JPS61246182A - ピリジン誘導体 - Google Patents
ピリジン誘導体Info
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- JPS61246182A JPS61246182A JP2664986A JP2664986A JPS61246182A JP S61246182 A JPS61246182 A JP S61246182A JP 2664986 A JP2664986 A JP 2664986A JP 2664986 A JP2664986 A JP 2664986A JP S61246182 A JPS61246182 A JP S61246182A
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- Japan
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- pyridin
- thiadiazole
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ある種のピリジン誘導体、その製造法、それ
を含有する組成物およびそのヒスタミンHニー拮抗剤と
しての用途Fこ関する。
を含有する組成物およびそのヒスタミンHニー拮抗剤と
しての用途Fこ関する。
発明の背景
哺乳動物1こ内生する生理学的1こ活性な化合物である
ヒスタミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用
すること1こよってその活性を発揮する。
ヒスタミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用
すること1こよってその活性を発揮する。
1つの型の受容体は、ヒスタミンH□−受容体としで知
られており(アッシュおよびシルト、プリティシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br1c、 J、
Pharmac、 ) 、 1966 、27 、42
7)、これらの受容体1こおけるヒスタミンの活性は、
通常「抗ヒスタミン剤」(ヒスタミンHニー拮抗剤)と
称する薬剤、一般的な例としてはメピラミンにより抑制
される。
られており(アッシュおよびシルト、プリティシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br1c、 J、
Pharmac、 ) 、 1966 、27 、42
7)、これらの受容体1こおけるヒスタミンの活性は、
通常「抗ヒスタミン剤」(ヒスタミンHニー拮抗剤)と
称する薬剤、一般的な例としてはメピラミンにより抑制
される。
発明の開示
本発明は、式(1):
〔式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素
、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ
またはハロゲン;R3は非置換もしくは置換フェニルま
たは非置換もしくは置換ピリジル(置換基は炭素数1〜
6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、ヒドロキシ
基およびハロゲン原子から選ばれる1個またはそれ以上
の基)または所望;こより炭素数1〜6のアルキル基で
置換されたフラニルまたはチェニル;1は1〜6;bは
2〜4;K はCH2R(式中、R5はスルホンアミド
、カルボキシル基またはそのエステルで置換されたフェ
ニル、カルボキシル基またはそのエステルおよび所望1
こよりさら;こ炭素数1〜6のアルキル基で置換された
ピリジル、所望tこより炭素数1〜6のアルキル基で置
換されたN−オキソ−ピリジル、またはイミダゾリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはベンズ
イミダゾリル基を意味する):およびrは1〜2を意味
する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を堤供
するものである。
、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ
またはハロゲン;R3は非置換もしくは置換フェニルま
たは非置換もしくは置換ピリジル(置換基は炭素数1〜
6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、ヒドロキシ
基およびハロゲン原子から選ばれる1個またはそれ以上
の基)または所望;こより炭素数1〜6のアルキル基で
置換されたフラニルまたはチェニル;1は1〜6;bは
2〜4;K はCH2R(式中、R5はスルホンアミド
、カルボキシル基またはそのエステルで置換されたフェ
ニル、カルボキシル基またはそのエステルおよび所望1
こよりさら;こ炭素数1〜6のアルキル基で置換された
ピリジル、所望tこより炭素数1〜6のアルキル基で置
換されたN−オキソ−ピリジル、またはイミダゾリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはベンズ
イミダゾリル基を意味する):およびrは1〜2を意味
する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を堤供
するものである。
本発明の化合物は、ヒスタミンH1−拮抗剤であり、例
えば、Hl−受容体におけるヒスタミンの活性を介した
症状である気管支喘息、鼻炎、花粉症およびアレルギー
性湿疹などの疾患の治療に有用である。
えば、Hl−受容体におけるヒスタミンの活性を介した
症状である気管支喘息、鼻炎、花粉症およびアレルギー
性湿疹などの疾患の治療に有用である。
RおよびR2のハロゲンの例としでは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素が挙げられる。
臭素およびヨウ素が挙げられる。
11・R2の炭素数1〜6のアルキル
1こR3およびR5の炭素数1〜6のアルキル基の例と
しでは、メチル、エチル、n−プロピル・iso−プロ
ピル、n−ブチルおよびL−ブチルが挙げられる。
しでは、メチル、エチル、n−プロピル・iso−プロ
ピル、n−ブチルおよびL−ブチルが挙げられる。
R1,R2 の炭素数1〜6のアルコキン基およびR3
の炭素数1〜6のアルコキシ基の例としでは、メトキシ
、エトキシ、n−プロポキシおよびn−ブトキシが挙げ
られる。
の炭素数1〜6のアルコキシ基の例としでは、メトキシ
、エトキシ、n−プロポキシおよびn−ブトキシが挙げ
られる。
好ましくは、R1およびR2はとも1こ水素である。
例えば、aは1、2または3とすることができる。好ま
しくは、1は1である。
しくは、1は1である。
例えば、bは2、3または4とすることができる。好ま
しくは、bは3である。
しくは、bは3である。
R3の置換フェニル基の例としでは、2−メトキシフェ
ニル、2−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、2
−フルオロフェニル、3−メチルフェニル、3−メトキ
シフェニル、3−”ロロフェニル、3−フルオロフェニ
ル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−
クロロフェニルおよび4−フルオロフェニルが挙げられ
る。
ニル、2−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、2
−フルオロフェニル、3−メチルフェニル、3−メトキ
シフェニル、3−”ロロフェニル、3−フルオロフェニ
ル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−
クロロフェニルおよび4−フルオロフェニルが挙げられ
る。
R3が所望により置換されたピリジル基である場合、骸
晶はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピ
リジン−4−イル基とすることができる。
晶はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピ
リジン−4−イル基とすることができる。
R3が所望1こより置換されたフラニル基である場合、
骸晶はフラン−2−イルおよびフラン−3−イルとする
ことができる。
骸晶はフラン−2−イルおよびフラン−3−イルとする
ことができる。
R3が所望(こより置換されたチェニル基である場合、
骸晶はチエン−2ーイルおよびチエン−3ーイルとする
ことができる、 特fこ、1は1およびに3はフェニル、2−クロロフェ
ニル、2−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3
−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオ
ロフェニル、チエン−2−1’ル、チエン−3ーイル、
フラン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3
−イルまたはピリジン−4−イルである。
骸晶はチエン−2ーイルおよびチエン−3ーイルとする
ことができる、 特fこ、1は1およびに3はフェニル、2−クロロフェ
ニル、2−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3
−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオ
ロフェニル、チエン−2−1’ル、チエン−3ーイル、
フラン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3
−イルまたはピリジン−4−イルである。
好ましくは、R3はフェニル、4−フルオロフェニル、
チエン−2ーイル、チエン−3ーイル、フラン−2−イ
ルまたはフラン−3−イルである。
