CS241049B2 - Způsob výroby pyrimidonových derivátů - Google Patents

Description

Vynález popisuje určité pyrimidonové deriváty, způsob jejich výroby, prostředky obsahující tyto sloučeniny'a jejich použití jako Ηι-antagonistů histaminu.

Histamin, který je endogenní fyziologicky účinnou sloučeninou u savců, projevuje svoje účinky interakcí s určitými místy, nazývanými receptory. Jeden typ takového receptoru je znám jako Hi-receptor histaminu (Ash a Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) a působení histaminu na tyto receptory je inhibováno léčivy, která se obecně nazývají „an2 tihistamika“ (Hi-antagonisty histaminu) a jejichž typickým příkladem je mepyramin. Druhý typ receptoru je znám jako Hz-receptor (Black a spol., Nátuře 1972, 236, 385).

Působení histaminu na tyto receptory není inhibováno mepyraminem, ale je inhibováno burimamidem. Sloučeniny, které inhibují účinky histaminu na Hž-receptory histaminu se nazývají Hz-antagonisty histaminu.

V americkém patentovém spisu č. 4154 834 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I

(í ) ve kterém

Het znamená 2- nebo 4-imidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou (s výhodou methylovou skupinou), halogenem (s výhodou chlorem nebo bromem), trifluormethylovou skupinou nebo hydroxymethylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma stejnýrpi či rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny (s výhodou skupinu methylovou), nižší alkoxyskupiny [s výhodou methoxyskupinu), atomy halogenů (s výhodou chloru nebo bromu), aminoskupinu a hydroxylovou skupinu, dále znamená 2-pyridylový zbytek, na který je nekondenzován

fenylový kruh, karbocyklický nebo cyklický etherový kruh obsahující dva atomy kyslíku, dále znamená 2-thiazolylový zbytek, 3-isothiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný chlorem nebo bromem, 3-(1,2,5 j-thiadiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný chlorem nebo bromem, nebo 2-(5-amino-l,3,4-thiadiazolylový) zbytek,

Y představuje síru nebo methylenovou skupinu, m má hodnotu 0, 1 nebo 2 a n má hodnotu 2 nebo 3 tak, že součet těchto symbolů má hodnotu 3 nebo 4 nebo, pokud Y znamená methylenovou skupinu a Het neznamená imidazolylový kruh, hodnotu 2,

Z znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (s výhodou skupinu methylovou),

X představuje kyslík nebo síru,

A znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce

- (CH2)_pW(CH2)_q kde

W znamená kyslík nebo síru a p a q jsou čísla o takové hodnotě, že jejich součet činí 1 až 4, a . Heť představuje pěti- nebo šestičlenný he--teroeyklický -kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyridinový, pyridin-N-oxidový, furanový, thiofenový, thiazolový, oxazolový, isothiazolový, imidazolový, pyrimidinový, pyrazinový, pyridazinový a thiadiazolový kruh, kterýžto kruh je popřípadě substituován jed4 ním nebo dvěma stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu a aminoskupinu, nebo Heť představuje pyridinový kruh s nakondenzovaným karbocyklickým nebo cyklickým etherovým kruhem obsahujícím dva atomy kyslíku, nebo Heť představuje pyridinový, imidazolový nebo thiazolový kruh s nakondenzovaným benzenovým kruhem, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Je popsáno, že tyto sloučeniny vykazují kombinovanou účinnost jako Hi- a H2-antagonisty histaminu.

V americkém patentovém spisu č. 4 154 834 jsou zejména popsány sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Het znamená 2-pyridylový zbytek nesoucí v poloze 3 substituent, Y představuje methylenovou skupinu a Heť znamená substituovaný pyridylový zbytek. Nyní bylo zjištěno, že pokud 2-pyridylový zbytek ve významu symbolu Het obsahuje druhý substituent v poloze 5, vzroste relativní hladina účinnosti od Hi-receptorů směrem k Hž-receptorům. Dále bylo zjištěno, že malý počet sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I, vykazuje účinnost Hi-antagonistů histaminu, takže tyto látky je možno používat k-léčbě chorob, například bronchiálního astmatu, rýmy, senné rýmy a alergických ekzémů, jejichž symptomy jsou zprostředkovány působením Hi-receptorů histaminu.

