JPS61246182A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ある種のピリジン誘導体、その製造法、それ
を含有する組成物およびそのヒスタミンＨニー拮抗剤と
しての用途Ｆこ関する。

発明の背景 哺乳動物１こ内生する生理学的１こ活性な化合物である
ヒスタミンは、受容体と称するある種の部位と相互作用
すること１こよってその活性を発揮する。

１つの型の受容体は、ヒスタミンＨ□−受容体としで知
られており（アッシュおよびシルト、プリティシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ１ｃ、　Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃ、　）　、　１９６６　、２７　、４２
７）、これらの受容体１こおけるヒスタミンの活性は、
通常「抗ヒスタミン剤」（ヒスタミンＨニー拮抗剤）と
称する薬剤、一般的な例としてはメピラミンにより抑制
される。

発明の開示 本発明は、式（１）： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素
、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
またはハロゲン；Ｒ３は非置換もしくは置換フェニルま
たは非置換もしくは置換ピリジル（置換基は炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ
基およびハロゲン原子から選ばれる１個またはそれ以上
の基）または所望；こより炭素数１〜６のアルキル基で
置換されたフラニルまたはチェニル；１は１〜６；ｂは
２〜４；Ｋ　はＣＨ２Ｒ（式中、Ｒ５はスルホンアミド
、カルボキシル基またはそのエステルで置換されたフェ
ニル、カルボキシル基またはそのエステルおよび所望１
こよりさら；こ炭素数１〜６のアルキル基で置換された
ピリジル、所望ｔこより炭素数１〜６のアルキル基で置
換されたＮ−オキソ−ピリジル、またはイミダゾリル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはベンズ
イミダゾリル基を意味する）：およびｒは１〜２を意味
する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を堤供
するものである。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨ１−拮抗剤であり、例
えば、Ｈｌ−受容体におけるヒスタミンの活性を介した
症状である気管支喘息、鼻炎、花粉症およびアレルギー
性湿疹などの疾患の治療に有用である。

ＲおよびＲ２のハロゲンの例としでは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素が挙げられる。

１１・Ｒ２の炭素数１〜６のアルキル １こＲ３およびＲ５の炭素数１〜６のアルキル基の例と
しでは、メチル、エチル、ｎ−プロピル・ｉｓｏ−プロ
ピル、ｎ−ブチルおよびＬ−ブチルが挙げられる。

Ｒ１，Ｒ２　の炭素数１〜６のアルコキン基およびＲ３
の炭素数１〜６のアルコキシ基の例としでは、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げ
られる。

好ましくは、Ｒ１およびＲ２はとも１こ水素である。

例えば、ａは１、２または３とすることができる。好ま
しくは、１は１である。

例えば、ｂは２、３または４とすることができる。好ま
しくは、ｂは３である。

Ｒ３の置換フェニル基の例としでは、２−メトキシフェ
ニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２
−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキ
シフェニル、３−”ロロフェニル、３−フルオロフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−
クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルが挙げられ
る。

Ｒ３が所望により置換されたピリジル基である場合、骸
晶はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピ
リジン−４−イル基とすることができる。

Ｒ３が所望１こより置換されたフラニル基である場合、
骸晶はフラン−２−イルおよびフラン−３−イルとする
ことができる。

Ｒ３が所望（こより置換されたチェニル基である場合、
骸晶はチエン−２ーイルおよびチエン−３ーイルとする
ことができる、 特ｆこ、１は１およびに３はフェニル、２−クロロフェ
ニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオ
ロフェニル、チエン−２−１’ル、チエン−３ーイル、
フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３
−イルまたはピリジン−４−イルである。

好ましくは、Ｒ３はフェニル、４−フルオロフェニル、
チエン−２ーイル、チエン−３ーイル、フラン−２−イ
ルまたはフラン−３−イルである。

Ｒ５がカルボキシル基で置換されたフェニルまたはピリ
ジルである場合、該化合物は双イオン性形で存在しつる
。

Ｒ５が置換フェニルである場合、好ましくは・置換基は
、メチレン基の結合位置１こ対しでパラ位ｆこ存在する
。

Ｒ５が置換ピリジル基である場合、好ましくは、骸晶は
６−カルポキンピリジンー３−イル基である、 Ｒ５かＮ−オキソ−ピリジルである場合、メチレン基は
、特（こ、ピリジル基の４−位１こ結合する。

Ｒ５の代表的な基の例としでは、４−カルボキシフェニ
ル、４−スルホンアミドフェニル、６−カルポキシピリ
ジンー３−イル、２−メチル−Ｎ−オキソ−ピリジン−
４−イル、Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル、イミダゾ
ール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピリダジン
−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−
イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イルおよ
びベンズイミダゾール−２−イルが挙げられる。

