Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirymidonu stanowiacych zwiazki Hi-antagonistyczne wobec histaminy.Histamina, fizjologicznie .aktywny zwiazek, en¬ dogenny u ssaków, wykazuje swoje dzialanie za posrednictwem pewnych komórek zwanych recep¬ torami. Jeden z receptorów a mianowicie recep¬ tor-Hi histaminowy (Ash i Schild, Rrit. J. Phar- mac. 1906, 27, 427) jest zinany a dzialanie hista¬ miny na te receptory jest hamowane przez far¬ maceutyki ogólnie zwane „antyhistaminowe" (Hi- -amtagonistyczne wobec histaminy), których przy¬ kladem jest mepyramina. Drugi rodzaj receptorów histaminowych jest znany jako receptor-H2 (Black i wspólpracownicy, Nature, 1972, 236, 365). Dzia¬ lanie histaminy na te receptory nie jest hamo¬ wane mepyiramina lecz jest hamowane burimami- dem. Zwiazki, które hamuja dzialanie histaminy na receptory-H2 histaminowe nazwano zwiazka¬ mi H2-antagonistycznymi wobec histaminy.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki ni" 4154 834 dotyczy zwiazków o ogólnym wzo*- rze 1, w którym Het oznacza grupe 2- lub 4- itni- dazolilowa, ewentualnie podstawiona nizsza gru¬ pa alkilowa, korzystnie metylowa, atomem chlo¬ rowca, korzystnie chloru laifo bromu, grupa tri- fluorometylowa lub hydroksymetyIowa; grupe %- -pirydylowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma grupami (które moga byc takie same lub rózne), takimi jak nizsza grupa alkilowa, korzy¬ lo 15 10 25 2 stnie metylowa, nizsza grupa alkoksylowa, korzy¬ stnie metoksylowa, atom chlorowca, korzystnie chloru lub "bromu, grupa aminowa' i hydroksylo- wa; grupe 2npirydylowa polaczona z grupa feny- lowa, karbocyklicznym lub cyklicznym pierscie¬ niem eterowym zawierajacym 2 atorny wegla; gru¬ pe 2-tiazolilowa; grupe 3-izotiazolilowa, ewentu¬ alnie podstawiona atomem chloru lub bromu; gru*- pe 3-/l,2,5iMiadiaizolilowa ewentualnie*, podstawiona atomem chloru, lub bromu, lub 2-/5-amino-l,3,4^ tiadiazolilowa; Y oznacza atom 'siarki lub grupe metylenowa; m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, a n oznacza liczbe 2 lub 3 z tym, je ich suma wy¬ nosi 3 lu"b 4 albo jezeli Y oznacza grupe mety¬ lenowa, wówczas Het ma znaczenie inne niz pier¬ scien, a ich suma wynosi 2; Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie me¬ tylowa; X oznacza atom tlenu lub siarki; A oznacza prosty lub rozgaleziony pierscien alkile- nowy zawierajacy 1—5 atomów wegla lub grupe o wzorze -/CHa/pW^CH^g, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki, a p i g oznaczaja liczby, których suma miesci sie w zakresie 1—4; Het' oz¬ nacza 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocyklicz¬ ny, taki jak pirydynowy, pirydyno-N-tlenkowy, fu- ranowy, tiofenowy, tiazolowy, oksazolowy, izotiazo- lowy, imadazoilowy, pirymidynowy, pira-zynowy, pi- rydazynowy lub tiadiazolowy, który to pierscien jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma1, taki¬ mi samymi lub róznymi grupami, takimi jak nizsza 137 627137 627 grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa hydroksylowa i aminowa, albo Het* oznacza pierscien pirydynowy z eterowym pierscieniem karbocyklicznym lub cyklicznym za¬ wierajacym dwa atomy tlenu, allbo Het' ozna- 5 cza pierscien pirydynowy, imidazolowy lub tiazo- lowy, który ma pierscien benzenowy skondenso¬ wany z nim, oraz ich farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli. Zwiazki te przedstawiono jako zwia¬ zki posiadajace kombinowana aktywnosc antago- 10 nistyczna-Hi i H2 wobec histaminy.