CS241049B2 - Způsob výroby pyrimidonových derivátů - Google Patents
Způsob výroby pyrimidonových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS241049B2 CS241049B2 CS845999A CS599984A CS241049B2 CS 241049 B2 CS241049 B2 CS 241049B2 CS 845999 A CS845999 A CS 845999A CS 599984 A CS599984 A CS 599984A CS 241049 B2 CS241049 B2 CS 241049B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- histamine
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- -1 6-methyl-3-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N Temelastine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(Br)C=C1C OGEAASSLWZDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMNIOMJASUHMLA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)butyl]guanidine sulfuric acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.BrC=1C=C(C(=NC1)CCCCNC(=N)N)C ZMNIOMJASUHMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical compound [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBCEKAWSILOOP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound BrN1C(=O)NC(=O)N(Br)C1=O HHBCEKAWSILOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008081 1H-pyrimidin-4-ones Chemical class 0.000 description 1
- IDAMLUHLZYWNAB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-methyl-5-nitropyridin-2-yl)butylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C([N+]([O-])=O)C=C1C IDAMLUHLZYWNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTJKOQZBITCJC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)butylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(Br)C=C1C UOTJKOQZBITCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVULDIYJWVHAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-chloro-3-methylpyridin-2-yl)butylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(Cl)C=C1C YMVULDIYJWVHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQPUKFMSSJBKPI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-fluoro-3-methylpyridin-2-yl)butylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(F)C=C1C KQPUKFMSSJBKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAOJRQQZWXXPCN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-iodo-3-methylpyridin-2-yl)butylamino]-5-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1CC(C(N1)=O)=CN=C1NCCCCC1=NC=C(I)C=C1C NAOJRQQZWXXPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOFVQISBPMAUIW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)butan-1-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1CCCCN VOFVQISBPMAUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical class [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000005753 chloropyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical group [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje určité pyrimidonové deriváty, způsob jejich výroby, prostředky obsahující tyto sloučeniny'a jejich použití jako Ηι-antagonistů histaminu.
Histamin, který je endogenní fyziologicky účinnou sloučeninou u savců, projevuje svoje účinky interakcí s určitými místy, nazývanými receptory. Jeden typ takového receptoru je znám jako Hi-receptor histaminu (Ash a Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) a působení histaminu na tyto receptory je inhibováno léčivy, která se obecně nazývají „an2 tihistamika“ (Hi-antagonisty histaminu) a jejichž typickým příkladem je mepyramin. Druhý typ receptoru je znám jako Hz-receptor (Black a spol., Nátuře 1972, 236, 385).
Působení histaminu na tyto receptory není inhibováno mepyraminem, ale je inhibováno burimamidem. Sloučeniny, které inhibují účinky histaminu na Hž-receptory histaminu se nazývají Hz-antagonisty histaminu.
