JPH0259576A

JPH0259576A - ２ｈ‐１，４‐ベンズオキサジン‐３（４ｈ）‐オン誘導体又はその塩類

Info

Publication number: JPH0259576A
Application number: JP20899688A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Okujima; 奥島　弘己; Akihiro Narimatsu; 明博成松; Rikizo Furuya; 力三古矢; Yoshi Kitada; 好喜多田
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1988-08-23
Filing date: 1988-08-23
Publication date: 1990-02-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は強心剤として有用な新規な２Ｈ−１゜４−ベン
ズオキサジン−３（４Ｈ）−オン誘導体またはその塩類
に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕強心
剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し
、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったりあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：Ｒ′ （上記式中、Ａは１〜３個の窒素原子を含む５員環また
は６員環の複素環基を表わし、その環上にＣ０〜Ｃ２の
アルキル基、シアノ基、カルボキシ基。

ＣｌＮＣ２のアルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１〜
Ｃ５のアルコキシ基、アミノ基＋　Ｃｌ−Ｃ５のアルキ
ルアミノ基、　Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミン基、　Ｃ
２〜Ｃ６のアシルアミノ基およびカルバモイル基より選
ばれる少くとも１つの置換基を有してもよい。Ｒ１およ
びＲ２はそれぞれ独立して水素原子または０１〜Ｃ６の
アルキル基を表わすが、２つが一緒になってシクロアル
キル環を形成してもよい。）で示される２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ
）−オン誘導体又はその塩類に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）におけるＡの具体例としては、ピリジ
ル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、
δ−トリアジニル基、ω−トリアジニル基、ピロリル基
、イミダゾリル基、ピラゾリル基等の１〜３個の窒素原
子を含む５員環または６員環の複素環基が挙げられ、該
環上に少くとも１つの置換基を有していてもよい。該置
換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基等のＣ，−Ｃ，の直鎖または分枝したアルキル基；
シアノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基。

エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基。

ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分枝
したアルコキシカルボニル基；水酸基；メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のＣ０〜Ｃ２の
直鎖または分枝したアルコキシ基ニアミノ基；メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミン基、ブチルア
ミノ基等のＣ３〜Ｃ５の直鎖または分枝したアルキルア
ミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロ
ピルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６の直鎖または分枝したジア
ルキルアミノ基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミ
ノ基。

ブチリルアミノ基等のＣ２〜Ｃ３の直鎖または分枝した
アシルアミノ基；およびカルバモイル基が挙げられる。

Ｒ’およびＲ２の具体例としては、水素原子；およびメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のＣｌ−Ｃ
６の直鎖または分枝したアルキル基が挙げられるが、２
つが一緒になってシクロプロピル環。

シクロブチル環、シクロペンチル環等のＣ１〜Ｃ６のシ
クロアルキル環を形成してもよい。

また、上記一般式（１）で示される２Ｈ−１゜４−ベン
ズオキサジン−３（４Ｈ）−オン誘導体の具体例として
は以下に示すような化合物が挙げられる。

ＣＨ，ｌＣＨ。

また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に本発明の化合物の製造法について説明する。

本発明における２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン〜３　
　（４Ｈ）−オン誘導体は、例えば次の様な経路で製造
される。

（上記式中、Ａ、　Ｒ’およびＲ２は既に定義したとお
りであり、Ｘはハロゲン原子を表わす。）すなわち、上
記化合物（ＩＩ）と上記化合物（■をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドあるいは
Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の不活性溶媒中で５０＠
〜２００℃において０．５〜１０時間加熱することによ
り目的とする２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４
Ｈ）−オン誘導体（１）を合成できる。なお、塩基とし
てトリエチルアミンおよび１．８−ジアザビシロ（５，
４，０）−７−ウンデセン等の有機塩基あるいは炭酸カ
リウムおよび炭酸ナトリウム等の無機塩基を添加しても
よい。また触媒として銅化合物を用いてもよい。