V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém

R¹ znamená atom halogenu nebo nitroskupinu,

R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

R⁴ představuje

3- pyridylový,

N-oxo-3-pyridylový,

6-methvl-3-pyridylový,

N-oxo-6-methyl-3-pyridylový,

4.6- dimethvl-3-pyridylový,

N-oxo-4,6-dlmethyl-3-pyridylový,

5.6- dimethyl-3-pyridylový,

N-oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylový,

4- pyridylový nebo

N-oxo-4-pyridylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

R¹ může představovat libovolný z halogenů, tedy fluor, chlor, brom nebo jod. S výhodou znamená R¹ brom.

Jako příklady alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R² lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou a terc.butylovou. S výhodou představuje R² methylovou skupinu.

Jako příklad zbytku ve významu symbolu R³ lze uvést methylenovou, 1,2-ethandiylovou nebo 1,3-propandiylovou skupinu. S výhodou znamená R³ 1,2-ethandiylovou nebo 1,3-propandiylovou skupinu.

Zbytkem ve významu symbolu R⁴ je výhodně popřípadě substituovaný 3-pyridylový zbytek. Jeden ze substituentů výhodně zaují241049 * I má polohu 6, takže zbytkem ve významu symbolu R⁴ je s výhodou například 6-methylpyrid-3-ylová skupina.

Jako příklady sloučenin spadajících ro rozsahu vynálezu se uvádějí:

2- [ 4- (5-nitro-3-methy lpyrid-2-yl) butylamino J-5- (6-niethyIpyrid-3-ylmethyl )-4-pyrimidon,

2-(4-(5-chlor-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-raethylpyrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidon,

2- [ 4- ( 5-jod-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- {6-methylpyrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidon,

2-(4-( 5-f luor-3-methylpyrid-2-yI) butylamino j -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidon, a je 1ich farmaceuticky upotřebitelné soli. Jako příklady sloučenin podle vynálezu s výhodnými substituenty R¹ a R² se uvádějí:

2- [ 4- (5-br om-3-methylpyrid-Z-yl) butylamino ] -5- ( 6-methy lpyrid- 3-ylmethyl) -4-pyrimidon,

2-(4-( 5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylamino ] -5- (pyrid-4-ylmethyl) -4-pyrimidon, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Bylo zjištěno, že 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon je zvlášť výhodný v tom, že na rozdíl od jiných Hx-antagonistů histaminu nevchází do centrálního nervového systému. Tato skutečnost byla prokázána radiografií celého těla krysy.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou kresleny a popisovány jako 4-pyrimidony, které mohou existovat v rovnováze s odpovídajícími tautomerními 6-ony. Tyto sloučeniny se v menší míře vyskytují rovněž jako tautomerní hydroxyderiváty a pyrimidinový kruh může existovat v následujících tautomerních formách:

ΌΗ

Je třeba zdůraznit, že všechny tyto tautomerní formy spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce II tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli s farmaceuticky upotřebitelnými solitvornými kyselinami. Jako příklady takovýchto kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu maleinovou, kyselinu mléčnou, kyselinu 2-hydroxyethansulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu 4-toIuensulfonovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu ethansulfonovou a kyselinu kafrsulfonovou.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného vzorce II připravují tak, že se guanidin obecného vzorce X

ve kterém

R¹, R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI

v němž

R⁴ má význam jako v obecném vzorci II a

R⁸ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména skupinu ethylovou), benzylovou nebo fenylovou skupinu.

