアジン−１０−イル）プロピルアミノ〕−４−
アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシドで
ある前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容され
る酸付加塩。 - （１２）３−〔３−（ピリド〔３，２−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾチアジン−１０−イル）プロピルアミノ〕−４−
（ピリジン−４−イルメチルアミノ）−１，２，５−チ
アジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項の化
合物またはその医薬上許容される酸付加塩。 - （１３）３−〔３−（Ｎ−フェノチアジニル）プロピル
アミノ〕−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキシドである前記第（１）項の化合物またはその
医薬上許容される酸付加塩。 - （１４）３−〔３−（Ｎ−フェノチアジニル）プロピル
アミノ〕−４−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール−１−オキシドである前記
第（１）項の化合物またはその医薬上許容される酸付加
塩。 - （１５）３−〔３−（１０，１１，−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−イル）プロピルアミ
ノ〕−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキシドである前記第（１）項の化合物またはその医薬
上許容される酸付加塩。 - （１６）式（５）： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） 〔式中、ｂ、Ｘ＾１、Ｘ＾３およびＸ＾４は前記と同意
義である〕 で示される化合物と式（６）： ▲数式、化学式、表等があります▼（６） 〔式中、ｒは１または２、およびＸ＾８はアミンで置換
可能な基、およびＸ＾９はアミンで置換可能な基または
式−ＮＨＲ＾１（Ｒ＾１は前記と同意義である）で示さ
れる基を意味する〕 で示される化合物を反応させ、Ｘ＾９がアミンで置換可
能な基である場合、式（７）： Ｒ＾１ＮＨ＿２（７） で示されるアミンと反応させ、ついで、所望により、得
られた式（１）の化合物を塩に変換することを特徴とす
る前記第（１）項〜第（１５）項のいずれか１つの化合
物の製造法。 - （１７）前記第（１）項〜第（１５）項のいずれか１つ
の化合物および医薬上許容される担体からなることを特
徴とする医薬組成物。 - （１８）ヒスタミンＨ＿１−拮抗剤として用いる前記第
（１）項〜第（１５）項のいずれか１つの化合物。 - （１９）式（５）： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） 〔式中、ｂ、Ｘ＾１、Ｘ＾３およびＸ＾４は前記と同意
義である〕 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858510680A GB8510680D0 (en) | 1985-04-26 | 1985-04-26 | Pyridine derivatives |
| GB8510680 | 1985-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61254585A true JPS61254585A (ja) | 1986-11-12 |
Family
ID=10578260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61097812A Pending JPS61254585A (ja) | 1985-04-26 | 1986-04-25 | 三環式誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4668671A (ja) |
| EP (1) | EP0200450B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61254585A (ja) |
| AT (1) | ATE49212T1 (ja) |
| DE (1) | DE3667977D1 (ja) |
| GB (1) | GB8510680D0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014524441A (ja) * | 2011-08-16 | 2014-09-22 | マウント サイナイ スクール オブ メディスン | 抗腫瘍剤としての三環式化合物 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6365586B1 (en) * | 1998-10-21 | 2002-04-02 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| MX2015010407A (es) | 2013-02-19 | 2015-10-26 | Icahn School Med Mount Sinai | Heterociclos triciclicos como agentes anticancer. |
| CN103864765B (zh) * | 2014-03-05 | 2016-02-10 | 天津药物研究院 | 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途 |
| JP2017512766A (ja) | 2014-03-11 | 2017-05-25 | アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ | 抗癌剤としてのトリシクリル−２−アミノシクロアルカノール由来スルホンアミド |
| WO2015138496A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Constrained tricyclic sulfonamides |
| US10759790B2 (en) | 2015-09-09 | 2020-09-01 | Ichan School Of Medicine At Mount Sinai | Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents |
| EP3347350A1 (en) | 2015-09-09 | 2018-07-18 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2837518A (en) * | 1958-06-03 | Phenthiazine compounds | ||
| US2974139A (en) * | 1954-10-02 | 1961-03-07 | Degussa | Thiophenylpyridyl amines |
| LU33901A1 (ja) * | 1954-11-08 | |||
| GB814512A (en) * | 1956-08-01 | 1959-06-03 | Rhone Poulenc Sa | New phenthiazine derivatives and their preparation |
| NL100554C (ja) * | 1958-04-19 | |||
| US3000885A (en) * | 1958-08-07 | 1961-09-19 | Searle & Co | 2-acyl-10-oxyalkylpiperidinoalkylphenothiazines and process |
| NL244514A (ja) * | 1958-10-21 | |||
| GB1250534A (ja) * | 1969-03-03 | 1971-10-20 | ||
| US3780059A (en) * | 1970-03-09 | 1973-12-18 | Squibb & Sons Inc | Dibenzooxazepines and dibenzothiazepines |
| FI76795C (fi) * | 1979-09-04 | 1988-12-12 | Bristol Myers Co | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. |
| DE3175201D1 (en) * | 1980-04-30 | 1986-10-02 | Merck & Co Inc | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors |
| EP0065823A1 (en) * | 1981-05-13 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic guanidines as histamine H-2 antagonists |
| EP0073971B1 (en) * | 1981-08-24 | 1986-05-21 | Merck & Co. Inc. | Thiadiazole oxides as gastric antisecretory agents |
-
1985
- 1985-04-26 GB GB858510680A patent/GB8510680D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-21 DE DE8686302976T patent/DE3667977D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-21 EP EP86302976A patent/EP0200450B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-21 AT AT86302976T patent/ATE49212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 US US06/854,951 patent/US4668671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-25 JP JP61097812A patent/JPS61254585A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014524441A (ja) * | 2011-08-16 | 2014-09-22 | マウント サイナイ スクール オブ メディスン | 抗腫瘍剤としての三環式化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0200450A3 (en) | 1988-09-07 |
| GB8510680D0 (en) | 1985-06-05 |
| EP0200450B1 (en) | 1990-01-03 |
| US4668671A (en) | 1987-05-26 |
| EP0200450A2 (en) | 1986-11-05 |
| ATE49212T1 (de) | 1990-01-15 |
| DE3667977D1 (de) | 1990-02-08 |
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