チエン−2ーイル、チエン−3ーイル、フラン−2−イ
ルまたはフラン−3−イルである。
R5がカルボキシル基で置換されたフェニルまたはピリ
ジルである場合、該化合物は双イオン性形で存在しつる
。
ジルである場合、該化合物は双イオン性形で存在しつる
。
R5が置換フェニルである場合、好ましくは・置換基は
、メチレン基の結合位置1こ対しでパラ位fこ存在する
。
、メチレン基の結合位置1こ対しでパラ位fこ存在する
。
R5が置換ピリジル基である場合、好ましくは、骸晶は
6−カルポキンピリジンー3−イル基である、 R5かN−オキソ−ピリジルである場合、メチレン基は
、特(こ、ピリジル基の4−位1こ結合する。
6−カルポキンピリジンー3−イル基である、 R5かN−オキソ−ピリジルである場合、メチレン基は
、特(こ、ピリジル基の4−位1こ結合する。
R5の代表的な基の例としでは、4−カルボキシフェニ
ル、4−スルホンアミドフェニル、6−カルポキシピリ
ジンー3−イル、2−メチル−N−オキソ−ピリジン−
4−イル、N−オキソ−ピリジン−4−イル、イミダゾ
ール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリダジン
−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−
イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イルおよ
びベンズイミダゾール−2−イルが挙げられる。
ル、4−スルホンアミドフェニル、6−カルポキシピリ
ジンー3−イル、2−メチル−N−オキソ−ピリジン−
4−イル、N−オキソ−ピリジン−4−イル、イミダゾ
ール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピリダジン
−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−
イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−2−イルおよ
びベンズイミダゾール−2−イルが挙げられる。
好ましくは、R5は4−スルホンアミドフェニル、イミ
ダゾール−4−イル、イミダゾール−2−イルまたはピ
リミジン−4−イルである。
ダゾール−4−イル、イミダゾール−2−イルまたはピ
リミジン−4−イルである。
好ましくはrは1である。
本発明の範囲内の代表的化合物としては、3−(3−(
N−チェソー2−イルメチル−N−ピリジン−2−イル
アミノ)プロピルアミノ〕−4−(4−スルホンアミド
ベンジルアミノ)−1、 2. 5−チアジアゾール−
1−オキシド:3−1:3−(N−4−フルオロベンジ
ル−N−ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノコ
−4−ベンズイミダゾール−2−イルメチルアミン−1
.2.5−チアジアゾール−1−オキシド:3−(3−
(N−4−フルオロベンジル) −N−ピリジン−2−
イルアミノ)プロピルアミン〕−4−(4−スルホンア
ミドベンジルアミノ)=1、 2. 5−チアジアゾー
ル−1−オキシド;3)3−(N−4−フルオロベンジ
ル)−Nピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ〕
−4−イミダゾール−4−イルメチルアミン−I+2゜
5−チアジアゾール−1−オキシド;3 −(3−〔N−(4−フルオロベンジル)−N−ピリジ
ン−2−イルアミノコプロピルアミノ−4−(ピリジン
−2−イルアミノ)プロピルアミノJ−4−(4−カル
ボキシベンジルアミノ)−1,2,5−チアジアゾール
−1−オキシド;3−(3−(N−(4−フルオロベン
ジル)−N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミ
ノ]−4−(ピラジン−2−イルメチルアミノ)−1、
2,5−チアジアゾール−1−オキシド:3−C3−〔
N−C4−フルオロベンジル)−N−ピリジン−2−イ
ルアミノロプロピルアミノ]−4−(ピリダジン−3−
イルメチルアミノ)−1,2,5−チアジアゾール−1
−オキシド:3−C3)N−(4−フルオロベンジル)
−N−ピリジン−2−イルアミノコプロピルアミノ〕−
4−イミダゾール−2−イルメチルアミノ−1、2,5
−チアジアゾール−1−オキシド;3)3)N−(4−
フルオロベンジル)−N−ピリジン−2−イルアミノコ
プロピルアミノ)−4−(N−オキソ−ピリジン−4−
イルメチルアミノ)−1,2,5−チアジアゾール−1
−オキシド;シド; 3−(3)、N−(4−フルオロベンジル)−N−ピリ
ジン−2−イルアミノコプロピルアミノ〕−4−ピリミ
ジン−4−イルメチルアミノ−1゜2.5−チアジアゾ
ール−1−オキシド;3)3−(N−(4−フルオロベ
ンジル)−N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルア
ミノ〕−4−ピリミジン−2−イルメチルアミノ−1゜
2.5−チアジアゾール−1−オキシド;3−(3−(
N−ピリジン−2−イルンチル)−N−ピリジン−2−
イルアミノ〕プロピルアミノ〕−4−ベンズイミダゾー
ル−2−イルメチルアミノ−1,2,5−チアジアゾー
ル−1−オキシド;3−(3−〔N−ベンジル−N−ピ
リジン−2−イルアミノコプロピルアミノ〕−4−ベン
ズイミダゾール−2−イルメチルアミノ−1,2,5−
チアジアゾール−1−オキシド; 3−〔3−(N−フラン−2−イルメチル−N−ピリジ
ン−2−イルアミノ)プロピルアミノ−2−ベンズイミ
ダゾール−2−イルメチルアミン−1,2,5−チアジ
アゾール−1−オキシドおよびその医薬上許容される塩
が挙げられる。
N−チェソー2−イルメチル−N−ピリジン−2−イル
アミノ)プロピルアミノ〕−4−(4−スルホンアミド
ベンジルアミノ)−1、 2. 5−チアジアゾール−
1−オキシド:3−1:3−(N−4−フルオロベンジ
ル−N−ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノコ
−4−ベンズイミダゾール−2−イルメチルアミン−1
.2.5−チアジアゾール−1−オキシド:3−(3−
(N−4−フルオロベンジル) −N−ピリジン−2−
イルアミノ)プロピルアミン〕−4−(4−スルホンア
ミドベンジルアミノ)=1、 2. 5−チアジアゾー
ル−1−オキシド;3)3−(N−4−フルオロベンジ
ル)−Nピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ〕
−4−イミダゾール−4−イルメチルアミン−I+2゜
5−チアジアゾール−1−オキシド;3 −(3−〔N−(4−フルオロベンジル)−N−ピリジ
ン−2−イルアミノコプロピルアミノ−4−(ピリジン
−2−イルアミノ)プロピルアミノJ−4−(4−カル
ボキシベンジルアミノ)−1,2,5−チアジアゾール
−1−オキシド;3−(3−(N−(4−フルオロベン
ジル)−N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミ
ノ]−4−(ピラジン−2−イルメチルアミノ)−1、
2,5−チアジアゾール−1−オキシド:3−C3−〔
N−C4−フルオロベンジル)−N−ピリジン−2−イ
ルアミノロプロピルアミノ]−4−(ピリダジン−3−
イルメチルアミノ)−1,2,5−チアジアゾール−1
−オキシド:3−C3)N−(4−フルオロベンジル)
−N−ピリジン−2−イルアミノコプロピルアミノ〕−
4−イミダゾール−2−イルメチルアミノ−1、2,5
−チアジアゾール−1−オキシド;3)3)N−(4−
フルオロベンジル)−N−ピリジン−2−イルアミノコ
プロピルアミノ)−4−(N−オキソ−ピリジン−4−
イルメチルアミノ)−1,2,5−チアジアゾール−1
−オキシド;シド; 3−(3)、N−(4−フルオロベンジル)−N−ピリ
ジン−2−イルアミノコプロピルアミノ〕−4−ピリミ
ジン−4−イルメチルアミノ−1゜2.5−チアジアゾ
ール−1−オキシド;3)3−(N−(4−フルオロベ
ンジル)−N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルア
ミノ〕−4−ピリミジン−2−イルメチルアミノ−1゜
2.5−チアジアゾール−1−オキシド;3−(3−(
N−ピリジン−2−イルンチル)−N−ピリジン−2−
イルアミノ〕プロピルアミノ〕−4−ベンズイミダゾー
ル−2−イルメチルアミノ−1,2,5−チアジアゾー
ル−1−オキシド;3−(3−〔N−ベンジル−N−ピ
リジン−2−イルアミノコプロピルアミノ〕−4−ベン
ズイミダゾール−2−イルメチルアミノ−1,2,5−
チアジアゾール−1−オキシド; 3−〔3−(N−フラン−2−イルメチル−N−ピリジ
ン−2−イルアミノ)プロピルアミノ−2−ベンズイミ
ダゾール−2−イルメチルアミン−1,2,5−チアジ
アゾール−1−オキシドおよびその医薬上許容される塩
が挙げられる。
式(1)の化合物は、また、医薬上許容される酸付加塩
を形成する酸とともにおよびR5がカルボキシルで置換
されたフェニルまたはピ、リジルである場合、医薬上許
容される塩を形成する塩基ととも1こ医薬上許容される
塩を形成する。したがって、本明細書では、「医薬上許
容される塩」なる語は、塩基または酸付加塩を包含する
塩を意味する。
を形成する酸とともにおよびR5がカルボキシルで置換
されたフェニルまたはピ、リジルである場合、医薬上許
容される塩を形成する塩基ととも1こ医薬上許容される
塩を形成する。したがって、本明細書では、「医薬上許
容される塩」なる語は、塩基または酸付加塩を包含する
塩を意味する。
医薬上許容される酸付加塩を形成する酸の例としでは、
塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、
マレイン酸、乳酸、2−ヒドロキエ 金タンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−4−
スルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸お
よびカンファースルホン酸が挙げられる。
塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、
マレイン酸、乳酸、2−ヒドロキエ 金タンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−4−
スルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸お
よびカンファースルホン酸が挙げられる。
適当なカルボキシル基の塩の例としでは、アルカリ金属
塩、特1こ、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ
る。
塩、特1こ、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ
る。
式(1)の化合物は、式(2):
(CH2)aR3
〔式中、kl、R2、R3、aおよびbは前記と同意義
である〕 で示される化合物と式(3) 〔式中、Xはアミンで置換可能な基、Xlはアミンまた
は式: NHR4 (式中、R4は前記と同依義である) で示される基で置換可能な基を意味するJで示される化
合物を反応させ、Xlがアミンで置換可能な基である場
合、ついて式(4):〔式中、R4は前記と同意義であ
る) で示されるアミンと反応させること1こよつで調製でき
る。
である〕 で示される化合物と式(3) 〔式中、Xはアミンで置換可能な基、Xlはアミンまた
は式: NHR4 (式中、R4は前記と同依義である) で示される基で置換可能な基を意味するJで示される化
合物を反応させ、Xlがアミンで置換可能な基である場
合、ついて式(4):〔式中、R4は前記と同意義であ
る) で示されるアミンと反応させること1こよつで調製でき
る。
アミンで置換可能な脱離基の例としでは、XおよびX’
がQS−1QSO−1QSO2−マタ4−1 QO−
(式中、Qは炭素数1〜6のアルキル、アリールまたは
アラルキルを意味する)、ハロゲン、特Iこ、塩素およ
び臭素、およびニトロアミノである基が挙げられる、好
ましくは、基XおよびXlはQO−(式中、Qはメチル
を意味する)である。
がQS−1QSO−1QSO2−マタ4−1 QO−
(式中、Qは炭素数1〜6のアルキル、アリールまたは
アラルキルを意味する)、ハロゲン、特Iこ、塩素およ
び臭素、およびニトロアミノである基が挙げられる、好
ましくは、基XおよびXlはQO−(式中、Qはメチル
を意味する)である。
反応が実施される条件は、試薬の性質1こ依存する。反
応は低温から適度な温度、例えば、0℃〜室温(こで実
施される。溶媒の選択は、試薬の溶解性1こ影響される
。好ましくは、溶媒は、ピリジン、ピコリンまたはピコ
リン混合物、炭素数1〜Gのアルカノール、好ましくは
、メタノールまたは1−フロパノール、1,2−エタン
ジオール、高4点アルコキシアリールエーテル、例えば
、アニソールまたは非プロトン性極性溶媒、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホンアミドまたはスル
ホランである。
応は低温から適度な温度、例えば、0℃〜室温(こで実
施される。溶媒の選択は、試薬の溶解性1こ影響される
。好ましくは、溶媒は、ピリジン、ピコリンまたはピコ
リン混合物、炭素数1〜Gのアルカノール、好ましくは
、メタノールまたは1−フロパノール、1,2−エタン
ジオール、高4点アルコキシアリールエーテル、例えば
、アニソールまたは非プロトン性極性溶媒、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホンアミドまたはスル
ホランである。
式(1)の化合物のR5かカルボキシル基で置換された
フェニルである場合、カルボキシル基は、標準的方法、
例えば、溶液中の該化合物を塩基の溶液と反応させるこ
と1こよって医薬上許容される塩jこ変換できる。
フェニルである場合、カルボキシル基は、標準的方法、
例えば、溶液中の該化合物を塩基の溶液と反応させるこ
と1こよって医薬上許容される塩jこ変換できる。
式(1)の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、標準
的方法、例えば、式(1)の化合物の溶液を酸の溶液と
反応させることlこよって調製できる。
的方法、例えば、式(1)の化合物の溶液を酸の溶液と
反応させることlこよって調製できる。
式(2)の化合物は、強塩基の存在下1こ式(5):0
式中、R1、R2およびbは前記と同意義である〕 で示される化合物または1級アミン基が保護されたその
誘導体を式(6): %式%) 0式中、R3およびaは前記と同意義(R3のU)ずれ
のヒドロキン基も保護されでいるならば)およびX2は
ハロゲンを意味する〕 て示される化合物と反応させ、ついで、いずれの保護基
も除去することIこよって調製できる。
式中、R1、R2およびbは前記と同意義である〕 で示される化合物または1級アミン基が保護されたその
誘導体を式(6): %式%) 0式中、R3およびaは前記と同意義(R3のU)ずれ
のヒドロキン基も保護されでいるならば)およびX2は
ハロゲンを意味する〕 て示される化合物と反応させ、ついで、いずれの保護基
も除去することIこよって調製できる。
式(5)の化合物(ち式(7):
〔式中、k およびRは前記と同意義およびX2はハロ
ゲンを意味する〕 で示される化合物を式(8): %式%) で示されるアミンと反応させること1こよって調1双で
きる。
ゲンを意味する〕 で示される化合物を式(8): %式%) で示されるアミンと反応させること1こよって調1双で
きる。
式(5)の化合物も式(9):
〔式中・R1・R2、R3および1は前記と同意義(R
3のいずれのヒドロキシ基も保護されでいるならば)〕 で示される化合物を式(10) : %式%) 〔式中・bは前記と同意義、X2は)・ロゲンおよびλ
6は保護したアミ7基を意味するコで示される化合物と
強塩基の存在下(こ反応させ、ついで、いずれの保護基
も除去することlこよって調製できる。
3のいずれのヒドロキシ基も保護されでいるならば)〕 で示される化合物を式(10) : %式%) 〔式中・bは前記と同意義、X2は)・ロゲンおよびλ
6は保護したアミ7基を意味するコで示される化合物と
強塩基の存在下(こ反応させ、ついで、いずれの保護基
も除去することlこよって調製できる。
ヒドロキシ保護基の例としでは、炭素数1〜6のアルキ
ル、例えば、メチルおよび炭素数1〜6のアルカノイル
、例えば、ホルミルまたはアセチルが挙けられる。
ル、例えば、メチルおよび炭素数1〜6のアルカノイル
、例えば、ホルミルまたはアセチルが挙けられる。
これらの保護基は、標僧的方法、特に、塩基性条件下で
除去できる。
除去できる。
R6,こおける保護したアミ7基の例としではフタルイ
ミドが含まれる。式(6)、(7)および(1o)(こ
おけるX2は塩素、臭素またはヨウ素とすることかでき
る。
ミドが含まれる。式(6)、(7)および(1o)(こ
おけるX2は塩素、臭素またはヨウ素とすることかでき
る。
強塩基の例としでは、アルカリ金属水素化物、特(こ、
水素化す) IJウムが挙げられる。反応は、極性溶媒
、例えば、ジメチルスルホキサイドの存在下1こ実施さ
れる。保護したアミ7基は、標準的方法、例えば、フタ
ルイミドである場合、ヒドラジンとの反応1こよってア
ミノlこ変換できる。
水素化す) IJウムが挙げられる。反応は、極性溶媒
、例えば、ジメチルスルホキサイドの存在下1こ実施さ
れる。保護したアミ7基は、標準的方法、例えば、フタ
ルイミドである場合、ヒドラジンとの反応1こよってア
ミノlこ変換できる。
保護基の使用は、ティー・ダブリュー・グIJ−ン、プ
ロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・ンン
セシス、1981、ジョン・ライレイ・アンド・サンズ
、アイ・ビー・ニス・ニス(T、W、 Greene、
Protective Groups inOrg
anic 5ynthesis、 l 931 、
John Wiley& 5ons、IBNS )O−
471−05764−9)こおいで論じられている。
ロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・ンン
セシス、1981、ジョン・ライレイ・アンド・サンズ
、アイ・ビー・ニス・ニス(T、W、 Greene、
Protective Groups inOrg
anic 5ynthesis、 l 931 、
John Wiley& 5ons、IBNS )O−
471−05764−9)こおいで論じられている。
式(3)の化合物は、公知であるかまたは、例えば、英
国特許出願公開第2067987号1こ記載されでいる
ような公知の方法により製造できる。
国特許出願公開第2067987号1こ記載されでいる
ような公知の方法により製造できる。
式(6)〜(10)の化合物は、公知であるか、公知の
方法1こより製造できる。
方法1こより製造できる。
式(1)の化合物のヒスタミンH1−拮抗剤活性は、モ
ルモット回腸テスト1こおいでin vitr。
ルモット回腸テスト1こおいでin vitr。
で示すことかできる。このテスト1こおいては、モルモ
ット回腸の摘出部をsoom9の張力下、固定子とトラ
ンスジューサーの間で104の組織浴中;こ固定し、3
0℃の温度で一定の通気を行ないながらマグネシウム不
含タイロード(Tyrode )溶液中1こ浸mTる。
ット回腸の摘出部をsoom9の張力下、固定子とトラ
ンスジューサーの間で104の組織浴中;こ固定し、3
0℃の温度で一定の通気を行ないながらマグネシウム不
含タイロード(Tyrode )溶液中1こ浸mTる。
トランスジューサーからの出力を増幅する。増幅した出
力を順次フラット・ベッド・レコーダー1こ供給する。
力を順次フラット・ベッド・レコーダー1こ供給する。
