JPS6328424B2 - - Google Patents

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JPS6328424B2
JPS6328424B2 JP57110567A JP11056782A JPS6328424B2 JP S6328424 B2 JPS6328424 B2 JP S6328424B2 JP 57110567 A JP57110567 A JP 57110567A JP 11056782 A JP11056782 A JP 11056782A JP S6328424 B2 JPS6328424 B2 JP S6328424B2
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JP
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pyridyl
methyl
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compound
oxo
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JP57110567A
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Shidonii Satsuchi Jooji
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GlaxoSmithKline PLC
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Publication date
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Publication of JPS6328424B2 publication Critical patent/JPS6328424B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種のピリミドン誘導体、それらの
製法およびそれらを含有する医薬組成物、またヒ
スタミンH1−拮抗剤としてのその用途に関する。 ヒスタミンは、哺乳動物における内因性の生理
的活性物質であり、受容体と呼ばれるある種の部
位との相互作用によりその活性を発現する。受容
体の第一のタイプはヒスタミンH1−受容体とし
て知られるものであり（AshおよびSchild、Brit.
J.Pharmac.1969年、57巻、427頁）これらの受容
体におけるヒスタミンの作用はメピラミンが代表
例である通常抗ヒスタミン剤（ヒスタミンH1−
拮抗剤）と呼ばれる薬剤によつて抑制される。第
２のタイプの受容体はH2−受容体として知られ
ている（Blackら、Nature、1972年、236巻、
385頁）。これらの受容体におけるヒスタミンの作
用はメピラミンによつては抑制されないが、ブリ
ムアミドにより抑制される。ヒスタミンH2−受
容体においてヒスタミンの作用を抑制する化合物
はヒスタミンH2−拮抗剤と呼ばれる。 米国特許第4154834号には一般式： 〔式中、Hetは所望により低級アルキル（好まし
くはメチル）、ハロゲン（好ましくは塩素または
臭素）、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメ
チルにより置換された２−または４−イミダゾリ
ル；所望により低級アルキル（好ましくはメチ
ル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハ
ロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノお
よびヒドロキシから選ばれる１〜２個の基（同一
または異なつて）で置換された２−ピリジル；フ
エニルまたは酸素原子２個を含む炭素環式または
環状エーテルと縮合した２−ピリジル、２−チア
ゾリル；所望により塩素または臭素によつて置換
された３−イソチアゾリル；所望により塩素また
は臭素によつて置換された３−（１，２，５）−チ
アジアゾリルまたは２−（５−アミノ−１，３，
４−チアジアゾリル）；Ｙは硫黄またはメチレ
ン；ｍは０、１または２、ｎは２または３で、そ
の合計は、３または４もしくは、Ｙがメチレンで
Hetがイミダゾール環以外のときは２；Ｚは水素
または低級アルキル（好ましくはメチル）；Ｘは
酸素または硫黄；Ａは炭素数１〜５の直鎖または
分枝鎖状のアルキレンまたは−（CH2）pＷ（CH2）q
−；Ｗは酸素または硫黄；ｐおよびｑはその合計
が１〜４である整数；Het′はピリジン、ピリジ
ン−Ｎ−オキシド、フラン、チオフエン、チアゾ
ール、オキサゾール、イソチアゾール、イミダゾ
ール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよび
チアジアゾールからなる群から選ばれる５または
６員の異項環基で、その異項環は所望により、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシおよびアミノから選ばれる１または２個の基
（同一または異なつて）で置換されていてもよく、
またHet′は酸素原子２個を含む炭素環式または
環状エーテルと縮合したピリジンまたはベンゼン
環と縮合したピリジン、イミダゾールもしくはチ
アゾール基を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩
が開示されている。これらの化合物はヒスタミン
H1−およびH2−拮抗作用を合せ持つと記載され
ている。 ことに米国特許第4154834号には、Hetが３位
に置換基を有する２−ピリジル、Ｙがメチレンお
よびHet′が置換ピリジルである（）の化合物
が開示されている。今回、２−ピリジルHetが５
位に第２の置換基を有するとH2活性に対するH1
活性の相対レベルが上昇することが判明した。一
般式（）の上位概念に入る少数の化合物がヒス
タミンH1−拮抗剤として有用であること、すな
わちH1−受容体におけるヒスタミンの作用を介
して伝達される気管支喘息、鼻炎、枯草熱および
アレルギー性湿疹のような症状の治療に有効であ
ることが判明した。 すなわち、本発明は式： ［式中、R1はハロゲンまたはニトロ；R2は炭素
数１〜４のアルキル；R3は炭素数１〜３のアル
キレン；R4は６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−
オキソ−６−メチル−３−ピリジル；６−ヒドロ
キシメチル−３−ピリジル、４，６−ジメチル−
３−ピリジル、５，６−ジメチル−３−ピリジ
ル、Ｎ−オキソ−５，６−ジメチル−３−ピリジ
ル、６−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−ピ
リジル、４−ピリジルまたはＮ−オキソ−４−ピ
リジルを意味する］ で表わされる化合物およびその医薬上許容される
塩を提供するものである。 R1は、ハロゲンのうちのいずれか１つ、すな
わちフツ素、塩素、臭素またはヨウ素をとするこ
