JPS59118767A - ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はピリジン誘導体、更に詳しくは新規ピリジン誘
導体、その製造法およびそのヒスタミン１−１□−拮抗
薬としての用途に関する。 ヒスタミンは哺乳類に内生ずる生理学的活性化合物であ
って、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用によ
りその活性を表わす。第一のタイプの受容体はヒスタミ
ンＨ０−受容体（Ａｓｈと５ｃｈｉｌｄ　：　Ｂｒ１ｔ
、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、１　ｇ　６６年第２７巻４
２７頁参照）として知られており、これらの受容体にお
けるヒスタミンの作用は通常、抗ヒスタミン剤（ヒスタ
ミンＨ１−拮抗薬）と呼ばれる薬剤により抑制され、そ
の通常の例としてメピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ　
）があけられる。第二のタイプのヒスタミン受容体ハＨ
２−受容体（Ｂｌａｃｋら：Ｎａｔｕｒｅ１９７２年第
２３６巻３８５頁参照）として知られている。これらの
受容体におけるヒスタミンの作用はメピラミンにより抑
制されないが、ブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉｃｌｅ　
）により抑制される。ヒスタミンＨ２−受容体における
ヒスタミンの作用を抑制する化合物はヒスタミンＨ２−
拮抗薬と呼称される。 ある群の化合物がＲ２−拮抗活性に対して比較的高いＨ
ｏ−拮抗活性を有することを見いだした。これらの化合
物はヒスタミンＨよ一拮抗薬として、すなわぢ、その症
候がヒスタミンのＨｏ−受容体における作用によって伝
達される、たとえば−気管支喘息−鼻炎、枯草熱および
アレルギー性湿疹のような病気の治療に有用である。 本発明は式： で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩を
提供するものである。 Ｃ式中−Ｒ’はハロゲン、ニトロ−アミノ（または生体
内でアミン基に転換されうる薬理学的に許容されるアミ
ン基の誘導体）またはＣエル４アルキル； にはハロゲン、ニトロ、アミン（または生体内でアミ７
基に転換されうる薬理学的に許容されるアミノ基力の誘
導体）−〇〇〜４エル４アルキル０３〜４アルコキシ； Ｒ３はＣ１〜３アルキレン； 、、Ｒ゛ Ｒ４は式ニーＣ〔２）で示される基 ＼ＮＨＲ６ （式中、Ｒ５はＮＣＪ　ＮＮ０３−ＮＨまたはＣＨＮＯ
３、ｋはヒドロキシ−アミ八０１〜６アルキルー所望に
より置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル
ＣＣ工〜６）アルキル（置換基はＣエル６アルキル、０
１〜６アルコキシおよびハロゲンケら選はれる１以上の
基またはメチレンジオキシ）−または０２〜４アルキニ
ル）、あるいは、（式中−に７は共有結合、または所望
により置換基を有することもあるメチレンまたはエタン
−１゜２−ジイル（置換基はその１個の基がＣエル６ア
ル￥ル、第２の基がＣ１〜６アルキルまた＋ｉフェニル
（０１〜６）アルキル））−または （式中、Ｒ８は水素、Ｃエル６アルキル、所望Ｇこより
置換基を有することもあるフェニルまたＣまフェニル（
０１〜６）アルキル（置換基は０１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルコキシおよび／’％ロゲンから選Ｃマれる１以
上の基またはメチレンジオキソ）、所望番こより置換基
を有することもあるピリジルまたＣまピリジル（Ｃ１〜
６）アルキル（置換基はＣ１〜６アルキルー０１〜６ア
ルコキシおよび）１０ゲンカ）ら選ｃｆ：れる１以上の
基）、Ｒ９は水素または６０〜６アルキル）、または、 （式中、ｎは０．１または２、Ｒ１０は水素、００〜６
アルキル、所望により置換基を有することもあるフェニ
ルまたはフェニル（Ｃ１〜６）アルキル（置換基はＣｌ
Ｎ６アルキル、ＣｌＮ６アルコキシおよびハロゲンから
選ばれる１以上の基またはメチレンジオキシ）、メチレ
ンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピリ
ジルまたはピリジル（０１〜６）アルキル（置換基はＣ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンか
ら選ばれる１以上の基））、または、 （式中−ＲＩ　＋は水素、Ｃエル６アルキル、所望によ
り置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル（
Ｃ１〜６）アルキル（置換基ハＣ１〜６アルキル、Ｃ１
〜６アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１以上の基
またはメチレンジオキシ）、所望により置換基を有する
こともあるピリジル、またはピリジル（０１〜６）アル
キル（置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ
およびハロゲンから選ばれるＩＪ２１上の基））−また
は、（０）ｍ （式中、ＲＩ　２は水素またはＣエル６アルキル〜ＲＩ
　５は水素であるか、またはＲｌ　２と合して形成され
る縮合ベンゼン環、ｍは０．１または２）、または、 １」 （式中、Ｒｌ　２は水素またはＣエル６アルキルを表わ
す。〕。 Ｒ１およびに２はそれぞれノ＼ロゲンのいずれか１つ、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わすことが
できる。ｋｌはノ１０ゲン、特にブロモカＳ好ましい。 Ｒ１およびＲ２はアミノまたは薬理学的に許容されるア
ミノ基の誘導体であって生体内でアミノ基に転換されう
る基−すなわち生体内で加水分解ないし代謝されて遊離
アミン基となるアミン基誘導体を表わすことができる。 その例には、Ｃ０〜４アルキルアミノ（特にメチルアミ
ン）およびＣ１〜４アルカノイルアミノ（特にアセトア
ミド）が包含される。 ｋおよびｋで表わされるＣエル４アルキルの例としてメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル−ｎ−ブチ
ルおよび〔−ブチルがあげられる。 ｋで表わされる６３〜４アルコキシの例としてｎ−プロ
ポキシおよびｎ−ブトキシがあげられる。 ｋはＣｌ〜４アルキル（特にメチル）またはアミノのい
ずれかが好ましい。 ｋの例としてはメチレン、１，２−エタンジイルまたは
１，３−プロパンジイルをあけることかできる。 Ｒ４が基〔２〕であるとき、Ｒ５はＮＣＮが好ましい。 ｋ〜ｋ　におけるＣｌ〜６アルキルの例としてはメチル
、エチルおよびｎ−プロピルがあげられる。 Ｒ６　−　Ｒ８、ＲＩ　ＯおよびＲ１＋における置換フ
ェニルまたはフェニル（　Ｃ１〜６）アルキル基中の置
換フェニル部分の例としては、３−メチルフェニル−３
−メトキシフェニル−３−クロロフェニル、４−メチル
フェニル、４−メトキシフエニ・ルおよび３、４−ジメ
トキシフェニルがあげられる。 Ｒ６、Ｒ８、ｇ＋０およびＲ１＋における所望により置
換基を有することもあるピリジル（Ｃ０〜６）アルキル
の例としては、所望により置換基を有することもある２