好ましくは、Ｒ５は４−スルホンアミドフェニル、イミ
ダゾール−４−イル、イミダゾール−２−イルまたはピ
リミジン−４−イルである。

好ましくはｒは１である。

本発明の範囲内の代表的化合物としては、３−（３−（
Ｎ−チェソー２−イルメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル
アミノ）プロピルアミノ〕−４−（４−スルホンアミド
ベンジルアミノ）−１、　２．　５−チアジアゾール−
１−オキシド：３−１：３−（Ｎ−４−フルオロベンジ
ル−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノコ
−４−ベンズイミダゾール−２−イルメチルアミン−１
．２．５−チアジアゾール−１−オキシド：３−（３−
（Ｎ−４−フルオロベンジル）　−Ｎ−ピリジン−２−
イルアミノ）プロピルアミン〕−４−（４−スルホンア
ミドベンジルアミノ）＝１、　２．　５−チアジアゾー
ル−１−オキシド；３）３−（Ｎ−４−フルオロベンジ
ル）−Ｎピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ〕
−４−イミダゾール−４−イルメチルアミン−Ｉ＋２゜
５−チアジアゾール−１−オキシド；３ −（３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ピリジ
ン−２−イルアミノコプロピルアミノ−４−（ピリジン
−２−イルアミノ）プロピルアミノＪ−４−（４−カル
ボキシベンジルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール
−１−オキシド；３−（３−（Ｎ−（４−フルオロベン
ジル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルアミ
ノ］−４−（ピラジン−２−イルメチルアミノ）−１、
２，５−チアジアゾール−１−オキシド：３−Ｃ３−〔
Ｎ−Ｃ４−フルオロベンジル）−Ｎ−ピリジン−２−イ
ルアミノロプロピルアミノ］−４−（ピリダジン−３−
イルメチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキシド：３−Ｃ３）Ｎ−（４−フルオロベンジル）
−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノコプロピルアミノ〕−
４−イミダゾール−２−イルメチルアミノ−１、２，５
−チアジアゾール−１−オキシド；３）３）Ｎ−（４−
フルオロベンジル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノコ
プロピルアミノ）−４−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−
イルメチルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキシド；シド； ３−（３）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ピリ
ジン−２−イルアミノコプロピルアミノ〕−４−ピリミ
ジン−４−イルメチルアミノ−１゜２．５−チアジアゾ
ール−１−オキシド；３）３−（Ｎ−（４−フルオロベ
ンジル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルア
ミノ〕−４−ピリミジン−２−イルメチルアミノ−１゜
２．５−チアジアゾール−１−オキシド；３−（３−（
Ｎ−ピリジン−２−イルンチル）−Ｎ−ピリジン−２−
イルアミノ〕プロピルアミノ〕−４−ベンズイミダゾー
ル−２−イルメチルアミノ−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキシド；３−（３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピ
リジン−２−イルアミノコプロピルアミノ〕−４−ベン
ズイミダゾール−２−イルメチルアミノ−１，２，５−
チアジアゾール−１−オキシド； ３−〔３−（Ｎ−フラン−２−イルメチル−Ｎ−ピリジ
ン−２−イルアミノ）プロピルアミノ−２−ベンズイミ
ダゾール−２−イルメチルアミン−１，２，５−チアジ
アゾール−１−オキシドおよびその医薬上許容される塩
が挙げられる。

式（１）の化合物は、また、医薬上許容される酸付加塩
を形成する酸とともにおよびＲ５がカルボキシルで置換
されたフェニルまたはピ、リジルである場合、医薬上許
容される塩を形成する塩基ととも１こ医薬上許容される
塩を形成する。したがって、本明細書では、「医薬上許
容される塩」なる語は、塩基または酸付加塩を包含する
塩を意味する。

医薬上許容される酸付加塩を形成する酸の例としでは、
塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、
マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキエ 金タンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−４−
スルホン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸お
よびカンファースルホン酸が挙げられる。

適当なカルボキシル基の塩の例としでは、アルカリ金属
塩、特１こ、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ
る。

式（１）の化合物は、式（２）： （ＣＨ２）ａＲ３ 〔式中、ｋｌ、Ｒ２、Ｒ３、ａおよびｂは前記と同意義
である〕 で示される化合物と式（３） 〔式中、Ｘはアミンで置換可能な基、Ｘｌはアミンまた
は式： ＮＨＲ４ （式中、Ｒ４は前記と同依義である） で示される基で置換可能な基を意味するＪで示される化
合物を反応させ、Ｘｌがアミンで置換可能な基である場
合、ついて式（４）：〔式中、Ｒ４は前記と同意義であ
る） で示されるアミンと反応させること１こよつで調製でき
る。

アミンで置換可能な脱離基の例としでは、ＸおよびＸ’
　がＱＳ−１ＱＳＯ−１ＱＳＯ２−マタ４−１　ＱＯ−
（式中、Ｑは炭素数１〜６のアルキル、アリールまたは
アラルキルを意味する）、ハロゲン、特Ｉこ、塩素およ
び臭素、およびニトロアミノである基が挙げられる、好
ましくは、基ＸおよびＸｌはＱＯ−（式中、Ｑはメチル
を意味する）である。

反応が実施される条件は、試薬の性質１こ依存する。反
応は低温から適度な温度、例えば、０℃〜室温（こで実
施される。溶媒の選択は、試薬の溶解性１こ影響される
。好ましくは、溶媒は、ピリジン、ピコリンまたはピコ
リン混合物、炭素数１〜Ｇのアルカノール、好ましくは
、メタノールまたは１−フロパノール、１，２−エタン
ジオール、高４点アルコキシアリールエーテル、例えば
、アニソールまたは非プロトン性極性溶媒、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホンアミドまたはスル
ホランである。

式（１）の化合物のＲ５かカルボキシル基で置換された
フェニルである場合、カルボキシル基は、標準的方法、
例えば、溶液中の該化合物を塩基の溶液と反応させるこ
と１こよって医薬上許容される塩ｊこ変換できる。