とができる。 好ましくはR1は臭素である。 炭素数が１〜４のアルキルであるR2の例とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ルおよびｔ−ブチルが挙げられる。 好ましくはR2はメチルである。 R3の例としては、メチレン、１，２−エタン
ジイルまたは１，３−プロパンジイルが挙げられ
る。 好ましくはR3は１，２−エタンジイルまたは
１，３−プロパンジイルである。 好ましくはR4は、所望により置換された３−
ピリジルである。好ましくは６位に１つの置換基
があるものがよい。このようなR4は６−メチル
−３−ピリジルである。 本発明の範囲にある化合物の例としては、 ２−〔４−（５−ニトロ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン ２−〔４−（５−クロロ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン ２−〔４−（５−ヨード−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン ２−〔４−（５−フルオロ−３−メチル−２−ピ
リジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン およびその医薬上許容される塩が挙げられる。 所望のR1およびR2置換基を有する本発明の化
合物の例としては、 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ミジル）ブチルアミノ〕−５−（４−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−ヒドロキシメチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン およびその医薬上許容される塩が挙げられる。 ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドンは、その他のヒ
スタミンH1−拮抗剤と異なり、中枢神経系に入
らないということに有利な点を有することが判明
した。このことは、ラツトの全身ラジオグラフイ
ーにより示される。 式（）の化合物は、４−ピリミドンとして表
示されるが、これは対応する６−オン互変異性体
と平衡な状態で存在する。これらの化合物はまた
少ない割合ではあるが、ヒドロキシ互変異性体と
しても存在し、またピリミジン環は次の互変異性
体の形でも存在し得る。 すべてこれらの互変異性体は本発明の範囲内の
ものである。 式（）の化合物は医薬上許容される塩を形成
する酸と医薬上許容される塩を形成する。このよ
うな酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、
リン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、トルエン−４−スルホン酸、エタンジスル
ホン酸、エタンスルホン酸およびシヨウノウスル
ホン酸が挙げられる。 本発明の化合物は式： 〔式中、R1、R2およびR3は式（）と同じ〕 で示される化合物またはその塩を式： 〔式中、R4は式（）と同じ、R6はアミンと置
換しうる基を意味する〕 で示される化合物と反応させ、ついで、所望によ
り、R4がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジ
ル、またはＮ−オキソ−５，６−ジメチル−３−
ピリジルである場合はR4が６−ヒドロキシメチ
ル−３−ピリジル、または６−ヒドロキシメチル
−５−メチル−３−ピリジルである対応する式
（）に変え、また所望により、得られた式（）
の化合物を医薬上許容される塩に変換することか
ら成る工程により製造される。 R4がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル、
Ｎ−オキソ−４，６−ジメチル−３−ピリジルま
たはＮ−オキソ−５，６−ジメチル−３−ピリジ
ルである式（）の化合物を、例えば無水トリフ
ルオロ酢酸のような有機無水物と反応させること
によりR4が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジ
ル、または６−ヒドロキシメチル−５−メチル−
３−ピリジルである対応する式（）の化合物に
変換することができる。 式（）の化合物の医薬上許容される塩は、例
えば式（）の化合物の溶液を酸の溶液と反応さ
せるような常法により得ることができる。 R6の例としては、炭素数１〜４のアルキルチ
オ（特にメチルチオ）、ベンジルチオ、塩素、臭
素およびニトロアミノが挙げられる。好ましくは
R6はニトロアミノである。 該反応は高温にて溶媒なしで、例えば80〜170
℃、より好ましくは120〜140℃にても行なうこと
ができ、また溶媒中高温、例えば反応混合液の還
流温度にても行なうことができる。溶媒の選択
は、反応物質の溶解度特性およびR6の種類に依
存する。好ましい溶媒としては、ピリジン、ピコ
リンまたはピコリンの混合物、炭素数が１〜４の
アルカノール、好ましくはエタノールまたは１−
プロパノール、１，２−エタンジオール、アセト
ンまたは２−ブタノンのようなケトン、アニソー
ルのような高沸点アルコキシアリールエーテル、
またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、スルホラン、アセトニトリルまた
はニトロメタンのような極性中性溶媒が挙げられ
る。 式（）の化合物は、対応する式： で示される化合物に対してサンドマイヤー反応を
行なうことにより製造できる。すなわち、アミノ
基（R1）をジアゾ化し、ついでそのジアゾ基を
ハロゲンで置換することにより得られる。 式（）の化合物はまた、対応する式： 〔式中、R2およびR3は式（）と同じ〕 で示される化合物をハロゲンを用いてハロゲン化
することにより製造することができる。 R1が特に臭素である式（）のアミンの製法
は、英国特許出願第8208749号に記載されている。 すなわち、式： 〔式中、R2およびR3は式（）に同じ〕 で示される化合物およびその塩は式： 〔式中、R2およびR3は式（）に同じ〕 で示される化合物またはその塩を親電子性臭素化
試薬と反応させることによりなる工程により製造
することができる。 親電子性臭素化試薬の例としては、Br+を発生
する極性溶媒中の臭素およびジブロモシアヌル酸
が挙げられる。このような溶媒の例としては、発
煙硫酸（オルウム）およびフルオロスルホン酸が
挙げられる。またBr+は酸化性溶媒または酸化性
極性溶媒中の臭化水素酸および臭素イオンからも
発生する。例えば、臭化水素酸は三酸化イオウの
溶液により酸化されて臭素を発生し、これは解離
してBr+を遊離する。三酸化イオウの溶液は、フ
レオン、例えば１，１，２−トリフルオロトリク
ロロエタン中、または硫酸すなわちオレウム中で
生じさせることができる。臭化水素酸は、式（
ｂ）の化合物のジヒドロ臭化物塩から、特に反応
を、三酸化イオウおよびフレオンを用いて行なう
時に生じさせることができる。三酸化イオウの溶