所定量のヒスタミンを組織浴に加え、収縮力が最大1こ
達するまでヒスタミン濃度を段階的1こ増大させる。組
織浴を洗浄し、試験化合物を含有する新しいマグネシウ
ム不含タイロード溶液で充す。溶成と組織を8分間接触
させ、最大収縮が記録されるまで、再び所定量のヒスタ
ミンを加える。試婆化合物の濃度を増加させながら検定
を繰り返し、最大収縮の50%を与えるヒスタミンの用
量を記録する。拮抗剤の非存在下および存在下;こおけ
る最大応答の50%を生じるの1こ要するヒスタミンの
濃度を比較すること1こよつで用計比(DR)を算出し
た。LogD(試験化合物の濃度)に対してLogDR
−1をプロットし、Log(DR−1)縦座標軸との交
点を活性の尺度(PA2値)としてとる。実施例の化合
物は7以上のp A 2値を有する。
達するまでヒスタミン濃度を段階的1こ増大させる。組
織浴を洗浄し、試験化合物を含有する新しいマグネシウ
ム不含タイロード溶液で充す。溶成と組織を8分間接触
させ、最大収縮が記録されるまで、再び所定量のヒスタ
ミンを加える。試婆化合物の濃度を増加させながら検定
を繰り返し、最大収縮の50%を与えるヒスタミンの用
量を記録する。拮抗剤の非存在下および存在下;こおけ
る最大応答の50%を生じるの1こ要するヒスタミンの
濃度を比較すること1こよつで用計比(DR)を算出し
た。LogD(試験化合物の濃度)に対してLogDR
−1をプロットし、Log(DR−1)縦座標軸との交
点を活性の尺度(PA2値)としてとる。実施例の化合
物は7以上のp A 2値を有する。
ヒスタミンH1”−拮抗剤としての式(1)の化合物の
活性は、ヒスタミン誘発;こよる気管支収縮の抑制tこ
よってin vivoで示すことができる。雌雄どちら
かのモルモットをナトリウムベンドパルビトンc+om
Li/kgの腹腔内圧射(こよって麻酔する。気管)こ
カニユーレを挿入する。該動物は、肺を膨張させるの(
こ丁度適した一定量の空気で人工的(こ呼吸させる。肺
を膨張させるの;こ要した圧力を、低圧トランスジュー
サーを用いて呼吸システムからモニターする。ヒスタミ
ンの静脈内注射は用量依存圧力増大を生じさせ、ヒスタ
ミンの気管支収縮作用1こ応じて肺を膨張させる。ヒス
タミン1こ対する応答は、ヒスタミンH1−受容体拮抗
剤を用いて拮抗することができる。
活性は、ヒスタミン誘発;こよる気管支収縮の抑制tこ
よってin vivoで示すことができる。雌雄どちら
かのモルモットをナトリウムベンドパルビトンc+om
Li/kgの腹腔内圧射(こよって麻酔する。気管)こ
カニユーレを挿入する。該動物は、肺を膨張させるの(
こ丁度適した一定量の空気で人工的(こ呼吸させる。肺
を膨張させるの;こ要した圧力を、低圧トランスジュー
サーを用いて呼吸システムからモニターする。ヒスタミ
ンの静脈内注射は用量依存圧力増大を生じさせ、ヒスタ
ミンの気管支収縮作用1こ応じて肺を膨張させる。ヒス
タミン1こ対する応答は、ヒスタミンH1−受容体拮抗
剤を用いて拮抗することができる。
ヒスタミンについての用量一応答的PJ ヲ20.40
.80.160および320 n+mols 7kg
で作成する。ついで、拮抗剤を静脈内注射1こよって
投与し、5分後、必要lこ応してヒスタミンの用量を増
加させで、新たなヒスタミン用量一応答曲線を作成する
。該拮抗剤の効果は、ヒスタミン用量一応答曲線の右方
への移行(こより定量化でき、用量比として表現される
。一連の用量の拮抗剤を各動物(こ与え、拮抗剤の各用
量fこついての用量比を算出することができる。
.80.160および320 n+mols 7kg
で作成する。ついで、拮抗剤を静脈内注射1こよって
投与し、5分後、必要lこ応してヒスタミンの用量を増
加させで、新たなヒスタミン用量一応答曲線を作成する
。該拮抗剤の効果は、ヒスタミン用量一応答曲線の右方
への移行(こより定量化でき、用量比として表現される
。一連の用量の拮抗剤を各動物(こ与え、拮抗剤の各用
量fこついての用量比を算出することができる。
本発明の化合物をヒスタミンH1−拮抗剤として用いる
ためfこ、該化合物は、標準的製剤方法で医薬組成物1
こ処方することができる。
ためfこ、該化合物は、標準的製剤方法で医薬組成物1
こ処方することができる。
本発明は、また、式(1)の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物を包含する。
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物を包含する。
式(1)の化合物およびその医薬上許容される塩は、局
所的(こまたは全身的1こ投与することができる。
所的(こまたは全身的1こ投与することができる。
経皮投与用の局所処方には、ローションおよびクリーム
が包含される。気道への投与用の局所処方1こは、噴霧
器で投与するかまたはエアゾールとしで投与する溶液ま
たは吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な粉末の
活性成分は、小さな粒径、すなわち、50ミクロン以下
、好ましくは、10ミクロン以下の粒径を有する。活性
成分は、50ミクロン以下の粒径を有する固体担体、例
えば、乳糖と共存させる。
が包含される。気道への投与用の局所処方1こは、噴霧
器で投与するかまたはエアゾールとしで投与する溶液ま
たは吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な粉末の
活性成分は、小さな粒径、すなわち、50ミクロン以下
、好ましくは、10ミクロン以下の粒径を有する。活性
成分は、50ミクロン以下の粒径を有する固体担体、例
えば、乳糖と共存させる。
経眼投与用の局所処方は、溶液および軟膏を包含する。
経眼投与用の溶液は、活性化合物および滅菌水性担体、
例えば等張緩衝液、特に、ホウ酸、塩化ナトリウムまた
はホウ酸ナトリウムの緩衝溶液からなることを特徴とす
る。該緩衝液は、好都合には、溶液のpHを生理的pH
範囲に維持したリン酸塩緩衝液とすることができる。こ
のような緩衝液の例としではソレンセン緩衝液が挙げら
れる。軟膏1こついでは、担体はワセリンとすることが
できる。
例えば等張緩衝液、特に、ホウ酸、塩化ナトリウムまた
はホウ酸ナトリウムの緩衝溶液からなることを特徴とす
る。該緩衝液は、好都合には、溶液のpHを生理的pH
範囲に維持したリン酸塩緩衝液とすることができる。こ
のような緩衝液の例としではソレンセン緩衝液が挙げら
れる。軟膏1こついでは、担体はワセリンとすることが
できる。
全身的投与は、経直腸的、経口的または非経口的投与(
こより行なうことができる。代表的な生薬処方は、活性
化合物と結合剤および/または滑沢剤、例えば、ゼラチ
ン、カカオバターまたは他の低融点植物ワックスまたは
油脂からなる。代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体
または非経口的(こ許容される油中の活性成分の溶液ま
たは懸濁液からなる、 経口投与で活性な式(1)の化合物は、シロップ・錠剤
、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる
。シロップ処方は、一般1こ、フレーノイーまたは着色
剤を含有する液体担体、例えば、エタノール、グリセリ
ンまたは水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。
こより行なうことができる。代表的な生薬処方は、活性
化合物と結合剤および/または滑沢剤、例えば、ゼラチ
ン、カカオバターまたは他の低融点植物ワックスまたは
油脂からなる。代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体
または非経口的(こ許容される油中の活性成分の溶液ま
たは懸濁液からなる、 経口投与で活性な式(1)の化合物は、シロップ・錠剤
、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる
。シロップ処方は、一般1こ、フレーノイーまたは着色
剤を含有する液体担体、例えば、エタノール、グリセリ
ンまたは水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。
該組成物がカプセル形である場合、所望;こより結合剤
を含有する顆粒形の固体をゼラチン殻で被包する。該組
成物が錠剤形である場合、固体処方の調製Eこ通常用い
られるいずれもの適当な医薬担体を使用できる。このよ
うな担体の例としでは、ステアリン酸マグネシウム、澱
粉、乳糖、クルコース、ンユークロースおよびセルロー
スが挙げられる。好ましくは、該組成物は、患者自身か
単一用量を投与できる投与単位形、例えば、錠剤、カプ
セルまたは計量噴霧エアゾールとする。
を含有する顆粒形の固体をゼラチン殻で被包する。該組
成物が錠剤形である場合、固体処方の調製Eこ通常用い
られるいずれもの適当な医薬担体を使用できる。このよ
うな担体の例としでは、ステアリン酸マグネシウム、澱
粉、乳糖、クルコース、ンユークロースおよびセルロー
スが挙げられる。好ましくは、該組成物は、患者自身か
単一用量を投与できる投与単位形、例えば、錠剤、カプ
セルまたは計量噴霧エアゾールとする。
適当であれば、少量の気管支拡張剤、抗鳴息剤、例えば
、交感神経興奮性アミン、特lこ、インプレナリン、イ
ソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンおよび
エフェドリン;キサンチン誘導体、特に、テオフィリン
およびアミノフィリン;およびコルチコステロイド、特
(こ、プレドニゾロンおよび副腎興奮剤、特1こ、AC
THを含有することができる。通常行なわれるよう1こ
、該組成物1こは、関係する治療1こおける使用のため
の能蓄を添付でき、本発明の場合は、例えば、喘息、花
粉症、鼻炎またはアレルギー性湿疹の治療用のヒスタミ
ンH0−拮抗剤とすることができる。
、交感神経興奮性アミン、特lこ、インプレナリン、イ
ソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンおよび
エフェドリン;キサンチン誘導体、特に、テオフィリン
およびアミノフィリン;およびコルチコステロイド、特
(こ、プレドニゾロンおよび副腎興奮剤、特1こ、AC
THを含有することができる。通常行なわれるよう1こ
、該組成物1こは、関係する治療1こおける使用のため
の能蓄を添付でき、本発明の場合は、例えば、喘息、花
粉症、鼻炎またはアレルギー性湿疹の治療用のヒスタミ
ンH0−拮抗剤とすることができる。
経口投与用の各単位用量は、好ましくは、5〜200
m9の式(1)の化合物または遊離塩基(こ換算したそ
の医薬上許容される塩を含有する。
m9の式(1)の化合物または遊離塩基(こ換算したそ
の医薬上許容される塩を含有する。
本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、花粉症、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療のためにヒト1こ投与
される。成人患者)こは、1回1こつき、経口投与の場
合、15η〜4007M、好ましくは15m9〜200
〜の用量、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合、1m
9〜50m9、好ましくは、1m7〜10m9の用量の
式(1)の化合物または遊離塩基1こ換算したその医薬
上許容される塩を投与し、該組成物は1日fこ1〜4回
投与される。
息またはアレルギー性湿疹の治療のためにヒト1こ投与
される。成人患者)こは、1回1こつき、経口投与の場
合、15η〜4007M、好ましくは15m9〜200
〜の用量、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合、1m
9〜50m9、好ましくは、1m7〜10m9の用量の
式(1)の化合物または遊離塩基1こ換算したその医薬
上許容される塩を投与し、該組成物は1日fこ1〜4回
投与される。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
5℃Iこでメタノール15rn!中の2)N−(3−ア
ミノプロピル)−N−チエン−2−イルメチルアミノ〕
ピリジン1.5gをメタノール7〇−中の3,4−ジメ
トキシ−1,2,5−チアゾール−1−オキシド0.9
8gの攪拌溶液lこ滴下した。2時間後、メタノール2
〇−中の4−アミノメチルベンゼンスルホンアミド(そ
の塩酸塩1.78gおよびすl−IJウム0.18gか
ら)の溶液を加え、混合物を室温で2,5日間放置した
。溶媒を留去し。
ミノプロピル)−N−チエン−2−イルメチルアミノ〕
ピリジン1.5gをメタノール7〇−中の3,4−ジメ
トキシ−1,2,5−チアゾール−1−オキシド0.9
8gの攪拌溶液lこ滴下した。2時間後、メタノール2
〇−中の4−アミノメチルベンゼンスルホンアミド(そ
の塩酸塩1.78gおよびすl−IJウム0.18gか
ら)の溶液を加え、混合物を室温で2,5日間放置した
。溶媒を留去し。
残ン査をクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホル
ム/メタノール20:1)lこ付し、エタノールから結
晶化しで、3−〔3−(N−チエン−2−イルメチル−
N−ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ)−4
−(4−スルホンアミドベンジルアミノ) −1,2,
5−チアゾール−1−オキシド1.73g(54%)を
得た。融点175〜176℃(分解)。
ム/メタノール20:1)lこ付し、エタノールから結
晶化しで、3−〔3−(N−チエン−2−イルメチル−
N−ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ)−4
−(4−スルホンアミドベンジルアミノ) −1,2,
5−チアゾール−1−オキシド1.73g(54%)を
得た。融点175〜176℃(分解)。
元素分析・022H25N7°353として・実測値(
%l: C,49,82:H,4,80:N、18.6
4理論値(%): C,49,70:H,4,74:N
、18.44実施例2 5〜10℃(こて、メタノール30rnl中の2−〔N
−(3−アミノプロピル)−N−チエン−2−イルメチ
ルアミン〕ピリジン1,5gをメタツー−ルア0m/中
の3.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾール−
1−オキシド0.98gの攪拌溶液tこ0.5時間かけ
で滴下した。2時間後、メタノール2〇−甲の2−アミ
ンメチルベンズイミダゾール(その二塩酸塩1.7gお
よびナトリウム0.34gから)の溶液を加え、さらに
5〜10℃1こで3時間後、混合物を室温1こで3日間
放置した。溶媒を留去し・残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル・りo。
%l: C,49,82:H,4,80:N、18.6
4理論値(%): C,49,70:H,4,74:N
、18.44実施例2 5〜10℃(こて、メタノール30rnl中の2−〔N
−(3−アミノプロピル)−N−チエン−2−イルメチ
ルアミン〕ピリジン1,5gをメタツー−ルア0m/中
の3.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾール−
1−オキシド0.98gの攪拌溶液tこ0.5時間かけ
で滴下した。2時間後、メタノール2〇−甲の2−アミ
ンメチルベンズイミダゾール(その二塩酸塩1.7gお
よびナトリウム0.34gから)の溶液を加え、さらに
5〜10℃1こで3時間後、混合物を室温1こで3日間
放置した。溶媒を留去し・残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル・りo。
ホルム/メタノール20 : 1 ))こ付し、エタノ
ールから結晶化した後、3−(3−(N−チエン−2−
イルメチル−N−ピリジン−2−イルアミ/)−プロピ
ルアミノコ−4−ベンズイミダゾール−2−イルメチル
アミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド0
.86g(31%)を得た。
ールから結晶化した後、3−(3−(N−チエン−2−
イルメチル−N−ピリジン−2−イルアミ/)−プロピ
ルアミノコ−4−ベンズイミダゾール−2−イルメチル
アミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド0
.86g(31%)を得た。
融点211.5〜212℃(分解)。
元素分析、C23H24N80S2としで、実測値(%
):C,56,36:H,4,95:N、22.93理
論値(%) : C:、55.08 :H,4,9):
N、22.75実施例3 0〜5℃1こで、メタノール10.Fll中の2−〔N
−(3−アミノプロピル)−N−(4−フルオロベンジ
ル)アミノコ−ピリジン1.0gをメタノール40m/
中の3,4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾール
−1−オキシド0.63gの攪拌懸濁液1こ滴下した。
):C,56,36:H,4,95:N、22.93理
論値(%) : C:、55.08 :H,4,9):
N、22.75実施例3 0〜5℃1こで、メタノール10.Fll中の2−〔N
−(3−アミノプロピル)−N−(4−フルオロベンジ
ル)アミノコ−ピリジン1.0gをメタノール40m/
中の3,4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾール
−1−オキシド0.63gの攪拌懸濁液1こ滴下した。
5〜10℃にて2.5時間後、メタノール15m/中の
4−アミノメチルベンゼンスルホンアミド(その塩酸塩
1.29gおよびナトリウム0゜13gから調製)の溶
液を加えた。混合物を一夜放置し、ついで蒸発乾固した
。残渣をり凸マドグラフィー(シリカゲル、塩化メチレ
ン/メタノール20:1)に付し、エタノール/水から
結晶化した後、3<3−(N−(4−フルオロベンジル
)−N−ピリジン−2−イルアミノロプロピルアミン〕
−4−(4−スルホンアミドベンジルアミノ)−1,2
,5−チアジアゾール−1−オキシド1.25g(60
%)を得た。融点184〜187℃。
4−アミノメチルベンゼンスルホンアミド(その塩酸塩
1.29gおよびナトリウム0゜13gから調製)の溶
液を加えた。混合物を一夜放置し、ついで蒸発乾固した
。残渣をり凸マドグラフィー(シリカゲル、塩化メチレ
ン/メタノール20:1)に付し、エタノール/水から
結晶化した後、3<3−(N−(4−フルオロベンジル
)−N−ピリジン−2−イルアミノロプロピルアミン〕
−4−(4−スルホンアミドベンジルアミノ)−1,2
,5−チアジアゾール−1−オキシド1.25g(60
%)を得た。融点184〜187℃。
元素分析、C24H26FN703S2として、実測値
(%):C,53,15:H,4,96:N、18.0
0:S、11.63 理論値(%):C,53,02:H,4,82:N、1
8.04;S、11.80 実施例4 o’etcで、メ9/−/1,15−中の2−4N−(
3−アミノプロピル)−N−(4−フルオロベンジル)
アミノ〕ピリジン1.68gをメタノール35d中の3
.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾ−′Lt−
1−オキンド1.05gの攪拌懸濁液1こ滴下シL O
i i盆にで1時間後、4−アミノメチルイミダゾール
ニ塩酸塩およびトリエチルアミン1.33gの混合物を
加え、混合物を一夜放1置した。混合物から溶媒を留去
し、残渣をクロマトグラフィー(シリカケル、クロロホ
ルム/メタノ−/l/10:1)lこ付した。目的物を
含有するフラクションから溶媒を留去し、残渣をエタノ