V americkém patentovém spisu č. 4154 834 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I
(í ) ve kterém
Het znamená 2- nebo 4-imidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou (s výhodou methylovou skupinou), halogenem (s výhodou chlorem nebo bromem), trifluormethylovou skupinou nebo hydroxymethylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma stejnýrpi či rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny (s výhodou skupinu methylovou), nižší alkoxyskupiny [s výhodou methoxyskupinu), atomy halogenů (s výhodou chloru nebo bromu), aminoskupinu a hydroxylovou skupinu, dále znamená 2-pyridylový zbytek, na který je nekondenzován
fenylový kruh, karbocyklický nebo cyklický etherový kruh obsahující dva atomy kyslíku, dále znamená 2-thiazolylový zbytek, 3-isothiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný chlorem nebo bromem, 3-(1,2,5 j-thiadiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný chlorem nebo bromem, nebo 2-(5-amino-l,3,4-thiadiazolylový) zbytek,
Y představuje síru nebo methylenovou skupinu, m má hodnotu 0, 1 nebo 2 a n má hodnotu 2 nebo 3 tak, že součet těchto symbolů má hodnotu 3 nebo 4 nebo, pokud Y znamená methylenovou skupinu a Het neznamená imidazolylový kruh, hodnotu 2,
Z znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (s výhodou skupinu methylovou),
X představuje kyslík nebo síru,
A znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
- (CH2)pW(CH2)q kde
W znamená kyslík nebo síru a p a q jsou čísla o takové hodnotě, že jejich součet činí 1 až 4, a . Heť představuje pěti- nebo šestičlenný he--teroeyklický -kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyridinový, pyridin-N-oxidový, furanový, thiofenový, thiazolový, oxazolový, isothiazolový, imidazolový, pyrimidinový, pyrazinový, pyridazinový a thiadiazolový kruh, kterýžto kruh je popřípadě substituován jed4 ním nebo dvěma stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu a aminoskupinu, nebo Heť představuje pyridinový kruh s nakondenzovaným karbocyklickým nebo cyklickým etherovým kruhem obsahujícím dva atomy kyslíku, nebo Heť představuje pyridinový, imidazolový nebo thiazolový kruh s nakondenzovaným benzenovým kruhem, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Je popsáno, že tyto sloučeniny vykazují kombinovanou účinnost jako Hi- a H2-antagonisty histaminu.
V americkém patentovém spisu č. 4 154 834 jsou zejména popsány sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Het znamená 2-pyridylový zbytek nesoucí v poloze 3 substituent, Y představuje methylenovou skupinu a Heť znamená substituovaný pyridylový zbytek. Nyní bylo zjištěno, že pokud 2-pyridylový zbytek ve významu symbolu Het obsahuje druhý substituent v poloze 5, vzroste relativní hladina účinnosti od Hi-receptorů směrem k Hž-receptorům. Dále bylo zjištěno, že malý počet sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I, vykazuje účinnost Hi-antagonistů histaminu, takže tyto látky je možno používat k-léčbě chorob, například bronchiálního astmatu, rýmy, senné rýmy a alergických ekzémů, jejichž symptomy jsou zprostředkovány působením Hi-receptorů histaminu.
V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
R1 znamená atom halogenu nebo nitroskupinu,
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
R4 představuje
3- pyridylový,
N-oxo-3-pyridylový,
6-methvl-3-pyridylový,
N-oxo-6-methyl-3-pyridylový,
4.6- dimethvl-3-pyridylový,
N-oxo-4,6-dlmethyl-3-pyridylový,
5.6- dimethyl-3-pyridylový,
N-oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylový,
4- pyridylový nebo
N-oxo-4-pyridylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
R1 může představovat libovolný z halogenů, tedy fluor, chlor, brom nebo jod. S výhodou znamená R1 brom.
Jako příklady alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R2 lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou a terc.butylovou. S výhodou představuje R2 methylovou skupinu.
Jako příklad zbytku ve významu symbolu R3 lze uvést methylenovou, 1,2-ethandiylovou nebo 1,3-propandiylovou skupinu. S výhodou znamená R3 1,2-ethandiylovou nebo 1,3-propandiylovou skupinu.
Zbytkem ve významu symbolu R4 je výhodně popřípadě substituovaný 3-pyridylový zbytek. Jeden ze substituentů výhodně zaují241049 * I má polohu 6, takže zbytkem ve významu symbolu R4 je s výhodou například 6-methylpyrid-3-ylová skupina.
