CS241040B2 - Způsob výroby pyrimidonových derivátů - Google Patents

Abstract

Vynález popisuje určité pyrimidonové deriváty, způsob jejich výroby, prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako Ηι-antagonlstů histaminu.

Description

Vynález popisuje určité pyrimidonové deriváty, způsob jejich výroby, prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako Ηι-antagonlstů histaminu.

Histamin, který je endogenní ’fyziologicky účinnou sloučeninou u savců, projevuje svoje účinky interakcí s určitými místy, nazývanými receptory. Jeden typ takového receptoru je znám jako Hi-receptor histaminu (Ash a Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) a působení histaminu na tyto receptory je inhibováno léčivy, která se obecně naI zývají „antihistaminika“ (Hi-antagonísty histaminu) a jejichž typickým příkladem je mepyramin. Druhý typ receptoru histaminu je znám jako H2-recéptor (Black a spol., Nátuře 1972, 238, 385). Působení histaminu na tyto receptory není inhibováno mepyraminem, ale je inhibováno burimamidem. Sloučeniny, které inhibují účinky histaminu na Hs-receptory histaminu se nazývají H2-antagonisty histaminu.

V americkém patentním spisu č. 4154 834 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I

H&HCHzfcY-ÍCtifátíH (íl ve kterém

Het znamená 2- nebo 4-imidazolový zbytek, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou (s výhodou methylovou skupinou), halogenem (s výhodou chlorem nebo bromem), trifluormethylovou skupinou nebo hydroxymethylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma stejnými či rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny (s výhodou skupinu methylovou), nižší alkoxyskúpíny (s výho241040 dou methoxyskupinu), atomy halogenů (s výhodou· chlo.nu .nebo bromu), ,aaninosl£upia.u a? hydroxylovou skupinu, »d!áÍ&=.znamená-' 2•pyndylový zbytek, na který je nakondenzován fenylový kruh, karbocyklický nebo· cyklický etherový kruh obsahující dva atomy kyslíku, dále znamená 2-thiazolylový zbytek, SAsothiazolyTcvý zbytek, popřípadě substituovaný chloarem nebo bromem, 3-(1,2,5)-thiadiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný chlorem nebo bromem, nebo 2-(5-amino-l,3,4-thiadiazolylový) zbytek,

Y představuje sinu nebo methylenovou· skupinu, m má hodnotu 0,1 nebo 2 a n má hodnotu 2 nebo 3 tak, že součet těchto symbolů má hodnotu 3 nebo 4 nebo, pokud Y znamená ^ethylenovou skupinu a Het neznamená imidazolový kruh, hodnotu 2,

Z znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (s výhodou skupinu methylovou),

X představuje kyslík .nebo- síru,.

A znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce

-- (CHzjpWfCHzjp kde W znamená kyslík nebo síru a p a q jsou čísla o takové hodnotě, že jejich součet činí 1 až 4, a

Heť představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyridinový, pyridin-N-cxidový, furanový, thiofenový, thiazolový, oxazolový, isothiazolový, imidazolový, pyrimidinový, pyrazinový, pyridazinový a thiadiazolový kruh, kterýžto kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma stejnými či rozdílnými substituenty vybranými- ze skupiny .zahrnu.jícímižší alkylové skupiny, nižší alkoxysku•piny, atomy halogenů, hydroxylovou skupinu a aminoskupinu, nebo Heť představuje pyridinový kruh s nakondenzovaným karbocyklickým nebo cyklickým etherovým kruhem obsahujícím dva atomy kyslíku, nebo Het' představuje ipyridinový, imidazolový nebo thiazolový kruh s nakondenzovaným· benzenovým kruhem, a? -jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Je popsáno, že tyto sloučeniny vykazují kombinovanou účinnost jako Hl- a Hž-antagoni-sty histaminu..

V americkém patentním spisu č.. 4154 834 jsou zejména popsány sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Het znamená 2-pyridylový zbytek nesoucí v poloze 3 substituent, Y představuje methylenovou skupinu a Heť znamená substituovaný pyridylový zbytek. Nyní bylo zjištěno, že podkutí 2-pyridylový zbytek ve významu symbolu Het obsahuje druhý substituent v poloze 5, vzroste relativní hladina účinnosti odi :HireeaptOEŮ směrem k Hž-receptorům. -Dále bylo-.zjištěno-r že> malý počet sloučenin spadajících do rozsahu obecného- vzoree- I-, vykazuje účinnost Hi-antagonistů histaminu, takže tyto látky je možno používat k léčbě chorob; ; například’ bronchiálního astmatu, rýmy, senné rýmy a alergických ekzémů, jejichž symptomy jsou zprostředkovány působením Hi-receptorů histaminu.