ール中のマレイン酸テ処理し、エタノール7/エーテル
から結晶化した後、3− 〔3−〔N−(4−フルオロ
ベンジル)−N−ピリジン−2−イルアミノコプロピル
アミン〕−4−(イミダゾール−4−イル−メチルアミ
ノ)−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド・シ
マレイン酸io、59g(13%)ヲ得た。
(%):C,53,15:H,4,96:N、18.0
0:S、11.63 理論値(%):C,53,02:H,4,82:N、1
8.04;S、11.80 実施例4 o’etcで、メ9/−/1,15−中の2−4N−(
3−アミノプロピル)−N−(4−フルオロベンジル)
アミノ〕ピリジン1.68gをメタノール35d中の3
.4−ジメトキシ−1,2,5−チアジアゾ−′Lt−
1−オキンド1.05gの攪拌懸濁液1こ滴下シL O
i i盆にで1時間後、4−アミノメチルイミダゾール
ニ塩酸塩およびトリエチルアミン1.33gの混合物を
加え、混合物を一夜放1置した。混合物から溶媒を留去
し、残渣をクロマトグラフィー(シリカケル、クロロホ
ルム/メタノ−/l/10:1)lこ付した。目的物を
含有するフラクションから溶媒を留去し、残渣をエタノ
ール中のマレイン酸テ処理し、エタノール7/エーテル
から結晶化した後、3− 〔3−〔N−(4−フルオロ
ベンジル)−N−ピリジン−2−イルアミノコプロピル
アミン〕−4−(イミダゾール−4−イル−メチルアミ
ノ)−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド・シ
マレイン酸io、59g(13%)ヲ得た。
融点不確定。
元素分析、C2□H23N8FO5,2C4H404と
しで、 実測値(%):C,50,51:H,4,63:N、1
6.11:S、4.58 理論値(%):C,50,72:H,4,55;N、1
6.32:S、4.67 実施例5 メタノール350m1および水50m1中の4−カルボ
キシベンジルアミン0.76 g 、 3.4−ジメト
キシ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド(0
,81g )およびトリエチルアミン0.52 g−の
溶液を室温Iこで1時間攪拌した。これ;こメタノール
1Ornl中の2−〔N−(3−アミノプロピル)−N
−(4−フルオロベンジル)アミノコピリジン1.3g
の溶液を加えた。混合物を一夜放置し、ついで蒸発乾固
した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロ
ホルム/メタノール9:1)lこ付し、n−プロパツー
ルで洗浄シ、エーテルでトリチュレートした後、3−(
3)N−(4−フルオロベンジル)−N−ピリジン−2
−イルアミノ]プロピルアミノ3−4−(4−カルボキ
シベンジルアミノ) −1,2,5−チアジアゾール−
1−オキシド0.14g(6%)を得た。融点不確定。
しで、 実測値(%):C,50,51:H,4,63:N、1
6.11:S、4.58 理論値(%):C,50,72:H,4,55;N、1
6.32:S、4.67 実施例5 メタノール350m1および水50m1中の4−カルボ
キシベンジルアミン0.76 g 、 3.4−ジメト
キシ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド(0
,81g )およびトリエチルアミン0.52 g−の
溶液を室温Iこで1時間攪拌した。これ;こメタノール
1Ornl中の2−〔N−(3−アミノプロピル)−N
−(4−フルオロベンジル)アミノコピリジン1.3g
の溶液を加えた。混合物を一夜放置し、ついで蒸発乾固
した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロ
ホルム/メタノール9:1)lこ付し、n−プロパツー
ルで洗浄シ、エーテルでトリチュレートした後、3−(
3)N−(4−フルオロベンジル)−N−ピリジン−2
−イルアミノ]プロピルアミノ3−4−(4−カルボキ
シベンジルアミノ) −1,2,5−チアジアゾール−
1−オキシド0.14g(6%)を得た。融点不確定。
実施例6
0〜5℃1こで、メタノール20m/中の2−〔N−(
3−アミ/プロピル)−N−(4−フルオロベンジル)
アミノコピリジン1.6gをメタノール40rnl中の
3,4−ジメトキシ−1,2,5−チアシアソー /k
z −1−オキシド1.0gの攪拌溶液(こ滴下した。
3−アミ/プロピル)−N−(4−フルオロベンジル)
アミノコピリジン1.6gをメタノール40rnl中の
3,4−ジメトキシ−1,2,5−チアシアソー /k
z −1−オキシド1.0gの攪拌溶液(こ滴下した。
室温(こで2時間後、メタノール1ornl中の4−ア
ミンメチルピリジン0.67gの溶液をflしながら加
えた。混合物を一夜放置し、蒸発乾固した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカケル、3%メタノール/クロロ
ホルム)1こ付し、酢酸エチルから結晶化後、3<3−
〔N−(4−フルオロベンジル)−N−ピリジン−2−
イルアミノ」プロピルアミノ)−4)ピリミジン−4−
イルメチルアミノ3−1.2.5−チアジアゾール−1
−オキシド0.34g(12%)を寿だ。融点134〜
135℃。
ミンメチルピリジン0.67gの溶液をflしながら加
えた。混合物を一夜放置し、蒸発乾固した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカケル、3%メタノール/クロロ
ホルム)1こ付し、酢酸エチルから結晶化後、3<3−
〔N−(4−フルオロベンジル)−N−ピリジン−2−
イルアミノ」プロピルアミノ)−4)ピリミジン−4−
イルメチルアミノ3−1.2.5−チアジアゾール−1
−オキシド0.34g(12%)を寿だ。融点134〜
135℃。
元素分析、C22H23FN80Sとしで、実ff1I
J値(96):C,56,52;I〔5,08;N、2
3.84 :S、6.57 理論値(%):C,56,64;H,4,97:N、2
4.02:S、6.87 実施例7 a) Q℃に冷却した4−アミノメチルピリジン15
gに無水酢酸15m/を攪拌しながら加えた。
J値(96):C,56,52;I〔5,08;N、2
3.84 :S、6.57 理論値(%):C,56,64;H,4,97:N、2
4.02:S、6.87 実施例7 a) Q℃に冷却した4−アミノメチルピリジン15
gに無水酢酸15m/を攪拌しながら加えた。
30分後、褐色の粘性曲状物をクロロホルム1ことり、
5%炭酸水素ナトリウム溶液で3回抽出した。
5%炭酸水素ナトリウム溶液で3回抽出した。
抽出水溶液のpHを約8(こ調整し、塩化ナトリウムで
゛飽和し、クロロホルムで抽出した。濃縮して黄色固体
の4−ピリジルメチルアセトアミド9.60g(50%
)を得た。0℃1こで塩化メチレン100m1中の4−
ピリジルメチルアセトアミド6゜9glこ塩化メチレン
5〇−中のm−クロロ過安息香酸10.2gを0.5時
間かけで加えた。混合物を室温1こで一夜放置し、濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノ
ール/クロロホルムを10%から25%まで上昇)Iこ
付し、灰色固体のピリジン−1−オキソ−4−イルメチ
ルアセトアミド7.17g(93%)を得た。これを9
5%エタノール20iおよび濃塩酸20rnlととも1
こ1.5時間加熱還流した。冷却しで、4−アミノメチ
ルピリジン−1−オキシドニ塩酸塩3.85g(52%
)を沈澱物としで得た1、融点176〜178℃(エタ
ノールから再結晶)。
゛飽和し、クロロホルムで抽出した。濃縮して黄色固体
の4−ピリジルメチルアセトアミド9.60g(50%
)を得た。0℃1こで塩化メチレン100m1中の4−
ピリジルメチルアセトアミド6゜9glこ塩化メチレン
5〇−中のm−クロロ過安息香酸10.2gを0.5時
間かけで加えた。混合物を室温1こで一夜放置し、濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、メタノ
ール/クロロホルムを10%から25%まで上昇)Iこ
付し、灰色固体のピリジン−1−オキソ−4−イルメチ
ルアセトアミド7.17g(93%)を得た。これを9
5%エタノール20iおよび濃塩酸20rnlととも1
こ1.5時間加熱還流した。冷却しで、4−アミノメチ
ルピリジン−1−オキシドニ塩酸塩3.85g(52%
)を沈澱物としで得た1、融点176〜178℃(エタ
ノールから再結晶)。
b)実施例3の方法の4−アミノメチルベンゼンスルホ
ンアミドの代わりlこ4−アミノメチルピリジン−1−
オキシドを用いて、3):3−(N−(4−フルオロベ
ンジル)−N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルア
ミノJ−4−(1−オキソピリジン−4−イルメチルア
ミノ)−1,2,5−チアジアゾール−1−オキノドを
得た。融点202℃(分解)。
ンアミドの代わりlこ4−アミノメチルピリジン−1−
オキシドを用いて、3):3−(N−(4−フルオロベ
ンジル)−N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルア
ミノJ−4−(1−オキソピリジン−4−イルメチルア
ミノ)−1,2,5−チアジアゾール−1−オキノドを
得た。融点202℃(分解)。
元素分析・023H24FN7°25としで・実測値(
%):C,57,11;H,5,09:N、19.96
:S、6.58 理論値(%):C,57,37:H,5,02:N、2
0.36:S 、 6.66 実施例8〜10 実施例3の方法の4−アミノメチルベンゼンスルホンア
ミドの代わり1こ2−アミノメチルイミダゾール、2−
アミノメチルベンズイミダゾールおよび2−アミノメチ
ルピラジンを用いて、それぞれ、以下の化合物を得た。
%):C,57,11;H,5,09:N、19.96