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4154 834 dotyczy zwlaszcza zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym Het oznacza grupe 2-pirydylowa zawierajaca w polozeniu 3 podstawnik, Y oznacza w grupe metylenowa, a Het* oznacza podstawiona grupe pirydylowa.Obecnie stwierdzono, ze jezeli grupa 2-pirydy- lowa oznaczona symbolem Het zawiera drugi- pod¬ stawnik w polozeniu 5 wówczas relatywny poziom 20 aktywnosci HA i H2 wzrasta. Stwierdzono, ze nie¬ które zwiazki wchodzace w zakres definicji zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa szczególnie uzyteczne jako zwiazki antagonistyczne-Hj wobec histaminy do leczenia chorób, takich jak astma oskrzelowa, ka- 25 tar, goraczka sienna oraz egzema alergiczna, któ¬ re sa symptomami powodowanymi przez dziala¬ nie receptorów^Hi histaminy.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 2, w którym R1 oznacza 30 atom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R8 ozna¬ cza grupe 'alkilenowa o V—3 atomach wegla, a R4 oznacza grupe G-nydrokByimetylo-3-pirydylowa, 6Hhydroksy-4Hmetylo-3ipirydylowa luib 6-hydroksy- 35 -5-metylo-3ipirydylowa.Symbol R1 oznacza atom chlorowca, taki jak fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie bro¬ mu. ^ Przykladem grup alkilowych o 1—4 atomach 40 wegla dla podstawnika R2 sa grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa oraz tert^butylowa, a korzystnie metylowa.Przykladem podstawnika — R8 — moze byc grupa metylenowa, 1,,2-etanodiylowa lub 1,3-pro- 45 panodiylowa, korzystnie 1,2-etanodiylowa lub 1,3- Hpropanodiylowa.Korzystnym przykladem zwiazku wchodzacego w zakres wynalazku jest 2-[4-/5-ibromo-3-metylopirydylo-2/butylomaino] -5- 50 V6-hydroksymetylopirydylo-3^metylo/-4-;pirymidon oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze 2 sa przedstawione jako 4- -piryimidony, które wystepuja w równowadze z odpowiednimi tautomerami. Zwiazki te równiez, 55 chociaz rzadziej, wystepuj^ jako hydroksy-tauto- mery, a pierscien pirymidynowy moze równiez wystepowac w postaciach tautomerycznych przed¬ stawionych na schemacie. Nalezy rozumiec, ze wszystkie postacie tautomeryczne wchodza w za- «o kres wynalazku, * Zwiazki o wzorze 2 tworza farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami tworzacymi farma¬ kologicznie dopuszczalne sole. Przykladami tych kwasów sa kwas solny, siarkowy, bromowodoro- •* wy, fosforowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, mlekowy, 2Jhydroksyetanosulfonowy, metanosulfo- nowy, tolueno-4-isulfonowy, etanodwusulfonowy i kamforosulfonowy.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzo¬ rze 2a, w którym R1, R2, R8 maja wyzej poda¬ ne znaczenie a R4' oznacza grupe N-keto-6^metylo- -3^pirydylowa, N-keto-4,6-dimetylo-^pirydylowa lub N-keto-5,6-di cji z bezwodnikiem organicznym i ewentaualnie przeprowadza otrzymany zwiazek o wzorze 2 w farmakologicznie dopuszczalna sól.W sposobie wedlug wynalazku jako bezwodnik organiczny korzystnie stosuje sie bezwodnik kwa¬ su truiluorooctowego.Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 2 mozna otrzymac znanymi metodami, np. na drodze reakcji roztworu zwiazku o wzorze 2 z roztworem kwasu.Przykladem podstawników R8 sa grupy alkilotio o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza metylotio, ben- zylotio, atom chloru, bromu i grupa nitroamino- wa, korzystnie nitroaminowa.Zwiazki o wzorze 2a wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 3, w którym R1, R2 i R8 maja znaczenie podane przy omówieniu wzo¬ ru 2 lub jego soli, ze zwiazkiem o wzorze 4, R8 oznacza