Jako příklady sloučenin spadajících ro rozsahu vynálezu se uvádějí:
2- [ 4- (5-nitro-3-methy lpyrid-2-yl) butylamino J-5- (6-niethyIpyrid-3-ylmethyl )-4-pyrimidon,
2-(4-(5-chlor-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-raethylpyrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidon,
2- [ 4- ( 5-jod-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- {6-methylpyrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidon,
2-(4-( 5-f luor-3-methylpyrid-2-yI) butylamino j -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidon, a je 1ich farmaceuticky upotřebitelné soli. Jako příklady sloučenin podle vynálezu s výhodnými substituenty R1 a R2 se uvádějí:
2- [ 4- (5-br om-3-methylpyrid-Z-yl) butylamino ] -5- ( 6-methy lpyrid- 3-ylmethyl) -4-pyrimidon,
2-(4-( 5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylamino ] -5- (pyrid-4-ylmethyl) -4-pyrimidon, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Bylo zjištěno, že 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon je zvlášť výhodný v tom, že na rozdíl od jiných Hx-antagonistů histaminu nevchází do centrálního nervového systému. Tato skutečnost byla prokázána radiografií celého těla krysy.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou kresleny a popisovány jako 4-pyrimidony, které mohou existovat v rovnováze s odpovídajícími tautomerními 6-ony. Tyto sloučeniny se v menší míře vyskytují rovněž jako tautomerní hydroxyderiváty a pyrimidinový kruh může existovat v následujících tautomerních formách:
ΌΗ
Je třeba zdůraznit, že všechny tyto tautomerní formy spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli s farmaceuticky upotřebitelnými solitvornými kyselinami. Jako příklady takovýchto kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu maleinovou, kyselinu mléčnou, kyselinu 2-hydroxyethansulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu 4-toIuensulfonovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu ethansulfonovou a kyselinu kafrsulfonovou.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného vzorce II připravují tak, že se guanidin obecného vzorce X
ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam jako v obecném vzorci II, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI
v němž
R4 má význam jako v obecném vzorci II a
R8 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména skupinu ethylovou), benzylovou nebo fenylovou skupinu.
Reakci je možno uskutečnit záhřevem guanidinu obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI, popřípadě v rozpouštědle, například v alkoholu odpovídajícím esterové funkci ve sloučenině obecného vzorce XI, tj. v alkoholu vzorce R8OH, na zvýšenou teplotu, s výhodou v přítomnosti báze, zejména alkoxidu sodného vzorce NaOR8, který odpovídá esterové funkci sloučeniny obecného vzorce XI.
Guanidíny obecného vzorce X lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XII
I
Β
Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci IIIc
ΝΗχ
NH· {XíU ve kterém
R9 znamená odštěpitelnou skupinu, například methylthioskupinu nebo 3,5-dimethylpyrazolylovou skupinu, s aminem obecného vzorce III
ve kterém
R2 a R3 mají význam jako v obecném vzorci II, a její soli je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Illb
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je možno připravit tak, že se provede Sandmeyerova reakce na odpovídající sloučenině obecného vzorce lila
(HIa) tj., že se diazotuje aminoskupina ve významu symbolu R1 a dlazoskupina se nahradí halogenem.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III lze rovněž připravit halogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce Illb
CC 3 ^^čh2r\h2nhz (lil b) ve kterém
R2 a R3 mají význam jako v obecném vzorci II působením halogenu.
ve kterém
R2 a R3 mají význam jako v obecném vzorci II, nebo její soli, s elektrofilním bromačním činidlem.
Jako příklady elektrofilních bromačních činidel se uvádějí brom nebo dibromkyanurová kyselina v polárním prostředí, v němž se tvoří ionty Br+. Příklady takovýchto prostředí jsou oleum a fluorsulfonová kyselina. Ionty Br+ mohou rovněž vznikat z bromovodíkové kyseliny a bromidových iontů při oxidaci v oxidačním polárním prostředí. Tak například kyselina bromovodíková se roztokem kysličníku sírového oxiduje na brom, který disociuje za vzniku iontů Br+. V daném případě může být kysličník sírový rozpuštěn ve freonu, například v 1,1,2-trifluortrichlorethanu nebo v kyselině sírové, tj. roztokem je oleum. Kyselinu bromovodíkovou je možno získávat z dihydrobromidu sloučeniny obecného vzorce Illb, zejména pak v případě, provádí-li se reakce za použití kysličníku sírového a freonu. Je-li roztokem kysličníku sírového oleum, je možno kyselinu bromovodíkovou získávat ze soli kyseliny bromovodíkové, například ze soli kyseliny bromovodíkové s alkalickým kovem, zejména z bromidu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce Illb tvoří s kysličníkem sírovým neutrální komplexy, kte ré působí tak, že pyridinový kruh ve sloučeninách obecného vzorce Illb je aktivován pro bromaci. Výhodným reakčnim prostředím je tedy takové prostředí, které rozpouští kysličník sírový.
