JPS61233616A - ヒスタミンｈ↓１‐拮抗剤組成物 - Google Patents
ヒスタミンｈ↓１‐拮抗剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒスタミン１４．−拮抗剤組成物、さらに詳し
くは、ヒスタミンＨ３−拮抗活性を有するピリミドン化
合物またはその医薬上許容される塩を含有する新規な医
薬組成物に関する。
くは、ヒスタミンＨ３−拮抗活性を有するピリミドン化
合物またはその医薬上許容される塩を含有する新規な医
薬組成物に関する。
ヒスタミンは、哺乳動物における内因性の生理的活性物
質であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用
によりその活性を発現する。受容体の第一のタイプはヒ
スタミンＨ１−受容体として知られるものであり（Ａ
ｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ１ｔ。
質であり、受容体と呼ばれるある種の部位との相互作用
によりその活性を発現する。受容体の第一のタイプはヒ
スタミンＨ１−受容体として知られるものであり（Ａ
ｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ、 Ｂｒ１ｔ。
Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃ、 １９６９年、５７巻、４
２７頁）これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミンが代表的である通常抗ヒスタミン剤（ヒスタミ
ンＨ１−拮抗剤）と呼ばれる薬剤によって抑制される。
２７頁）これらの受容体におけるヒスタミンの作用はメ
ピラミンが代表的である通常抗ヒスタミン剤（ヒスタミ
ンＨ１−拮抗剤）と呼ばれる薬剤によって抑制される。
第２のタイプの受容体はＨ２＝受容体として知られてい
る（Ｂ １ａｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ、 Ｉ ９７２年
、２３６巻、３８５頁）。これらの受容体におけるヒス
タミンの作用はメピラミンによっては抑制されないが、
プリムアミドにより抑制される。
る（Ｂ １ａｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ、 Ｉ ９７２年
、２３６巻、３８５頁）。これらの受容体におけるヒス
タミンの作用はメピラミンによっては抑制されないが、
プリムアミドにより抑制される。
ヒスタミンＨ９−受容体においてヒスタミンの作用を抑
制する化合物はヒスタミンＨ２−拮抗剤と呼ばれる。
制する化合物はヒスタミンＨ２−拮抗剤と呼ばれる。
米国特許第４１５４８３４号には一般式：〔式中、Ｈｅ
ｔは所望により低級アルキル（好ましくはメチル）、ハ
ロゲン（好ましくは塩素または臭素）、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシメチルにより置換された２−また
は４−イミダゾール；所望により低級アルキル（好まし
くはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトギン）
、ハロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノおよ
びヒドロキシから選ばれる１〜２個の基（同一また（」
異なって）で置換された２−ピリジル；フェニルまたは
酸素原子２個を含む炭素環式または環状エーテルと縮合
した２−ピリジル、２−デアゾリル、所望により塩素ま
た（」臭素によって置換された３−イソデアゾリル；所
望により塩素また（Ｊ臭素によって置換された３−（１
，２，５）−ヂアンアゾリルまたは ２−（５−アミノ
−１，３，４−ヂアンアゾリル）、Ｙは硫黄またはメヂ
レン；ｍは０．１または２、ｎは２または３で、その合
計は、３または４もしくは、■がメヂレンでｊ（ｅｔが
イミダゾール環以外のときは２．Ｚは水素または低級ア
ルキル（好ましくＩＪメヂル）；Ｘは酸素または硫黄、
Δは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンま
たけ−（ＣＩ−ｒ２）ｐＷ（ＣＩＩ２）ｑ；Ｗは酸素ま