−ピリジル−、３−ピリジルまたは４−ピリジル−（Ｃ
１〜６）アルキル−特に３−ピリジル−、６−メチル−
３−ピリジル−もしくは６−メドキシー３−ピリジル−
（０１〜６）アルキルがあげられる。 特に、Ｒ６におけるフェニル（０１〜６）アルキルとし
ては、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニ
ルプロピルがあげられる。 ｋは好ましくは３−ピリジルメチルまたは４−ピリジル
メチルである。 Ｒ４が式〔３〕で示される基の場合、Ｒ７が２個の置換
基を有するならばこれらは立体化学的適合性に従って選
択されるべきである。 Ｉく　て表わされる基の例としては−メチレンーエタン
ー１．１−ジイルおよびエタン−１，２−ジイル”かあ
けられる。 ｋ　はメチレンか好ましい。 ■（８は水素が好ましい。 ｋｇ　　は水素が好ましい。 Ｒ４が式〔５〕の基の場合、ｎは１が好ましい。 Ｒで表わされるＣエル６アルキルの例としてメチル−Ｉ
（で表わされるピリジル（０１〜６）アルキルの例とし
て３−ピリジルメチルがあげられる。 １（１１は水素−メチル−ベンジルまたは３−ピリジル
メチルであるのか好ましい。 Ｉ（１２は水素か好ましい。 ■支は、ｋ　が水素、ｎが１である式〔５〕の基−ｍか
２である式〔７〕の基−またはｋ　が水素である式〔８
〕の基であるのが好ましい。 本発明の範囲に包含される化合物の具体例は次のとおり
である： Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−１：４−（５−ブロモ−
３−メチルピリジシー２−イル）ブチル〕グアニジン； Ｎ−シアノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）−Ｎ
−［４−（５−フロモー３−メチルピリジン−２−イル
）ブチル〕グアニジン；Ｎ−シアノ−に−（ピリジン−
４−イル−メチル）−Ｎ−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メ
チルピリジン−２−イル）ブチル〕グアニジン；３−Ｃ
４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブ
チルアミノコ−４−アミノ−１，２゜５−チアジアゾー
ル−１−オキシド； ３−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノ）−１，２，４−ジヒドロチアジアジ
ン−１，１−ジオキシド； およびこれらの薬理学的に許容される塩。 本発明の化合物〔１〕の薬理学的に許容される酸付加塩
の例としては、塩酸−臭化水素酸、硫酸−リン酸、酢酸
、クエン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸または
メタンスルホン酸により形成される塩があけられる。 本発明の化合物〔１〕は次のとおり製造することかてき
る。 Ｒ４が前記式〔２〕の基である式〔１〕の化合物は次に
示す方法により製造することができる。すなわち、式： 〔式中−Ｒ１８はに１で示される基または保護アミノ基
、ｋ　はｋでボされる基または保護アミン基、ｋおよび
ｋは式〔１〕におけると同意義。〕て示される化合物を
、式： 〔式中、Ｂ１はアミンで置換されうる基−Ｂ２はアミン
て置換されうる基または−ＮＨＲ６（基中、Ｒ６は式〔
２〕におけると同意義。）、Ｂ３は式〔１〕におけるｋ
でボされる基または−ＮＣＯ２Ｃ６Ｈ５を表わす。〕 て示される化合物と反応させ−Ｂがア、ンで置換されう
る基である場合−得られた化合物を式：％式％） 〔式中−Ｒ６は式〔１〕におけると同意義。〕で示され
るアミンと反応させ、Ｂ３が−ＮＣＯ３Ｃ６Ｈ５である
場合、また、所望によりＢ３がＮＣＮであるとき、この
基をＮＨに変換することにより、ｋが式〔２〕の基であ
る本発明の化合物〔１〕を得ることができる。 Ｒ４が式〔３〕マたは〔４〕の基である本発明の化合物
〔ｌ〕は、前記式

〔９〕のアミンを、式：〔１２〕〔１
３〕 〔式中−Ｂｌは式〔１０〕におけると同意義。〕で示さ
れる化合物と反応させることにより一得ることができる
。 Ｒ４が式〔５〕の基である本発明の化合物〔１〕は、式

〔９〕の化合物を、式： （０）。 Ｂ　Ｉ　　　　　Ｂ４ 〔式中−ｎは式〔１〕におけると同意義。Ｂ１は式〔１
０〕におけると同意義。Ｂ４はアミンで置換されうる基
または−Ｎｌ（Ｒ１０を表わす。〕で示される化合物と
反応させ、Ｂ４がアミンで置換されうる基である場合、
得られた化合物を式：％式％：］ 〔式中、ＲＩ　Ｏは式〔５〕におけると同意義。〕で示
される化合物と反応させることにより一得ることかでき
る。 ｋ　が式〔６〕の基である本発明の化合物〔１〕は一前
記式

〔９〕の化合物を一式： 〔式中−Ｂ１は式〔１０〕におけると同意義。Ｂ５はア
ミンで置換されうる基または式〔６〕における一ＮＨＫ
　　基を表わす。〕 で示される化合物と反応させ、Ｂ５かアミンで置換され
うる基である場合、得られた化合物を式：％式％［１７
） 〔式中、ＲＩ　＋は式〔６〕におけると同意義。〕で示
される化合物と反応させることにより一得ることができ
る。 Ｒ４が式〔７〕または〔８〕の基である本発明の化合物
〔１〕は、式

〔９〕の化合物を一式：Ｃｌ８）　　　　
　　　　　　ＣＩ９〕〔式中、Ｂ１は式〔１０〕におけ
ると同意義。ｍは式〔７〕におけると同意義。〕 で示される化合物〔１８〕または〔１９〕を反応させる
ことにより、得ることができる。 化合物

〔９〕の保護アミノ基ＲＩ　ＢまたはＲＩ　４中
の保護基は、反応条件下に安定な標準的アミン保護基の
いずれかであることができる。たとえはこの保護基はＣ
１〜４アルカノイル、ベンジルまたはベンゾイルであっ
てよい。これらの保護基は標準的方法により形成−脱離
させることができる。 保護基が薬理学的に許容されないか、または生体内チア
ミン基に転換されない基のいずれかである場合、この基
を脱離させる。保護基が生体内でアミン基に転換される
場合、遊離アミン化合物が所望でない限り保護基を脱離
させる必要はない。 所望により一遊離アミン基を生体内で遊離アミン基に転
換されうるアミノ基誘導体に変換することができる。こ
の変換は標準的方法、たとえばアシル化またはアルキル
化により行なうことができる。 アミンで置換されうる基の例としては−Ｂ−１３Ｂ４ま
たはＢ５がＱＳ−１ＱＳθ−−ＱＳＯ２−またはＱＯ−
（ここにＱは０１〜６アルキル、アリールもしくはアラ
ルキルである）である場合があけられる。Ｂ１基はＱが
メチルであるＱＳ−が好ましい。またＢ２がアミンで置
換されうる基であるとき、この基はＱがメチルであるＱ
ＳＯ−か好ましい。式〔１６〕において、Ｂ１およびＢ
５　（Ｂ５がアミンで置換されうる基であるとき）はｑ
がメチルまたはフェニルであるＱＯ−が好ましい。 上記置換反応は溶媒たとえばＣエル６アルカノールの存
在下、高温たとえば反応混合物の沸点温度で行なうのが
好ましい。 化合物

〔９〕は公知であるか、欧州特許出願第００６．
８８３３号および第００６８８３４号の実施例に開示さ
れているような公知方法と類似の方法により製造するこ
とができる。 ｋ　とｋ　の一方がアミンであって双方がいずれもニト
ロでない化合物

〔９〕は英国特許出願第８３０９４８１
号の開示に従って次の方法によっても製造することがで
きる。式： ％式％ （式中、Ｒ３はＣ１〜３アルキレン、Ｒハハｏ／７’ン