:S、6.58 理論値(%):C,57,37:H,5,02:N、2
0.36:S 、 6.66 実施例8〜10 実施例3の方法の4−アミノメチルベンゼンスルホンア
ミドの代わり1こ2−アミノメチルイミダゾール、2−
アミノメチルベンズイミダゾールおよび2−アミノメチ
ルピラジンを用いて、それぞれ、以下の化合物を得た。
実施例8:3)3):N−(4−フルオロベンジル)−
N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミノ)−4
−(イミダゾール−2−イルメチルアミノ) −1,2
,5−チアジアゾール−1−オキシド;融点196〜1
97℃。
N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミノ)−4
−(イミダゾール−2−イルメチルアミノ) −1,2
,5−チアジアゾール−1−オキシド;融点196〜1
97℃。
元素分析、C2□H23FN80Sとしで、実測値(%
):C,55,53:H,5,14:N、24.47:
S 、 7.33 理論値(%):C,55,49:H,5,10:N、2
4.65:S、7.05 実施例c+:a)3−〔N−(4−フルオロベンジル)
−N−ピリジン−2−イルアミノ」プロピルアミノ]−
4−(ベンズイミダゾール−2−イルメチルアミン)
−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド:融点2
08〜209℃。
):C,55,53:H,5,14:N、24.47:
S 、 7.33 理論値(%):C,55,49:H,5,10:N、2
4.65:S、7.05 実施例c+:a)3−〔N−(4−フルオロベンジル)
−N−ピリジン−2−イルアミノ」プロピルアミノ]−
4−(ベンズイミダゾール−2−イルメチルアミン)
−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド:融点2
08〜209℃。
元素分析・C25H25F Ns O5として・実測値
(%):C,59,37:H,5,02:N、21.9
6;S、6.41 理論値(%):C,59,51:H,4,99:N、2
2.08:S 、 6.35 実施例10 : 3−〔3)N−(4−フルオロベンジ
ル)−N−ピリジン−2−イルアミノ〕フロピルアミノ
J−4−(ピラジン−2−イルメチルアミノ) −1,
2,5−チアジアゾール−1−オキノド;融慨131〜
133℃4元 素分析、C2゜I’(23F N s OS としで、
実測性(%) :C,56,53:I〔5,03;N、
23.77 :S、7.10 理論値(%):C,56,64:H,4,97:N、2
4.02 :S、6.87 実施例11 a)フォアマンの一般的方法(ジャーナル、オブ・オー
ガニ′ツタ・ケミストリー(J 、Org 、 Che
m。
(%):C,59,37:H,5,02:N、21.9
6;S、6.41 理論値(%):C,59,51:H,4,99:N、2
2.08:S 、 6.35 実施例10 : 3−〔3)N−(4−フルオロベンジ
ル)−N−ピリジン−2−イルアミノ〕フロピルアミノ
J−4−(ピラジン−2−イルメチルアミノ) −1,
2,5−チアジアゾール−1−オキノド;融慨131〜
133℃4元 素分析、C2゜I’(23F N s OS としで、
実測性(%) :C,56,53:I〔5,03;N、
23.77 :S、7.10 理論値(%):C,56,64:H,4,97:N、2
4.02 :S、6.87 実施例11 a)フォアマンの一般的方法(ジャーナル、オブ・オー
ガニ′ツタ・ケミストリー(J 、Org 、 Che
m。
)、1964,29.3323 )を用いで、3−メ
チルピリダジンからピリダジン−3−カルボキシアルデ
ヒドオキンムを調製した。メタノール75−中のこの化
合物0.6gを10%パラジウム活性炭0.05gを用
いてパール容器中40 P、S、i、 )こて3時間水
素化した。濾過および留去して、油状物の3−アミンメ
チルピリダジン0.52g(99%)を得、さら1こ精
製することなく用いた。
チルピリダジンからピリダジン−3−カルボキシアルデ
ヒドオキンムを調製した。メタノール75−中のこの化
合物0.6gを10%パラジウム活性炭0.05gを用
いてパール容器中40 P、S、i、 )こて3時間水
素化した。濾過および留去して、油状物の3−アミンメ
チルピリダジン0.52g(99%)を得、さら1こ精
製することなく用いた。
b)実施例3の方法の4−アミ7メチルベンゼンスルホ
ンアミドの代わi2tこ3−アミノメチルピリダジンを
用いで、3)3−(N−(4−フルオロベンジル)−N
−ピリジン−2−イルアミノロプロピルアミン]−4−
(ピリダジン−3−イルメチルアミン) −1,2,5
−チアジアゾール−1−オキシドを得た。融点不確定。
ンアミドの代わi2tこ3−アミノメチルピリダジンを
用いで、3)3−(N−(4−フルオロベンジル)−N
−ピリジン−2−イルアミノロプロピルアミン]−4−
(ピリダジン−3−イルメチルアミン) −1,2,5
−チアジアゾール−1−オキシドを得た。融点不確定。
元素分析、C22H23FN80S−0,65H20・
0.05CHC13としで、 実測値(%): C,54,77:H,4,85:N、
22.86:S 、 6.94 理論値(%): C,54,72:H,5,07:N、
23.15:S 、 6.63 実施例12および13 実施例2の方法の2−4N−(3−アミノプロピルシン
−N−チエン−2−イル−メチルアミノリジンの代わり
lこ2−〔N−(3−アミ/プロピル)−N−ベンジル
アミノコピリジンおよび2−(N−(3−アミノプロピ
ル)−N−フラン−2−イルメチルアミノコピリジンを
用いで、それぞれ、以下の化合物を得た。
0.05CHC13としで、 実測値(%): C,54,77:H,4,85:N、
22.86:S 、 6.94 理論値(%): C,54,72:H,5,07:N、
23.15:S 、 6.63 実施例12および13 実施例2の方法の2−4N−(3−アミノプロピルシン
−N−チエン−2−イル−メチルアミノリジンの代わり
lこ2−〔N−(3−アミ/プロピル)−N−ベンジル
アミノコピリジンおよび2−(N−(3−アミノプロピ
ル)−N−フラン−2−イルメチルアミノコピリジンを
用いで、それぞれ、以下の化合物を得た。
実施例12:3−〔3−(N〜ベンジル−N−ピリジン
−2−イルアミノ)プロピルアミン〕−4−(ベンズイ
ミダゾール−2−イルメチルアミノ) −1,2,5−
チアジアゾール−1−オキシド、 o、3H20;
融点210〜211℃。
−2−イルアミノ)プロピルアミン〕−4−(ベンズイ
ミダゾール−2−イルメチルアミノ) −1,2,5−
チアジアゾール−1−オキシド、 o、3H20;
融点210〜211℃。
元素分析、C2s H26N s OS・0,3H20
としで、実測値(%): C,61,09:H,5,
38:N、22.68:S 、 6.66 理論値(%): C,61,03;H,5,44:N
、22.77:S 、 6.52 実施例13:3−(3−(N−フラン−2−イルメチル
−N−ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ〕−
4−ベンズイミダゾール−2−イルメチルアミノ) −
1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド;融点20
8〜209℃。
としで、実測値(%): C,61,09:H,5,
38:N、22.68:S 、 6.66 理論値(%): C,61,03;H,5,44:N
、22.77:S 、 6.52 実施例13:3−(3−(N−フラン−2−イルメチル
−N−ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ〕−
4−ベンズイミダゾール−2−イルメチルアミノ) −
1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド;融点20
8〜209℃。
元素分析、C23H24N80゜Sとして、実測値(%
): C,58,03;H,4,96:N、23.2
9:S、6.72 理論値(%): C,57,97:H,5,08:N
、23.51:S 、 6.73 実施例14 重量% ポリビニルピロリドン 4.0成分
A(要すれば、二塩基性すン酸カフレシウム二水和物の
代わりにラクトースまたは微結晶性セルロースを用いで
もよい)をt足台し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液
を添加し、造粒し、乾燥し、乾燥顆粒を篩fこかけ;成
分Bを乾燥顆粒に添加し、混合物をsmv、25m9ま
たは50ηの遊離塩基全含有する錠剤1こ打錠すること
fこよって前記成分を含有する経口投与用医薬組成物を
調製する。
): C,58,03;H,4,96:N、23.2
9:S、6.72 理論値(%): C,57,97:H,5,08:N
、23.51:S 、 6.73 実施例14 重量% ポリビニルピロリドン 4.0成分
A(要すれば、二塩基性すン酸カフレシウム二水和物の
代わりにラクトースまたは微結晶性セルロースを用いで
もよい)をt足台し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液
を添加し、造粒し、乾燥し、乾燥顆粒を篩fこかけ;成
分Bを乾燥顆粒に添加し、混合物をsmv、25m9ま
たは50ηの遊離塩基全含有する錠剤1こ打錠すること
fこよって前記成分を含有する経口投与用医薬組成物を
調製する。
実施例15
注射投与用医薬組成物は、滅菌水中の3−〔3−〔N−
(4−フルオロベンジル)−N−ピリジン−2−イルア
ミノコプロピルアミノJ−4−(ピリミジン−4−イル
メチルアミノ〕−1,2,5−チアジアゾール−1−オ
キシドの溶液を形成し、1〜5%w/wjこすること1
こより調製する。−過して溶液を透明にし、バイアル瓶
lこ充填して、シールし、滅菌する。好適には、バイア