た（」硫黄。
ｔは所望により低級アルキル（好ましくはメチル）、ハ
ロゲン（好ましくは塩素または臭素）、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシメチルにより置換された２−また
は４−イミダゾール；所望により低級アルキル（好まし
くはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトギン）
、ハロゲン（好ましくは塩素または臭素）、アミノおよ
びヒドロキシから選ばれる１〜２個の基（同一また（」
異なって）で置換された２−ピリジル；フェニルまたは
酸素原子２個を含む炭素環式または環状エーテルと縮合
した２−ピリジル、２−デアゾリル、所望により塩素ま
た（」臭素によって置換された３−イソデアゾリル；所
望により塩素また（Ｊ臭素によって置換された３−（１
，２，５）−ヂアンアゾリルまたは ２−（５−アミノ
−１，３，４−ヂアンアゾリル）、Ｙは硫黄またはメヂ
レン；ｍは０．１または２、ｎは２または３で、その合
計は、３または４もしくは、■がメヂレンでｊ（ｅｔが
イミダゾール環以外のときは２．Ｚは水素または低級ア
ルキル（好ましくＩＪメヂル）；Ｘは酸素または硫黄、
Δは炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖状のアルキレンま
たけ−（ＣＩ−ｒ２）ｐＷ（ＣＩＩ２）ｑ；Ｗは酸素ま
た（」硫黄。
ｐおよびｑはその合計り月〜４である整数；Ｔ（ｅｔ’
はピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシト、フラン、ヂオフ
エン、チアゾール、オキサゾール、イソデアゾール、イ
ミダゾール、ピリミジン、ピリジン、ピリダジノおよび
チアジアゾールからなる群から選ばれる５または６員の
異項環基で、その異項環は所望により、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノか
ら選ばれるＩまたは２個の基（同一または異なって）で
置換されていてもよく、またＨｅｔ’ は酸素原子２個
を含む炭素環式または環状エーテルと縮合したピリジン
またはベンゼン環と縮合したピリジン、イミダゾールも
しくはチアゾール基を意味する〕で示される化合物およ
びその医薬上許容される塩が開示されている。これらの
化合物はヒスタミンＨ，−およびＨ２−拮抗作用を合せ
持つと記載されている。
はピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシト、フラン、ヂオフ
エン、チアゾール、オキサゾール、イソデアゾール、イ
ミダゾール、ピリミジン、ピリジン、ピリダジノおよび
チアジアゾールからなる群から選ばれる５または６員の
異項環基で、その異項環は所望により、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびアミノか
ら選ばれるＩまたは２個の基（同一または異なって）で
置換されていてもよく、またＨｅｔ’ は酸素原子２個
を含む炭素環式または環状エーテルと縮合したピリジン
またはベンゼン環と縮合したピリジン、イミダゾールも
しくはチアゾール基を意味する〕で示される化合物およ
びその医薬上許容される塩が開示されている。これらの
化合物はヒスタミンＨ，−およびＨ２−拮抗作用を合せ
持つと記載されている。
ことに米国特許第４１５４８３４号には、Ｈｅｔが３位
に置換基を有する２−ピリジル、ＹがメヂレンおよびＨ
ｅｔ’ が置換ピリジルである式（Ｄの一３＝ 化合物が開示されている。今回、２−ピリジル）１ｅｔ
が５位に第２の置換基を有するとＩ−Ｉ 、活性に対す
るＨ、活性の相対レベルｈ月−昇することが判明した。
に置換基を有する２−ピリジル、ＹがメヂレンおよびＨ
ｅｔ’ が置換ピリジルである式（Ｄの一３＝ 化合物が開示されている。今回、２−ピリジル）１ｅｔ
が５位に第２の置換基を有するとＩ−Ｉ 、活性に対す
るＨ、活性の相対レベルｈ月−昇することが判明した。
一般式（１）の」−位概念に入るある種の化合物がヒス
タミンＩ（、−拮抗剤として有用であること、すなわち
Ｔ−Ｉ 、−受容体におけるヒスタミンの作用を介して
伝達される気管支喘息、鼻炎、枯草熱およびアレルギー
性湿疹のような症状の治療に有効であることが判明した
。