液がオレウムである場合、臭化水素酸は臭化物
塩、例えばアルカリ金属塩、特に臭化カリウムか
ら発生さすことができる。 式（ｂ）の化合物は、三酸化イオウと中性の
錯体を形成する。これは式（ｂ）の化合物中の
ピリミジン環の臭素化を促進する効果がある。す
なわち、好ましくは溶媒は三酸化イオウを溶解さ
せるものである。 該臭素化反応を行なうための好ましい２つの溶
媒は、オレウムおよびフレオン中の三酸化イオウ
である。溶媒がオレウムである場合、実用上は少
なくとも20％w/wがよい。より好ましくは少な
くとも65％w/wである。オレウムの濃度が高く
なるにつれて、反応はより低温で行なうことがで
きる。例えば、溶媒が20％オレウムの場合は、反
応を短時間で行なう為には高温を必要とし、この
濃度では反応温度は100℃またはそれ以上で行な
われる。該溶媒が65％オレウムの場合は、反応は
０〜100℃、好ましくは50〜60℃、特に55〜58℃
で行なうことができる。 溶媒がフレオン中の三酸化イオウである場合
は、反応は室温から該溶媒の還流温度にて行なわ
れる。 また式（）および（ａ）の化合物は対応す
る式： 〔式中、R7はハロゲン、ニトロまたはアミノ；
またR2およびR3は式（）と同じである。〕 で示されるシアノ化合物を、R7を還元すること
なくシアノをアミノに還元する還元試薬を用い
て、反応物質および生成物に対して不活性な反応
溶媒中で還元することによつても製造できる。例
えば、該還元試薬としては水素化アルミニウムリ
チウムおよびジボランを用いることができる。反
応溶媒は、ジエチルエーテルのようなジアルキル
エーテルまたはテトラヒドロフランもしくはジオ
キサンのような環状エーテルを用いることができ
る。還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたは
ジオキサンの場合は、反応溶媒は無水物がよい。 R7がアミノである式（）の化合物はまた、
R7がニトロである式（）に対応するニトロ化
合物を還元することによつて得ることができる。
この還元は水素添加により行なうことができる。 式（）の化合物は、式： 〔式中、R2は式（）に同じ、またR7はハロゲ
ン、ニトロまたはアミノを意味する。〕 で示されるジ置換クロロピリジンを式： 〔式中、R3は前記と同じ、Ｒはエステルを形成
する基を意味する〕 で示されるマロン酸エステルと強塩基の存在下、
不活性反応溶媒中で反応させ、その生成物を脱エ
ステル化および脱カルボキシル化することにより
得ることができる。 Ｒ基は特にエチルが好ましい。 強塩基は特に無水ナトリウムが好ましい。 反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対し
て不活性なものを用いる。該溶媒は特に乾燥テト
ラヒドロフランが好ましい。 式（ｂ）の化合物はまた式： 〔式中、R2は式（）に同じ〕 で示される化合物のアルカリ金属誘導体を式： XR3NH2 （） 〔式中、Ｘはハロゲン、またはR3は式（）に
同じ〕 で示される化合物またはその塩と反応させること
により得ることができる。 式（）の化合物において、Ｘはことに塩素、
臭素またはヨウ素とすることができる。特に塩素
が好ましい。 該アルカリ金属誘導体としては、リチウム、ナ
トリウムまたはカリウムの誘導体とすることがで
きる。特にナトリウム誘導体が好ましい。 式（）の化合物のアルカリ金属誘導体は、式
（）の化合物を、アルカリ金属アミド（特に、
アルカリ金属がナトリウムであるソーダアミド）
と、好ましくは液体アンモニアを溶媒として反応
させるか、またはアルキルアルカリ金属（特にア
ルカリ金属がリチウムであるブチルリチウム）を
好ましくはジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテルを溶媒として反応させる
ことにより反応系内で得られる。 この反応は、低温にて行なわれる。例えば反応
が液体アンモニア中で行なわれる時は、反応温度
はアンモニアの沸点またはそれ以下であり、また
式（）の誘導体がアルキルアルカリ金属より反
応系内で発生する時は、該反応は液体窒素温度に
て、好ましくは不活性雰囲気中で行なわれる。 式（）および式（）の化合物は公知である
か、公知の方法により製造することができる。 式： で示される化合物は公知であるか、例えば米国特
許第4154834号および欧州特許明細書第176279号
に記載されるような公知の方法と同様にして製造
することができる。 式（）の化合物はまた、式： 〔式中、R1、R2およびR3は式（）と同じ〕 で示されるグアニジン化合物を式： 〔式中、R4は式（）と同じ、R8は炭素数１〜
４のアルキル（特にエチル）、ベンジルまたはフ
エニルを意味する〕 で示される化合物と反応させることにより得るこ
とができる。 反応は式（）のグアニジンを式（XI）の化合
物と、所望により、例えば、式（XI）の化合物に
おけるエステル基に対応するアルコール、すなわ
ちR8OHのような溶媒中、高温にて行なうことが
でき、好ましくは、塩基、特に式（XI）の化合物
のエステル基に対応するナトリウムアルコキシド
NaOR8の存在下で行なうことができる。 式（）のグアニジンは式（）のアミンを
式： 〔式中、R9は例えばメチルチオまたは３，５−
ジメチルピペラゾリルのような離脱する基を意味
する〕 で示される化合物と反応させることにより製造で
きる。 式（）の化合物のヒスタミンH1−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの回腸試験法に
より証明することができる。この試験では、モル
モツト回腸の摘出切片を張力下（500mg）、10ml組
織浴中、固定子とトランスデユーサーの間に固定
し、30℃にて一定の通気をしたマグネシウム不含
のタイロード溶液に浸す。トランスデユーサーか
らの出力が増幅され、増幅した出力は順次、フラ
ツト・ベツド・レコーダに供給される。ヒスタミ
ンを秤量して組織浴中に加え、収縮力が最大に達
するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。組
織浴を洗い落とし、試験化合物を含むマグネシウ
ム不含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織
と８分間接触させた後、秤量したヒスタミンを再
び最大収縮が記録されるまで加える。試験化合物
の濃度を増加させて分析を繰り返し、最大収縮の
50％を与えるヒスタミンの用量を記録する。拮抗
剤を加えた場合および加えない場合の、最大反応
の50％を生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を
比較して用量比（DR）を計算する。logD（試験
化合物の濃度）に対してlogDR−１をプロツト
し、log（DR−１）縦軸との交叉点をとり、その
物質の活性値（PA2値）とする。実施例１〜４、
６および７の化合物はPA2値が8.0以上である。 式（）の化合物のヒスタミンH2−拮抗活性
は、in vitroにおけるモルモツトの心房試験法に
より示される。この試験では、本態性の脈を打つ
ているモルモツト右心房の摘出切片を張力下
（300mg）、15mlの組織浴中で固定子とトランスデ