grupe zastepowana grupa aminowa, a R4' oznacza grupe NHketo^metylo-3-pirydylo- wa, N-keto-4,6-dimetylo-3Hpirydylowa lub N-keto- H5,6-dimetylo-3ipirydylowa.Reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 4 prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze pod nieobecnosc rozpuszczalnika, np. w tem¬ peraturze 80—170°C, korzystnie 120—140° albo w obecnosci rozpuszczalnika w podwyzszonej tem¬ peraturze, np. w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej. Dobór rozpuszczalnika zalezy od rozpuszczalnosci reagentów i charakteru podstaw¬ nika R8. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest pi¬ rydyna, pikolina lub mieszanina pikolin, alkano- lu o 1—4 atomach wegla, korzystnie etanolu lub propanohi-1 albo alkanol o 1—4 atomach wegla, 1,2-etanodiolu, ketonu, np. acetonu lub 24utano- nu, eteru alkoksyarylowego o wysokiej tempera¬ turze wrzenia, np. anizolu, albo polarny rozpu¬ szczalnik aprotyczny, np. dimetyloheksametylofo- sforamid, sulfolan, acetonitryl lub nitrometan.Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie w reakcji Sandmeyer'a przez poddanie odpowiadajacego zwia¬ zku o wzorze 3a dwuazowaniu grupy aminowej R1 i zastapienie grupy diazo atomem chlorow¬ ca.Zwiazki o wzorze 3 mozna równiez otrzymac na drodze chlorowcowania odpowiadajacego zwiaz¬ ku o wzorze 2fb% w którym IR2 i R8 maja zna-» czenie podane dla wzoru 2.Wytwarzanie amin o wzorze 3, w którym R1 oznacza korzystnie atom bromu, opisano szcze¬ gólowo w zgloszeniu patentowym W. Brytanii nr 8208740.Zwiazek o wzorze 3c, w którym R2 i R8 maja znaczenie podane dla wzoru 2, oraz jego sole wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzo¬ rze 3b, w którym R2 i R8 maja znaczenie podane137 627 dla wzoru 2, albo jego soli z eletkrofilnym czyn¬ nikiem bramujacym.Przykladami elektrofilnych czynników bromuja¬ cych sa brom lob kwas dibromocyjanurowy w srodowisku polarnym wytwarzajacym jon Br+.Przykladem odpowiedniego srodowiska jest oleum lub kwas fosforosullifonowy. Jon Br+ mozna rów¬ niez wytwarzac z kwasu bromowodorowego i jonu bromu w srodowisku utleniajacym lub utleniaja¬ cym polarnym. Na przyklad kwas bromowodoro-. wy utlenia sie roztworami tritlenku siarki do bromu, który dysosjuje z wytworzeniem jonu Br+.Mozna stosowac tiitlenek siarki we freonie, np.Ijl,i2-trifluorotrichloroetanie lub w kwasie siarko¬ wym tj. oleum. Kwas bromowodorowy moze po¬ chodzic z soli diwodorobromowej zwiazku o wzo¬ rze 3fb, zwlaszcza jezeli reakcje prowadzi sie z uzyciem tritlenku siarki i freonu. Jezeli jako roz¬ twór tritlenku siarki stosuje sie oleum, wów¬ czas kwas bromowodorowy mozna otrzymac z so¬ li bromowej, np. soli metalu alkalicznego, w szcze¬ gólnosci bromku "potasu.Zwiazki o wzorze 3b tworza neutralne komple¬ ksy z tritlenkiem siarki. Powoduje to, ze piers¬ cien pirydynowy w zwiazku o wzorze 3b jest uczulany na bromowanie. Z tego wzgledu korzy¬ stne jest to srodowisko, które rozpuszcza tritle- nek siarki.Dwoma korzystnymi srodowiskami do prowadze¬ nia reakcji bromowania sa oleum i tritlenek siar¬ ki we freonie. Jezeli stosuje sie oleum wówczas w praktyce stosuje sie go w ilosci co najmmietf 2Wo wagowych, korzystnie co najmniej 65°/§ wa¬ gowych. Podczas stosowania bardziej stezonego o- leum mozna stosowac nizsza temperature reak¬ cji. Na przyklad jezeli jako srodowisko reakcji stosuje sie 20°/o oleum reakcja wymaga wyzszej temperatury dla przeprowadzenia jej w krótkim czasie, przy tym stezeniu ^reakcje prowadzi sie w temperaturze 10C°C i wyzszej. Jezeli jako sro¬ dowisko reakcji stosuje sie 65°/# oleum wówczas reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100%, korzystnie 50—60°C, zwlaszcza 56—58°C.Jezeli jako srodowisko reakcji stosuje sie tri¬ tlenek siarki we freonie, ; wówczas reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze od otoczenia do tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika3 pod chlodnica zwrotna. iZwiazki o wzorze 3 i 3a mozna równiez otrzy¬ mac na drodze redfukcji odpowiadajacego zwiazku cyjanowego o wzorze 5, w którym R7 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub aminowa, a R* i Rs maja znaczenie podane dla wzoru 2, ze srodkiem redukujacym grupe cyjanowa do ami¬ nowej, bez redukcji grupy R7 w srodowisku, któ¬ re jest obojetne wobec reagentów i produktu.Jako srodek redukujacy stosuje sie np. wodorek litoglinowy lub diboran. Srodowiskiem reakcyj¬ nym moze byc eter alkilowy, np. eter etylowy lub eter cykliczny,. np. tetrahydrofuran lub dio¬ ksan, w Zwiazki o wzorze 5 mozna równiez otrzymac na drodze reakcji dwupocLstawionej chloropirydy- ny o wzorze 6, w którym R* ma znaczenie po¬ dane dla wzona V a Rr oznacza atom chlorow- 10 19 u ca, grupe nitrowa lub aminowa, z estrem kwasu maifonowego o wzorze 7, w którym Rf ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe estrowa, zwlaszcza etylowa, w obecnosci mocnej zasady w obojetnym srodowisku reakcji, po czym pro¬ dukt deestrytfikuje sie i dekarboksyluje. Jako moc¬ na zasade stosuje sie wodorek sodu. Stosuje sie srodowisko reakcji zasadniczo obojetne wobec re¬ agentów i produktu, zwlaszcza suchy tetrahydro¬ furan.'Zwiazki o wzorze 3fo mozna otrzymac na dro¬ dze reakcji pochodnej metalu alkalicznego zwiaz¬ ku o wzorze 8, w którym R* ma znaczenie poda¬ ne dla wzoru 2, ze zwiazkiem XR*!NH2, w którym X oznacza atom chlorowca, a Rs ma znaczenie podane dla wzoru 2, albo jego soli.W zwiazku o wzorze XRWH2, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, zwlaszcza chloru.Jako pochodna metalu alkalicznego stosuje sie zwiazek litu, sodu lub potasu, zwlaszcza sodu.Pochodna metalu alkalicznego zwiazku o wzo¬ rze 8 wytwarza sie in situ na drodze reakcji zwiazku o wzorze 8 z amidkiem metalu alka¬ licznego, zwlaszcza amidkiem sodu i w tym, przy¬ padku jako korzystny rozpuszczalnik stosuje sie ciekly amoniak albo alkil metalu alkalicznego,, w szczególnosci butylolitem, a w tym przypadku jako rozpuszczalnik stosuje sie eter, np. eter metylo¬ wy lub tetraihydroifuran.Reakcje prowadzi sie w obnizonej temperatur rze. Np. jezeli reakcje prowadzi sie w cieklym amoniaku, wówczas odpowiednia jest temperatura wrzenia amoniaku lub nizsza, a jeezli pochodna o wzorze 8 wytwarza sie in situ z alkilem me¬ talu alkalicznego, wówczas odpowiednia jest tem¬ peratura cieklego azotu, w obojetnej atmosfe¬ rze.Zwiazki o wzorze 8 i XRWH2 sa znane lub wytwarza sie je znanymi metodami.Zwiazki o wzorze 4 sa znane lub wytwarza sie je sposobami analogicznymi do znanych sposo¬ bów opisanych np. w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 41(54 804 i europejskim pa¬ tencie nr 17679.Aktywnosc antagonistyczna^Hj wobec histaminy dla zwiazku o wzorze 2 wykazano w badaniach in vitro testem prowadzonym z uzyciem jelita cienkiego swinki morskiej. W tescie tym wyizo¬ lowana czesc jelita cienkiego swinki morskiej u- stawia sie pod naprezeniem (500 mg) pomiedzy zamocowaniem a transduktorem w 10 ml kapieli tkankowej i ka&erguae w roztworze Tyrodu wol* nego magnezu ze stalym napowietrzaniem, w tem¬ peraturze 30°C. Odprowadzenie z transduktora wzmacnia