タミンＩ（、−拮抗剤として有用であること、すなわち
Ｔ−Ｉ 、−受容体におけるヒスタミンの作用を介して
伝達される気管支喘息、鼻炎、枯草熱およびアレルギー
性湿疹のような症状の治療に有効であることが判明した
。
本発明は式
で示される化合物またはその医薬」二許容される塩およ
び医薬」−許容される担体からなるヒスタミンＨ，−拮
抗剤を提供するものである。
び医薬」−許容される担体からなるヒスタミンＨ，−拮
抗剤を提供するものである。
本発明で用いる活性成分である ２−（１−（５−ブロ
モ−３−メチル−２−ピリジル）ブヂルアミノ） −５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ンは、その他のヒスタミンＨ，−拮抗剤と異なり、中枢
神経系に入らないということに有利な点を有することが
判明した。このことは、ラッ）・の全身ラジオグラフィ
ーにより示される。
モ−３−メチル−２−ピリジル）ブヂルアミノ） −５
−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ンは、その他のヒスタミンＨ，−拮抗剤と異なり、中枢
神経系に入らないということに有利な点を有することが
判明した。このことは、ラッ）・の全身ラジオグラフィ
ーにより示される。
式（ＩＪ）の化合物は、４−ピリミドンとして表示され
るが、これは対応する６−オン互変異性体と平衡な状態
で存在する。これらの化合物はまた少ない割合ではある
が、ヒドロキン互変異性体としても存在し、またピリミ
ジン環は次の互変異性体の形でも存在し得る。
るが、これは対応する６−オン互変異性体と平衡な状態
で存在する。これらの化合物はまた少ない割合ではある
が、ヒドロキン互変異性体としても存在し、またピリミ
ジン環は次の互変異性体の形でも存在し得る。
すべてこれらの互変異性体も本発明の組成物に用いられ
うる。
うる。
式（ＩＩ）の化合物は医薬」二許容される塩を形成する
酸と医薬」二許容される塩を形成する。このような酸の
例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、すン酸、酒石酸
、クエン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシエタン
スルホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−４−スルポ
ン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸およびシ
ョウノウスルポン酸が挙げられる。
酸と医薬」二許容される塩を形成する。このような酸の
例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、すン酸、酒石酸
、クエン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシエタン
スルホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−４−スルポ
ン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸およびシ
ョウノウスルポン酸が挙げられる。
本発明の医薬組成物に用いる式（ｎ）の化合物は式：
で示される化合物またはその塩を式
■−■
〔式中、Ｒ１はアミンと置換しうる基を意味する〕で示
される化合物と反応させ、ついで、所望により、得られ
た化合物を医薬」二許容される塩に変換することから成
る工程により製造される。
される化合物と反応させ、ついで、所望により、得られ
た化合物を医薬」二許容される塩に変換することから成
る工程により製造される。
式（ｎ）の化合物の医薬上許容される塩は、例えば式（
ＩＩ）の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるような常
法により得ることができる。
ＩＩ）の化合物の溶液を酸の溶液と反応させるような常
法により得ることができる。
Ｒ１の例としては、炭素数１〜４のアルキルチオ（特に
メチルチオ）、ペンジルチオ、塩素、臭素およびニトロ
アミノが挙げられる。好ましくはＲ１にはニトロアミノ
である。
メチルチオ）、ペンジルチオ、塩素、臭素およびニトロ