式（１）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、標準
的方法、例えば、式（１）の化合物の溶液を酸の溶液と
反応させることｌこよって調製できる。

式（２）の化合物は、強塩基の存在下１こ式（５）：０
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｂは前記と同意義である〕 で示される化合物または１級アミン基が保護されたその
誘導体を式（６）： ％式％） ０式中、Ｒ３およびａは前記と同意義（Ｒ３のＵ）ずれ
のヒドロキン基も保護されでいるならば）およびＸ２は
ハロゲンを意味する〕 て示される化合物と反応させ、ついで、いずれの保護基
も除去することＩこよって調製できる。

式（５）の化合物（ち式（７）： 〔式中、ｋ　およびＲは前記と同意義およびＸ２はハロ
ゲンを意味する〕 で示される化合物を式（８）： ％式％） で示されるアミンと反応させること１こよって調１双で
きる。

式（５）の化合物も式（９）： 〔式中・Ｒ１・Ｒ２、Ｒ３および１は前記と同意義（Ｒ
３のいずれのヒドロキシ基も保護されでいるならば）〕 で示される化合物を式（１０）　： ％式％） 〔式中・ｂは前記と同意義、Ｘ２は）・ロゲンおよびλ
６は保護したアミ７基を意味するコで示される化合物と
強塩基の存在下（こ反応させ、ついで、いずれの保護基
も除去することｌこよって調製できる。

ヒドロキシ保護基の例としでは、炭素数１〜６のアルキ
ル、例えば、メチルおよび炭素数１〜６のアルカノイル
、例えば、ホルミルまたはアセチルが挙けられる。

これらの保護基は、標僧的方法、特に、塩基性条件下で
除去できる。

Ｒ６，こおける保護したアミ７基の例としではフタルイ
ミドが含まれる。式（６）、（７）および（１ｏ）（こ
おけるＸ２は塩素、臭素またはヨウ素とすることかでき
る。

強塩基の例としでは、アルカリ金属水素化物、特（こ、
水素化す）　ＩＪウムが挙げられる。反応は、極性溶媒
、例えば、ジメチルスルホキサイドの存在下１こ実施さ
れる。保護したアミ７基は、標準的方法、例えば、フタ
ルイミドである場合、ヒドラジンとの反応１こよってア
ミノｌこ変換できる。

保護基の使用は、ティー・ダブリュー・グＩＪ−ン、プ
ロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・ンン
セシス、１９８１、ジョン・ライレイ・アンド・サンズ
、アイ・ビー・ニス・ニス（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、
　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇ
ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｌ　９３１　、　　
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ、ＩＢＮＳ　）Ｏ−
４７１−０５７６４−９）こおいで論じられている。

式（３）の化合物は、公知であるかまたは、例えば、英
国特許出願公開第２０６７９８７号１こ記載されでいる
ような公知の方法により製造できる。

式（６）〜（１０）の化合物は、公知であるか、公知の
方法１こより製造できる。

式（１）の化合物のヒスタミンＨ１−拮抗剤活性は、モ
ルモット回腸テスト１こおいでｉｎ　　ｖｉｔｒ。

で示すことかできる。このテスト１こおいては、モルモ
ット回腸の摘出部をｓｏｏｍ９の張力下、固定子とトラ
ンスジューサーの間で１０４の組織浴中；こ固定し、３
０℃の温度で一定の通気を行ないながらマグネシウム不
含タイロード（Ｔｙｒｏｄｅ　）溶液中１こ浸ｍＴる。

トランスジューサーからの出力を増幅する。増幅した出
力を順次フラット・ベッド・レコーダー１こ供給する。

所定量のヒスタミンを組織浴に加え、収縮力が最大１こ
達するまでヒスタミン濃度を段階的１こ増大させる。組
織浴を洗浄し、試験化合物を含有する新しいマグネシウ
ム不含タイロード溶液で充す。溶成と組織を８分間接触
させ、最大収縮が記録されるまで、再び所定量のヒスタ
ミンを加える。試婆化合物の濃度を増加させながら検定
を繰り返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミンの用
量を記録する。拮抗剤の非存在下および存在下；こおけ
る最大応答の５０％を生じるの１こ要するヒスタミンの
濃度を比較すること１こよつで用計比（ＤＲ）を算出し
た。ＬｏｇＤ（試験化合物の濃度）に対してＬｏｇＤＲ
−１をプロットし、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標軸との交
点を活性の尺度（ＰＡ２値）としてとる。実施例の化合
物は７以上のｐ　Ａ　２値を有する。

ヒスタミンＨ１”−拮抗剤としての式（１）の化合物の
活性は、ヒスタミン誘発；こよる気管支収縮の抑制ｔこ
よってｉｎ　ｖｉｖｏで示すことができる。雌雄どちら
かのモルモットをナトリウムベンドパルビトンｃ＋ｏｍ
Ｌｉ／ｋｇの腹腔内圧射（こよって麻酔する。気管）こ
カニユーレを挿入する。該動物は、肺を膨張させるの（
こ丁度適した一定量の空気で人工的（こ呼吸させる。肺
を膨張させるの；こ要した圧力を、低圧トランスジュー
サーを用いて呼吸システムからモニターする。ヒスタミ
ンの静脈内注射は用量依存圧力増大を生じさせ、ヒスタ
ミンの気管支収縮作用１こ応じて肺を膨張させる。ヒス
タミン１こ対する応答は、ヒスタミンＨ１−受容体拮抗
剤を用いて拮抗することができる。