ユーサーの間に固定し、37℃にて一定の通気をし
たマツクエバンス溶液中に通す。トランスジユー
サーの出力を増幅し、増幅した出力を順次、フラ
ツト・ベツド・レコーダに供給する。ヒスタミン
を秤量して組織浴中に加え、心摶数が最大に達す
るまで徐々にヒスタミンの濃度を増加させる。組
織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツク
エバンス溶液を満たす。該溶液を60分間組織と接
触させ、ヒスタミンを秤量して再び最大値が得ら
れるまで加える。試験化合物の濃度を増加させて
分析を繰り返し行ない、最大値の50％を与えるヒ
スタミンの用量を記録する。最大反応の50％を生
じさせるに必要なヒスタミンの濃度を拮抗剤があ
る場合およびない場合とで比較して用量比
（DR）を算出する。logD（試験化合物の濃度）に
対してlogDR−１をプロツトし、log（DR−１）
の縦軸との交差点をとり、その化合物の活性度
（PA2値）とする。実施例１〜４、６および７の
化合物のPA2値は7.5以下である。 式(2)の化合物のヒスタミンH1−拮抗剤として
の活性はin vivoにおけるヒスタミン誘発気管支
収縮の抑制度により示される。モルモツトの雌雄
いずれかをペントバルビタールナトリウムの腹腔
内注射90mg/Kgにより麻酔する。気管支にカニユ
ーレを差し込む。肺を拡張させるのに適当な一定
量の空気で人工的に動物の呼吸を行なう。肺を拡
張させるのに必要な圧力は低圧トランスジユーサ
ーを用いて呼吸器系からモニターされる。ヒスタ
ミンの静脈内注射により、ヒスタミンの気管支収
縮作用の影響により、肺の拡張圧の用量依存性増
加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は、ヒ
スタミンH1−受容体拮抗剤を用いることにより
拮抗される。 ヒスタミンに対する用量−反応曲線を20、40、
80、160および320ナルモノ／Kgにおいて作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射により投与し、５
分後、必要に応じてヒスタミンの用量を増加させ
て、新たなヒスタミン用量−反応曲線を作成すす
る。拮抗剤の効果はヒスタミン用量−反応曲線の
右側への移動により定量でき、用量比で表わされ
る。拮抗剤の一連の用量を各動物に投与し、拮抗
剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい。後記
する実施例の化合物は0.8マイクロモル／Kg（静
脈）以下の用量において用量比10でヒスタミン用
量−反応曲線の移動を生じさせる。 式(2)の化合物のヒスタミンH2−拮抗剤として
の活性は、ウレタン麻酔したラツトのルーメン還
流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制
することによりin vivoで示される。この方法は
アツシユおよびシールド（AshおよびSchild、
Brit.J.Pharmac.Chemother、27、247（1966））に
述べられている。後記実施例の化合物は、0.1〜
30マイクロモル／Kg濃度で静脈注射することによ
り最大胃酸分泌の50％抑制を生じさせる。 ヒスタミンH1−拮抗剤として用いるために、
本発明化合物は標準的な製剤化法により医薬組成
物として処方される。 また本発明は、式（）の化合物またはその医
薬上許容される塩および医薬上許容される担体か
らなる医薬組成物を包含する。 式（）の化合物および医薬上許容される塩
は、局所的にまた全身的に投与することができ
る。 皮膚に対する局所の投与剤形には、ローシヨン
およびクリームが包含される。気道に対する局所
投与剤形には、噴霧器による投与またはエアゾル
として適用される溶液または微細吸入粉末が包含
される。吸入粉末における活性成分は小さな粒子
径、すなわち、50ミクロン以下、好ましくは10ミ
クロン以下の粒子径を有する。活性成分は固体担
体、例えば粒子径50ミクロン以下の乳糖と共存さ
せる。 全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与
により達成できる。典型的な坐薬処方は該活性成
分と結合剤および／または滑剤、例えばゼラチ
ン、カカオバター、低融点植物ワツクスまたは油
脂からなる。典型的な非経口組成物は、該活性物
質の滅菌した水性担体または非経口的に許容され
る油脂中の溶液または懸濁液からなる。 経口投与で活性な式（）の化合物はシロツプ
剤、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として処
方できる。シロツプ剤は一般に香味剤や着色剤を
含んだ液状の担体、例えばエタノール、グリセリ
ンまたは水を用いたが該化合物の懸濁液または溶
液からなる。剤形がカプセルの場合は、顆粒状の
固形物を、所望により、結合剤と共にゼラチンカ
プセル中に充填する。剤形が錠剤の場合は、固体
製剤を製造するのに通常用いる適当な医薬担体の
いずれもが用いられる。このような担体の例とし
てはステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、グ
ルコース、シヨ糖およびセルロースが挙げられ
る。好ましくは、該組成物は単位投与形、例えば
錠剤、カプセルまたは定用量投与用のエアゾルで
あり、これにより、患者は単位用量を自分で投与
することができる。 要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特に
イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモー
ル、フエニレフリンおよびエフエドリン、キサン
チン誘導体、特にテオフイリンおよびアミノフイ
リン、コルチコステロイド、特にプレドニゾロ
ン、アドレナリン興奮剤、特にACTHのような
気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有させるこ
ともできる。通常行なわれているごとく、該医薬
組成物には、関連する治療における使用説明書、
この場合は、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、または
アレルギー性湿疹などの治療におけるヒスタミン
H1−拮抗剤としての使用説明書がつけられる。 経口投与の場合は各単位用量には、好ましく
は、式（）の化合物またはその医薬上許容され
る塩が遊離塩基として計算して１〜200mg含有さ
れる。 本発明の医薬組成物は、鼻炎、枯草熱、気管支
喘息またはアレルギー性湿疹の治療薬として通常
人に投与される。成人の患者には、式（）の化
合物またはその医薬上許容される塩を遊離の塩基
として計算して経口投与の場合、１回15mg〜40
mg、好ましくは15mg〜200mgの用量で、また静脈
内、皮下または筋肉内の場合、１回、１mg〜50
mg、好ましくは１mg〜10mgの用量で投与し、該組
成物は１日１〜４回投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ (a) ２−（２−シアノエチル）マロン酸ジエチル