sie. Wzmocnione odprowadzenie wpro¬ wadza sie do rejestratora. Do kapiel^ tkankowej dodaje sie. odmierzone ilosci histaminy tak, ze stezenie histaminy wzrasta stopniowo do momen¬ tu, az sila kontrakcji! wskaze maksimum. Kapiel tkankpwa przemywa sie ijonapelnia swiezym wy¬ zej wymienionym roztworem Tyrodu zawierajacym badany zwiazek. - * Roztwór kontaktuje sie z %anka w czasie 8 mi¬ nut i powtórnie^dodaje odmierzone ilosci az re¬ jestrator wykaze' maksimum kontrakcji. Próbe137 627 T * powtarza sie zwiekszajac stezenie badanego zwia¬ zku i odnotowuje dawke histaminy dajacej 50*/o kontrakcji maksimum. Sto&mnek dawek /DR/ obli¬ czono prze* porównanie stezenia histaminy wy¬ maganego do wytworzenia 50*/# odpowiedzi maksy¬ malnej pod nieobecnosc i w obecnosci zwiazku antagóftlfttycznego. Wykres Log DR-1 obok Log D (stezenia zwtiaztou w czasie testu) nanosi sie i pole wewnatrz Log /DiR-iy bierze sie zwykle jako pomiar aktywnosci (wartosc pA2). Zwiazki wy-* tworzone w przykladach I—XII maja wartosc ta przekraczajaca 0.Atotytwnosc antagonistycznaA wobec histaminy charakterystyczna dla zwiazkdw o wzorze 1 wy- kazatto in Vitro w badaniach przedsionka swinki morskiej. W teScie tym samorzutnie {ajpontanicz- ne) uderzenie wyizolowanej czesci prawego przed¬ sionka swinki morskiej osiagano pod naprezeniem (800 mg) pomiedzy zamocowaniem a tramsdukto- rem w 15 ml kapieli tkankowej i zanurzonej w roztworze McEwems'a ze stalym napowietrza¬ niem w temperaturze 37GC. Odprowadzenie z trams- duktora wzmacniano i wtprowadzano do rejestra¬ tora. Odmierzone ilosci histaminy dodawano do kapieli tkankowej tak, ze stezenie histaminy wzra¬ stalo stopniowo al rytm bicia osiagnal wartosc maksymalna.JCaipiel tkankowa przemywano i wprowadzano swiezy roztwór McEwens'a zawierajacy badany zwiazek. Roztwór kontaktowano z tkankami w czasie okolo 60 minut i dodawano powtórnie od¬ mierzone ilosci histaminy az do zarejestrowania maksymalnej wartosci bicia. Pr6be powtarzano, zwiekszajac stezenia badanego zwiazku i odno¬ towywano dawke histaminy dajaca 50*/o maksy¬ malnej wartosci bicia* Stosunek dawek /DR/ ob¬ liczano przez porównanie stezen histaminy wy¬ maganych dla wytworzenia 50»/t maksymalnej ad- , powiedzi w obecnosci i pod nieobecnosc zwiazku antagonistycznego. Wykres Log DR-H wobec LOG D (stezenie badanego zwiazku) wykreslono, a po¬ le wewnatrz Log /DR-il/ bierze sie zwykle jako pomiar aktywnosci (wartosc p A2). Zwiazki o- trzymane w przykladach I—XII maja wartosc p Aj ponizej 7,5.Aktywnosc zwiazków o wzorze 2 jako zwiaz¬ ków Hi-antagonistycznych wobec histaminy wy¬ kapano in vivo przez hamowanie dzialania hista¬ miny, wywolujacej niezytowe zapalenie oskrzeli.Swinki morskie plci obojga usypiano prze2 do- olrz^wnowe wstrzykiwanie pentobarbitonu sodu w ilosci 90 mgflcg. Po tchawicy podlaczano sonde.Zwierzeta wdychaly sztucznie okreslona objetosc powietrza wystarczajaca do rozdecia pluc. Cisnie¬ nie wymagane dla rozdecia pluc sledzono z u- kladu oddechowego t uzyciem niakocisnieniowego transduktora. Dozylne wstrzykniecie histaminy po¬ woduje wzrost zaleznej dawki w cisnieniu wzdy¬ majacym pluca* odzwierciedlajace dzialanie niezy¬ towe zapalenia oskrzeli wywolane przez histami¬ ne. Odpowiedz histaminy mozna niwelowac za¬ stosowaniem zwiazków antagonistyCznych recepfoo- ra-Hi wobec histaminy.Krzywa na wykresie ilustrujaca wielkosc daw- ki — odjpowiedzi wobec histaminy jest ustalana przy dawkach 20, 40, 80, 160 i 320 mmoMcg.Zwiazek antagonistyczny podaje sie nastepnie przez dozylne wstrzykniecie