ヒスタミンについての用量一応答的ＰＪ　ヲ２０．４０
．８０．１６０および３２０　ｎ＋ｍｏｌｓ　７ｋｇ　
　で作成する。ついで、拮抗剤を静脈内注射１こよって
投与し、５分後、必要ｌこ応してヒスタミンの用量を増
加させで、新たなヒスタミン用量一応答曲線を作成する
。該拮抗剤の効果は、ヒスタミン用量一応答曲線の右方
への移行（こより定量化でき、用量比として表現される
。一連の用量の拮抗剤を各動物（こ与え、拮抗剤の各用
量ｆこついての用量比を算出することができる。

本発明の化合物をヒスタミンＨ１−拮抗剤として用いる
ためｆこ、該化合物は、標準的製剤方法で医薬組成物１
こ処方することができる。

本発明は、また、式（１）の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体からなることを
特徴とする医薬組成物を包含する。

式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、局
所的（こまたは全身的１こ投与することができる。

経皮投与用の局所処方には、ローションおよびクリーム
が包含される。気道への投与用の局所処方１こは、噴霧
器で投与するかまたはエアゾールとしで投与する溶液ま
たは吸入可能な微粉末が包含される。吸入可能な粉末の
活性成分は、小さな粒径、すなわち、５０ミクロン以下
、好ましくは、１０ミクロン以下の粒径を有する。活性
成分は、５０ミクロン以下の粒径を有する固体担体、例
えば、乳糖と共存させる。

経眼投与用の局所処方は、溶液および軟膏を包含する。

経眼投与用の溶液は、活性化合物および滅菌水性担体、
例えば等張緩衝液、特に、ホウ酸、塩化ナトリウムまた
はホウ酸ナトリウムの緩衝溶液からなることを特徴とす
る。該緩衝液は、好都合には、溶液のｐＨを生理的ｐＨ
範囲に維持したリン酸塩緩衝液とすることができる。こ
のような緩衝液の例としではソレンセン緩衝液が挙げら
れる。軟膏１こついでは、担体はワセリンとすることが
できる。

全身的投与は、経直腸的、経口的または非経口的投与（
こより行なうことができる。代表的な生薬処方は、活性
化合物と結合剤および／または滑沢剤、例えば、ゼラチ
ン、カカオバターまたは他の低融点植物ワックスまたは
油脂からなる。代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体
または非経口的（こ許容される油中の活性成分の溶液ま
たは懸濁液からなる、 経口投与で活性な式（１）の化合物は、シロップ・錠剤
、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる
。シロップ処方は、一般１こ、フレーノイーまたは着色
剤を含有する液体担体、例えば、エタノール、グリセリ
ンまたは水中の該化合物の懸濁液または溶液からなる。

該組成物がカプセル形である場合、所望；こより結合剤
を含有する顆粒形の固体をゼラチン殻で被包する。該組
成物が錠剤形である場合、固体処方の調製Ｅこ通常用い
られるいずれもの適当な医薬担体を使用できる。このよ
うな担体の例としでは、ステアリン酸マグネシウム、澱
粉、乳糖、クルコース、ンユークロースおよびセルロー
スが挙げられる。好ましくは、該組成物は、患者自身か
単一用量を投与できる投与単位形、例えば、錠剤、カプ
セルまたは計量噴霧エアゾールとする。

適当であれば、少量の気管支拡張剤、抗鳴息剤、例えば
、交感神経興奮性アミン、特ｌこ、インプレナリン、イ
ソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンおよび
エフェドリン；キサンチン誘導体、特に、テオフィリン
およびアミノフィリン；およびコルチコステロイド、特
（こ、プレドニゾロンおよび副腎興奮剤、特１こ、ＡＣ
ＴＨを含有することができる。通常行なわれるよう１こ
、該組成物１こは、関係する治療１こおける使用のため
の能蓄を添付でき、本発明の場合は、例えば、喘息、花
粉症、鼻炎またはアレルギー性湿疹の治療用のヒスタミ
ンＨ０−拮抗剤とすることができる。

経口投与用の各単位用量は、好ましくは、５〜２００　
ｍ９の式（１）の化合物または遊離塩基（こ換算したそ
の医薬上許容される塩を含有する。

本発明の医薬組成物は、通常、鼻炎、花粉症、気管支喘
息またはアレルギー性湿疹の治療のためにヒト１こ投与
される。成人患者）こは、１回１こつき、経口投与の場
合、１５η〜４００７Ｍ、好ましくは１５ｍ９〜２００
〜の用量、静脈内、皮下または筋肉内投与の場合、１ｍ
９〜５０ｍ９、好ましくは、１ｍ７〜１０ｍ９の用量の
式（１）の化合物または遊離塩基１こ換算したその医薬
上許容される塩を投与し、該組成物は１日ｆこ１〜４回
投与される。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ５℃Ｉこでメタノール１５ｒｎ！中の２）Ｎ−（３−ア
ミノプロピル）−Ｎ−チエン−２−イルメチルアミノ〕
ピリジン１．５ｇをメタノール７〇−中の３，４−ジメ
トキシ−１，２，５−チアゾール−１−オキシド０．９
８ｇの攪拌溶液ｌこ滴下した。２時間後、メタノール２
〇−中の４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド（そ
の塩酸塩１．７８ｇおよびすｌ−ＩＪウム０．１８ｇか
ら）の溶液を加え、混合物を室温で２，５日間放置した
。溶媒を留去し。