エステル148.3ｇをテトラヒドロフラン中20℃
にて水素化ナトリウム15.3ｇと反応させる。２
−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン
100ｇを加え、内部温度を14時間かけて100℃ま
で上昇させる（ある程度、テトラヒドロフラン
は留去される）。該反応混合物を水とクロロホ
ルムの間で分配させ、クロロホルム抽出液を乾
燥、活性炭で処理してシリカ床（シリカベツ
ド）に通して過し、ついで蒸発乾固する。残
渣をエタノールより結晶させて４−（３−メチ
ル−５−ニトロ−２−ピリジル）−４，４−ビ
ス（カルボエトキシ）−ブチロニトリル99ｇを
得る。融点、64〜65.5℃ (b) ４−（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−４，４−ビス（カルボエトキシ）ブチロ
ニトリル99ｇをエタノール1200mlと水酸化ナト
リウム1130ml（１モル）の混合溶液中で16時間
撹拌する。塩酸を加えてPHを２に低下させ、つ
いでエタノールを留去する。該生成物をクロロ
ホルムで抽出して油状物57.1ｇを得る。この油
状物を希塩酸554ml（1.5M）で抽出し、さらに
もう一度希塩酸で抽出し、抽出液を合して活性
炭処理し、過し、ついでクロロホルムで抽出
して５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−
３−メチルピリジン49.5ｇを得る。融点51.5〜
53℃ (c) ５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−３
−メチルピリジン5.9ｇをエタノール150ml中で
10％パルジウム−炭素0.59ｇを用いて2.5時間
140PKaで水素添加する。溶液を過して濃縮
乾固し、残渣をエーテルでトリチユレートして
５−アミノ−２−（３−シアノ−プロピル）−３
−メチルピリジン4.70ｇを得る。融点103〜105
℃ (d) ５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３
−メチルピリジン23.0ｇをテトラヒドロフラン
750mlおよびジエチルエーテル750mlの混合液中
で３時間かけて水素化アルミニウムリチウム
12.47ｇで還元し、こはく色油状の５−アミノ
−２−（４−アミノブチル）−３−メチルピリジ
ン20.8ｇを得る。NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝
−CH 2 CH2 CH2 NH 2、1.3〜1.9、ｍ；３−CH3、
2.22、ｓ；CH2 （CH2）2 CH2 NH2、2.6〜2.8、
ｍ；５−NH2、約3.5、ブロード；４−ピリジ
ルプロトン、6.77、ｄ；６−ピリジルプロト
ン、7.88、ｄ (e) ５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン5.11ｇを臭化水素酸47ml（48
％）中で臭化第一銅4.98ｇおよび銅粉0.18ｇと
反応させる。亜硝酸ナトリウム2.45ｇの水16ml
中溶液を５〜８℃にて45分間かけて添加し、反
応混合液を５〜８℃にてさらに１時間撹拌さ
せ、ついで室温にて3.5時間撹拌する。反応混
合液を水で希釈し、硫化水素ガスを通じなが
ら、水酸化ナトリウムを添加してPHを漸次11ま
で上昇させる。この操作の間に、沈澱した銅塩
をときどき去する。ついで生成物をPH11にて
クロロホルムで抽出し、５−ブロモ−２−（４
−アミノブチル）−３−メチルピリジン4.95ｇ
を得る。融点35〜37℃ (f) ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン2.12ｇおよび２−ニトロアミノ
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン3.18ｇをピリジン12ml中で9.5時
間還流する。ピリジンを減圧除去して残渣をｎ
−プロパノールと共に再蒸発させる。クロロホ
ルムでトリチユレートして過し、該溶液をク
ロロホルム−メタノール（10：１）を用いてシ
リカ上でクロマトグラフイーに付す。該生成物
をエタノール−エーテルより結晶させて２−
〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジ
ル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピ
リジルメチル）−４−ピリミドン2.44ｇを得る。
融点151〜152℃ 元素分析：C21H24BrN5Oとして 計算値（％）：Ｃ、57.01；Ｈ、5.46；Ｎ、15.83 ；Br、18.06 実測値（％）：Ｃ、56.83；Ｈ、5.30；Ｎ、15.69 ；Br、18.11 実施例 ２ 実施例１(e)より得られた生成物、５−ブロモ−
２−（４−アミノブチル）−３−メチルピリジン
0.5ｇを、実施例１(f)に記載と同様な条件下で２
−メチルチオ−５−（４−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン0.57ｇと反応させて２−〔４−（５−ブ
ロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５−（４−ピリジルメチル）ピリミドン0.15
ｇを得る。融点176〜177.5℃ 元素分析：C20H22BrN5Oとして 計算値（％）：Ｃ、56.08；Ｈ、5.17 ；Ｎ、16.35；Br、18.65 実測値（％）：Ｃ、56.18；Ｈ、5.08 ；Ｎ、16.45；Br、18.43 実施例 ３ 実施例１(e)より得られた生成物、５−ブロモ−
２−（４−アミノブチル）−３−メチルピリジン
1.04ｇを、実施例１(f)に記載と同様な条件下で２
−ニトロアミノ−５−（Ｎ−オキソ−６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン1.42ｇ
を反応させて２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル
−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（Ｎ−オキ
ソ−６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン0.48ｇを得る。融点193〜194.5℃ 元素分析：C21H24BrN5O2として 計算値（％）：Ｃ、55.03；Ｈ、5.28 ；Ｎ、15.28；Br、17.43 実測値（％）：Ｃ、54.67；Ｈ、5.41 ；Ｎ、15.09；Br、17.60 実施例 ４ ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（Ｎ−オキソ−６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
（実施例３の生成物）0.9ｇをジクロルメタン６ml
中で２日間、無水トリフルオロ酢酸1.65ｇと反応
させ、その後、溶媒を減圧除去してその残渣をク