i po 5 minutach ustala sie krzywa odpowiedzi nowej dawki hjstaminy 8 zwiekszajac niezbedne dawki histaminy dla osiag¬ niecia — oczekiwanego wyniku. Wplyw zwiazków antagonistycznych moze byc okreslony ilosciowo przez zastapienie,, krzywej; odtpowiedz — dawka histaminy, wyrazajaca stosunek dawek. Seria da¬ wek zwiazków antagonistycznych dla kazdego zwierzecia daje wyliczenie stosunku dawek dla kazdej dawki antagonistycznej. Zwiazki z przy¬ kladów ilustrujacych przedmiot wynalazku po¬ woduja zastapienie krzywych odpowiedz — dawka hilstaminy przy stosunku dawek 10 w dawce do¬ zylnej wynoszacej ponizej 0,8 mikromoli kg-1.Aktywnosc zwiazków o wzorze 2 H2-antagoni- stycznydh wobec histaminy wykazano in vivo przez hamowanie stymulowanego histamina wydzielania kwasu zoladkowego z miedzysciankowej przestrze¬ ni komórkowej perforowanego zoladka szczura znieczulonego uretanem. Procedure stosowana w tym badaniu przedstawili Ash i Schild w Brit.J. Pharmac. Ohemoter., 27, 247 /1966/. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku powo¬ duja 50ty* hamowanie maksymalnego wydzielania kwasu w dawkach dozylnych 0,1^30 mikromo¬ li kg"1.W celu wykorzystania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako zwiazków Hi- -antagonistycznych wobec histaminy formuje sie je w preparaty farmaceutyczne metodami znany¬ mi w farmacji.Srodki farmaceutyczne zawierajace zwiazki o wzorze 2 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole obejmuja równiez farmakologicznie dopusz¬ czalny nosnik.Zwiazki o wzorze 2 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole mozna stosowac domiejscowo lub systemicznie.Preparaty domiejscowe do stosowania na skó¬ re obejmuja plyny i kremy. Preparaty domiej¬ scowe do wdychania obejmuja roztwory do roz¬ pylania lub aerozole albo makroskopdjny proszek do rozpylania. Skladnik aktywny w proszku do rozpylania na male czastki o wielkosci ziarna ponizej 50 mikronów, a korzystnie ponizej 10 mi¬ kronów. Skladnik aktywny wystepuje w prepara¬ tach razem ze stalym nosnikiem, np. laktoza o wymiarach ziarna ponizej 50 mikronów.Systemiczne podawanie polega glównie na sto¬ sowaniu doodbytniczym, doustnym lub dootrzew¬ nowym. Doodbytnicze preparaty czopkowe zawie¬ raja zwiazek aktywny oraz substancje wiazaca i/lub poslizgowa, np. zelatyne, maslo kakaowe lub inne tluszcze roslinne o niskiej temperaturze top¬ nienia lub tluszcze zwierzece. Typowy preparat dootrzewnowy stanowi roztwór lub zawiesine skla¬ dnika aktywnego w sterylnym wodnym nosniku z dootrzewnowo dopuszczalnego oleju.Zwiazki o wzorze 2, które sa aktywne przy do¬ ustnym podawaniu, iormuje sie w postac syro¬ pów, tabletek, kaipsulek i tabletek do ssania. Pre¬ paraty w postaci syropów stanowia zasadniczo za¬ wiesiny lulb roztwory zwiazku aktywnego w cie- 1S 20 15 30 SI 40 so 56137 627 9 10 klym nosniku, mp. etanolu, glicerynie lub wodzie z dodatkiem substancji koloryzujacych i smako¬ wych. Jezeli preparat wystepuje w postaci kapsu¬ lek, wówczas staly skladnik w postaci granulek ewentualnie z substancja wiazaca jest zamkniety w zelatynowych komórkach. Jezeli stosuje sie pre¬ parat w postaci tabletek, wówczas stosuje sie kaz¬ dy farmakologicznie dopuszczalny nosnik uzywany zazwyczaj do wytwarzania stalych preparatów.Przykladami odpowiednich nosników w tym przy¬ padku sa stearynian magnezu, skrobia, laktoza, glukoza, sacharoza i celuloza. Korzystne preparaty wystepuja w postaci dawek jednostkowych, np. ta¬ bletek, kapsulek, okreslonych aerozoli tak, ze pa¬ cjent moze sam stosowac pojedyncza