残ン査をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール２０：１）ｌこ付し、エタノールから結
晶化しで、３−〔３−（Ｎ−チエン−２−イルメチル−
Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ）−４
−（４−スルホンアミドベンジルアミノ）　−１，２，
５−チアゾール−１−オキシド１．７３ｇ（５４％）を
得た。融点１７５〜１７６℃（分解）。

元素分析・０２２Ｈ２５Ｎ７°３５３として・実測値（
％ｌ：　Ｃ，４９，８２：Ｈ，４，８０：Ｎ、１８．６
４理論値（％）：　Ｃ，４９，７０：Ｈ，４，７４：Ｎ
、１８．４４実施例２ ５〜１０℃（こて、メタノール３０ｒｎｌ中の２−〔Ｎ
−（３−アミノプロピル）−Ｎ−チエン−２−イルメチ
ルアミン〕ピリジン１，５ｇをメタツー−ルア０ｍ／中
の３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキシド０．９８ｇの攪拌溶液ｔこ０．５時間かけ
で滴下した。２時間後、メタノール２〇−甲の２−アミ
ンメチルベンズイミダゾール（その二塩酸塩１．７ｇお
よびナトリウム０．３４ｇから）の溶液を加え、さらに
５〜１０℃１こで３時間後、混合物を室温１こで３日間
放置した。溶媒を留去し・残渣をクロマトグラフィー（
シリカゲル・りｏ。

ホルム／メタノール２０　：　１　））こ付し、エタノ
ールから結晶化した後、３−（３−（Ｎ−チエン−２−
イルメチル−Ｎ−ピリジン−２−イルアミ／）−プロピ
ルアミノコ−４−ベンズイミダゾール−２−イルメチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０
．８６ｇ（３１％）を得た。

融点２１１．５〜２１２℃（分解）。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８０Ｓ２としで、実測値（％
）：Ｃ，５６，３６：Ｈ，４，９５：Ｎ、２２．９３理
論値（％）　：　Ｃ：、５５．０８　：Ｈ，４，９）：
Ｎ、２２．７５実施例３ ０〜５℃１こで、メタノール１０．Ｆｌｌ中の２−〔Ｎ
−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）アミノコ−ピリジン１．０ｇをメタノール４０ｍ／
中の３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール
−１−オキシド０．６３ｇの攪拌懸濁液１こ滴下した。

５〜１０℃にて２．５時間後、メタノール１５ｍ／中の
４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド（その塩酸塩
１．２９ｇおよびナトリウム０゜１３ｇから調製）の溶
液を加えた。混合物を一夜放置し、ついで蒸発乾固した
。残渣をり凸マドグラフィー（シリカゲル、塩化メチレ
ン／メタノール２０：１）に付し、エタノール／水から
結晶化した後、３＜３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル
）−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノロプロピルアミン〕
−４−（４−スルホンアミドベンジルアミノ）−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド１．２５ｇ（６０
％）を得た。融点１８４〜１８７℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７０３Ｓ２として、実測値
（％）：Ｃ，５３，１５：Ｈ，４，９６：Ｎ、１８．０
０：Ｓ、１１．６３ 理論値（％）：Ｃ，５３，０２：Ｈ，４，８２：Ｎ、１
８．０４；Ｓ、１１．８０ 実施例４ ｏ’ｅｔｃで、メ９／−／１，１５−中の２−４Ｎ−（
３−アミノプロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）
アミノ〕ピリジン１．６８ｇをメタノール３５ｄ中の３
．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ−′Ｌｔ−
１−オキンド１．０５ｇの攪拌懸濁液１こ滴下シＬ　Ｏ
ｉ　ｉ盆にで１時間後、４−アミノメチルイミダゾール
ニ塩酸塩およびトリエチルアミン１．３３ｇの混合物を
加え、混合物を一夜放１置した。混合物から溶媒を留去
し、残渣をクロマトグラフィー（シリカケル、クロロホ
ルム／メタノ−／ｌ／１０：１）ｌこ付した。目的物を
含有するフラクションから溶媒を留去し、残渣をエタノ
ール中のマレイン酸テ処理し、エタノール７／エーテル
から結晶化した後、３−　〔３−〔Ｎ−（４−フルオロ
ベンジル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノコプロピル
アミン〕−４−（イミダゾール−４−イル−メチルアミ
ノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド・シ
マレイン酸ｉｏ、５９ｇ（１３％）ヲ得た。

融点不確定。

元素分析、Ｃ２□Ｈ２３Ｎ８ＦＯ５，２Ｃ４Ｈ４０４と
しで、 実測値（％）：Ｃ，５０，５１：Ｈ，４，６３：Ｎ、１
６．１１：Ｓ、４．５８ 理論値（％）：Ｃ，５０，７２：Ｈ，４，５５；Ｎ、１
６．３２：Ｓ、４．６７ 実施例５ メタノール３５０ｍ１および水５０ｍ１中の４−カルボ
キシベンジルアミン０．７６　ｇ　、　３．４−ジメト
キシ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド（０
，８１ｇ　）およびトリエチルアミン０．５２　ｇ−の
溶液を室温Ｉこで１時間攪拌した。これ；こメタノール
１Ｏｒｎｌ中の２−〔Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ
−（４−フルオロベンジル）アミノコピリジン１．３ｇ
の溶液を加えた。混合物を一夜放置し、ついで蒸発乾固
した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール９：１）ｌこ付し、ｎ−プロパツー
ルで洗浄シ、エーテルでトリチュレートした後、３−（
３）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ピリジン−２
−イルアミノ］プロピルアミノ３−４−（４−カルボキ
シベンジルアミノ）　−１，２，５−チアジアゾール−
１−オキシド０．１４ｇ（６％）を得た。融点不確定。