ロロホルムに溶解し、該クロロホルム溶液を10％
の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する、ついで該
クロロホルム溶液を濃縮乾固して２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５−（６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル
−メチル）−４−ピリミドン0.42ｇを得る。融点
61〜70℃、再固化約120℃、再融解160〜165℃ 元素分析：C21H24BrN5O2・1.23H2Oとして 計算値(%)：Ｃ、52.50；Ｈ、5.50；Ｎ、14.58 実測値(%)：Ｃ、52.34；Ｈ、5.35；Ｎ、14.49 （40〜80℃重量減＝4.6％＝1.23H2O） 実施例 ５ (a) ５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン（実施例１(d)の生成物）1.5ｇ
を、実施例１(e)と同様な条件下で亜硝酸ナトリ
ウム、塩化第一銅、銅粉および塩酸と反応させ
て５−クロロ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジン1.0ｇとして得る。融点118〜
120℃ (b) ５−クロロ−２−（４−アミノブチル）−３−
メチルピリジル〔実施例５(a)より得る〕1.0ｇ
を実施例１(f)と同様な条件下で２−ニトロアミ
ノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン1.23ｇと反応させ、２−〔４−
（５−クロロ−３−メチル−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドン0.53ｇを得る。融点
140〜141℃ 元素分析：C21H24ClN5Oとして 計算値（％）：Ｃ、63.39；Ｈ、6.08 ；Ｎ、17.60；Cl、8.91 実測値（％）：Ｃ、63.18；Ｈ、6.22 ；Ｎ、17.42；Cl、9.18 実施例 ６ (a) ５−ニトロ−３−メチル−２−シアノプロピ
ルピリジン２ｇのテトラヒドロフラン20ml中溶
液をジボラン0.045モルのテトラヒドロフラン
45ml中溶液で２時間20分かけて還元する。該反
応混合液をエタノール100ml中に徐々に加えて
１時間撹拌し、塩酸100ml（１モル）で酸性と
し、20分間撹拌し、濃縮して少容量とする。該
溶液をクロロホルムで洗滌し、水酸化ナトリウ
ムで塩基性にしてPH12とし、クロロホルムを用
いて抽出して油状の３−メチル−５−ニトロ−
２−（４−アミノブチル）ピリジン0.9ｇを得
る。NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝（CH 2）
2CH2NH2、1.4〜1.9、ｍ；NH 21.98、ブロード
ｓ；３−CH3、2.48、ｓ；CH 2（CH2）2 CH
2NH22.7〜3.1、ｍ；４−Ｈピリジル、8.21、
ｄ；６−Ｈピリジル、9.19、ｄ (b) 実施例６(a)より得られた生成物0.85ｇをピリ
ジン５ml中で、２−ニトロアミノ−５−（６−
メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン1.25ｇと窒素雰囲気下で６時間加熱還流す
る。該ピリジンを減圧除去し、残渣をクロロホ
ルム−メタノールを用いてシリカ上でクロマト
グラフイーに付し、２−〔４−（５−ニトロ−３
−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン0.345ｇを得る。融点141〜142℃ 元素分析：C21H24N6O3として 計算値(%)；Ｃ、61.75；Ｈ、5.92；Ｎ、20.58 実測値(%)：Ｃ、61.20；Ｈ、5.92；Ｎ、20.48 実施例 ７ (a) ５−アミノ−２−〔４−アミノブチル〕−３−
メチルピリジン2.17ｇの20％硫酸25ml中溶液を
−５℃にて、亜硝酸ナトリウム１ｇの水５ml中
溶液と20分かけて反応させる。さらに−９℃に
て15分間放置した後、該反応混合液を10℃で水
65ml中ヨウ化カリウム４ｇおよびヨウ化第一銅
0.5ｇに加え、ついで室温にて30分間撹拌する。
チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液10mlを加え、
PHを水酸化ナトリウムを用いて12にする。反応
混合液をクロロホルムで抽出して暗色油状の５
−ヨード−３−メチル−２−（４−アミノブチ
ル）ピリジン2.45ｇを得る。NMR（CDCl3）：
δ（ppm）＝（CH2 ）2CH2NH21.4〜2.0、ｍ；NH
２、1.69、ｓ；３−CH3、2.28、ｓ；CH 2
（CH2）2 CH 2NH2、2.76、ｍ；４−Ｈピリジル、
7.75、ｍ；６−Ｈピリジル、8.57、ｍ (b) 実施例７(a)の生成物0.6ｇおよび２−ニトロ
アミノ−５−（６−メチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン0.6ｇをピリジン３ml中で
５時間加熱する。ピリジンを減圧除去した後、
残渣をクロロホルム−メタノールを用いてシリ
カ上でクロマトグラフイーに付し、２−〔４−
（５−ヨード−３−メチル−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドンを得る。融点160〜
161.5℃ 実施例 ８ (a) エタノール30ml中、５−アミノ−２−〔４−
アミノブチル〕−３−メチルピリジン0.86ｇお
よびフルオロホウ酸５mlの冷（０℃）混合液を
亜硝酸アミル３mlと15分かけて反応させ、つい
でさらに15分間撹拌し、０℃にてジエチルエー
テルで希釈して５−ジアゾ−２−（４−アミノ
ブチル）−３−メチルピリジンフルオロホウ酸
1.88ｇを得る。融点80〜120℃（分解） この塩1.78ｇを95〜100℃にて撹拌しながら
石油エーテル75mlに滴下して油状物を得る。こ
れは冷却すると直ちに固体となる。石油エーテ
ルをデカントし、該固体を水とクロロホルムの
間で分配する。水層のPHを水酸化ナトリウムを
用いて13まで上昇させ、生成物をクロロホルム
で抽出してこはく色油状の５−フルオロ−２−
（４−アミノブチル）−３−メチルピリジン0.69
ｇを得る。 NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝NH2、1.39、ブ
ロードｓ；CH2 CH 2 CH 2CH2NH2、1.4〜
1.9m；３−CH3、2.3、ｓ；CH 2（CH2）2 CH
2NH2、2.6〜2.8、ｍ；4H−ピリジル、7.14、
ｄ、ｄ；６−Ｈピリジル、8.19、ｄ (b) 実施例８(a)から得られた生成物0.60ｇを、ピ
リジン３ml中で７時間２−ニトロアミノ−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドン0.86ｇと還流し、濃縮した後、クロロホ
ルム−メタノールを用いてクロマトグラフイー
に付し、アセトニトリルより晶出させて２−