Dvěma výhodnými prostředími pro prová241049 dění bromačhích reakcí jsou oleum a kysličník sírový ve freonu. V praxi se používá nejméně 20 % (hmotnost/hmotnost) olea, s výhodou. alespoň 65 % (hmotnost/hmotnost) olea. Cím koncentrovanější je oleum, tím nižší je teplota, při níž lze reakci uskuečnit. Tak například je-li reakčním prostředím 20% oleum, je třeba k dosažení přiměřeně krátké reakční doby pracovat při zvýšené teplotě a při této koncentraci olea se reakce provádí při teplotě 100 °C a vyšší. Je-li reakčním prostředím 65% oleum, lze reakci provádět při teplotě od 0 °C do 100 °C, s výhodou od 50 de 60 °C a zejména pak od 55 do 58 °C.
Je-li reakčním prostředím kysličník sírový ve freonu, provádí se reakce při teplotě od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II a lila lze rovněž připravit redukcí odpovídající kyanosloučeniny obecného vzorce V
R7 znamená atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu a
R2 a R3 mají význam jako v obecném vzorci II, působením redukčního činidla, které redukuje kyanoskupinu na aminoskupinu bez redukce zbytku ve významu symbolu R7, v reakčním prostředí inertním vůči reakčním složkám a produktu.
Redukčním činidlem může být například lithiualuminiumhydrid nebo diboran. Reakčním prostředím může být dialkylether, například diethyiether, nebo cyklický ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan. Je-li redukčním činidlem lithiumaluminiumhydrid nebo diboran má být reakční prostředí bezvodé.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V, v němž R7 znamená aminoskupinu, lze rovněž připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce V, v němž R7 představuje nitroskupinu. Redukci je možno uskutečnit hydrogenací.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit tak, že se disubstituovaný chlorpyridin obecného vzorce VI ve kterém
R2 má význam jako v obecném vzorci II a
R7 představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat s esterem malonové kyseliny, obecného vzorce VII
ROzC \
CHR3CN (Vlij
ROzC
R3 má shora uvedený význam a
R představuje esterotvorný zbytek, v přítomnosti silné báze v inertním reakčním prostředí, načež se získaný produkt deesterifikuje a dekarboxyluje.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu R je zejména ethylová skupina.
Vhodnou silnou bází je zejména natriumhydrid.
Sloučeniny obecného vzorce IUb lze rovněž připravit tak, že se derivát sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vlít) ve kterém
R2 má význam jako v obecném vzorci II, s alkalickým kovem nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX
XR3NH2 (IX) ve kterém
X znamená atom halogenu a
R3 má význam jako v obecném vzorci II, nebo s její solí.
Ve sloučenině obecného vzorce IX může X znamenat chlor, brom nebo jod, zejména chlor.
Derivátem s alkalickým kovem může být derivát lithný, sodný nebo draselný, zejména derivát sodný.
Derivát sloučeniny obecného vzorce VIII s alkalickým kovem je možno připravit in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s amidem alkalického kovu (zejména s natriumamidem, v kterémžto případě je alkalickým kovem sodík), přičemž rozpouštědlem je s výhodou kapalný amoniak, nebo s alkylderivátem alkalického kovu (zejména s butyllithiem, v kterémžto případě je alkalickým kovem lithium), přičemž rozpouštědlem je s výhodou ether, například diethylether nebo tetrahydrofuran.