実施例６ ０〜５℃１こで、メタノール２０ｍ／中の２−〔Ｎ−（
３−アミ／プロピル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）
アミノコピリジン１．６ｇをメタノール４０ｒｎｌ中の
３，４−ジメトキシ−１，２，５−チアシアソー　／ｋ
ｚ　−１−オキシド１．０ｇの攪拌溶液（こ滴下した。

室温（こで２時間後、メタノール１ｏｒｎｌ中の４−ア
ミンメチルピリジン０．６７ｇの溶液をｆｌしながら加
えた。混合物を一夜放置し、蒸発乾固した。残渣をクロ
マトグラフィー（シリカケル、３％メタノール／クロロ
ホルム）１こ付し、酢酸エチルから結晶化後、３＜３−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ピリジン−２−
イルアミノ」プロピルアミノ）−４）ピリミジン−４−
イルメチルアミノ３−１．２．５−チアジアゾール−１
−オキシド０．３４ｇ（１２％）を寿だ。融点１３４〜
１３５℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ８０Ｓとしで、実ｆｆ１Ｉ
Ｊ値（９６）：Ｃ，５６，５２；Ｉ〔５，０８；Ｎ、２
３．８４　：Ｓ、６．５７ 理論値（％）：Ｃ，５６，６４；Ｈ，４，９７：Ｎ、２
４．０２：Ｓ、６．８７ 実施例７ ａ）　　Ｑ℃に冷却した４−アミノメチルピリジン１５
ｇに無水酢酸１５ｍ／を攪拌しながら加えた。

３０分後、褐色の粘性曲状物をクロロホルム１ことり、
５％炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出した。

抽出水溶液のｐＨを約８（こ調整し、塩化ナトリウムで
゛飽和し、クロロホルムで抽出した。濃縮して黄色固体
の４−ピリジルメチルアセトアミド９．６０ｇ（５０％
）を得た。０℃１こで塩化メチレン１００ｍ１中の４−
ピリジルメチルアセトアミド６゜９ｇｌこ塩化メチレン
５〇−中のｍ−クロロ過安息香酸１０．２ｇを０．５時
間かけで加えた。混合物を室温１こで一夜放置し、濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノ
ール／クロロホルムを１０％から２５％まで上昇）Ｉこ
付し、灰色固体のピリジン−１−オキソ−４−イルメチ
ルアセトアミド７．１７ｇ（９３％）を得た。これを９
５％エタノール２０ｉおよび濃塩酸２０ｒｎｌととも１
こ１．５時間加熱還流した。冷却しで、４−アミノメチ
ルピリジン−１−オキシドニ塩酸塩３．８５ｇ（５２％
）を沈澱物としで得た１、融点１７６〜１７８℃（エタ
ノールから再結晶）。

ｂ）実施例３の方法の４−アミノメチルベンゼンスルホ
ンアミドの代わりｌこ４−アミノメチルピリジン−１−
オキシドを用いて、３）：３−（Ｎ−（４−フルオロベ
ンジル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルア
ミノＪ−４−（１−オキソピリジン−４−イルメチルア
ミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキノドを
得た。融点２０２℃（分解）。

元素分析・０２３Ｈ２４ＦＮ７°２５としで・実測値（
％）：Ｃ，５７，１１；Ｈ，５，０９：Ｎ、１９．９６
　：Ｓ、６．５８ 理論値（％）：Ｃ，５７，３７：Ｈ，５，０２：Ｎ、２
０．３６：Ｓ　、　６．６６ 実施例８〜１０ 実施例３の方法の４−アミノメチルベンゼンスルホンア
ミドの代わり１こ２−アミノメチルイミダゾール、２−
アミノメチルベンズイミダゾールおよび２−アミノメチ
ルピラジンを用いて、それぞれ、以下の化合物を得た。

実施例８：３）３）：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−
Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルアミノ）−４
−（イミダゾール−２−イルメチルアミノ）　−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド；融点１９６〜１
９７℃。

元素分析、Ｃ２□Ｈ２３ＦＮ８０Ｓとしで、実測値（％
）：Ｃ，５５，５３：Ｈ，５，１４：Ｎ、２４．４７：
Ｓ　、　７．３３ 理論値（％）：Ｃ，５５，４９：Ｈ，５，１０：Ｎ、２
４．６５：Ｓ、７．０５ 実施例ｃ＋：ａ）３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）
−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ」プロピルアミノ］−
４−（ベンズイミダゾール−２−イルメチルアミン）　
−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド：融点２
０８〜２０９℃。