、ＣｌＮ４アルキルまたはＣ３〜４アルコキシ、ＲＩ　
４はハロゲンまたはＣエル４アルキルを意味スル。）で
示される化合物とヒドラジンおよび遷移金属触媒を反応
させて、それぞれ式： ％式％［２３） （ココニＲ”、Ｒ１３おヨヒＲ”ハ式〔２ｏ〕オヨヒ〔
２１〕におけると同意義。） で示される化合物を得、次いで得られた化合物〔２２〕
マたは〔２３〕を更にヒドラジンおよびラネーニッケル
と反応させることにより、中間体

〔９〕を得ることがで
きる。 この反応はおだやかな温度、たとえば５〜７゜”ｃ　（
好ましくは約１０’Ｃないし室温）で行なわれる。 第一段階のヒドラジン還元して化合物〔２２〕または〔
２３〕を得る反応は、ラネーニッケルより温和な水素添
加触媒を用いて行なうことができる。 この工程用の温和な触媒の例としては一不活性支持体上
パラジウム（特に炭素上パラジウム）があけられる。こ
の反応を進行させる温度は触媒に依存する。温和な触媒
を用いる場合−より高い反応温度、たとえば、５５〜７
０’Ｃを採用°してもよい。より強力な触媒たとえばラ
ネーニッケルを用いる場合、反応温度は５５°Ｃを超え
ない温度である。 触媒にかかわらず５°Ｃないし室温で反応させるのが好
ましい。 第一段階を行なった後、触媒を除き（たとえば沖過）、
溶媒を蒸発させて化合物〔２２〕または〔２３〕を回収
することができる。次いでこの化合物〔２２〕または〔
２３〕を同一もしくは異なる溶媒に再溶解し、じネーニ
ッケルおよび更にヒドラジンと反応させることにより第
二段階を行なうことができる。 上記反応は好ましくは一連の工程として行なう。 すなわち−化合物〔２ｏ〕または〔２１〕を充分量のヒ
ドラジンおよび触媒と反応させて化合物〔２２〕または
〔２３〕を系内で生成させ、この第一段階の触媒がラネ
ーニッケルでない場合にはこの反応系で触媒を除き（た
とえばｒ過）、次いでラネーニッケルと充分量のヒドラ
ジンを加えることにより、化合物〔２２〕または〔２３
〕を、対応する化合物

〔９〕にｔ換することができる。 上記第一および第二段階の反応は溶媒の存在下に進行さ
せることができる。溶媒の選択は−これが試薬および生
成物に対して実質的に不活性であれば反応の成功のため
に重要ではない。この方法に使用する溶媒には−たとえ
ばＣ０〜６アルカノール（特にメタノールとエタノール
）が包含される。 各段階の反応を進行させるための反応時間は、試薬の性
質、反応温度、および第一段階における触媒に依存する
。標準的操作たとえば薄層クロマトグラフィーにより反
応の進行を監視することができる。反応終了時−標準的
方法たとえば触媒沖去および溶媒蒸発により一生成物を
単離することができる。 化合物〔２０〕および〔２１〕は公知方法と類似の方法
により製造することができる。 化合物〔１０〕、〔１１〕および〔１５〕は公知である
か、または公知方法と類°似の方法により製造すること
ができる。 化合物〔１２〕および〔１３〕は欧州特許出願第００２
８１１７号および第００２８４８２号に開示されている
ように製造することができる。 化合物〔１４〕は英国特許出願公開第２０６７９８７Ａ
号および英国特許出願第８２２２５３２９に開示されて
いるように製造することができる。　　　　゛化合物〔
１６〕は英国特許出願第８２２２５３２号および英国特
許第１５６３０９０号に開示されているように製造する
ことができる。 化合物〔１７〕および〔１８〕、特にＢ１がＣ□〜６ア
ルキルチオ（特にメチルチオ）である化合物は公知であ
って、英国特許第１４１９９９４号およびＢｕｌｌｅｔ
ｉｎ　ｄｅ　ｌａ　５ｏｃｉｅｔｅ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ
　ｄｅ　Ｆｒａｎｃｅ１９７３年９８５に記載のように
製造することができる。 本発明の化合物〔１〕のヒスタミンＨ０−拮抗活性はモ
ルモット回腸試験においてｉｎ　ｖｉｔｒｏで証明する
ことかできる。この試験において一摘出したモルモット
回腸部分を、ｌＯ＋＋＋ｅ組織浴中−固定子（ａｎｃｈ
ｏｒａｇｅ　）とトランスジューサーの間に５００■の
張力下に装着し、マグネシウム不含タイロード（Ｔｙｒ
ｏｄｅ　）溶液中に浸漬し一３０°Ｃで一定の通気を行
なう。トランスジューサーからの出力を増幅する。増幅
された出力を順次フラット・ベッド・レコーダーに供給
する。この組織浴に既知量のヒスタミンを加えて収縮力
が最大に達するまで段階的にヒスタミン濃度を増大させ
る。組織浴を洗い、試験化合物を含有する新鮮なマグネ
シウム不含タイロード溶液で満たす。溶液を組織と接触
させて８分間放置し、最大収縮が記録されるまで再び既
知量のヒスタミンを加える。試験化合物の濃度を増大し
て試験を繰返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミン
用量を記録する。拮抗薬の不存在と存在における最大５
０％応答を与えるのに必要なヒスタミン濃度を比較する
ことにより投与率（ＤＲ）を計算する。ＬｏｇＤＲ−１
をＬｏｇＤ（試験化合物の濃度）に対してプロットし、
活性測定値（ＰＡ２値）として、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦
座標との交点を取る。後記実施例１と２の化合物は８よ
り大なるｐ　Ａ２値を有する。 本発明の化合物〔１〕のヒスタミンＨニー拮抗活性はモ
ルモット心房試験により１ｎｖｉｔｒｏで証明すること
ができる。この試験においてはモルモットから摘出した
自然拍動する右心房を、１５ｍｅ組織浴中、固定子とト
ランスジューサーの間に３００〜の張力下に装着し、マ
ツクエベンス（Ｍｃ　Ｅｗｅｎｓ　）溶液中に浸漬し、
３７°Ｃて一定の通気を行なう。トランスジューサーか
らの出力を増幅する。出力を順次、フラット・ベット・
レコーダーに供給する。この組織浴に既知量のヒスタミ
ンを加えて心拍度数が最大に達するまで段階的にヒスタ
ミン濃度を増大させる。組織浴を洗い一試験化合物を含
有する新鮮ナマツクエベンス溶液で満たす。溶液を組織
と接触させて６０分間放置し、最大心拍度数が記録され
るまで再び既知量のヒスタミンを加える。試験化合物の
濃度を増して試験を繰返し、最大心拍度数の５０％が与
えられるヒスタミン用量を記録する。拮抗薬の不存在と
存在における５０％最大応答を与えるのに必要なヒスタ
ミン濃度を比較することにより、投与率（ＤＲ）を計算
する。ＬｏｇＤＲ−１をＬｏｇ　Ｄ　（試験化合物の濃
度）に対してプロ゛グトし一活性測定値（ＰＡＺ値）と
して、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標との交点を取る。後記
実施例１と２の化合物は５より小なるｐ　ＡＺ値を有す
る。 本発明の化合物〔１〕のヒスタミンＨニー拮抗薬として
の活性は、ヒスタミン誘発気管支狭窄の抑制によりｉｎ
　ｖｉｖｏで証明することができる。いずれかの性のモ
ルモットにナトリウムベンドパルビトン９０■／に９を
腹腔内注射して麻酔する。気管にカニユーレを挿入する
。肺を鼓脹するのに丁度適当な一定量の空気で動物を人
工的に呼吸させる。 低圧トランスジューサーを用いて呼吸系から肺を鼓脹さ
せるのに必要な圧力を監視する。ヒスタミンの静脈注射
幌ヒスタミンの気管支狭窄作用を反映して一肺の鼓脹圧
の用量依存性増加を引起こす。 ヒスタミンＨ１−受容体拮抗薬を用いてヒスタミン応答