V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém

R¹ znamená atom halogenu nebo nitroskupinu,

R² představuje alkylovou skupinu s-1, a-ž. 4 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylenovou skupinu-» s. L až-3 atomy uhlíku a

R⁴ představuje 6-hydroxymethyl-3-pyridylový, 6-hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridylový nebo 6-hydroxymethyl-5-methyl-3-pyridylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

R¹ může představovat libovolný z halogenů, tedy fluor, chlor, brom nebo jod. S výhodou znamená R¹ brom.

Jako příklady alkylových skupin sl až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu' R² lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou a terc.butylovou. S výhodou představuje R² methylovou skupinu.

Jako příklad zbytku ve významu symbolů R³' lze; uvést .methylenovou, 1,2-ethandiylovou nebo 1,3-propandiylovou skupinu. S výhodou znamená R³ 1,2-ethandiylovou nebo 1,3-propandiylovou skupinu.

Jako příklad sloučeniny podle vynálezu s výhodnými substituenty R¹ a R² lze uvést

2- [ 4- (5-brom-3-methylpyrid-2-yl )butylamino J.-5-(6-hydroxymethy Ipyrid-3-ylmeth.yl) -4-pyrimidon, a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli. Sloučeniny obecného vzorce II jsou kresleny a popisovány jak 4-pyrimidony, které mohou existovat v rovnováze s odpovídajícími tautomerními 6-ony. Tyto sloučeniny se v menší míře vyskytují rovněž jako tautomerní hydroxyderiváty, takže pyrimidinový kruh může existovat v následujících tautomerních formách:

Je třeba zdůraznit, že všechny tyto tautomerní formy spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce H tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli s farmaceuticky upotřebitelnými solitvornými kyselinami. Jako příklady takovýchto kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu vinnou, kyselinu cittrónovou, kyselinu maleinovou, kyselinu mléčnou, kyselinu 2-hydroxyethansulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu 4-toluensulfonovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu ethansulfonovou a kyselinu kafrsulfonovou.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného vzorce II připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce III

ve kterém

R¹, R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV

ve kterém

R⁶ představuje skupinu vyměnitelnou aminovým zbytkem, s výhodou methylthioskupinu nebo nitroaminoskupinu, a

R⁴‘ znamená N-oxo-6-methyl-3-pyridylový, N-oxo-4,6-dimethyI-3-pyridylový nebo N-oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylový zbytek, a vzniklá sloučenina obecného vzorce Ha

XX, > í3^v

CH₉R CH₂CH_zNH^N^_q ve kterém

R¹, R², R³ a R⁴‘ mají shora uvedený význam, se reakcí s anhydridem organické kyseliny, například s anhydridem trifluoroctové kyseliny, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II, která se pak popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce II je možno připravit standardními metodami, například reakcí roztoku sloučeniny obecného vzorce II s roztokem kyseliny.

(11a)

S výhodou představuje R⁶ nitroaminoskupinu.

Reakci sloučenin obecných vzorců III a IV je možno provádět při zvýšené teplotě v nepřítomnosti rozpouštědla, například při teplotě od 80 do 170 ³C, s výhodou od 120 do 140 °C, nebo v rozpouštědle při zvýšené teplotě, například za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Volba rozpouštědla se řídí rozpustností reakčních složek a charakterem zbytku ve významu symbolu R⁶. Výhodnými rozpouštědly jsou pyridin, pikolin nebo směsi pikolinů, alkanoly s 1

241414«

až 4 atomy uhlíku, s výhodou ethanol nebo 1-propanol, 1,2-ethandial, ketony, například acgton nebo 2-butanon, výševroucí alkoxyarýlethery, například anisol, nebo polární aprotická rozpouštědla, například dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, hexamethylfosforamid, sulfclan, acetonitril nebo nitromethan.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je možno připravit tak, že se provede Sandmeyerova reakce na odpovídající sloučenině obecného vzorce lila

CH_zR³C^h2^NHZ (íll a) tj. že se diazotuje aminoskupina ve významu symbolu R¹ a diazoskupina se nahradí halogenem.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III lze· rovněž připravit halogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce Illb .

ve kterém

R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, působením halogenu.

Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci IIIc

(lile) .ve kterém

R² a R³ mají význam jako v obecném vzor,ci II, a její soli je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Illb

ve kterém

R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, nebo její soli, s elektrofilním bromačním činidlem.

Jako příklady elektrofilních bromačních činidel se uvádějí brom nebo dibromkyanurová kyselina v polárním prostředí, v němž se tvoří ionty Br⁺. Příklady takovýchto prostředí jsou oleum a fluorsulfonová kyselina. Ionty Br⁺ mohou rovněž vznikat z brcmovodíkové kyseliny a bromidových iontů při oxidaci v oxidačním polárním prostředí. Tak například kyselina bromovodíková se roztokem kysličníku sírového oxiduje na brom, který dísociuje za vzniku iontů Br⁺. V daném případě může být kysličník sírový rozpuštěn ve freonu, například v 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo v kyselině sírové, tj. roztokem je oleum. Kyselinu bromovodíkovou je možno získávat z dihydrobromidu sloučeniny obecného vzorce Illb, zejména pak v případě, provádí-li se-reakce za použití kysličníku sírového a freonu. Je-li roztokem kysličníku sírového oleum, je možno kyselinu bromovodíkovou získávat ze soli kyseliny bromovodíkové, například ze soli kyseliny bromovodíkové s alkalickým kovem, zejména z bromidu draselného.

Sloučeniny obecného vzorce Illb tvoří s kysličníkem sírovým neutrální komplexy, které působí tak, že pyridinový kruh ve sloučeninách obecného vzorce Illb je aktivován pro bromaci. Výhodným reakěním prostředím je tedy takové prostředí, které rozpouští kysličník sírový.

Dvěma výhodnými prostředími pro provádění bromačních reakcí jsou oleum a kysličník sírový ve freonu. V praxi se používá nejméně 20% (hmotnost/hmotnost) olea, s výhodou alespoň 65 % (hmotnost/hmotnost) olea. Čím koncentrovanější je oleum, tím nižší je teplota, při níž lze reakci uskutečnit. Tak například je-li reakčním prostředím 20% oleum, je třeba k dosažení přiměřeně krátké reakční doby pracovat při zvýšené teplotě a při této koncentraci olea se reakce provádí při teplotě 100 °G a vyšší. Jeli reakčním prostředím 65% oleum, lze reakci provádět při teplotě od 0 ^CC do 100 °C, s výhodou od 50 do 60 °C, a zejména pak od 55 do 58 °C.

Je-li reakčním prostředím kysličník sírový ve freonu, provádí se reakce při teplotě od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců III a lila lze rovněž připravit redukcí odpovídající kyanosloučeniny obecného

ve kterém

R⁷ znamená atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu a

R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, působením redukčního činidla, které redukuje kyanoskupinu na aminoskupinu bez redukce zbytku ve významu symbolu R⁷, v reakčním prostředí inertním vůči reakčním složkám a produktu.

Redukčním činidlem může být například lithiumaluminiumhydrid nebo diboran. Reakčním prostředím můře být dialkylether, například diethyiether nebo cyklický ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan. Jeli redukčním činidlem lithiumaluminiumhydrid nebo diboran má být reakční prostředí bezvodé.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V, v němž R⁷ znamená aminoskupinu, lze rovněž připravit redukcí odpovídající nltrosloučeniny obecného vzorce V, v němž R⁷ představuje nitroskupinu. Redukci je možno uskutečnit hydrogenací.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit tak, že se disubstituovaný chlorpyridin obecného vzorce VI

f yn ve kterém

R² má význam jako v obecném vzorci II a R⁷ představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu.

nechá reagovat s esterem malonové kyseliny. obecného vzorce VII

RO.C \

CHR^JCN /

RO C (VII) ve kterém

R³ má shora uvedený význam a

R představuje esterotvorný zbytek, v přítomnosti silně báze v Inertním reakčním prostředí, načež se získaný produkt deesterifikuje a dekarboxyluje.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu R je zejména ethylová skupina.