Reakci je možno uskutečnit záhřevem guanidinu obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI, popřípadě v rozpouštědle, například v alkoholu odpovídajícím esterové funkci ve sloučenině obecného vzorce XI, tj. v alkoholu vzorce R⁸OH, na zvýšenou teplotu, s výhodou v přítomnosti báze, zejména alkoxidu sodného vzorce NaOR⁸, který odpovídá esterové funkci sloučeniny obecného vzorce XI.

Guanidíny obecného vzorce X lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XII

I

Β

Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci IIIc

ΝΗχ

NH· {XíU ve kterém

R⁹ znamená odštěpitelnou skupinu, například methylthioskupinu nebo 3,5-dimethylpyrazolylovou skupinu, s aminem obecného vzorce III

ve kterém

R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, a její soli je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Illb

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je možno připravit tak, že se provede Sandmeyerova reakce na odpovídající sloučenině obecného vzorce lila

(HIa) tj., že se diazotuje aminoskupina ve významu symbolu R¹ a dlazoskupina se nahradí halogenem.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III lze rovněž připravit halogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce Illb

CC 3 ^^čh₂r\h₂nh_z (lil b) ve kterém

R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II působením halogenu.

ve kterém

R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, nebo její soli, s elektrofilním bromačním činidlem.

Jako příklady elektrofilních bromačních činidel se uvádějí brom nebo dibromkyanurová kyselina v polárním prostředí, v němž se tvoří ionty Br⁺. Příklady takovýchto prostředí jsou oleum a fluorsulfonová kyselina. Ionty Br⁺ mohou rovněž vznikat z bromovodíkové kyseliny a bromidových iontů při oxidaci v oxidačním polárním prostředí. Tak například kyselina bromovodíková se roztokem kysličníku sírového oxiduje na brom, který disociuje za vzniku iontů Br⁺. V daném případě může být kysličník sírový rozpuštěn ve freonu, například v 1,1,2-trifluortrichlorethanu nebo v kyselině sírové, tj. roztokem je oleum. Kyselinu bromovodíkovou je možno získávat z dihydrobromidu sloučeniny obecného vzorce Illb, zejména pak v případě, provádí-li se reakce za použití kysličníku sírového a freonu. Je-li roztokem kysličníku sírového oleum, je možno kyselinu bromovodíkovou získávat ze soli kyseliny bromovodíkové, například ze soli kyseliny bromovodíkové s alkalickým kovem, zejména z bromidu draselného.

Sloučeniny obecného vzorce Illb tvoří s kysličníkem sírovým neutrální komplexy, kte ré působí tak, že pyridinový kruh ve sloučeninách obecného vzorce Illb je aktivován pro bromaci. Výhodným reakčnim prostředím je tedy takové prostředí, které rozpouští kysličník sírový.

Dvěma výhodnými prostředími pro prová241049 dění bromačhích reakcí jsou oleum a kysličník sírový ve freonu. V praxi se používá nejméně 20 % (hmotnost/hmotnost) olea, s výhodou. alespoň 65 % (hmotnost/hmotnost) olea. Cím koncentrovanější je oleum, tím nižší je teplota, při níž lze reakci uskuečnit. Tak například je-li reakčním prostředím 20% oleum, je třeba k dosažení přiměřeně krátké reakční doby pracovat při zvýšené teplotě a při této koncentraci olea se reakce provádí při teplotě 100 °C a vyšší. Je-li reakčním prostředím 65% oleum, lze reakci provádět při teplotě od 0 °C do 100 °C, s výhodou od 50 de 60 °C a zejména pak od 55 do 58 °C.

Je-li reakčním prostředím kysličník sírový ve freonu, provádí se reakce při teplotě od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II a lila lze rovněž připravit redukcí odpovídající kyanosloučeniny obecného vzorce V

R⁷ znamená atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu a

R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, působením redukčního činidla, které redukuje kyanoskupinu na aminoskupinu bez redukce zbytku ve významu symbolu R⁷, v reakčním prostředí inertním vůči reakčním složkám a produktu.