に対して拮抗することができる。 ２０＝　４０−８０．１６０および３２　Ｑ　ｎｍｏ　
ｌ　／ｈ　ニおけるヒスタミン用量一応答曲線を作成す
る。次いで静脈注射により拮抗薬を投与し一５分後〜必
要に応じてヒスタミン用量を増加して新しいヒスタミン
用量一応答曲線を作成する。拮抗薬の効果は、ヒスタミ
ン用量一応答曲線の右側への移行により数量化すること
ができ、これを投与率として表わす。一連の用量の拮抗
薬を各動物に与えて拮抗薬の各投与量に関する投与率の
計算をすることができる。 本発明の化合物〔１・〕のヒスタミンＨ２−拮抗薬とし
ての活性は、ウレタンで麻酔したラットのルーメン潅流
胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制によりｉ
ｎ　ｖｉｖｏで証明することができる（Ａｓｈおよび５
ｃｂｉｌｄ　：　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ第２７巻２４７頁（１９６６年）参照）
。 本発明の化合物〔１〕をヒスタミンＨ０−拮抗薬として
使用するために、該化合物は標準的製剤法に従って医薬
組成物として処方することができる。 本発明は、また−化合物〔１〕またはその薬理学的に許
容される塩および薬学的に許容される担体からなる医薬
組成物を包含する。 本発明の化合物［ＩＩ］およびその薬理学的に許容され
る塩は局所的または全身的に投与することができる。 皮膚に投与するための局所処方にはローションおよびク
リームが包含される。気道に投与するための局所処方は
、噴霧装置で投与するかまたはエアゾルとして使用する
溶液、もしくは吸入させうる微細粉末を包含する。吸入
させうる粉末中の活性成分は５０ミクロン以下（好まし
くは１０ミクロン以下）の小さな粒径を有する。この活
性物質を一固体担体（たとえは５０ミクロン以下の粒形
を有するラクトース）と供に存在させる。 全身的投与は直腸投与または経口もしくは非経口的投与
により行なうことができる。典型的座薬処方は一活性化
合物と結合剤および／または滑剤たとえばゼラチン−カ
カオバク−もしくは他の低融点の植物ワックスあるいは
固体脂肪からなる。 典型的非経口組成物は、非経口投与に許容される浦また
は滅菌水性担体中−活性物質の溶液または懸濁液からな
る。 経口投与で活性な本発明の化合物〔１〕はシロップ剤、
錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方すること
ができる。シロップ剤処方は、一般に香味剤または着色
剤を含有する液体担体（たとえはエタノール、グリセリ
ンもしくは水）中−活性化合物の懸濁液あるいは溶液か
らなる。薬剤組成物がカプセル剤型である場合、要すれ
ば結合剤と共に顆粒形の固体をゼラチン酸に入れる。組
成物が錠剤型である場合一固体薬剤に通常用いる適当な
薬学的担体のいずれをも使用することができる。このよ
うな担体に包含されるものの例としてステアリン酸マグ
ネシウム、殿粉、ラクトース、グルコース、シュクロー
スおよびセルロースがあげられる。好ましくは、組成物
は患者か自分自身で服用することができるような−たと
えば、錠剤、カプセル剤または計量されたエアゾルのよ
うな単位投与形とする。 少量の気管支拡張剤および抗ゼンソク剤−たとえば交感
神経興奮性アミン（特にインプレナリン、イソ１ター＋
）ンーサルブタモール、フェニルエフリンマタハエフエ
ドリン）、キサンチン誘導体（特にテオフィリンまたは
アミノフィリン）、コルチコステロイド（特にプレドニ
ソロン）もしくは副腎刺激剤（特にＡ　ＣＴＨ）を配合
するのか、適当である場合、これらの薬剤を含有させる
ことができる。一般に実施されているように、目的とす
る効能を記載した能書を本発明の薬剤組成物に添付する
ことができる。本発明の場合、たとえば喘息、枯草熱鼻
炎またはアレルギー性湿疹の治療用のようなヒスタミン
■−■よ−拮抗薬として記載する。 経口投与のための投与単位形１個中には、活性化合物〔
１〕またはその薬理学的に許容される塩（遊離塩基とし
て）を５〜２００Ｉｎｇの量で含有させるのが好ましい
。 ゛本発明の医薬組成物は−これを鼻炎−枯草熱−気管支
喘息またはアレルギー性湿疹の治療のため、標糸的な方
法でヒトに投与することができる。 本発明化合物［ｉ’ｌｌまたはその薬理学的に許容され
る塩（遊離塩基として）は−経口的に１５〜４００■（
好ましくは１５〜２００■）、静脈内、皮下あるいは筋
肉内に１〜５０ｍｇ（好ましくは１〜１０ｍｇ）の投与
量で１日当り１〜４″′回−成人患者に投与することが
できる。 次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ （ａ）４−５５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ブチルアミン７．２９２とシアノジチオイミド炭酸
ジメチル７．３２のインプロパツール１００ｍｅ溶液を
２時間還流する。反応混合物から結晶化した固体を沖取
し−インプロパノールから再結晶しすＮ−シアノ−Ｎ−
Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）
ブチルアミノコ−５−メチルイソチオ尿素１０．４ｙを
得る。融点１２７〜１２８°Ｃ０ （ｂ）　Ｎ−シアノ−１−１：４−（５−ブロモ−３−
メチルピリジン−２−イル）ブチルアミノコ−５−メチ
ルイソチオ尿素２．０２と一エタノール５０ｍｅ中３３
％メチルアミンを、１時間還流部度て反応させ、Ｎ−シ
アノ−Ｒ−メチル−に′−〔４−（５−ブロモ−３−メ
チルピリジン−２−イル）ブ、チル〕グアニジンを得る
。 実施例２ 実施例１（ａ）の生成物とベンジルアミンを実施例１（
ｂ）と同一条件で反応させ、Ｎ−シアノ−に−ベンジル
−ｒ４−〔４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２
−イル）ブチル〕グアニジンを得る。 融点１４０〜１４１°ｃ０ 実施例３ 実施例１　（ａ）の生成物とフェニルエチルアミンから
実施例１（ｂ）の方法により、Ｎ−ンアノー〈−（２−
フェニルエチル）　−ｒ’ｉ　−４４−＜　５−フロモ
ー３−メチルピリジン−２−イル）ブチル〕グアニジン
を得る。融点７６〜７８°ｃ０ 実施例４ 実施例１（ａ）の生成物とフェニルプロピルアミンから
実施例１（ｂ）の方法により一ヘーシアノーに−（３−
フェニルプロピル）−ｉ−ｃ４−（ｓ−ブロモ−３−メ
チルピリジン−５−イル）ブチル〕グアニジンを得る。 融点７２〜７４°Ｃ０実施例５ 実施例１（ａ）の生成物と２−アミノメチルピリジンか
ら実施例１（ｂ）の方法により、Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔
ピリジン−２−イルメチル）−ニーＣ４−（５−フロモ
ー３−メチルピリジン−２−イル）フチル〕グアニジン
を得る。融点１２５〜１２８°ｃ。 実施例６ 実施例１（ａ）の生成物と３−アミノメチルピリジンか
ら実施例１（ｂ）の方法により、Ｎ−シアノ−Ｒ−（ピ
リジン−３−イルメチル）−Ｎ−Ｃ４−（５−ブロモ−
３−メチルピリジン−２−イル）ブチル〕グアニジンを
得る。融点１４０〜１４１°Ｃ８実施例７ 実施例１（ａ）の生成物と４−アミノメチルピリジンか
ら実施例１（ｂ）の方法により、Ｎ−シアノ−Ｎ′−（
ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（５−ブロモ
−３−メチルピリジン−２−イル）ブチル〕グアニジン
を得る。融点１４７〜１４８°Ｃ０実施例８ 実施例１（ａ）の生成物と２−ピリジルエチルアミンか
ら実施例１（ｂ）の方法により、Ｎ−シアノ−Ｎ−（２
−ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−［ｌ４−（５−ブ
ロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブチル〕グアニ
ジンを得る。融点７４〜７５’Ｃ８実施例９ ３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキシド１６２７のメタノール溶液と４−（５−フロ
モー３−メチルピリジン−２−イル）ブチルアミン２．
４．３　ｇのメタノール溶液を反応すせる。室温で２時
間後、反応混合物を０°Ｃに冷やし、１０分間アンモニ
アガスで飽和させる。１．５時間後−沈殿した生成物を
諷取し、エタノールから再結晶して３−Ｃ４−（５−フ
ロモー３−メチルピリジン−２−イル）ブチルアミノ〕
−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキ
シド１，１２７を得る。融点１８８〜１９０℃。 実施例１０ 実施例９の方法において、アンモニアの代わりにベンジ
ルアミンを用いて一同様に処理し一メタノールから再結
晶後−３−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−
２−イル）ブチルアミノコ−４−ベンジルアミノ−１，
２，５−チアジアゾール−１−オキシドを得る。融点１
７５〜１７６°Ｃ０実施例１１ 実施例９の方法において−アンモニアの代わりに３−ピ
リジルメチルアミンを用い、同様に処理−し−エタノー
ルから再結晶後、３−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチル
ピリジン−２−イル）ブチルアミノ〕−４，（３−ピリ
ジルメチルアミノ）−１、２，５−チアジアゾール−１
−オキシドを得る。 融点１７９〜１８０°Ｃ０ 実施例１２ メタノール２５−中３，４−ジメトキシ−１，２，５−
チアジアゾール−１，１−ジオキシド０．５ｇに一メタ
ノール１５　ｍｅ中４−〔５−ブロモ−３−メチルピリ
ジン−２−イルコブチルアミン０．６８１４を４〜６℃
で２５分間に渡って添加する。攪拌しなから１５°Ｃで
２時間アンモニアを通して発泡させる。更に１時間攪拌
を続は−この溶液を蒸発乾固し、アセトンでトリチュレ
ートする。アセトン５０　ｍｅから再結晶し一白色固体
として３−Ｃ４−（”５−ブロモ−３−メチルピリジン
−２−イル）ブチルアミノシー４−アミノ−１，２，５
−チアジアゾール−１，１−ジオキシド０．３ｙを得る
。融点２１９〜２２０．５°Ｃ０ 元素分析−Ｃ工２Ｈ０６ＢｒＮ５０２Ｓとして、計算値
：Ｃ，３８，５％；Ｈ，４，３１％；Ｎ。 １８７１％。 実測値：Ｃ，３８，６０％；Ｈ，４，２６％；Ｎ。 １８．４８％。 実施例１３ ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブ
チルアミン１．３９ｙと３−メチルチオ−１、２，４−
ジヒドロチアジアジン−１，１−ジオキシド０．９９ｙ
を一１５０〜１６０°Ｃで３，５時間溶融し、シリカゲ
ル上−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付し、
３−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノ〕＝１、２．４−ジヒドロチアジアジ
ン−１，１−ジオキシドを得る。融点１５８〜１５９°
Ｃ８ 実施例１′４ 乾燥エーテル（０℃）中、１，２−ジメトキシシクロブ
タン−１−エン−３，４−ジオンを４−（５−ブロモ−
３−メチルピリジン−２−イル）ブチルアミンで処理し
、次いでエタノール中メチルアミンで処理し、シリカゲ
ル上−クロロホルムを用いてクロマトグラフィーに付し
、アセトニトリルから再結晶後−１−メチルアミノ−２
’−（４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノコシクロブタン−１−エン−３，４−
ジオンを得る。融点１９０〜１９１°Ｃ０実施例１５ 実施例１４の方法において−メチルアミンの代わりにベ
ンジルアミンを用い、同様に処理して１−ベンジルアミ
ノ−２−Ｃ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２
−イル）ブチルアミノコシクロブチ−１−エン−３，４
−ジオンを得る。融点１９９〜２００℃。 実施例１６ 実施例１４の方法において−メチルアミンの代ワリに３
−ピリジルメチルアミンを用い一同様に処理して１−（
ピリジン−３−イルメチルアミノ）−２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブチルアミノ
コシクロブタン−１−エン−３，４−ジオンを得る。融
点２０４〜２０５℃。 実施例１７ ４−〔５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イルコブ
チルアミン１．２０ｙ、ピリジン５　ｍｌおよび２−メ
チルチオ−４−ピリミドン０．５６ｙを一反応が完結す
る−まで還流する。エーテルを加えて生成物を沈殿させ
一上澄液を捨てる。残留物に水２５　ｍｅを加え−得ら
れた黄色固体０．８３ｙ（融点９９〜１０６°Ｃ）をシ
リカゲル上、クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノールで溶出する。この生成物をイソプロピルア
ルコールから再結晶し、２−Ｃ４７（５−ブロモ−３−
メチルピリジン−２−イル）ブチルアミン〕−４−ピリ
ミドン０．２６５９を得る。融点１０９〜１１３℃。 実施例１８ （ａ）２−アミノ−５−ブロモピリジン５０．３ｙの濃
硫酸２４’Ｏｄ中冷（５℃）溶液に、濃硫酸３５−と硝
酸３５ｍｅの混合物を滴下する（滴下処理の間に渡って
反応混合物の温度を５〜６°Ｃに保持する）。滴下終了
したら、混合物を５〜８°Ｃで更に１．０時間攪拌し−
次いで３０°Ｃに暖め、約１８時間放置する。 この混合物を攪拌して３０〜４０°Ｃに保持しながらこ
れに、更に濃硝酸３５　ｍｌ！を滴下する。この溶液の
一部（５０，ｇ）を熱水（約７０°Ｃ）１００ｍｅに一
急速攪拌しながら注ぎ一混合物を１２０°Ｃに加熱する
（ガスが放出する）。ガス放出が止まったら一１２０℃
に保持して更に反応混合物の一部（７５ｍｅ　）を添加
する。添加終了時、得られた溶液を氷１０００ｙに注ぎ
一塩／氷浴上で冷やす。 生成したオレンジ色の微結晶を沖取し−ジメチルホルム
アミド／水から再結晶し−°２−ヒドロキシー３−ニト
ロ−５−ブロモピリジン２３．５ｙを得る。融点２４０
〜２４３℃。 （ｂ）２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−ブロモピリジ
ン２３．４ｙの塩化ホスホリル１６ｍｅ溶液を一２５時
間加熱還流する。反応混合物を氷／水に注き、生成した
褐色固体を枦取する。固体をクロロホルムに溶解し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、活性炭と３０分間加温して脱