出発原料として使用する上記化合物（ＩＩ）は、通常よ
く利用される反応を組合せた以下に示す針路に従い合成
される。

（ＶＩ） ■ （■）（Ｉｔ）（上記式中、Ｒ１およびＲ２は既に定義したとおりであ
り、Ｙおよび２はそれぞれハロゲン原子を表わし、それ
らは同一でも異っていてもよい。）本発明の化合物を強
心剤として用いる場合は、経口、非経口の適当な投与方
法により投与することができる。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル剤、液
剤等、非経口投与用には例えば廃剤、懸濁液、液剤、乳
剤、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これら
を組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明の化合物を強心薬として投与する量は、年
令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間
隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、
有効成分の種類などを考慮して、医師により決定される
。

例えば、経口投与の場合、体重／ｋｇ／日当り、０．１
〜１０ｗ／ｋｇ程度の投与量が選ばれるが、もちろんこ
れに制限されない。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

参考例　１゜７−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−（１）
２−クロロアセチルアミノ−５−ニトロソ２−アミノ−
５−二トロフェノール７．５７ｇとピリジン４．０８ｎ
ｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に、水
冷撹拌下、クロルアセチルクロライド３．９８ｎ＋１を
２分間で添加した。添加後、更に水冷下で１時間撹拌し
た後、水１２０ｍ＃を加え析出した結晶を炉取した。乾
燥後、上記目的物９．８０ｇ（収率８５％）を得た。

（２）７−ニトロ−２８−１，４−ベンズオキサジン上
記合成反応（１）で得た２−クロロアセチルアミノ５−
ニトロフェノール５．　ＯＯｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０ｍｌに溶解し、水冷撹拌下、６０％水素化
ナトリウム０．８７ｇを固体のまま一時に添加した。添
加後、水冷下で１．５時間撹拌し、その後、室温で更に
１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水８０Ｉ１１１
とｎ−ヘキサン５０ｍｊ！を加え析出している固体を炉
取した。乾燥後、上記目的物３．９２ｇ（収率９３％）
を得た。

（３）７−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン上
記合成反応（２）で得た７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン３．７５　ｇと５％
パラジウム／カーボン０．４ｇをテトラヒドロフラン５
０ｍＡとメタノール１００ｍｊ２の混合溶媒に懸濁して
おき、攪拌上水素ガスを導入し、接触還元した。計算量
の水素ガスを吸収したところで反応を止め、触媒を炉去
し、炉液を減圧上濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
処理（溶媒：クロロホルム／メタノール＝　１００／１
→２０／１　）し、目的物を含む分画を集め濃縮した。

残渣の着色を除くため、テトラヒドロフラン／ｎ−ヘキ
サンより再結晶し、上記目的物１．７３ｇ（収率５５％
）を得た。

参考例　２゜６−アミノ−２Ｈ−１，４−ペンズオキサジンー（１）
２−クロロアセチルアミノ−４−ニトロソ６−アミノ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン参考例１−（１）と同
様の処理により、２−アミノ−４−二トロフェノール７
．５７　ｇから上記目的物１０．１７ｇ（収率８８％）
を得た。

（２）６−ニトロ−２８−１，４−ベンズオキサジン上
記合成反応（２）で得た６−ニトロ−２Ｈ−１゜４−ベ
ンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン３．７５ｇを、参考
例１−（３１と同様に処理し、上記目的物１．７３ｇ（
収率５５％）を得た。

実施例　Ｉ。

７−（４−ピリジルアミノ）−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−３（４Ｈ）−オン上記合成反応（１）で得た２−クロロアセチルアミノ−
４−二トロフェノール５．　ＯＯｇを、参考例１（２）
と同様に処理し、上記目的物３．９２ｇ（収率９３％）
を得た。