Redukčním činidlem může být například lithiualuminiumhydrid nebo diboran. Reakčním prostředím může být dialkylether, například diethyiether, nebo cyklický ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan. Je-li redukčním činidlem lithiumaluminiumhydrid nebo diboran má být reakční prostředí bezvodé.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V, v němž R⁷ znamená aminoskupinu, lze rovněž připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce V, v němž R⁷ představuje nitroskupinu. Redukci je možno uskutečnit hydrogenací.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit tak, že se disubstituovaný chlorpyridin obecného vzorce VI ve kterém

R² má význam jako v obecném vzorci II a

R⁷ představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat s esterem malonové kyseliny, obecného vzorce VII

ROzC \

CHR³CN (Vlij

ROzC

R³ má shora uvedený význam a

R představuje esterotvorný zbytek, v přítomnosti silné báze v inertním reakčním prostředí, načež se získaný produkt deesterifikuje a dekarboxyluje.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu R je zejména ethylová skupina.

Vhodnou silnou bází je zejména natriumhydrid.

Sloučeniny obecného vzorce IUb lze rovněž připravit tak, že se derivát sloučeniny obecného vzorce VIII

(Vlít) ve kterém

R² má význam jako v obecném vzorci II, s alkalickým kovem nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX

XR³NH₂ (IX) ve kterém

X znamená atom halogenu a

R³ má význam jako v obecném vzorci II, nebo s její solí.

Ve sloučenině obecného vzorce IX může X znamenat chlor, brom nebo jod, zejména chlor.

Derivátem s alkalickým kovem může být derivát lithný, sodný nebo draselný, zejména derivát sodný.

Derivát sloučeniny obecného vzorce VIII s alkalickým kovem je možno připravit in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s amidem alkalického kovu (zejména s natriumamidem, v kterémžto případě je alkalickým kovem sodík), přičemž rozpouštědlem je s výhodou kapalný amoniak, nebo s alkylderivátem alkalického kovu (zejména s butyllithiem, v kterémžto případě je alkalickým kovem lithium), přičemž rozpouštědlem je s výhodou ether, například diethylether nebo tetrahydrofuran.

Tato reakce se provádí při nízkých teplotách. Tak například provádí-li se reakce v kapalném amoniaku, je reakční teplota rov-

(V!) na teplotě varu amoniaku, a připravuje-11 se derivát obecného vzorce VIII in šitu z alkylderivátu alkalického kovu, provádí se reakce při teplotě varu kapalného dusíku, s výhodou v inertní atmosféře.

Sloučeniny obecných vzorců VIII a IX jsou známé nebo je lze vyrobit známými metodami.

Farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce II je možno připravit standardními metodami, například reakcí roztoku sloučeniny obecného vzorce II s roztokem kyseliny.

Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako Hx-antagonístů histaminu je možno doložit testem in vitro na ileu morčete. Při tomto testu se izolovaná část ilea morčete zafixuje pod tahem 500 mg mezi kotevní úchyt a převáděč silového posunu v tkáňové lázni o objemu 10 ml a ponoří se do Tyrodova roztoku prostého hořčíku, kde se udržuje při teplotě 30 ^CC za neustálého provzdušňování. Výstup z převáděče se zesílí a zesílený signál se vede do záznamového zařízení. Do tkáňové lázně se přidávají odměřená množství histaminu tak, že koncentrace histaminu po stupních vzrůstá až k dosažení maximální síly koncentrace. Tkáňová lázeň se promyje a naplní se čerstvým Tyrodovým roztokem prostým hořčíku, obsahujícím testovanou sloučeninu. Roztok se nechá s tkání v kontaktu 8 minut, načež se znovu přidávají odměřená množství histaminu až k dosažení maximální kontrakce. Testy se opakují se vzrůstajícími koncentracemi testované sloučeniny a zaznamená se dávka histaminu vyvylévající kontrakci ve výši 50 % kontrakce maximální. Porovnáním koncentrací histaminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a jednak v přítomnosti antagonistu se vypočítá poměr dávek (DR). Sestrojí se graf závislosti log DR-1 na log D (koncentrace testované sloučeniny] a průsečík s pořadnicí log DR-1 se bere jako měřítko účinnosti (hodnota pAzj. Sloučeniny z příkladů 1 až 12 mají hodnoty pA2 vyšší než 8.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako H2-antagonistů histaminu je možno demonstrovat in vitro testem s merčecí předsíní. Při tomto testu se spontánně tepající část pravé marčecí předsíně zafixuje pod tahem 300 mg mezi kotevní úchyt a převáděč v tkáňové lázni o objemu 15 ml a ponoří se do McEwensova roztoku, kde se udržuje při teplotě 37 °C za neustálého provzdušňování. Výstup z převáděče se zesílí a zesílený signál se vede do záznamového zařízení. Do tkáňové lázně se přidávají odměřená množství histaminu tak, že koncentrace histaminu stupňovitě vzrůstá až k dosažení maximální rychlosti tepu. Tkáňová lázeň se promyje a naplní se čerstvým McEwensovým roztokem obsahujícím testovanou sloučeninu. Roztok se nechá s tkání v kontaktu po dobu 60 minut, načež se znovu přidávají odměřená množství histaminu až k dosažení maximální rychlosti tepu. Pokus se opakuje se vzrůstajícími koncentracemi testované sloučeniny a zaznamenává se dávka histaminu vyvolávající srdeční frekvenci ve výši 50 θ/o frekvence maximální. Porovnáním koncentrací histaminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a jednak v přítomnosti antaganistu se vypočítá poměr dávek (DR). Sesrtojí se graf závislosti log DR-1 na log D (koncentrace testované sloučeniny) a průsečík s pořadnicí log DR-1 se bere jako měřítko účinnosti (hodnota pA2). Sloučeniny z příkladů 1 až 12 mají hodnoty pA2 vyšší než 7,5.

Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako Hi-antagonistů histaminu je možno doložit in vivo inhibici bronchokonstrikce vyvolané histaminem. Morčata obojího pohlaví se anestetizují intraperitoneální injekcí natriumpentobarbitonu v dávce 90 mg/kg. Do prúdušnice se zavede kanyla a zvíře se převede na umělé dýchání za použití určeného objemu vzduchu, právě potřebného k rozepnutí plic. Tlak potřebný k rozepnutí plic se sleduje od respiračního systému za použití nízkotlakého převáděče. Intravenosní injekce histaminu způsobí na dávce závislé zvýšení tlaku potřebného k rozepnutí plic, které je důsledkem bronchokonstrikčního působení histaminu. Odpovědi na histamin je možno antagonisovat za použití antagonistů Ηχ-receptorů histaminu.

Za použití dávek 20, 40, 80, 160 a 320 mmol/kg se sehrojí křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu. Intravenosní injekcí se podá antagonist a po 5 minutách se znovu sestrojí křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu, přičemž v případě potřeby se dávky histaminu zvýší. Účinek antagonistu je možno kvantitativně vyjádřit tzv. poměrem dávek, který se získá posunem křivky odpovědi na dávku histaminu v nepřítomnosti antagonistů doprava tak, aby se kryla s křivkou odpovědi na dávce histaminu v přítomnosti antagonistů, a zjištěním velikosti tohoto posunu. Každému zvířeti je možno podat sérii dávek antagonistů a pak vypočítat poměry dávek pro každou dávku antagonistu. Sloučeniny z níže uvedených příkladů způsobují při intravenosním podání v dávkách nižších než 0,8 umol/kg posun křivek závislosti odpovědí na dávce histaminu odpovídající poměru dávek o hodnotě 10.

Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako H2-antagonistů histaminu je možno demonstrovat in vivo inhibici histaminem stimulované sekrece žaludeční kyseliny z promývaných žaludků krys anestetizovaných urethanem. Tento postup popsali Ash a Schild v Brit. J. Pharmac. Chemother., 27, 247 (1966). Sloučeniny z níže uvedených příkladů způsobují 50% inhibici maximální sekrece kyseliny v dávkách od 0,1 do 30 ,umol/kg, aplikovaných intravenosně.