Tato reakce se provádí při nízkých teplotách. Tak například provádí-li se reakce v kapalném amoniaku, je reakční teplota rov-
(V!) na teplotě varu amoniaku, a připravuje-11 se derivát obecného vzorce VIII in šitu z alkylderivátu alkalického kovu, provádí se reakce při teplotě varu kapalného dusíku, s výhodou v inertní atmosféře.
Sloučeniny obecných vzorců VIII a IX jsou známé nebo je lze vyrobit známými metodami.
Farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce II je možno připravit standardními metodami, například reakcí roztoku sloučeniny obecného vzorce II s roztokem kyseliny.
Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako Hx-antagonístů histaminu je možno doložit testem in vitro na ileu morčete. Při tomto testu se izolovaná část ilea morčete zafixuje pod tahem 500 mg mezi kotevní úchyt a převáděč silového posunu v tkáňové lázni o objemu 10 ml a ponoří se do Tyrodova roztoku prostého hořčíku, kde se udržuje při teplotě 30 CC za neustálého provzdušňování. Výstup z převáděče se zesílí a zesílený signál se vede do záznamového zařízení. Do tkáňové lázně se přidávají odměřená množství histaminu tak, že koncentrace histaminu po stupních vzrůstá až k dosažení maximální síly koncentrace. Tkáňová lázeň se promyje a naplní se čerstvým Tyrodovým roztokem prostým hořčíku, obsahujícím testovanou sloučeninu. Roztok se nechá s tkání v kontaktu 8 minut, načež se znovu přidávají odměřená množství histaminu až k dosažení maximální kontrakce. Testy se opakují se vzrůstajícími koncentracemi testované sloučeniny a zaznamená se dávka histaminu vyvylévající kontrakci ve výši 50 % kontrakce maximální. Porovnáním koncentrací histaminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a jednak v přítomnosti antagonistu se vypočítá poměr dávek (DR). Sestrojí se graf závislosti log DR-1 na log D (koncentrace testované sloučeniny] a průsečík s pořadnicí log DR-1 se bere jako měřítko účinnosti (hodnota pAzj. Sloučeniny z příkladů 1 až 12 mají hodnoty pA2 vyšší než 8.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako H2-antagonistů histaminu je možno demonstrovat in vitro testem s merčecí předsíní. Při tomto testu se spontánně tepající část pravé marčecí předsíně zafixuje pod tahem 300 mg mezi kotevní úchyt a převáděč v tkáňové lázni o objemu 15 ml a ponoří se do McEwensova roztoku, kde se udržuje při teplotě 37 °C za neustálého provzdušňování. Výstup z převáděče se zesílí a zesílený signál se vede do záznamového zařízení. Do tkáňové lázně se přidávají odměřená množství histaminu tak, že koncentrace histaminu stupňovitě vzrůstá až k dosažení maximální rychlosti tepu. Tkáňová lázeň se promyje a naplní se čerstvým McEwensovým roztokem obsahujícím testovanou sloučeninu. Roztok se nechá s tkání v kontaktu po dobu 60 minut, načež se znovu přidávají odměřená množství histaminu až k dosažení maximální rychlosti tepu. Pokus se opakuje se vzrůstajícími koncentracemi testované sloučeniny a zaznamenává se dávka histaminu vyvolávající srdeční frekvenci ve výši 50 θ/o frekvence maximální. Porovnáním koncentrací histaminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a jednak v přítomnosti antaganistu se vypočítá poměr dávek (DR). Sesrtojí se graf závislosti log DR-1 na log D (koncentrace testované sloučeniny) a průsečík s pořadnicí log DR-1 se bere jako měřítko účinnosti (hodnota pA2). Sloučeniny z příkladů 1 až 12 mají hodnoty pA2 vyšší než 7,5.
Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako Hi-antagonistů histaminu je možno doložit in vivo inhibici bronchokonstrikce vyvolané histaminem. Morčata obojího pohlaví se anestetizují intraperitoneální injekcí natriumpentobarbitonu v dávce 90 mg/kg. Do prúdušnice se zavede kanyla a zvíře se převede na umělé dýchání za použití určeného objemu vzduchu, právě potřebného k rozepnutí plic. Tlak potřebný k rozepnutí plic se sleduje od respiračního systému za použití nízkotlakého převáděče. Intravenosní injekce histaminu způsobí na dávce závislé zvýšení tlaku potřebného k rozepnutí plic, které je důsledkem bronchokonstrikčního působení histaminu. Odpovědi na histamin je možno antagonisovat za použití antagonistů Ηχ-receptorů histaminu.
Za použití dávek 20, 40, 80, 160 a 320 mmol/kg se sehrojí křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu. Intravenosní injekcí se podá antagonist a po 5 minutách se znovu sestrojí křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu, přičemž v případě potřeby se dávky histaminu zvýší. Účinek antagonistu je možno kvantitativně vyjádřit tzv. poměrem dávek, který se získá posunem křivky odpovědi na dávku histaminu v nepřítomnosti antagonistů doprava tak, aby se kryla s křivkou odpovědi na dávce histaminu v přítomnosti antagonistů, a zjištěním velikosti tohoto posunu. Každému zvířeti je možno podat sérii dávek antagonistů a pak vypočítat poměry dávek pro každou dávku antagonistu. Sloučeniny z níže uvedených příkladů způsobují při intravenosním podání v dávkách nižších než 0,8 umol/kg posun křivek závislosti odpovědí na dávce histaminu odpovídající poměru dávek o hodnotě 10.
Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako H2-antagonistů histaminu je možno demonstrovat in vivo inhibici histaminem stimulované sekrece žaludeční kyseliny z promývaných žaludků krys anestetizovaných urethanem. Tento postup popsali Ash a Schild v Brit. J. Pharmac. Chemother., 27, 247 (1966). Sloučeniny z níže uvedených příkladů způsobují 50% inhibici maximální sekrece kyseliny v dávkách od 0,1 do 30 ,umol/kg, aplikovaných intravenosně.
K použití jako Hi-antagonisty histaminu je možno sloučeniny podle vynálezu v souladu se standardní farmaceutickou praxí zpracovávat na farmaceutické prostředky.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno aplikovat systemicky nebo místně.
Prostředky k místní aplikaci na kůži zahrnují lotionty a krémy. Prostředky k místní aplikaci na dýchací cesty zahrnují roztoky pro aplikací pomocí rozprašovacího zařízení nebo jako aerosoly, nebo ultrajemné prášky určené k vdechování. Účinná látka v prášku určenému k vdechování má malou velikost částic, konkrétně nižší než 50 ,um a s výhodou nižší než 10 ,«m. Kromě účinné látky je v prostředku přítomen pevný nosič, například laktosa, s částicemi menšími než 50 ,um.
Systemické aplikace je možno docílit rektálním, orálním nebo parenterálním podáním. Typický prostředek ve formě čípků sestává z účinné látky spolu s pojidlem nebo/ /a kluznou látkou, například želatinou nebo kakaovým máslem, nebo jinými nízkotajícími rostlinnými vosky či tuky. Typickými prostředky k parenterálnímu podání jsou roztoky nebo suspenze účinné látky ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji.
Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou účinné při orálním podání, je možno upravovat na sirupy, tablety, kapsle a kosočtverečné pastilky.
Prostředek ve formě sirupu je obecně tvořen suspenzí nebo roztokem účinné látky v kapalném nosiči, například v ethanolu, glycerinu nebo vodě, společně s příchutí nebo barvivém. Prostředek ve formě kapsle sestává z pevného granulovaného preparátu, popřípadě společně s pojidlem, uzavřeného v želstinové tobolce. K výrobě tablet je možno používat libovolné vhodné farmaceutické nosiče, které se k přípravě pevných prostředků obvykle používají. Jako příklady takovýchto nosičů je možno uvést stearát horečnatý, škrob, laktosu, glukosu, sacharosu a celulosu. S výhodou jsou tyto prostředky v jednotkových dávkovačích formách, například ve formě tablety, kapsle nebo aerosolu v zásobníku umožňujícím odměřování dávek, takže pacient si může sám aplikovat jednotkovou dávku.