アミノが挙げられる。好ましくはＲ１にはニトロアミノ
である。
該反応は高温にて溶媒なしで、例えば８０〜１７０℃、
」；り好ましくは１２０〜１４０℃にても行なうことが
でき、また溶媒中高温、例えば反応混合液の還流温度に
ても行うことができる。溶媒の選択は、反応物質の溶解
度特性およびＲ１の種類に依存する。好ましい溶媒とし
ては、ピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合物、炭
素数カ月〜４のアルカノール、好ましくはエタノールま
たは１−プロパツール、１．２−エタンジオール、アセ
トンまたは２−ブタノンのようなケトン、アニソールの
ような高沸点アルコギシアリールエーテル、またはジメ
チルポルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキザイド、ヘキザメヂルホスポルアミド、スルホラ
ン、アセトニ）・リルー７〜 またはニトロメタンのような極性中性溶媒が挙げられる
。
」；り好ましくは１２０〜１４０℃にても行なうことが
でき、また溶媒中高温、例えば反応混合液の還流温度に
ても行うことができる。溶媒の選択は、反応物質の溶解
度特性およびＲ１の種類に依存する。好ましい溶媒とし
ては、ピリジン、ピコリンまたはピコリンの混合物、炭
素数カ月〜４のアルカノール、好ましくはエタノールま
たは１−プロパツール、１．２−エタンジオール、アセ
トンまたは２−ブタノンのようなケトン、アニソールの
ような高沸点アルコギシアリールエーテル、またはジメ
チルポルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキザイド、ヘキザメヂルホスポルアミド、スルホラ
ン、アセトニ）・リルー７〜 またはニトロメタンのような極性中性溶媒が挙げられる
。
式゛（■）の化合物は、対応する式。
で示される化合物に対してザンドマイヤＴ反応を行うこ
とにより製造できる。ずなわち、アミノ基をジアゾ化し
、ついでそのジアゾ基をハロゲンで置換することにより
得られる。
とにより製造できる。ずなわち、アミノ基をジアゾ化し
、ついでそのジアゾ基をハロゲンで置換することにより
得られる。
式（ＩＴＩ）の化合物はまた、対応する式・で示される
化合物を英国特許出願第８２０８７４９号に記載されて
いる方法と同様にして臭素化することにより製造するこ
とができろ。
化合物を英国特許出願第８２０８７４９号に記載されて
いる方法と同様にして臭素化することにより製造するこ
とができろ。
すなわち、式（Ｉｆ）の化合物およびその塩は式（■ｂ
）で示される化合物また（」その塩を親電子性臭素化試
薬ど反応させることによりなる工程により製造すること
ができる。
）で示される化合物また（」その塩を親電子性臭素化試
薬ど反応させることによりなる工程により製造すること
ができる。
ＩＨｉ子性臭性臭素化試薬としては、Ｂｒ＋を発生する
極性溶媒中の臭素およびジブロモシアヌル酸が挙げられ
る。このような溶媒の例としては、発煙硫酸（オレウム
）およびフルオロスルホン酸が挙げられる。またＢｒ＋
は酸化性溶媒または酸化性極性溶媒中の臭化水素酸およ
び臭素イオンからも発生ずる。例えば、臭化水素酸は三
酸化イオウの溶液により酸化されて臭素を発生し、これ
は解離してＢｒ十を遊離する。三酸化イオウの溶液は、
フレオン、例えば１，１．２−トリフルオロトリクロロ
エタン中、または硫酸すなわちオレウム中で生じさせる
ことができる。臭化水素酸は、式（ＩＩＴｂ）の化合物
のジヒドロ臭化物塩から、特に反応を、三酸化イオウお
よびフレオンを用いて行う時に生じさせることができる
。三酸化イオウの溶液がオレウムである場合、臭化酸素
酸は臭化物塩、例えばアルカリ金属塩、特に臭化カリウ
ムから発生さすことができる。
極性溶媒中の臭素およびジブロモシアヌル酸が挙げられ
る。このような溶媒の例としては、発煙硫酸（オレウム
）およびフルオロスルホン酸が挙げられる。またＢｒ＋
は酸化性溶媒または酸化性極性溶媒中の臭化水素酸およ
び臭素イオンからも発生ずる。例えば、臭化水素酸は三
酸化イオウの溶液により酸化されて臭素を発生し、これ
は解離してＢｒ十を遊離する。三酸化イオウの溶液は、
フレオン、例えば１，１．２−トリフルオロトリクロロ
エタン中、または硫酸すなわちオレウム中で生じさせる
ことができる。臭化水素酸は、式（ＩＩＴｂ）の化合物