K použití jako Hi-antagonisty histaminu je možno sloučeniny podle vynálezu v souladu se standardní farmaceutickou praxí zpracovávat na farmaceutické prostředky.

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

Sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno aplikovat systemicky nebo místně.

Prostředky k místní aplikaci na kůži zahrnují lotionty a krémy. Prostředky k místní aplikaci na dýchací cesty zahrnují roztoky pro aplikací pomocí rozprašovacího zařízení nebo jako aerosoly, nebo ultrajemné prášky určené k vdechování. Účinná látka v prášku určenému k vdechování má malou velikost částic, konkrétně nižší než 50 ,um a s výhodou nižší než 10 ,«m. Kromě účinné látky je v prostředku přítomen pevný nosič, například laktosa, s částicemi menšími než 50 ,um.

Systemické aplikace je možno docílit rektálním, orálním nebo parenterálním podáním. Typický prostředek ve formě čípků sestává z účinné látky spolu s pojidlem nebo/ /a kluznou látkou, například želatinou nebo kakaovým máslem, nebo jinými nízkotajícími rostlinnými vosky či tuky. Typickými prostředky k parenterálnímu podání jsou roztoky nebo suspenze účinné látky ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji.

Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou účinné při orálním podání, je možno upravovat na sirupy, tablety, kapsle a kosočtverečné pastilky.

Prostředek ve formě sirupu je obecně tvořen suspenzí nebo roztokem účinné látky v kapalném nosiči, například v ethanolu, glycerinu nebo vodě, společně s příchutí nebo barvivém. Prostředek ve formě kapsle sestává z pevného granulovaného preparátu, popřípadě společně s pojidlem, uzavřeného v želstinové tobolce. K výrobě tablet je možno používat libovolné vhodné farmaceutické nosiče, které se k přípravě pevných prostředků obvykle používají. Jako příklady takovýchto nosičů je možno uvést stearát horečnatý, škrob, laktosu, glukosu, sacharosu a celulosu. S výhodou jsou tyto prostředky v jednotkových dávkovačích formách, například ve formě tablety, kapsle nebo aerosolu v zásobníku umožňujícím odměřování dávek, takže pacient si může sám aplikovat jednotkovou dávku.

Tam, kde je to vhodné, mohou prostředky podle vynálezu obsahovat malá množství bronchodilatačních prostředků a antiastmatických činidel, například sympatomimeticky účinných aminů, jako zejména isoprenalinu, isoetharinu, salbutamolu, fenylefrinu a efedrinu, xanthinových derivátů, zejména theofylinu a aminofylinu, a kortikosteroidů, zejména prednisolonu a adrenálních stimulantií, zejména ACTH. Jak je v praxi obvyklé, budou tyto prostředky opatřeny psanými nebo tištěnými návody k použití pro příslušnou léčbu, v daném případě jako Hi-antagonisty histaminu pro léčbu například astmatu, senné rýmy nebo alergického ekzému.

Každá dávkovači jednotka pro orální aplikaci obsahuje s výhodou 1 až 200 mg sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli (počítáno jako volná báze).

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se budou normálně podávat v humánní medicíně k léčbě rýmy, senné rýmy, bronchiálního astma nebo alergického ekzému. Dospělému pacientovi se bude orálně podávat dávka mezi 15 a 400 mg, s výhodou mezi 15 a 200 mg, intravenosně, subkutánně nebo intramuskulárně dávka mezi 1 a 50 mg, s výhodou mezi 1 a 10 mg, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soii (počítáno jako volná báze), přičemž příslušný prostředek bude podáván jednou až čtyřikrát denně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl (a) Směs 4.06 g [4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) ] butylaminu a 2,76 g kyanimidu v 50 ml 1-propanolti se okyselí na pH 8 až 9 a 24 hodiny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. 1-propanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu. roztok se zfiltruje a filtrát se zředí 200 mililitry 1-propanclu. Zředěný roztok se pak ochladí v ledu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a 3 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 80'C. Získá se 3,42 g 4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylguanidin-hydrogensulfátu.