色する。脱色した溶液体 から溶媒を蒸発させ、黄色固生成物２４．Ｏｙを得、△ これをニーオル／石油エーテル（４０〜６０℃）から再
結晶し、２−クロロ−３−ニトロ−５１−ブロモピリジ
ンｌ　９．’４　ｙを得る。融点６６〜６８℃。 （Ｃ）窒素雰囲気下−水素化ナトリウム２．４５ｙとテ
トラヒドロフラン３　’ｏ　ｍｅの懸濁液に、２−（２
−シアノエチル）マロン酸ジエチルエステル２４．２７
のテトラヒドロフラン１５−溶液を一２０°Ｃで添加す
る。これに２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジ
ン２２ｙを加え、この混合物を９３〜９５°Ｃに加熱す
る。少量のテトラヒドロフランを留去し、混合物を２．
５時間加熱還流する。反応混合物を水に注き、濃塩酸で
中和（ＰＨ７）する。 水層をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
して活性炭で脱色し、シリカゲルカラムに通して濾過す
る。クロロホルム溶出液を蒸発させ、油状生成物をゆっ
くり結晶化させる。結晶を石油エーテル（４０〜６０°
Ｃ）中で洗い一乾燥して４−（５−ブロモ−３−ニトロ
ピリジン−２−イルＬ−４，４−ビス（カルボエトキシ
）ブチロニトリル２８ｙを得る。融点５８〜６２°Ｃ０
（ｄ）水酸化ナトリウム水性溶液（ＬＭ）２６３．６−
とメタノール６３５　ｍｅの混合物に、４−（５−ブロ
モ−３−ニトロピリジン−２−イル）−４，４−ビス（
カルボエトキシ）ブチロニトリル２１．８７を加える。 混合物を１８時間攪拌し、濃塩酸を加゛えてｐＨ１，５
に調節して４．７５時間５０℃に加温する。溶液を水酸
化すｌ−ＩＪウムで中和（ＰＨ７）し−メタノールを留
去する。残留水溶液をクロロホルムで抽出し−得られた
油状物１１．２ｙをシリカゲルカラム上−クロロホルム
を用いるクロマトグラフィーで溶離し一黄色固体として
５−ブロモ−３−ニトロ−２−（３−’ｙアノプロピル
）ピリジン９．６ｙを得る。融点７３〜７６’Ｃ０（ｅ
）窒素雰囲気下、微粉砕した５−ブロモ−３−ニトロ−
２−（３−シアノプロピル）ピリジン８．４ノとエタノ
ール３５０ｒｎｅの懸濁液に、エタノールで湿潤口たラ
ネーニッケル３４ｙを加える。混合物を１０°Ｃに冷や
し、１２〜１５°Ｃに保持しながらヒドラジン水化物２
．３４　ｍｅのエタノール１０　ｍｌ溶液を加える。混
合物を定常的に攪拌しな−がら室温まで昇温させ、ヒド
ラジン水化物を一エタノール３　ｍｅ中少量（２，３□
ｅ）ずつ一定間隔で４６時間に渡って添加する。各添加
前、混合物を１５℃に冷やす。２３時間後、更にラネー
ニッケル６ｙを加え〜４７時間後、反応を停止させる。 触媒を沖去し、反応混合物を珪藻土パッドに通す。溶媒
を蒸発させ、油状生成物７．９ｙをシリカカラム上−ク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／エタノール１０
．８８０アンモニア（１５：１０：２）で溶離し、油状
物として３−アミノ−５−ブロモ−２−（４−アミノブ
チル）ピリジン４．０ｙを得る。 （［）　３．４−ジメトキシ−１，２，５−チアジアゾ
ール−１−オキシドｏ：９ｃ＋５ｒのメタノール２’５
ｍｅ溶液と、３−アミノ−５−ブロモ−（４−アミノブ
チル）ピリジン１．５ｙのメタノール２５．１’溶液ヲ
、室温で３時間反応させる。溶媒を減圧下に除き、残渣
をエタノール中シリカゲル上、クロマトグラフィーに付
し、得られた油状物をエーテルで処理し一エタノール／
エーテルから再結晶して３−〔４−（３−アミノ−５−
ブロモピリジン−２−イル）ブチルアミノコ−４−メト
キシ−１２，５−チアジアゾール−１−オキシド１．７
ｙを得る。融点１１８〜１２０℃。 （ｇ）３−〔４−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−
２−イル）ブチルアミノコ−４−メトキシ−１、２，５
−チアジアゾール−１−オキシド０．５６ｙとメタノー
ル性アンモニア溶液５０ｍｅを、室温で一夜反応させ、
クロロホルムを用いシリカゲル上−クロマトグラフィー
に付し、エーテルでトリチュレートし−３−〔４−（３
−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）ブチルアミ
ノコ−４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキシド０．１９２を得る。融点１０５〜１０９℃。 実施例１９ メタノール２５ｍ／中、実施例１８（ｆ、ｌの生成物０
、５６−　ｙと３−ピリジルメチルアミン０．５ｙを反
応させ−クロロホルムを用いシリカゲル上−クロマトグ
ラフィーに付し一エーテルでトリチュレートして３−［
４−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）ブ
チルアミノ１）−４−（３−ピリジルメチルアミノ）−
１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド０．４５ｙ
を得る。融点７６〜７９°ｃ０実施例２０ メタノール２５　ｍｐ中、実施例１８（ｆ）の生成物０
．５６ｙと４−ピリジルメチルアミン０．５７を２２時
間反応させ、３−［ｌ４−（３−アミノ−５−ブロモピ
リジン−２−イル）ブチルアミノ〕−４−（４−ピリジ
ルメチルアミン）−１，２，５−チアジアゾール−１−
オキシド０．３５ｙを得る。融点６３〜６６℃。 実施例２１ ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブ
チルアミン０．５ｙと２−メチルチオ−４−ピリミドン
０．３ｙを−ピリ２フ１．５ｍｌ中で１９時間還流する
。溶媒を減圧下に除き−得られた油状物をｎ−プロパツ
ールと共に２回再蒸発させ、得られた灰白色固体生成物
０．８８ｙをシリカゲル上、酢酸エチル／エタノール７
０．８８０アンモニア（１５：１０：２）を用いてクロ
マトグラフィーに付して精製し、油状物０．４９ｙを得
る。これをアセトニトリル／水（９：１）から結晶化し
、２、−〔４−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２
−イル〕ブチルアミノ〕ピリミド−４−オン０．４７９
を得る。融点１３０〜１３５°Ｃ（８２〜８４℃で軟化
して脱水）。 実施例２２ ４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ブ
チルアミン０．７３ｙと３−メチルチオベンゾチアジア
ジン−１，１−ジオキシド０．６８ｙを一１３０〜１４
０°Ｃて３時間溶融する。生成物をアセトニトリルから
結晶し−３−［４−（５−ブロモ−３−メチルピリジン
−２−イル）ブチルアミノコベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシドを得る。融点１８７〜１８８°ｃ０ 特訂出１１人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・
ラボラドリース・リミテッド 代　理　人　弁理士　青　山　　　葆　　はが２名第１
頁の続き ２８５１００　）　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ優