のジヒドロ臭化物塩から、特に反応を、三酸化イオウお
よびフレオンを用いて行う時に生じさせることができる
。三酸化イオウの溶液がオレウムである場合、臭化酸素
酸は臭化物塩、例えばアルカリ金属塩、特に臭化カリウ
ムから発生さすことができる。
式（Ｉｎｂ）の化合物は、三酸化イオウと中性の錯体を
形成する。これは式（Ｉｒｌｂ）の化合物中のピリミジ
ン環の臭素化を促進する効果がある。すなわち、好まし
くは溶媒は三酸化イオウを溶解させるものである。
形成する。これは式（Ｉｒｌｂ）の化合物中のピリミジ
ン環の臭素化を促進する効果がある。すなわち、好まし
くは溶媒は三酸化イオウを溶解させるものである。
該臭素化反応を行なうための好ましい２つの溶媒は、オ
レウムおよびフレオン中の三酸化イオウである。溶媒が
オレウムである場合、実用上は少なくとも２０％Ｗ／Ｗ
がよい。より好ましくは少なくとも６５％Ｗ／Ｗである
。オレウムの濃度が高くなるにつれて、反応はｊ：り低
温で行うことができる。例えば、溶媒が２０％オレウム
の場合は、反応を短時間で行なう為には高温を必要と１
７、この濃度では反応温度は１００℃またはそれ以上で
行なわれる。該溶媒が６５％オレウムの場合は、反応は
０〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃、特に５５〜５
８℃で行なうことができる。
レウムおよびフレオン中の三酸化イオウである。溶媒が
オレウムである場合、実用上は少なくとも２０％Ｗ／Ｗ
がよい。より好ましくは少なくとも６５％Ｗ／Ｗである
。オレウムの濃度が高くなるにつれて、反応はｊ：り低
温で行うことができる。例えば、溶媒が２０％オレウム
の場合は、反応を短時間で行なう為には高温を必要と１
７、この濃度では反応温度は１００℃またはそれ以上で
行なわれる。該溶媒が６５％オレウムの場合は、反応は
０〜１００℃、好ましくは５０〜６０℃、特に５５〜５
８℃で行なうことができる。
溶媒がフレオン中の三酸化イオウである場合は、反応は
室温から該溶媒の還流温度にて行なわれる。
室温から該溶媒の還流温度にて行なわれる。
また式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物は対応す
る式：〔式中、Ｒ２はハロゲン、ニトロまたはアミノを
意味する〕 で示されるシアノ化合物を、Ｒ２を還元することなくシ
アノをアミノに還元する還元試薬を用いて、反応物質お
よび生成物に対して不活性な反応溶媒中で還元すること
によっても製造できる。例えば、該還元試薬としては水
素化アルミニウムリチウムおよびジボランを用いること
ができる。反応溶媒は、ジエヂルエーテルのようなジア
ルキルエーテル、またはテトラヒドロフランもしくはジ
オキサンのような環状エーテルを用いることができる。
る式：〔式中、Ｒ２はハロゲン、ニトロまたはアミノを
意味する〕 で示されるシアノ化合物を、Ｒ２を還元することなくシ
アノをアミノに還元する還元試薬を用いて、反応物質お
よび生成物に対して不活性な反応溶媒中で還元すること
によっても製造できる。例えば、該還元試薬としては水
素化アルミニウムリチウムおよびジボランを用いること
ができる。反応溶媒は、ジエヂルエーテルのようなジア
ルキルエーテル、またはテトラヒドロフランもしくはジ
オキサンのような環状エーテルを用いることができる。
還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたはジオキサン
の場合は、反応溶媒は無水物がよい。
の場合は、反応溶媒は無水物がよい。
Ｒ２がアミノである式（Ｖ）の化合物はまた、Ｒ２がニ
トロである式（Ｖ）に対応するニトロ化合物を還元する
ことによって得ることができる。この還元は水素添加に
よりおこなうことができる。
トロである式（Ｖ）に対応するニトロ化合物を還元する
ことによって得ることができる。この還元は水素添加に
よりおこなうことができる。
１１一
式（Ｖ）の化合物は、式：
〔式中、Ｒ２は前記と同意義である〕
で示されるジ置換クロロピリジンを式・０２Ｃ
ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ （■）
ＲＯ３Ｃ
〔式中、Ｒはエステルを形成する基を意味する〕で示さ
れるマロン酸エステルと強塩基の存在下、不活性反応溶