元素分析・Ｃ２５Ｈ２５Ｆ　Ｎｓ　Ｏ５として・実測値
（％）：Ｃ，５９，３７：Ｈ，５，０２：Ｎ、２１．９
６；Ｓ、６．４１ 理論値（％）：Ｃ，５９，５１：Ｈ，４，９９：Ｎ、２
２．０８：Ｓ　、　６．３５ 実施例１０　：　３−〔３）Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕フロピルアミノ
Ｊ−４−（ピラジン−２−イルメチルアミノ）　−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキノド；融慨１３１〜
１３３℃４元 素分析、Ｃ２゜Ｉ’（２３Ｆ　Ｎ　ｓ　ＯＳ　としで、
実測性（％）　：Ｃ，５６，５３：Ｉ〔５，０３；Ｎ、
２３．７７　：Ｓ、７．１０ 理論値（％）：Ｃ，５６，６４：Ｈ，４，９７：Ｎ、２
４．０２　：Ｓ、６．８７ 実施例１１ ａ）フォアマンの一般的方法（ジャーナル、オブ・オー
ガニ′ツタ・ケミストリー（Ｊ　、Ｏｒｇ　、　Ｃｈｅ
ｍ。

）、１９６４，２９．３３２３　　）を用いで、３−メ
チルピリダジンからピリダジン−３−カルボキシアルデ
ヒドオキンムを調製した。メタノール７５−中のこの化
合物０．６ｇを１０％パラジウム活性炭０．０５ｇを用
いてパール容器中４０　Ｐ、Ｓ、ｉ、　）こて３時間水
素化した。濾過および留去して、油状物の３−アミンメ
チルピリダジン０．５２ｇ（９９％）を得、さら１こ精
製することなく用いた。

ｂ）実施例３の方法の４−アミ７メチルベンゼンスルホ
ンアミドの代わｉ２ｔこ３−アミノメチルピリダジンを
用いで、３）３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ
−ピリジン−２−イルアミノロプロピルアミン］−４−
（ピリダジン−３−イルメチルアミン）　−１，２，５
−チアジアゾール−１−オキシドを得た。融点不確定。

元素分析、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ８０Ｓ−０，６５Ｈ２０・
０．０５ＣＨＣ１３としで、 実測値（％）：　Ｃ，５４，７７：Ｈ，４，８５：Ｎ、
２２．８６：Ｓ　、　６．９４ 理論値（％）：　Ｃ，５４，７２：Ｈ，５，０７：Ｎ、
２３．１５：Ｓ　、　６．６３ 実施例１２および１３ 実施例２の方法の２−４Ｎ−（３−アミノプロピルシン
−Ｎ−チエン−２−イル−メチルアミノリジンの代わり
ｌこ２−〔Ｎ−（３−アミ／プロピル）−Ｎ−ベンジル
アミノコピリジンおよび２−（Ｎ−（３−アミノプロピ
ル）−Ｎ−フラン−２−イルメチルアミノコピリジンを
用いで、それぞれ、以下の化合物を得た。

実施例１２：３−〔３−（Ｎ〜ベンジル−Ｎ−ピリジン
−２−イルアミノ）プロピルアミン〕−４−（ベンズイ
ミダゾール−２−イルメチルアミノ）　−１，２，５−
チアジアゾール−１−オキシド、　ｏ、３Ｈ２０；　　
融点２１０〜２１１℃。

元素分析、Ｃ２ｓ　Ｈ２６Ｎ　ｓ　ＯＳ・０，３Ｈ２０
としで、実測値（％）：　　Ｃ，６１，０９：Ｈ，５，
３８：Ｎ、２２．６８：Ｓ　、　６．６６ 理論値（％）：　　Ｃ，６１，０３；Ｈ，５，４４：Ｎ
、２２．７７：Ｓ　、　６．５２ 実施例１３：３−（３−（Ｎ−フラン−２−イルメチル
−Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ〕−
４−ベンズイミダゾール−２−イルメチルアミノ）　−
１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド；融点２０
８〜２０９℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８０゜Ｓとして、実測値（％
）：　　Ｃ，５８，０３；Ｈ，４，９６：Ｎ、２３．２
９：Ｓ、６．７２ 理論値（％）：　　Ｃ，５７，９７：Ｈ，５，０８：Ｎ
、２３．５１：Ｓ　、　６．７３ 実施例１４ 重量％ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　４．０成分
Ａ（要すれば、二塩基性すン酸カフレシウム二水和物の
代わりにラクトースまたは微結晶性セルロースを用いで
もよい）をｔ足台し、ポリビニルピロリドンの濃厚溶液
を添加し、造粒し、乾燥し、乾燥顆粒を篩ｆこかけ；成
分Ｂを乾燥顆粒に添加し、混合物をｓｍｖ、２５ｍ９ま
たは５０ηの遊離塩基全含有する錠剤１こ打錠すること
ｆこよって前記成分を含有する経口投与用医薬組成物を
調製する。