〔４−（５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジ
ル）−ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン1.04ｇを得
る。融点131.5〜133.5℃ 元素分析：C21H24FN5Oとして 計算値(%)：Ｃ、66.16；Ｈ、6.35；Ｎ、18.37 実測値(%)：Ｃ、66.25；Ｈ、6.36；Ｎ、18.13 実施例 ９ 実施例１(e)より得られる生成物2.1ｇおよび２
−ニトロアミノ−５−（５，６−ジメチル−Ｎ−
オキソ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
2.51ｇをピリジン６ml中で13.5時間還流する。ピ
リジンを減圧除去し、最後に残る少量のピリジン
はｎ−プロパノールと共沸させて除去する。つい
で、残渣を温エタノール50ml中に溶解し、少量の
不溶物を去する。液を温かい間に濃縮して容
量を20mlとする。これは冷却すると直ちに白色結
晶が沈澱する。これらをエタノールおよびジメチ
ルホルムアミドより再結晶させて２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５−（５，６−ジメチル−Ｎ−オキソ−３−
ピリジルメチル）−４ピリミドン2.5ｇを得る。融
点204〜206℃ 元素分析：C22H26BrN5O2として 計算値（％）：Ｃ、55.81；Ｈ、5.60 ；Ｎ、15.00；Br、17.23； 実測値（％）：Ｃ、55.93；Ｈ、5.54 ；Ｎ、14.82；Br、16.92 実施例 10 実施例１(e)より得られた生成物1.06ｇおよび２
−ニトロアミノ−５−（Ｎ−オキソ−４−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン1.14ｇをアニソール
４ml中で7.5時間還流する。該アニソールを減圧
除去する。得られた残渣をクロマトホルム−メタ
ノール（４：１）を用いてシリカ上でクロマトグ
ラフイーに付す。生成物をアセトニトリル−水
（９：１）より晶出させて２−〔４−（５−ブロモ
−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−
５−（Ｎ−オキソ−４−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン0.40ｇを得る。融点110〜115℃ 元素分析：C20H22BrN5O2として 計算値（％）：Ｃ、54.06；Ｈ、4.99 ；Ｎ、15.76；Br、17.98 C20H22BrN5O2・0.62H2Oとして 計算値（％）：Ｃ、52.70；Ｈ、5.14 ；Ｎ、15.37；Br、17.54 実測値（％）：Ｃ、52.68；Ｈ、4.92 ；Ｎ、15.45；Br、18.26 実施例 11 ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.68ｇおよび２−ニトロアミノ−５
−（４，６−ジメチル−３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン0.83ｇの混合物をアニソール25ml中
４時間還流する。石油エーテルを加えて沈澱さ
せ、ついで生成物をクロロホルムを溶出液として
シリカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付
す。生成物を酢酸エチルより晶出させて２−〔４
−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（４，６−ジメチル−３−ピリ
ジルメチル）−４ピリミドン0.77ｇを得る。融点
110〜112℃ 元素分析：C22H26N5BrO・1.27H2Oとして 計算値（％）：Ｃ、55.00；Ｈ、6.01 ；Ｎ、14.58；Br、16.63 実測値（％）：Ｃ、54.87；Ｈ、5.93 ；Ｎ、14.38；Br、16.33 （40〜110℃重量減＝1.33H2O） 実施例 12 ５−ブロモ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン0.68ｇおよび２−ニトロアミノ−５
−（５，６−ジメチル−３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン0.83ｇの混合物をアニソール25ml中
４時間還流する。過剰の石油エーテルを加えて生
成物を沈澱させ、ついでクロロホルムを用いてシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフイーに付す。
生成物をエーテルで結晶させて２−〔４−（５−ブ
ロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５（５，６−ジメチル−３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン0.6ｇを得る。融点126〜128
℃ 元素分析：C22H26N5BrO・0.6H2Oとして 計算値（％）：Ｃ、56.45；Ｈ、5.87 ；Ｎ、14.96；Br、17.07 実測値（％）：Ｃ、56.44；Ｈ、5.68 ；Ｎ、14.82；Br、16.96 実施例 13 無水トリフルオロ酢酸1.9mlを実施例９より得
られた生成物1.6ｇの乾燥ジクロルメタン10ml中
懸濁液と混合し、該混合液を２日間放置させる。
溶媒を減圧除去し、残渣をクロロホルムに溶解す
る。該クロロホルム溶液を10％炭酸ナトリウム溶
液で洗滌する。クロロホルムを蒸発させて固体
1.7ｇを得、これをエタノール10mlより晶出させ
て水20mlを加える。得られた固体をアセトニトリ
ル−水（９：１）より再結晶させて２−〔４−（５
−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルア
ミノ〕−５−（５−メチル−６−ヒドロキシメチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン0.99ｇ
を得る。融点136〜141℃ 元素分析：C22H26BrN5O2として 計算値（％）：Ｃ、55.93；Ｈ、5.54 ；Ｎ、14.82；Br、16.92 C22H26BrN5O2・2.0H2Oとして 計算値（％）：Ｃ、51.97；Ｈ、5.95 ；Ｎ、13.78；Br、15.72 実測値（％）：Ｃ、51.82；Ｈ、5.89 ；Ｎ、13.83；Br、15.48 実施例 14 １，２−エタンジスルホン酸15.3ｇのメタノー
ル48ml中溶液を２−〔４−（５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン20
ｇのメタノール68ml中溶液に加える。これは冷却
すると直ちに固体を晶出する。これを取して冷
メタノールで洗滌し、乾燥させて２−〔４−（５−
ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミ
ノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン31ｇのエタンスルホン酸中性塩を