Tam, kde je to vhodné, mohou prostředky podle vynálezu obsahovat malá množství bronchodilatačních prostředků a antiastmatických činidel, například sympatomimeticky účinných aminů, jako zejména isoprenalinu, isoetharinu, salbutamolu, fenylefrinu a efedrinu, xanthinových derivátů, zejména theofylinu a aminofylinu, a kortikosteroidů, zejména prednisolonu a adrenálních stimulantií, zejména ACTH. Jak je v praxi obvyklé, budou tyto prostředky opatřeny psanými nebo tištěnými návody k použití pro příslušnou léčbu, v daném případě jako Hi-antagonisty histaminu pro léčbu například astmatu, senné rýmy nebo alergického ekzému.
Každá dávkovači jednotka pro orální aplikaci obsahuje s výhodou 1 až 200 mg sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli (počítáno jako volná báze).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se budou normálně podávat v humánní medicíně k léčbě rýmy, senné rýmy, bronchiálního astma nebo alergického ekzému. Dospělému pacientovi se bude orálně podávat dávka mezi 15 a 400 mg, s výhodou mezi 15 a 200 mg, intravenosně, subkutánně nebo intramuskulárně dávka mezi 1 a 50 mg, s výhodou mezi 1 a 10 mg, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soii (počítáno jako volná báze), přičemž příslušný prostředek bude podáván jednou až čtyřikrát denně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl (a) Směs 4.06 g [4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) ] butylaminu a 2,76 g kyanimidu v 50 ml 1-propanolti se okyselí na pH 8 až 9 a 24 hodiny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. 1-propanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu. roztok se zfiltruje a filtrát se zředí 200 mililitry 1-propanclu. Zředěný roztok se pak ochladí v ledu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a 3 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 80'C. Získá se 3,42 g 4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylguanidin-hydrogensulfátu.
(b) K směsi 1,50 g 4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylguanidin-hydrogensulfátu a 0,65 g methoxidu sodného v 50 mi methanolu se přidá 0.89 g 2-formyl-4-(2-methyl-5-pyridyljpropionátu a směs se za míchání 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá s vodou. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% (objem/objem) methanolu v chloroformu jako elučního činidla.
Eluát se shromáždí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,32 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 156 až 157 °C (nekorigováno).
Příklad 2
K roztoku 20 g 2-(4-(5-brom-3-methylpyrid -2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrímidonu v 67 ml methanolu se přidá roztok 15,3 g 1,2-ethandisulfonové kyseliny ve 48 ml methanolu. Po ochlazení vykrystaiuje pevný produkt, který se odfiltruje, promyje se studeným methanolem a vysuší se. Získá se neutrální ethansulfonát 2-[4- (5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ]-5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl j -4-pyrimidonu o teplotě tání 182 až 185 °C. Výtěžek produktu činí 31 g.
Analýza: pro C2lH2iN4OBr . 1.5C2H6O6S2. H2O vypočteno:
37,75 % C, 4,88 % H, 9,17 % N,
12.60 % S, 10,46 % Br, nalezeno:
37.60 % C, 4,78 % H, 9,10 % N,
12,30 % S, 10,71 % Br.