(b) K směsi 1,50 g 4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylguanidin-hydrogensulfátu a 0,65 g methoxidu sodného v 50 mi methanolu se přidá 0.89 g 2-formyl-4-(2-methyl-5-pyridyljpropionátu a směs se za míchání 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá s vodou. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% (objem/objem) methanolu v chloroformu jako elučního činidla.

Eluát se shromáždí a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,32 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 156 až 157 °C (nekorigováno).

Příklad 2

K roztoku 20 g 2-(4-(5-brom-3-methylpyrid -2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrímidonu v 67 ml methanolu se přidá roztok 15,3 g 1,2-ethandisulfonové kyseliny ve 48 ml methanolu. Po ochlazení vykrystaiuje pevný produkt, který se odfiltruje, promyje se studeným methanolem a vysuší se. Získá se neutrální ethansulfonát 2-[4- (5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ]-5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl j -4-pyrimidonu o teplotě tání 182 až 185 °C. Výtěžek produktu činí 31 g.

Analýza: pro C2lH2iN4OBr . 1.5C2H6O6S2. H2O vypočteno:

37,75 % C, 4,88 % H, 9,17 % N,

12.60 % S, 10,46 % Br, nalezeno:

37.60 % C, 4,78 % H, 9,10 % N,

12,30 % S, 10,71 % Br.

Příklad 3

Farmaceutický prostředek k orální aplikaci, obsahující následující složky složka % hmotnostní

2-(4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methy 1pyrid-3-ylmethyl j-4-pyrimidon 55 dihydrát monohydrogenfosforečnanu vápenatého 20 schválené barvivo 0,5 polyvinylpyrrolidon

4,0

mikrokrystalická celulosa	8,0
kukuřičný škrob	8,0
glykolát sodný	4.0
stearát hořečnatý	0,5

se připraví tak, že se smísí složky A (je-li to žádoucí, lze namísto dihydrátu monohydrogenfosforečnanu vápenatého použít' laktosu nebo mikrokrystalickou celulosu), přidá se koncentrovaný roztok polyvinylpyrrolidonu, směs se granuluje, vlhký granulát se vysuší a prošije, k vysušenému granulátu se přidají složky B a ze směsi se vylisují tablety obsahující 5 mg, 15 mg nebo 50 mg volné báze.

Příklad 4

Farmrceuticky prostředek pro injekční aplikaci se připraví tak, že se hydrochlorid 2- [ 4- (5-brom-3-methylpyrid-2-yl j b utylamino j -5- (6-methy ip yrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidonu rozpustí ve sterilní vodě na 1 až 5 % (hmotnost/hmotnost) roztok, který se vyčeří filtrací. Roztokem se pak naplní ampule, které se zataví a sterilizují. Vhodná ampule obsahuje 2 ml roztoku.

Claims (4)

1. PREDMET

   Způsob výroby pyrimidonových derivátů

   VYNALEZU obecného vzorce II ve kterém

   R¹ znamená atom halogenu nebo nitroskupinu,

   R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R³ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

   R⁴ představuje
2. 3- pyridylový,

   N-oxo-3-pyridylový,

   6-methyl-3-pyridylový,

   N-oxo-6-methyl-3-pyridylový,
3. 4.6- dimethyl-3-pyridylový,

   N-oxo-4,6-dimethyl-3-pyridylový,
4. 5.6- dimethyl-3-pyridylový,

   N-oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylový,

   4- pyridylový nebo

   N-oxo'4-pyridylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se guanidin obecného vzorce X ve kterém

   R¹, R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, nechá reagGvat se sloučeninou obecného vzorce XI ve kterém

   R·¹ má význam jako v obecném vzorci II a R⁸ představuje alkylovou skupinu s 1 až

   4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a získaná sloučenina obecného vzorce II se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.