dawke.Mozna równiez dodawac odpowiednie male ilo¬ sci substancji rozszerzajacych oskrzela i anty-ast- matycznych, np. sympatomimetycznych amin, zwla¬ szcza izoprenaliny, izoethariny, salbutamolu, feny- loepheryny i ephedrymy; pochodnych ksantyny, zwlaiszoza theophylliny i aminophyliliny, kortyko- steroidów, zwlaszcza prednisolone oraz stymulato¬ rów adrenaliny, zwlaszcza ACTH. Zazwyczaj w praktyce do preparatu dolacza sie napisany lub wydrukowany przepis stosowania przy leczeniu a w przypadku zwiazku antagonistycznego — Hi wobec histaminy do leczenia mp. astmy, goraczki siennej, kataru lub alergicznej egzemy.Kazda dawka jednostkowa do podawania doust¬ nego zawiera korzystnie 1—200 mg zwiazku o' wzorze 2 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na wolna zasade.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie zwykle do leczenia goraczki siennej, kataru, astmy oskrzelowej lub alergicznej astmy. Dorosli pacjenci otrzymuja dawke doustna H5—400 mg, ko¬ rzystnie 15—200 mg albo dozylna, podskórna lub domiesniowa dawke 1^500 mg, a korzystnie 1—(10 mg zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli w przeliczeniu na wolna zasa¬ de, przy czym preparat podaje sie 1—4 krotnie dziennie.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklady I—III dotycza wytwarzania substan¬ cji wyjsciowych.Przyklad I. W 12 ml piryldyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 1,04 g 5-bromo-2-y4-aminoibutylo/-3-metylopirydyny z 1,42. g 2-initroamino-5-i/N^keto-©Hmetylopirydylo-3-mety- lo/-4-pirymidonu w czasie 9,5 h. Pirydyne usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc odparowuje dwukrotnie (2X60 ml) z n-ipropanolem, rozciera z chloroformem, saczy i roztwór chroma¬ tografuje na tlenku krzemo* z mieszaniny chloro¬ form — metanol (10:1). Po krystalizacji z mie¬ szaniny etanolu i eteru, otrzymuje sie 0,48 g 2-[4- -i/15-bromo^3Hmetylopirydylo-2)/-'butyloamino]-&-[N- ^keto-6Hmetylopirydylo-3Hmetylo/-4piryrnidonu o temperaturze topnienia 193—194i°C.Dla C2iH24BrN502 Obliczono: 55,03 C 5,28 H 15,28 N II7,4)3 Br Znaleziono: 54,07 C 5,41 H 15,09 N &7,60 Br.Przyklad II. W 6 ml pirydyny utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 2,1 g 5-toromo-2M/4l-aminobutyIo/^3-metylopirydyny oraz 2,51 g 2-nitroamino-5-/5,6-dwumetylo-N-keto-piry- dylo-3-metylo/-4-pirymidoou w czasie 13,5 h. Pi- 1 rydyne usuwa sie pod- zmniejszonym cisnieniem.Siady pirydyny usuwa sie przez azeotropowanie z n-propanolem. Pozostalosc rozpuszcza sie nastepnie w 50 ml goracego etanolu i nierozpuszczalna 'sub¬ stancje stala odsacza sie. Przesacz zateza sie do 10 20 ml, po czym podczas chlodzenia wydzielaja sie krysztaly barwy bialej. Po rekrystalizacji z eta¬ nolu i dimetyloformamidu otrzymuje sie 2,5 g 2- -[4-/54romo-3HmetylOHpirydylo^2/^butyloamino]-5- -/N^keto-iS^-dimetylo-S-pirydylo-metyloM-ipirymi- w donu o temperaturze topnienia 2014—206°C.Dla C22H24BrN502 Obliczono: 5i5,91 C 5,60 H 15,00 N 17,23 Br Znaleziono: 55,93 C 5,54 H 14,82 N 16,92 Br.Przyklad III. W 4 ml anizolu utrzymuje sie 28 w stanie wrzenia pod choldnica zwrotna w czasie 7,5 h 1,06 g 5-ibromo^2H/4-aminobutylo/-3-metylo- pkydyny oraz 1,14 g 2-nitroamiino-5-/N-ketopiry- dylo-4-metylo/-4^pirymidonu. Nastepnie anizol u- suwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta- 25 losc chromatografuje sie na tlenku krzemu w mie¬ szaninie chloroform — metanol (4:1). Produkt kry¬ stalizuje z mieszaniny acetonitryl — woda (9:1).Otrzymuje sie 0,40 g 2-[4^/5-lbromo-3-metylopiry- dylo-2i/jbutyloamino]-<5-i/lN-keto-4Hpirydylo-metylo/- 