Příklad 3
Farmaceutický prostředek k orální aplikaci, obsahující následující složky složka % hmotnostní
2-(4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methy 1pyrid-3-ylmethyl j-4-pyrimidon 55 dihydrát monohydrogenfosforečnanu vápenatého 20 schválené barvivo 0,5 polyvinylpyrrolidon
4,0
| mikrokrystalická celulosa | 8,0 |
| kukuřičný škrob | 8,0 |
| glykolát sodný | 4.0 |
| stearát hořečnatý | 0,5 |
se připraví tak, že se smísí složky A (je-li to žádoucí, lze namísto dihydrátu monohydrogenfosforečnanu vápenatého použít' laktosu nebo mikrokrystalickou celulosu), přidá se koncentrovaný roztok polyvinylpyrrolidonu, směs se granuluje, vlhký granulát se vysuší a prošije, k vysušenému granulátu se přidají složky B a ze směsi se vylisují tablety obsahující 5 mg, 15 mg nebo 50 mg volné báze.
Příklad 4
Farmrceuticky prostředek pro injekční aplikaci se připraví tak, že se hydrochlorid 2- [ 4- (5-brom-3-methylpyrid-2-yl j b utylamino j -5- (6-methy ip yrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidonu rozpustí ve sterilní vodě na 1 až 5 % (hmotnost/hmotnost) roztok, který se vyčeří filtrací. Roztokem se pak naplní ampule, které se zataví a sterilizují. Vhodná ampule obsahuje 2 ml roztoku.
Claims (4)
- PREDMETZpůsob výroby pyrimidonových derivátůVYNALEZU obecného vzorce II ve kterémR1 znamená atom halogenu nebo nitroskupinu,R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R3 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR4 představuje
- 3- pyridylový,N-oxo-3-pyridylový,6-methyl-3-pyridylový,N-oxo-6-methyl-3-pyridylový,
- 4.6- dimethyl-3-pyridylový,N-oxo-4,6-dimethyl-3-pyridylový,
- 5.6- dimethyl-3-pyridylový,N-oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylový,4- pyridylový neboN-oxo'4-pyridylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se guanidin obecného vzorce X ve kterémR1, R2 a R3 mají význam jako v obecném vzorci II, nechá reagGvat se sloučeninou obecného vzorce XI ve kterémR·1 má význam jako v obecném vzorci II a R8 představuje alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a získaná sloučenina obecného vzorce II se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8119906 | 1981-06-27 | ||
| CS824800A CS241036B2 (en) | 1981-06-27 | 1982-06-25 | Method of pyrimidone derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS599984A2 CS599984A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241049B2 true CS241049B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=25746060
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS833563A CS241040B2 (cs) | 1981-06-27 | 1982-06-25 | Způsob výroby pyrimidonových derivátů |
| CS845999A CS241049B2 (cs) | 1981-06-27 | 1982-06-25 | Způsob výroby pyrimidonových derivátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS833563A CS241040B2 (cs) | 1981-06-27 | 1982-06-25 | Způsob výroby pyrimidonových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS241040B2 (cs) |
-
1982
- 1982-06-25 CS CS833563A patent/CS241040B2/cs unknown
- 1982-06-25 CS CS845999A patent/CS241049B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS599984A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS356383A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241040B2 (cs) | 1986-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4528291A (en) | 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility | |
| US4166851A (en) | Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives | |
| EP0068833B1 (en) | Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4408047A (en) | Imidazodiazines | |
| US4305944A (en) | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones | |
| US4886822A (en) | Substituted anilide compounds which are useful in the treatment of arrhythmia | |
| EP0244201B1 (en) | 3-hydroxypyridines | |
| EP0083186B1 (en) | Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists | |
| US4233301A (en) | Novel imidazoazines and imidazodiazines | |
| CS241049B2 (cs) | Způsob výroby pyrimidonových derivátů | |
| EP0003278A1 (en) | Polysubstituted-2-(3-loweralkylamino-2-R0-propoxy)pyridines, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPS61238786A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| US4330543A (en) | Imidazoazines and imidazodiazines | |
| CA1178960A (en) | Pyrimidone derivatives | |
| GB2101599A (en) | Derivatives of 4-pyrimidone | |
| EP0206623B1 (en) | Pyridine derivatives | |
| US4251663A (en) | Thiosubstituted pyridines | |
| JPS58170757A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| GB1600970A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS61238787A (ja) | ピリジン誘導体 |