実施例１５ 注射投与用医薬組成物は、滅菌水中の３−〔３−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ピリジン−２−イルア
ミノコプロピルアミノＪ−４−（ピリミジン−４−イル
メチルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール−１−オ
キシドの溶液を形成し、１〜５％ｗ／ｗｊこすること１
こより調製する。−過して溶液を透明にし、バイアル瓶
ｌこ充填して、シールし、滅菌する。好適には、バイア
ル瓶は該溶液２、、ｌｌを含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なつて、
   水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコ
   キシまたはハロゲン；Ｒ＾３は非置換もしくは置換フェ
   ニルまたは非置換もしくは置換ピリジル（置換基は炭素
   数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒド
   ロキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１個またはそ
   れ以上の基）または所望により炭素数１〜６のアルキル
   基で置換されたフラニルまたはチエニル；ａは１〜６；
   ｂは２〜４；Ｒ＾４はＣＨ＿２Ｒ＾５（式中、Ｒ＾５は
   スルホンアミド、カルボキシル基またはそのエステルで
   置換されたフェニル、カルボキシル基またはそのエステ
   ルおよび所望によりさらに炭素数１〜６のアルキル基で
   置換されたピリジル、所望により炭素数１〜６のアルキ
   ル基で置換されたＮ−オキソ−ピリジル、またはイミダ
   ゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまた
   はベンズイミダゾリル基を意味する）；およびには１〜
   ２を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 （２）Ｒ＾１およびＲ＾２がともに水素である前記第（
   １）項の化合物。 （３）ａが１である前記第（１）項または第（２）項の
   化合物。 （４）ｂが３である前記第（１）項〜第（３）項いずれ
   か１つの化合物。 （５）Ｒ＾３がフェニル、４−フルオロフェニル、チエ
   ン−２−イル、チエン−３−イル、フラン−２−イルま
   たはフラン−３−イルである前記第（１）項〜第（４）
   項いずれか１つの化合物。 （６）Ｒ＾５が４−スルホンアミドフェニル、イミダゾ
   ール−４−イル、イミダゾール−２−イルまたはピリミ
   ジン−４−イルである前記第（１）項〜第（５）項いず
   れか１つの化合物。 （７）ｒが１である前記第（１）項〜第（６）項いずれ
   か１つの化合物。 （８）３−〔３−（Ｎ−チエン−２−イルメチル−Ｎ−
   ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ〕−４−（
   ４−スルホンアミドベンジルアミノ）−１，２，５−チ
   アジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項の化
   合物。 （９）３−〔３−（Ｎ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−
   ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ〕−４−（
   ４−スルホンアミドベンジルアミノ）−１，２，５−チ
   アジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項の化
   合物。 （１０）３−〔３−（Ｎ−４−フルオロベンジル）−Ｎ
   −ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ〕−４−
   イミダゾール−４−イルメチルアミノ−１，２，５−チ
   アジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項の化
   合物。 （１１）３−〔３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−
   Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルアミノ−４−
   （ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ〕−４−
   （４−カルボキシベンジルアミノ）−１，２，５−チア
   ジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項の化合
   物。 （１２）３−〔３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−
   Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルアミノ〕−４
   −（ピラジン−２−イルメチルアミノ）−１，２，５−
   チアジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項の
   化合物。 （１３）３−〔３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−
   Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルアミノ］−４
   −（ピリダジン−３−イルメチルアミノ）−１，２，５
   −チアジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項
   の化合物。 （１４）３−〔３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−
   Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ］プロピルアミノ〕−４
   −イミダゾール−２−イルメチルアミノ−１，２，５−
   チアジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項の
   化合物。 （１５）３−〔３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−
   Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルアミノ〕−４
   −（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イルメチルアミノ）−
   １，２，５−チアジアゾール−１−オキシドである前記
   第（１）項の化合物。 （１６）３−〔３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−
   Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ〕プロピルアミノ〕−４
   −ピリミジン−４−イルメチルアミノ−１，２，５−チ
   アジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項の化
   合物。 （１７）３−〔３−〔Ｎ−（チエン−２−イルメチル）
   −Ｎ−ピリジン−２−イルアミノ］プロピルアミノ〕−
   ４−ベンズイミダゾール−２−イルメチルアミノ−１，
   ２，５−チアジアゾール−１−オキシドである前記第（
   １）項の化合物。 （１８）３−〔３−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−ピリジン−２
   −イルアミノ〕プロピルアミノ〕−４−ベンズイミダゾ
   ール−２−イルメチルアミノ−１，２，５−チアジアゾ
   ール−１−オキシドである前記第（１）項の化合物。 （１９）３−〔３−（Ｎ−フラン−２−イルメチル−Ｎ
   −ピリジン−２−イルアミノ）プロピルアミノ−２−ベ
   ンズイミダゾール−２−イルメチルアミノ−１，２，５
   −チアジアゾール−１−オキシドである前記第（１）項
   の化合物。 （２０）式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ａおよびｂは前記と
   同意義である〕 で示される化合物と式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中、Ｘはアミンで置換可能な基、Ｘ＾１はアミンま
   たは式： ＮＨＲ＾４ （式中、Ｒ＾４は前記と同意義である） で示される基で置換可能な基を意味する〕 で示される化合物を反応させ、Ｘ＾１がアミンで置換可
   能な基である場合、式（４）： Ｒ＾４ＮＨ＿２ （４） 〔式中、Ｒ＾４は前記と同意義である〕 で示されるアミンと反応させ、ついでＲ＾５がカルボキ
   シル基で置換されたフェニルである場合、所望により、
   得られた式（１）の化合物を医薬上許容される酸付加塩
   に変換することを特徴とする前記第（１）項〜第（１９
   ）項いずれか１つの化合物の製造法。 （２１）前記第（１）項〜第（１９）項のいずれか１つ
   の化合物および医薬上許容される担体からなることを特
   徴とする医薬組成物。 （２２）ヒスタミンＨ＿１−拮抗剤として用いる前記第
   （１）項〜第（１９）、項いずれか１つの化合物。