得る。融点182〜185℃ 元素分析：C21H24N5OBr・1.5C2H6O6S・2H2O
として 計算値（％）：Ｃ、37.75；Ｈ、4.88 ；Ｎ、9.17；Ｓ、12.60；Br、
10.46 実測値（％）：Ｃ、37.60；Ｈ、4.78 ；Ｎ、9.10；Ｓ、12.30；Br、
10.71 実施例 15 成 分 重量％ Ａ ２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピ
リジル）−ブチルアミノ〕−５−（６−メチル
−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン 55 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 20 着色剤 0.5 ポリビニルピロリドン 4.0 Ｂ 微結晶セルロース 8.0 コーンスターチ 8.0 グリコール酸ナトリウム 4.0 ステアリン酸マグネシウム 0.5 上記成分Ａ（所望により、乳糖または微結晶セ
ルロースを二塩基性リン酸カルシウム二水和物の
代りに用いてもよい）を混合し、ポリビニルピロ
リドンの濃厚液を加えて造粒し、乾燥してこれを
ふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え、該混
合物を遊離塩基が５mg、25mgまたは50mg含まれる
ような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物を
得る。 実施例 16 静脈注射用製剤は、２−〔４−（５−ブロモ−３
−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ〕−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン塩酸塩を滅菌水中１〜５％w/wの濃度に溶
解して得られる。該溶液を過して清澄にし、バ
イアルに充填して封管し、滅菌する。好ましいバ
イアルとしては、２mlの溶液を含むものである。 式（）の化合物の毒性を調べるために、実施
例１(f)の化合物を試験動物に投与して24時間後の
LD50値を測定し、つぎのデータを得た。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R1はハロゲンまたはニトロ；R2は炭素
    数１〜４のアルキル；R3は炭素数１〜３のアル
    キレン；R4は、６−メチル−３−ピリジル、Ｎ
    −オキソ−６−メチル−３−ピリジル、６−ヒド
    ロキシメチル−３−ピリジル、４，６−ジメチル
    −３−ピリジル、５，６−ジメチル−３−ピリジ
    ル、Ｎ−オキソ−５，６−ジメチル−３−ピリジ
    ル、６−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−ピ
    リジル、４−ピリジルまたはＮ−オキソ−４−ピ
    リジルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩。 ２ R1が臭素である前記第１項記載の化合物。 ３ R2がメチルである前記第１項または第２項
    記載の化合物。 ４ R4が６−メチル−３−ピリジル、６−ヒド
    ロキシメチル−３−ピリジルまたは５，６−ジメ
    チル−３−ピリジルである前記第１項から第３項
    までのうちいずれか１つに記載の化合物。 ５ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピ
    リジル）ブチルアミノ］−５−（６−メチル−３−
    ピリジルメチル）−４−ピリミドンまたはその医
    薬上許容される塩である前記第１項記載の化合
    物。 ６ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピ
    リジル）ブチルアミノ］−５−（４−ピリジルメチ
    ル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容され
    る塩である前記第１項記載の化合物。 ７ ２−［４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピ
    リジル）ブチルアミノ］−５−（６−ヒドロキシメ
    チル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドンま
    たはその医薬上許容される塩である前記第１項記
    載の化合物。 ８ 塩酸塩である前記第１項〜第７項のうちいず
    れか１つに記載の化合物。 ９ 式： ［式中、R1、R2およびR3は後記に示す通り］ で示される化合物またはその塩を式： ［式中、R4は後記と同じ；R6はアミンと置換し
    うる基を意味する］ で示される化合物と反応させ、ついで、所望によ
    り、得られた化合物をその医薬上許容される塩に
    変換することを特徴とする式： ［式中、R1はハロゲンまたはニトロ；R2は炭素
    数１〜４のアルキル；R3は炭素数１〜３のアル
    キレン；R4は６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−
    オキソ−６−メチル−３−ピリジル、４，６−ジ
    メチル−３−ピリジル、５，６−ジメチル−３−
    ピリジル、Ｎ−オキソ−５，６−ジメチル−３−
    ピリジル、４−ピリジルまたはＮ−オキソ−４−
    ピリジルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    の製造法。 １０ 式： ［式中、R1、R2およびR3は後記に示す通り］ で示される化合物またはその塩を式： ［式中、R4はＮ−オキソ−６−メチル−３−ピ
    リジルまたはＮ−オキソ−５，６−ジメチル−３
    −ピリジル、R6はアミンと置換しうる基を意味
    する］ で示される化合物と反応させ、ついで、得られた
    R4がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジルま
    たはＮ−オキソ−５，６−ジメチル−３−ピリジ
    ルである化合物を有機無水物と反応させてR4が
    ６−ヒドロキシメチル−３−ピリジルまたは６−
    ヒドロキシメチル−５−メチル−３−ピリジルで
    ある対応する化合物に変え、所望により、得られ
    た化合物をその医薬上許容される塩に変換するこ
    とを特徴とする式： ［式中、R1はハロゲンまたはニトロ；R2は炭素
    数１〜４のアルキル；R3は炭素数１〜３のアル
    キレン；R4は６−ヒドロキシメチル−３−ピリ
    ジル、６−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−
    ピリジルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    の製造法。
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