Vhodnou silnou bází je zejména natriumhydrid.

Sloučeniny obecného vzorce IUb lze rovněž připravit tak, že se derivát sloučeniny obecného vzorce VIII

(Vlil) ve kterém

R² má význam jako v obecném vzorci I, s alkalickým kovem nechá reagovat se slou- . čeninou obecného vzorce IX

XR³NH2 (IX) ve kterém

X znamená atom halogenu a

R³ má význam jako v obecném vzorci II, nebo s její solí.

Ve sloučenině obecného vzorce IX může X znamenat chlor, brom nebo jod, zejména chlor.

Derivátem s alkalickým kovem může být derivát lithný, sodný nebo draselný, zejména derivát sodný.

Derivát sloučeniny obecného vzorce VIII s alkalickým kovem je možno připravit in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce VIH s amidem alkalického kovu (zejména s natriumamidem, v kterémžto případě je alkalickým kovem sodík], přičemž rozpouštědlem je s výhodou kapalný amoniak nebo s alkylderivátem alkalického kovu (zejména s butyllithiem, v kterémžto případě je alkalickým kovem lithium), přičemž rozpouštědlem je s výhodou ether, například diethylether nebo tetrahydrofuran.

Tato reakce se provádí při nízkých teplotách. Tak například provádí-li se reakce v kapalném amoniaku, je reakční teplota ruvna teplotě varu amoniaku, a připravujeli se derivát obecného vzorce VIII in šitu z alkylderivátu alkalického kovu, provádí se reakce při teplotě varu kapalného dusíku, s výhodou v inertní atmosféře.

Sloučeniny obecných vzorců VIII a IX jsou známé nebo je lze vyrobit známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce IV pouštědle, například v alkoholu odpovídajícím esterové funkci ve sloučenině obecného vzorce XI, tj. v alkoholu vzorce R³OH, na zvýšenou teplotu, s výhodou v přítomnosti báze, zejména alkoxidu sodného vzorce NaOR³, který odpovídá esterové funkci sloučeniny obecného vzorce XI.

Guanidiny obecného vzorce X lze připravit reakcí aminu shora uvedeného obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce XII

R NH (XH) jsou bud známé, nebo je lze vyrobit postupy analogickými známým postupům, jako jsou popsány například v americkém patentním spisu č. 4 154 834 a v-evropském patentním spisu č. 17 679. .····.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce Ha lze rovněž vyrobit tak, že se guanidin obecného vzorce X x,

fi.'

3„,

CH^fiCH_ZNH

NH_Z

NH (λ i ve kterém .......... , ~ R*,„.R². a.R³ mají význam jako v'obecném vzorci II ..... ’ · pechá reagovat se. sloučeninou obecného vzorce XI

R-‘ má význam jako v obecném vzorci IV a

R⁸ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména skupinu ethylovou), benzylovou nebo fenylovou skupinu.

Reakci je možno uskutečnit záhrevem guanidinu obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI, popřípadě v rozve kterém

R⁹ znamená odštěpitelnou skupinu, například methylthioskupinu nebo 3,5-dimethylpyrazolylcvou skupinu.

Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako HL-antagonístů histaminu je možno doložit testem in vitro na ileu morčete. Při tomto testu se izolovaná část ilea morčete zafixuje pod tahem 500 mg mezi kotevní úchyt a převáděč silového posunu v tkáňové lázni o objemu 10 ml a pohoří se do Tyrodova roztoku prostého hořčíku, kde se udržuje při teplotě 30 °C za neustálého provzdušňování. Výstup z převáděče se zesílí a zesílený signál se vede do záznamového zařízení. Do tkáňové lázně se přidávají odměřená množství histaminu tak, že koncentrace. histaminu po stupních vzrůstá až k dosažení maximální síly kontrakce. Tkáňová lázeň se promyje a naplní se čerstvým Tyrodovým roztokem prostým hořčíku, obsahujícím testovanou sloučeninu. Roztok se nechá s tkání v kontaktu 8 minut, načež se znovu přidávají odměřená množství histaminu až k dosažení maximální kontrakce. Testy se opakují se vzrůstajícími koncentracemi testované sloučeniny a zaznamená se dávka histaminu vyvolávající kontrakci ve výši 50 % kontrakce maximální. Porovnáním koncentrací histaminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a jednak v přítomnosti antagonistu se vypočítá poměr dávek (DR). Sestrojí se graf závislosti log DR-1 na log D (koncentrace testované sloučeniny) a průsečík s pořadnicí log DR-l· se bere jako měřítko účinnosti (hodnota pAž). Sloučeniny z příkladů 1 až 12 mají hodnoty pA·; vyšší než 8.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I jako Hz-antagonistů histaminu je možno demonstrovat in vitro testem s morčecí předsíní. Při tomto testu se spontánně tepající část pravé morčecí předsíně zafixuje pod tahem 300 mg mezi kotevní úchyt a převá241040 děč v tkáňové lázni o objemu 15 ml a ponoří se do McEwensova roztoku, kde se udržuje při teplotě 37 °C za neustálého provzdušňování. Výstup z převáděče se zesílí a zesílený signál se vede do záznamového zařízení. Dj tkáňové lázně se přidávají odměřená množství histaminu tak, že koncentrace histaminu stupňovitě vzrůstá až k dosažení maximální rychlosti tepu. Tkáňová lázeň se promyje a naplní se čerstvým McEwensjvým roztokem obsahujícím testovanou sloučeninu. Roztok se nechá s tkání v kontaktu po dobu 60 minut, načež se znovu přidávají odměřená množství histaminu až k dosažení maximální rychlosti tepu. Po^ kus se opakuje se vzrůstajícími koncentracemi testované sloučeniny a zaznamená se dávka histaminu vyvolávající srdeční frekvenci ve výší 50 % frekvence maximální. Porovnáním koncentrací histaminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a jednak v přítomnosti antagonistu se vypočítá poměr dávek (DR]. Sestrojí se graf závislosti log DR-1 na log D (koncentrace testované sloučeniny) a průsečík s pořadnicí log DR-1 se bere jako měřítko účinnosti (hodnota pA?j. Sloučeniny z příkladů 1 až 12 mají hodnoty pAí vyšší než 7,5.

Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako Hi-antagonistů histaminu je možno doložit in vivo inhibici bronchokonstrikce vyvolané histaminem. Morčata obojího pohlaví se anestetizují intraperitoneální injekcí natrium-pentobarbitonu v dávce 90 mg/kg. Do průdušnice se zavede kanyla a zvíře se převede na umělé dýchání za použití určeného objemu vzduchu, právě potřebného k rozepnutí plic. Tlak potřebný k rozepnutí plic se leduje od respiračního systému za použití nízkotlakého převáděče. Intravenozní injekce histaminu způsobí na dávce závislé zvýšení tlaku potřebného k rozepnutí plic, které je důsledkem bronchekonstrikčního působení histaminu. Odpovědi na histamin je možno antagonizovat za použití antagonistů Hi-receptorů histaminu.

Za použití dávek 20, 40, 80, 160 a 320 nmol/kg se sestrojí křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu. Intravenózní injekcí se podá antagonist a po 5 minutách se znovu sestrojí křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu, přičemž v případě potřeby se dávky histaminu zvýší. Účinek antagonistu je možno kvantitativně vyjádřit tzv. poměrem dávek, který se získá posunem křivky odpovědi na dávce histaminu v nepřítomnosti antagonistu doprava tak, aby se kryla s křivkou odpovědi na dávce histaminu v přítomnosti antagonistu, a zjištěním velikosti tohoto posunu. Každému zvířeti je možno podat sérii dávek antagonistu a pak vypočítat poměry dávek pro každou dávku antagonistu. Sloučeniny z níže uvedených příkladů způsobují pří intravenózním podání v dávkách nižších než 0,8 //mol na kg posun křivek závislosti odpovědí na dávce histaminu odpovídající poměru dávek o hodnotě 10.

Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako H;-antagonistů histaminu je možno demonstrovat in vivo inhibici histaminem stimulované sekrece žaludeční kyseliny z prornývaných žaludků krys anestetizovaných ureíhanem. Tento postup popsali Ásh a Schild v Brit. J. Pharmac. Chemother., 27, 247 (1966). Sloučeniny z níže uvedených příkladů způsobují 50% inhibici maximální •sekrece kyseliny v dávkách od 0,1 do 30 /cmoúkg, aplikovaných intravenózně.