30 -4-pirymidonu o temperaturze topnienia 110— 115^C.Dla C2aH22Ba:N502 Obliczono: 54,06 C 4,99 H 15,76 N 17,98 Br Dla C2oH22BrNl502'0,6 2H20 *5 Obliczono: 52,70 C 5,14 H 15,37 N 17,54 Br Znaleziono: 5(2,68 C 4,92 H 15,45 N 18,26 Br.Przyklad IV. W 6 ml dichlorometanu pod¬ daje sie reakcji 0,9 g produktu otrzymanego w przykladzie I z 1,65 g bezwodnika kwasu trójfluo- 40 rooctowego w czasie 2 dni. Nastepnie rozpuszczal¬ nik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, roz¬ puszcza pozostalosc w chloroformie, przemywa roz¬ twór chloroformowy lOtyo roztworem wodorowegla¬ nu sodu i zateza roztwór do sucha. Otrzymuje sie 4' 0,42 g 2-[4-/5^bromo-3-metylopirydylo-2/butyloami- no]-(/6-hydrolksymet^lo^pirydylo-3Hmetylo/-4-pirymi- donu o temperaturze topnienia 61—70°C. Po roz¬ puszczeniu i wydzieleniu w temperaturze 120°C produkt wykazuje temperature topnienia 160— 50 165°C.Dla C2iH24BrN502-l,23 H20 Obliczono: 52,50 O 5,50 H 14,58 N Znaleziono: 52,34 C 5,315 H 14,49 N Straty wagowe w 40^-i80oC, 4,6»/t = 1,23 H2Ó. 55 Przyklad V. Z zawiesina 1,6 g 2-[4^/5-iluo- ro-3^metylopkydylo-2i/tbutyloamino]-5-/NJketo-6- -metylopirydylo-3f/-metylo-4-pirymidonu w 10 ml dichlorometanu miesza sie 1,9 ml bezwodnika tri- chlorooctowego i mieszanine pozostawia sie do od- w stania na 2 dni. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpusz¬ cza sie w chloroformie. Roztwór chloroformowy przemywa sie 10°/o roztworem wodoroweglanu so¬ du. Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie 1,7 w g substancji stalej, która krystalizuje sie z 10 ml11 137 627 12 etanolu i dodaje 20 ml wody. Uzyskana substan¬ cje stala rekrystalizuje sie z mieszaniny acetoni- tryl — wada (9:1). Otrzymuje sie 0,99 g 2-[4/-(5- -bromo-3-metylopirydylo-2i/butyloamino]-5-/5Hmety- lo-6Hhydrdksyme!tylo-3ipirydylo-metylo/-4-pirymi- donu o temperaturze topnienia 136^141°C.Dla C22[H2ftBrN502 Obliczono: 56,93 C 5,54 H Dla C22H26BrN5O2-l2,0 H20 Obliczono: 51,82 C 5,96 H Znaleziono: 51,82 C 5,89 H 14,82 N 16,92 Br (13,78 N 13,83 N 15,72 Br 116,48 Br.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirymidonu o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla, R8 oznacza grupe alikilenowa o 1—3 atomach wegla, R4 oznacza grupe 64iydro- ksymetylo-3^pirydylowa, 6-hydroksymetylo-4^mety- 10 15 20 lo-3^pirydylowa lub 6-hydiroksymelylo-5imetylo-3- -pirydylowa albo ich farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R4' oznacza grupe N-keto-6-metylo-3ipi- rydylowa, N-keto-4,6-dimetylo-3^pirydylowa lub N- -keto-5,6-dimetylo-3^pirydylowa, poddaje sie reak¬ cji z organicznym -bezwodnikiem i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stasuje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym R1 o- znacza atom bromu, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stasuje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym R2 oznacza grupe metylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako organiczny bezwodnik stosuje sie bezwodnik kwasu trifluorooctowego.HeHCH^- Y-(CH2)n-NfAN^X WZCR 1 ch2r3ch2nh^n^0 WZCfR 2 R R' H HN^VXH2rZ' N CH2R3CH2NH-'S^0 WZÓR 2a137 627 RV ^ .R2 kN^CH2R3CK!2N'l-'; WZtfR 3 -2 R2 ^Nr^CH2R3CH2NH2 WZtfR 3 a n'-^^ch2r3ch2nh2 WZdR 3b Br, ^ M2 -^ N^CH2R3CH2NH2 WZÓR 3c HN-yCH2R4' R6/^NX0 WZÓR 4 "7xr2 lg*^CH2R3CN WZCfR 5 R7rxR2 ro2cx CHR3CN RC^CT . WZdR- 7 WZÓR 5 a" N^CH3 WZCR 8137 627 *M- N^C^R^HoNM-^ NH WZCfP 3 WZtfR 10 N'-J- C ^r WZÓR 11 HN ^ _ H HN X -NT 'W ^OH H ~0H CHEMAT Cen* 100 il DN-3, zam. 359/89 PL PL PL PL PL PL PL