７−アミノ−２Ｈ−１，４−ペン・ズオキサジン−３（
４Ｈ）−オン０．８２　ｇのＮ−メチル−２ピロリドン
５ｍβ溶液に、９０℃油浴上で加熱撹拌下、トリエチル
アミノ０．３５ｎｌと４−クロルピリジン・塩酸塩０．
７５　ｇを順次加えた。同温度で２時間攪拌後、反応混
合物を氷冷し、アセトン２５ｍｌを加え析出した固体を
炉取した。炉取した固体を温水２５０ｒａβに溶解し、
氷冷しながらＩＮ−水酸化ナトリウムを加え中和し、析
出した固体を炉取した。得られた粗生成物を、シリカゲ
ルカラムクロマト処理（溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝２５／１→２／１；酢酸０．２％添加）し、目的物
を含む分画を集め減圧上濃縮した。残渣をメタノール５
０＋ｎｆ！に溶解し、水冷後、４Ｎ−塩酸／ジオキサン
１．２ｎｌを加え、ついでアセトン５０ｍｆ、エーテル
５０ｍ１とｎ−へキサン５０ｍ１を追加し、析出した固
体を炉取した。エーテル洗浄後乾燥し、下記物性の淡褐
色結晶である上記目的物の塩酸塩を得た。

収ｉｔ：ｔ、ｏｓｇ（収率７６％）、融点：　＞３００
°ＣＩ　Ｒ：　１６４０ｃｍ−’、　１６８５ｃｍ−’
実施例　２゜６−（４−ピリジルアミノ）−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−３（４Ｈ）−オン６−アミノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４
Ｈ）−オン０．８２　ｇを、上記実施例１．と同様に処
理し、下記物性の微黄色結晶である上記目的物の塩酸塩
を得た。

収量：０．８２ｇ（収率５９％）、融点：　＞３００°
ＣＩ　Ｒ：　１６４５ｃｍ−’、　１６９０ｃｍ−’試
験例本発明発明の化合物の強心剤としての有用性を、モルモ
ット摘出右心房および、摘出乳頭筋の収縮力の有意な増
強を引き起すことにより実証した。

以下にモルモット摘出右心房および摘出乳頭筋を用いた
試験方法とそΦ結果を記載する。

Ｏ試験方法（ａ）　　モルモット摘出右心房を用いる方法体重２０
０〜３００ｇの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただ
ちに右心房を摘出した。右心房室口の部分を、３５°Ｃ
に保温したタレプスーヘンスライト液３０ｍ１ｌを満し
た臓器浴の底部に固定した。臓器浴中のタレブスーヘン
スライド液には９５％の０□と５％のＣＯｔ　とからな
る混合ガスを通気した。右心房の心耳に糸をとりつけそ
の糸の他端をトランスデユーサ−につなぎ、等尺性張力
を測定した。標本には０．５ｇの静止張力をかけた。

標本作製後３０７分間安定させた後、溶媒に溶解した前
記実施例１および２で得られた化合物を臓器浴中に加え
、反応を記録した。

ら）モルモット摘出乳頭筋を用いる方法前記（ａ）のモ
ルモット摘出右心房を用いる方法と同様にして、モルモ
ット右心室乳頭筋を用い、該化合物を添加したときの反
応を記録した。ただし、この場合標本は２本の白金電極
を介して持続１ミリ秒、闇値の１．５倍の電圧の矩形波
により１秒間に２回の割合で電気的に駆動した。

Ｏ試験結果本発明の化合物によるモルモット右心房および乳頭筋の
収縮力の増加率を下記表１に示す。

表１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記式中、Ａは１〜３個の窒素原子を含む５員環また
は６員環の複素環基を表わし、その環上にＣ＿１〜Ｃ＿
５のアルキル基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ
＿５のアルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
５のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキ
ルアミノ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿６のジアルキルアミノ基、Ｃ
＿２〜Ｃ＿５のアシルアミノ基およびカルバモイル基よ
り選ばれる少くとも１つの置換基を有してもよい。Ｒ＾
１およびＲ＾２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ＿
１〜Ｃ＿６のアルキル基を表わすが、２つが一緒になっ
てシクロアルキル環を形成してもよい。）で示される２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ
）−オン誘導体又はその塩類。