K použití jako Hj-antagonisty histaminu je možno sloučeniny podle vynálezu v souladu se standardní farmaceutickou praxí zpracovávat na farmaceutické prostředky.

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

Sloučeniny obecného vzorce II a jejich, farmaceuticky upotřebitelné soli je možno aplikovat systemicky nebo místně.

Prostředky k místní aplikaci na kůži zahrnují lotiony a krémy. Prostředky k místní aplikaci na dýchací cesty zahrnují roztoky pro aplikaci pomocí rozprašovacího zařízení nebo jako aerosoly, nebo ultrajemné prášky určené k vdechování. Účinná látka v prášku určeném k vdechování má malou velikost částic, konkrétně nižší než 50 fím a s výhodou nižší než 10 «m. Kromě účinné látky je v prostředku přítomen pevný nosič, například laktóza, s částicemi menšími než 50 /<m.

Systemické aplikace je možno docílit rektálním, orálním nebo pareníerálním podáním. Typický prostředek ve formě čípku sestává z účinné látky spolu s pojidlem nebo/a kluznou látkou, například želatinou nebo kakaovým máslem, nebo jinými- nízkotajícími rostlinnými vosky či tuky. Typickými prostředky k parenterálnímu podání jsou roztoky nebo suspenze účinné látky ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji.

Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou účinné při orálním podání, je možno upravovat na sirupy, tablety, kapsle a kosočtverečné pastilky. Prostředek ve formě sirupu je obecně tvořen suspenzí nebo roztokem účinné látky v kapalném nosiči, například v ethanolu, glycerinu nebo vodě, společně s příchutí nebo barvivém. Prostředek ve formě kapsle sestává z pevného granulované·¹ ho preparátu, popřípadě společně s pojidlem, uzavřeného v želatinové tobolce. K výrobě tablet je možno používat libovolné vhodné farmaceutické nosiče, které se k přípravě pevných prostředků obvykle používají. Jako příklady takovýchto nosičů je možno uvést stearát horečnatý, škrob, laktózu, glukózu, sacharózu a celulózu. S výhodou jsou tyto prostředky v jednotkových dávkovačích formách, například ve formě tablety, kapsle nebo aerosolu v zásobníku umožňujícím odměřování dávek, takže pacient si sám může aplikovat jednotkovou dávku.

Tam, kde je to vhodné, mohou prostředky podle vynálezu obsahovat malá množství bronchodilatačních prostředků a antiastmatických činidel, například sympatomimeticky účinných aminů, jako zejména isoprenalinu, isoetharinu, salbutamolu, fenylefrinu a efedrinu, xanthinových derivátů, zejména theofylinu a aminofylinu, a kortikosteroidů, zejména prednísolonu a adrenálních stimulantií, zejména ACTH. Jak je v praxi obvyklé, budou tyto prostředky opatřeny psanými nebo tištěnými návody k použití pro příslušnou léčbu, v daném případě jako Hi-antagonisty histaminu pro léčbu například astmatu, senné rýmy nebo alergického ekzému.

. Každá dávkovači jednotka pro orální aplikaci obsahuje s výhodou 1 až 200 mg sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli (počítáno jako volná báze).

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se budou normálně podávat v humánní medicíně k léčbě rýmy, senné rýmy, ’ bronchiálního astma nebo alergického ekzému. Dospělému pacientovi se bude orálně podávat dávka mezi 15 a 400 mg, s výhodou mezi 15 a 200 mg, a intravenózně, subkutánně nebo Intramuskulárně dávka mezi 1 a 50 mg, s výhodou mezi 1 a 10 mg, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli (počítáno jako volná báze), přičemž příslušný prostředek bude podáván jednou až čtyřikrát denně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 (a) 148,3 g diethylesteru 2-(2-kyanethyljmalonové kyseliny se nechá v tetrahydrofuranu při teplotě 20 °C reagovat s 15.3 g natriumhydridů, pak se přidá 100 g 2-chlor-3-methyl-5-nitropyridinu a teplota reakční směsi se na 14 hodin zvýší na 100 °C, přičemž určitá část tetrahydrofuranu oddestiluje. Reakční směs se protřepe mezi vodu a chloroform, chloroformový extrakt se vysuší, vyčeří se aktivním uhlím, zfiltruje se přes vrstvu silikagelu a odpaří se k suchu. Krystalizaci zbytku z ethanolu se získá 99 g 4-(3-methyl-5-nitropyrid-2-ylj-4,4-bis(ethoxykarbonyl jbutyronitrilu o teplotě tání 64 až 65,5 ^&C.