先権主張　■１９８３年８月１９日■イギリス（ＧＢ）
■８３２２３４７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩 〔式中、Ｒ１はハロゲン、ニトロ−アミノまたは生体内
   でアミン基に転換されうる薬理学的に許容サレるアミ７
   基誘導体、またはＣエル４アルキレレ；Ｉ（ハハロゲン
   一二トロ、アミンまたは生体内−でアミ７基に転換され
   うる薬理学的に許容されるアーミノ基誘導体、Ｃ□〜４
   アルキルまたは０３〜４アルコキシ； にはＣ１〜３アルキレン； （式中−にはＮＣＮ−ＮＮＯ，ＮＨまたはＣＨＮ０２、
   ｋはヒドロキシ−アミノ、Ｃ１〜６アルキノペ所望によ
   り置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル（
   ０１〜６）アルキル（置換基はＣ１〜６アルキルー６１
   〜６アルコキシおよびハロケンから選ばれる１以上の基
   またはメチレンジオキシ）、または０２〜４アルキニル
   ）、あるいは−基 （式中″、Ｒ７は共有結合、または所望により置換基を
   有することもあるメチレンまたはエタン−１゜２−ジイ
   ル（置換基はその１個の基がＣエル６アルキル、第２の
   基が０１〜６アルキルまたはフェニル（Ｃ１〜６）アル
   キル））− （式中−には水素−〇□〜６アルキル、所望により置換
   基を有することもあるフェニルまたはフェニル（Ｃ１〜
   ６）アルキル（置換基は０１〜６アルキル、０１〜６ア
   ルコキシおよびハロゲンから選ばれる１以上の基または
   メチレンジオキソ）、所望により置換基を有することも
   あるピリジルまたはピリジル（６１〜６）アルキル（置
   換基は０１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハ
   ロゲンから選ばれる１以上の基）　＝　Ｒ９は水素また
   はＣ□〜６アルキル）、 （式中、ｎは０、ｌまたは２、ＲＩ　Ｏは水素、Ｃ０〜
   ６アルキルー所望により置換基を有することもあるフェ
   ニルまたはフェニル（０１〜６）アルキル（置換基はＣ
   １〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンか
   ら選ばれる１以上の基またはメチレンジオキシ）、メチ
   レンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピ
   リジルまたはピリジル（Ｃ１〜６）アルキル（置換基は
   ０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシおよびハロゲン
   から選ばれる１以上の基））− （式中、Ｂ　Ｉ　＋は水素、６０〜６アルキル、所望に
   より置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル
   （０１〜６）アルキル（置換基は０１〜６アルキル、Ｃ
   １〜６アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１以上の
   基またはメチレンジオキシ）、所望により置換基を有す
   ることもあるピリジルまたはピリジル（Ｃ工〜６）アル
   キル（置換基は０１〜６アルキル、Ｃｉ〜６ミル６アル
   コキシ／’１０ゲンから選ばれるＩＪ２１．上の基））
   − （式中、Ｒｌ　２は水素または００〜６アルキル、ＲＩ
   　５は水素、またはＲｌ　２と合して形成される縮合ベ
   ンゼン環、ｍは０−１または２）−または−（式中、Ｒ
   Ｉ　２は水素またはＣエル６アルキル）；を表わす。〕
   。 （２）Ｒがハロゲンである特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。 （３）Ｒが臭素である特許請求の範囲第（１）または（
   ２）項記載の化合物。 （５）ｋ　がメチルである特許請求の範囲第（４）項記
   載の化合物。 （６）Ｒがアミンである特許請求の範囲第（１）〜（３
   ）項のいずれか１．つに記載の化合物。 ある特許請求の範囲第（１）〜（６）項のいずれか１つ
   に記載の化合物。 （８）Ｒが−ＮＣＮである特許請求の範囲第（７）項記
   載の化合物。 （９）Ｒが３−または４−ピリジルメチルである特許請
   求の範囲第（８）項記載の化合物。 （１０１Ｒが式〔５〕の基である特許請求の範囲第（１
   ）〜（６）項のいずれか１つに記載の化合物。 ｏｎが１である特許請求の範囲第（１０）項記載の化合
   物。 ＱＺＲＩＯが水素である特許請求の範囲第（１０）また
   はｆＩ１１項記載の化合物。 （１３１Ｒ’が式〔７〕の基である特許請求の範囲第（
   １）〜（６）項のいずれか１つに記載の化合物。 ＋１４１ｍが２である特許請求の範囲第（１３）項記載
   の化合物。 ０９塩酸塩である特許請求の範囲第（１）〜圓項のいず
   れか１つに記載の化合物。 （１６１ 〔式中、Ｒｌ　８は後記Ｒ１で示される基または保護ア
   ミノ基、ＲＩ４は後記に２で示される基または保護アミ
   ７基、ｋは後記式〔１〕におけると同意義。〕で示され
   る化合物を、 （ａ）　Ｒ’が後記式〔２〕の基である後記式〔１〕の
   化合物を得るため、 式二Ｒ３ ］１ 〔式中、Ｂ１はアミンで置換されうる基−Ｂ２はアミン
   で置換されうる基または−ＮＨＲ６（基中−Ｒ６は式〔
   ２〕におけると同意義。）−：Ｂ：ｌは後記に５で示さ
   れる基または−Ｎ　Ｃ０２Ｃ６Ｈ５を表わす。〕、　で
   示される化合物と反応させ、Ｂ２がアミンで置換されう
   る基である場合、この化合物と 式二に６ＮＨ２〔１１〕 で示されるアミンを反応させ、Ｂ３が−Ｎｃ０２Ｃ６Ｈ
   ５である場合、および所望によりＢ８がＮＣＮであると
   き、この基をＮＨに変換し、 （ｂ）Ｒ４が後記式〔３〕または〔４〕の基である後記
   式〔ｌ〕の化合物を得るため−。 式： ％式％ 〔式中、Ｂ１はアミンで置換されつる脱離基を表わす。 〕 で示される化合物と反応させ、 （ｃ）　Ｒが後記式〔５〕の基である後記式〔１〕の化
   合物を得るため、 式：（０）ｎ 〔式中、ｎは後記式〔１〕におけると同意義。Ｂ１は式
   〔１０〕におけると同意義。Ｂ４はアミンで置換されう
   る基またはＮＨＫ”を表わす。〕で示される化合物と反
   応させ、Ｂ４がアミンで置換されうる基である場′合、
   この化合物と式＝Ｒ１ＯＮＨ２〔１５〕 で示される化合物と反応させ、 （ｄ）　Ｒ’が後記式〔６〕の基である後記式〔１〕の
   化合物を得るため、 〔式中、Ｂ１は式〔１ｏ〕におけると同意義。Ｂ５はア
   ミンで置換されうる基または後記式〔６〕におけるＮＨ
   ＲＩ　＋を表わす。〕 で示される化合物と反応させ−Ｂ５がアミンで置換され
   うる基である場合、得られた化合物と式：　　Ｒ”　Ｎ
   Ｈ２〔１７：］ 〔式中、ＲＩ　１は後記式〔６〕におけると同意義。〕
   で示される化合物を反応させ− （ｅ）　Ｒ’が後記式〔８〕の基である後記式〔１〕の
   化合物を得るため、 〔式中、Ｂ　は前記と同意義。〕 で示される化合物と反応させ、または、（’ｆ）　Ｒ’
   が後記式〔７〕の基である後記式〔１〕の化合物を得る
   ため、 式゛、０）□ １ 〔式中、Ｂおよびｍは前記と同意義。〕で示される化合