ル瓶は該溶液2、、llを含有する。
(4−フルオロベンジル)−N−ピリジン−2−イルア
ミノコプロピルアミノJ−4−(ピリミジン−4−イル
メチルアミノ〕−1,2,5−チアジアゾール−1−オ
キシドの溶液を形成し、1〜5%w/wjこすること1
こより調製する。−過して溶液を透明にし、バイアル瓶
lこ充填して、シールし、滅菌する。好適には、バイア
ル瓶は該溶液2、、llを含有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 〔式中、R^1およびR^2は、同一または異なつて、
水素、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコ
キシまたはハロゲン;R^3は非置換もしくは置換フェ
ニルまたは非置換もしくは置換ピリジル(置換基は炭素
数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、ヒド
ロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる1個またはそ
れ以上の基)または所望により炭素数1〜6のアルキル
基で置換されたフラニルまたはチエニル;aは1〜6;
bは2〜4;R^4はCH_2R^5(式中、R^5は
スルホンアミド、カルボキシル基またはそのエステルで
置換されたフェニル、カルボキシル基またはそのエステ
ルおよび所望によりさらに炭素数1〜6のアルキル基で
置換されたピリジル、所望により炭素数1〜6のアルキ
ル基で置換されたN−オキソ−ピリジル、またはイミダ
ゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまた
はベンズイミダゾリル基を意味する);およびには1〜
2を意味する] で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 (2)R^1およびR^2がともに水素である前記第(
1)項の化合物。 (3)aが1である前記第(1)項または第(2)項の
化合物。 (4)bが3である前記第(1)項〜第(3)項いずれ
か1つの化合物。 (5)R^3がフェニル、4−フルオロフェニル、チエ
ン−2−イル、チエン−3−イル、フラン−2−イルま
たはフラン−3−イルである前記第(1)項〜第(4)
項いずれか1つの化合物。 (6)R^5が4−スルホンアミドフェニル、イミダゾ
ール−4−イル、イミダゾール−2−イルまたはピリミ
ジン−4−イルである前記第(1)項〜第(5)項いず
れか1つの化合物。 (7)rが1である前記第(1)項〜第(6)項いずれ
か1つの化合物。 (8)3−〔3−(N−チエン−2−イルメチル−N−
ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ〕−4−(
4−スルホンアミドベンジルアミノ)−1,2,5−チ
アジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項の化
合物。 (9)3−〔3−(N−4−フルオロベンジル)−N−
ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ〕−4−(
4−スルホンアミドベンジルアミノ)−1,2,5−チ
アジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項の化
合物。 (10)3−〔3−(N−4−フルオロベンジル)−N
−ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ〕−4−
イミダゾール−4−イルメチルアミノ−1,2,5−チ
アジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項の化
合物。 (11)3−〔3−〔N−(4−フルオロベンジル)−
N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミノ−4−
(ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ〕−4−
(4−カルボキシベンジルアミノ)−1,2,5−チア
ジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項の化合
物。 (12)3−〔3−〔N−(4−フルオロベンジル)−
N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミノ〕−4
−(ピラジン−2−イルメチルアミノ)−1,2,5−
チアジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項の
化合物。 (13)3−〔3−〔N−(4−フルオロベンジル)−
N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミノ]−4
−(ピリダジン−3−イルメチルアミノ)−1,2,5
−チアジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項
の化合物。 (14)3−〔3−〔N−(4−フルオロベンジル)−
N−ピリジン−2−イルアミノ]プロピルアミノ〕−4
−イミダゾール−2−イルメチルアミノ−1,2,5−
チアジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項の
化合物。 (15)3−〔3−〔N−(4−フルオロベンジル)−
N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミノ〕−4
−(N−オキソ−ピリジン−4−イルメチルアミノ)−
1,2,5−チアジアゾール−1−オキシドである前記
第(1)項の化合物。 (16)3−〔3−〔N−(4−フルオロベンジル)−
N−ピリジン−2−イルアミノ〕プロピルアミノ〕−4
−ピリミジン−4−イルメチルアミノ−1,2,5−チ
アジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項の化
合物。 (17)3−〔3−〔N−(チエン−2−イルメチル)
−N−ピリジン−2−イルアミノ]プロピルアミノ〕−
4−ベンズイミダゾール−2−イルメチルアミノ−1,
2,5−チアジアゾール−1−オキシドである前記第(
1)項の化合物。 (18)3−〔3−〔N−ベンジル−N−ピリジン−2
−イルアミノ〕プロピルアミノ〕−4−ベンズイミダゾ
ール−2−イルメチルアミノ−1,2,5−チアジアゾ
ール−1−オキシドである前記第(1)項の化合物。 (19)3−〔3−(N−フラン−2−イルメチル−N
−ピリジン−2−イルアミノ)プロピルアミノ−2−ベ
ンズイミダゾール−2−イルメチルアミノ−1,2,5
−チアジアゾール−1−オキシドである前記第(1)項
の化合物。 (20)式(2): ▲数式、化学式、表等があります▼(2) 〔式中、R^1、R^2、R^3、aおよびbは前記と
同意義である〕 で示される化合物と式(3): ▲数式、化学式、表等があります▼(3) 〔式中、Xはアミンで置換可能な基、X^1はアミンま
たは式: NHR^4 (式中、R^4は前記と同意義である) で示される基で置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を反応させ、X^1がアミンで置換可
能な基である場合、式(4): R^4NH_2 (4) 〔式中、R^4は前記と同意義である〕 で示されるアミンと反応させ、ついでR^5がカルボキ
シル基で置換されたフェニルである場合、所望により、
得られた式(1)の化合物を医薬上許容される酸付加塩
に変換することを特徴とする前記第(1)項〜第(19
)項いずれか1つの化合物の製造法。 (21)前記第(1)項〜第(19)項のいずれか1つ
の化合物および医薬上許容される担体からなることを特
徴とする医薬組成物。 (22)ヒスタミンH_1−拮抗剤として用いる前記第
(1)項〜第(19)、項いずれか1つの化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858503391A GB8503391D0 (en) | 1985-02-09 | 1985-02-09 | Pyridine derivatives |
GB8503391 | 1985-02-09 | ||
GB8508606 | 1985-04-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61246182A true JPS61246182A (ja) | 1986-11-01 |
Family
ID=10574248
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2664986A Pending JPS61246182A (ja) | 1985-02-09 | 1986-02-07 | ピリジン誘導体 |
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---|---|
JP (1) | JPS61246182A (ja) |
GB (1) | GB8503391D0 (ja) |
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1985
- 1985-02-09 GB GB858503391A patent/GB8503391D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-07 JP JP2664986A patent/JPS61246182A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8503391D0 (en) | 1985-03-13 |
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