(bj 99 g 4-(3-methyl-5-nitropyrid-2-ylj-4,4-bis(ethoxykarbonyl jbutyronitrilu se 16 hodin míchá ve směsi 1 200 ml ethanolu a 1130 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, načež se pH směsi přidáním kyseliny chlorovodíkové sníží na hodnotu 2 a ethanol se oddestiluje. Po extrakci produktu chlo16 roformem se získá 57,1 g olejovitého materiálu, který se nejprve extrahuje 554 ml 1,5N kyseliny chlorovodíkové a pak ještě zředěnější kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyselé extrakty se vyčeří aktivním uhlím a po filtraci se extrahují chloroformem. Z chloroformového extraktu se získá 5-nitrc-2-(3-kyanpropyl)-3-methylpyridin ve výtěžku 49,5 g. Produkt má teplotu tání 51,5 až 53 °C.

(c) 5,9 g 5-nitro-2-(3-kyanpropyl)-3-methylpyridinu se hydrogenuje ve 150 ml ethanolu za použití 0,59 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Hydrogenace se provádí 2,5 hodiny za tlaku 140 kPa. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu a zbytek se trituruje s etherem. Získá se 4,70 g 5-amino-2-(3-kyanpropyl)-3-methylpyridinu o teplotě tání 103 až 105 °C.

(dj 23,0 g 5-amino-2-(3-kyanpropyl)-3-methylpyridinu se ve směsi 750 ml tetrahydrofuranu a 750 ml diethyletheru 3 hodiny redukuje působením 12,47 g lithiumaluminiumhydridu. Získá se 20,8 g 2-(4-aminobutyi j-3-methylpyridinu vo formě jantarově zbarveného oleje.

NMŘ (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppmj:

1,3-1,9 (multiplet, —CHžCHíCHzNHz),

2,22 (singlet, 3-CH3), 2,6-2,8 [multiplet,

CH2(CH2jzCH2NH2], cca 3,5 (široký signál, 5-NH2), 6,77 (dublet, proton v poloze 4 pyridylového zbytku), 7,88 (dublet, proton v poloze 6 pyridylového zbytku).

(e) 5,11 g 5-amino-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridinu se ve 47 ml 48% kyseliny bromovodíkové nechá reagovat s 4,98 g bromidu měďného a 0,18 g měděného bronzu. K směsi se během 45 minut přidá při teplotě 5 až 8 °C roztok 2,45 g dusitanu sodného v 16 ml vody, reakční směs se nechá další hodinu míchat při teplotě 5 až 8°C, načež se ještě 3.5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a uvádí se do ní plynný sirovodík, přičemž se její pH postupně zvýší přidáváním roztoku hydroxidu sodného až na hodnotu 11. Vysrážené soli mědi se během shora uvedeného zpracování čas od času odfiltrují. Extrakcí produktu při pH 11 chloroformem se získá 4,95 g 5-brom-2-(4-amincbutyl]-3-methylj pyridinu o teplotě tání 35 až 37 °C.

(f) Cca devítihodinovou reakcí 1,04 g 5-hrom-2-(4-aminobutylj-3-methylpyridinu [produkt z příkladu l(e)j s 1,42 g 2-nitroamino-5- (N-o.xo-6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu v pyridinu za varu pod zpětným chladičem se po obvyklém zpracování reakční směsi a vyčištění surového produktu chromatografií na silikagelu a krystalizaci získá 0,48 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylami-no j -5- (N-oxo-6-methylpyrid-3-ylmethyl) -4-pyrimidonu o teplotě tání 193 až 194,5 °C.

410 40

Analýza:

pro C.?iH24BrN5C>2 vvpočteno '55,03 % C, 5,28 % H,'15,28 % N,

17,43 % Br;

nalezeno

54,67 % C, 5,41 % H, 19,09 % N,

17,60 % Br.