   物とを反応させた後、必要に応じて生成物中の保護アミ
   ン基からいずれもの保護基を脱離させ一所望により生成
   物中のアミ７基を、薬理学的に許容されまた生体内でア
   ミ７基に転換されうるアミノ基誘導体に変換し、所望に
   より一得られた後記式〔１〕の化合物をその塩に変換す
   ることを特徴とする式： で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の
   製造法。 Ｃ式中−Ｒはハロゲン、ニトロ−アミノまたは生体内で
   アミ７基に転換されうる薬理学的に許容されるアミン基
   誘導体、またはＣエル４アルキル；にはハロケン−ニト
   ロ、アミノまたは生体内でアミ７基に転換されうる薬理
   学的に許容されるアミ７基誘導体、Ｃ１〜４アルキルま
   たは６３〜４アルコキ沈 にはＣ１〜３アルキレン； １（５ に４は式ニーＣ′ ・ＮＨＲ６〔２〕”示＊ｈｇ基 （式中、Ｒ５はＮｃＮ−ＮＮｏ　ＮＩ］またはＣＨＮ０
   ２、一 にはヒドロキシーアミバ０１〜６アルキル、所望により
   置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル（Ｃ
   １〜６）アルキル（置換基はＣ□〜６アルキル、Ｃ１〜
   ６アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１以上の基ま
   たはメチレンジオキシ）−またはＣ２〜４アルキニル）
   、あるいは−（式中、Ｒ７は共有結合、または所望によ
   り置換基を有することもあるメチレンまたはエタン−１
   ゜２−ジイル（置換基はその１個の基が０１〜６アルキ
   ルー第２の狐が０１〜６アルキルまたはフェニル（０１
   〜６）アルキル））− （式甲−Ｒ８は水素、Ｃエル６アルキル、所望により置
   換基を有することもあるフェニルまたはフェニル（０１
   〜６）アルキル（置換基はＣ１〜６アＪｋ／−ＩＦ−ル
   、Ｃ１〜６アルコキシおよび）＼ロゲンから選ばれる１
   以上の基またはメチレンジオキソ）〜所望により置換基
   を有することもあるピリジルまたはピリジル（６１〜６
   ）アルキル（置換基は６１〜６アルキルー０１〜６アル
   コキシおよび／Ｘロゲンから選ばれる１以上の基）、Ｒ
   ９は水素またはＣ□〜６アルキル）、 （式中−ｎは０−１または２、Ｒ１０ハ水素、６１〜６
   アルキル、所望により置換基を有することもあるフェニ
   ルまたはフェニル（０１〜６）アルキル（置換基は６１
   〜６アルキル、６１〜６アルコキシおよびハロゲンから
   選はれる１以上の基またはメチレンジオキシ）、メチレ
   ンジオキシ、所望により置換基を有することもあるピリ
   ジルまたはピリジル（０１〜６）アルキル（置換基はＣ
   １〜６アルキル、６１〜６アルコキシおよびハロゲンか
   ら選ばれる１以上の基））、 （式中、Ｒ１＋は水素、Ｃエル６アルキルー所望により
   置換基を有することもあるフェニルまたはフェニル（Ｃ
   １〜６）アルキル（置換基はＣ１〜６アルキル、０１〜
   ６アルコキシおよび）１０ゲンから選はれる１以上の基
   またはメチレンジオキシ）−所望により置換基を有する
   こともあるピリジルまたはピリジル（０１〜６）アルキ
   ル（置換基は０１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシお
   よび／’ｔロゲンから選ばれる１以上の基））、 （式中、■（１２は水素またはＣエル６アルキルーＲＩ
   　５は水素へまたはＲＩ　２と合して形成される縮合ベ
   ンゼン環、ｍは０−１または２）−または−４ Ｃ式中−Ｒ１２は水素またはＣエル６アルキル）；を表
   わす。〕 ０７）式： で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩 し式中、ｋｌはハロゲン、ニトロ、アミンまたは生体内
   でアミ７基に転換されうる薬理学的に許容されるアミ７
   基誘導体、またはＣ１〜４アルキル；１（ハハロゲン、
   ニトロ、アミンまたは生体内でアミン基に転換されうる
   薬理学的に許容されるアミ７基誘導体−ＣＩＮ４アルキ
   ルまたはＣ３Ｎ４アルコキン； には０１〜３アルキレン； ５ ヂ 艮は式ニーＣ［２］で示される基 ＼ＮＨＲ６ （式中−Ｒ５はＮＣＮ−ＮＮＯＮ１−１またはＣＨＮＯ
   ２−２゛、 ｌ（はヒドロキシ、アミノ−Ｃ１〜６アルキルー所望に
   より置換基を有することもあるフェニルまたはピリジル
   （Ｃ１〜６）アルキル（置換基は０１〜６アルキルー０
   １〜６アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１以上の
   基またはメチレンジオキシ）−または６２〜４アルキニ
   ル）−するいは、１ （式中、Ｒ７は共荷結合、または所望により置換基を有
   することもあるメチレンまたはエタン−１゜２−ジイル
   （置換基はその１個の基がＣ□〜６アルキルー第２の基
   が０１〜６アルキルまたはフェニル（０１〜６）アルキ
   ル））− （式中、Ｒ８は水素−Ｃ１〜６アルキルー所望により置
   換基を有することもあるフェニルまたはフェニル（６１
   〜６）アルキル（置換基はＣ１〜６アルキル、０１〜６
   アルコキシおよび／％ロゲンから選ばれる１以上の基ま
   たはメチレンジオキソ）−所望により置換基を有するこ
   ともあるピリジルまたはピリジル（Ｃ１〜６）アルキル
   （置換基は０１〜６アルキルー０１〜６アルコキシおよ
   びノリゲンから選ばれる１以上の基）、ｋｇは水素また
   はＣ□〜６アルキル）、 （式中、ｎはＯ＝　１または２、ｋＩＯハ水素、Ｃ□〜
   ６アルキルー所望により置換基を有することモするフェ
   ニルまたはフェニル（ＣＩＬ、Ｊ６）ア、ルキル（ｆｔ
   換Ｍは６１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハ
   ロゲンから選はれる１以上の基またはメチレンジオキシ
   ）、メチレンジオキシ、所望により置換基を有すること
   もあるピリジルまたはピリジル（Ｃ１〜６）アルキル（
   置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび
   ハロゲンから選ばれる１以、上の基））− （式中、ｋ　は水素−ｑ０〜６アルキル、所望により置
   換基を有することもあるフェニルまたはフェニル（０１
   〜６）アルキル（置換基はＣ１〜６アルキルーＣ１〜６
   アルコキシおよび）＼ロゲンから選ばれる１以上の基ま
   たはメチレンジオキシ）、所望により置換基を有するこ
   ともあるピリジルまたはピリジル（Ｃ１〜６）アルキル
   （置換基はＣ１〜６アルキル、６１〜６アルコキシおよ
   び）飄ロゲンから選ばれるＩＪ２１．上の基））− （式中、Ｒｌ　２は水素またはＣエル６アルキル−Ｒｌ
   　５は水素−またはＲＩ　２と合して形成される縮合ベ
   ンゼン環−ｍはＯｌｌまたは２）、または、（式中、Ｒ
   Ｉ　２は水素またはＣエル６アルキル）；を表わす。〕 および薬理学的に許容される担体からなることを特徴と
   するヒスタミン馬−拮抗薬組成物。