(g) 0,9 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (N-oxo-6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu [produkt z příkladu l(f)] se nechá 2 dny reagovat s 1,65 gramu anhydridu kyseliny trifluoroctové v 6 ml dichlormethanu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanů sodného a zahustí se k suchu. Získá se 0,42 g 2-[4-(5' -brom-3-methylpyrid-2-yl ) butylamino 1 -5- {6-hydroxymethylpyrid-3-y lmethyl) -4-pyrimidonu, který při zahřívání roztaje při 61 až 70 °C, při teplotě cca 120 °C opět ztuhne a pak znovu roztaje při 160 až 165 stupních Celsia.

Příklad 2 (aj 2,1 g produktu z příkladu l(e) a 2,51 gramu 2-nitroamino-5- (5,6-dimethyl-N-oxopyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu se v 6 ml pyridinu 13,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se pyridin odpaří ve vakuu a jeho poslední stopy se odstraní azeotrcpickou destilací s n-propanolem. Zbytek se rozpustí v 50 ml horkého ethanolu a všechny nerozpustné podíly se odfiltrují. Filtrát se ještě za horka zahustí na objem 20 ml a koncentrát se ochladí, přičemž se z něj vyloučí krystaly, které se překrystalují z ethanolu a dimethylformamidu. Získá se 2,5 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl j butylamino ] -5- (5,6-dimethylpyrid-N-oxo-3-ylmethylj-4-pyrimidonu o teplotě tání 204 až 206 °C.

Analýza: pro C22H26BrN5O2 vypočteno

55,81 % C, 5,60 % H, 15,00 % N,

17,23 % Br; nalezeno

55,93 % C, 5,54 % H, 14,82 % N,

16,92 % Br.

(b) Se suspenzí 1,6 g produktu z odstavce (a j v 10 ml suchého dichlormethanu se smísí 1,9 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové, směs se nechá 2 dny stát, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanů sodného. Po odpaření chloroformu se získá 1,7 g pevného materiálu, který se krystaluje z 10 ml ethanolu za přidání 20 ml vody. Takto získaný pevný produkt poskytne po překrystalování ze směsi acetonitrilu a vody (9 : lj 0,99 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) buty lamino ] -5 - (5-methyl-6-hydr oxymethylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu o . teplotě tání 136 až 141 °C.

Analýza: pro CzzHaiBrNsO?

vypočteno

55,93 % C, 5,54 % H, 14,82 % N,

16,92 % Br;

pro C22H28BrNsO2 . 2,0 HO

WDrčteno

51.97 % C, 5.95 % H, 13,78 % N,

15,72 % Br;

riol p7pnn

51,82 % C, 5,89 % H, 13,83 % N,

15,48 % Br.

Příklad 3

1,06 g produktu z příkladu l(e) a 1,14 g 2-nitr oamino-5- (N-oxopyrid-4-ylmethyl) -4-pyrimidonu se ve 4 ml anisolu 7,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Anisol se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (4:1) jako elučního činidla. Získaný produkt poskytne po krystalizací ze směsi acetonitrilu a vody (9 ku 1) 0,40 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)buíylamino]-5-(N-oxopyrid-4-ylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 110 až 115 stupňů Celsia.

Analýza: pro C2oH22BrNs02 vypočteno

54,06 % C, 4,99 % H, 15,76 % N,

17.98 % Br;

pro C20H22BrN.5O2 . 0,62 HzO vypočteno

52,70 % C, 5,14 % H, 15,37 % N,

17,54 % Br;

nalezeno

52,68 % C. 4,92 % H. 15,45 % N,

18,26 % Br.

Claims (1)

1. PREDMET VYNALEZU

   Způsob výroby pyrimidonových derivátů obecného vzorce II nn ve kterém

   R¹ znamená atom halogenu nebo nitroskupinu,

   R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R³ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

   R¹ představuje 6-hydroxymethyl-3-pyridylový, 6-hydroxymethyl-4-methyl-3-pyridylový nebo 6-hydroxymethyl-5-methyl-3-pyridylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ha ve kterém

   R¹, R² a R³ mají význam jako v obecném vzorci II, a

   R⁴‘ znamená N-oxo-6-methyl-3-pyridylovou, N-oxo-4,6-dimethyl-3-pyridylovou nebo N-oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylovou skupinu, nechá reagovat s anhydridem organické kyseliny, například s anhydridem kyseliny trifluoroctové, a takto získaná sloučenina obecného vzorce II se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.