媒中で反応させ、その生成物を脱エステル化および脱カ
ルボキシル化することにより得ることができる。
れるマロン酸エステルと強塩基の存在下、不活性反応溶
媒中で反応させ、その生成物を脱エステル化および脱カ
ルボキシル化することにより得ることができる。
Ｒ基は特にエチルが好ましい。
強塩基は特に無水ナトリウムが好ましい。
反応溶媒は本質的に反応体および生成物に対して不活性
なものを用いる。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフラン
が好ましい。
なものを用いる。該溶媒は特に乾燥テトラヒドロフラン
が好ましい。
式（Ｉ［Ｉｂ）の化合物はまた式：
で示される化合物のアルカリ金属誘導体を式：％式％（
） 〔式中、Ｘはハロゲンを意味する〕 で示される化合物またはその塩と反応させることにより
得ることができる。
） 〔式中、Ｘはハロゲンを意味する〕 で示される化合物またはその塩と反応させることにより
得ることができる。
式（ＩＸ）の化合物において、Ｘはことに塩素、臭素ま
たはヨウ素とすることができる。特に塩素が好ましい。
たはヨウ素とすることができる。特に塩素が好ましい。
該アルカリ金属誘導体としては、リチウム、ナトリウム
またはカリウムの誘導体とすることができる。特にナト
リウム誘導体が好ましい。
またはカリウムの誘導体とすることができる。特にナト
リウム誘導体が好ましい。
式（■）の化合物のアルカリ金属誘導体は、式（■）の
化合物を、アルカリ金属アミド（特に、アルカリ金属が
ナトリウムであるソーダアミド）と、好ましくは液体ア
ンモニアを溶媒として反応させるか、またはアルキルア
ルカリ金属（特にアルカリ金属がリチウムであるブチル
リチウム）を好ましくはジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルを溶媒として反応さ什る
ことにより反応系内で得られる。
化合物を、アルカリ金属アミド（特に、アルカリ金属が
ナトリウムであるソーダアミド）と、好ましくは液体ア
ンモニアを溶媒として反応させるか、またはアルキルア
ルカリ金属（特にアルカリ金属がリチウムであるブチル
リチウム）を好ましくはジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフランのようなエーテルを溶媒として反応さ什る
ことにより反応系内で得られる。
この反応は、低温にて行なわれる。例えば反応が液体ア
ンモニア中で行なわれる時は、反応温度はアンモニアの
沸点またはそれ以下であり、また式（■）の誘導体がア
ルキルアルカリ金属より反応系内で発生する時は、該反
応は液体窒素温度にて、好ましくは不活性雰囲気中で行
なわれる。
ンモニア中で行なわれる時は、反応温度はアンモニアの
沸点またはそれ以下であり、また式（■）の誘導体がア
ルキルアルカリ金属より反応系内で発生する時は、該反
応は液体窒素温度にて、好ましくは不活性雰囲気中で行
なわれる。
式（■）および式（ＩＸ）の化合物は公知であるか、公
知の方法により製造することができる。
知の方法により製造することができる。
式；
で示される化合物は、例えば米国特許第４１５４８３４
号および欧州特許明細書第１７６２７９号に記載される
ような公知の方法と同様にして製造することができる。
号および欧州特許明細書第１７６２７９号に記載される
ような公知の方法と同様にして製造することができる。
式（ＩＴ）の化合物はまた、式：
で示されるグアニジン化合物を式：
〔式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル（特にエチル）
、ベンジルまたはフェニルを意味する〕で示される化合
物と反応させることにより得ることができる。
、ベンジルまたはフェニルを意味する〕で示される化合
物と反応させることにより得ることができる。
反応は式（Ｘ）のグアニジンを式（Ｘ［）の化合物と、
所望により、例えば、式（ＸＩ）の化合物におけるエス
テル基に対応するアルコール、すなイっちＲ３０Ｈのよ
うな溶媒中、高温にて行なうことができ、好ましくは、
塩基、特に式（ＸＩ）の化合物のエステル基に対応する
ナトリウムアルコキシドＮａＯＲ３の存在下で行なうこ
とができる。
所望により、例えば、式（ＸＩ）の化合物におけるエス
テル基に対応するアルコール、すなイっちＲ３０Ｈのよ
うな溶媒中、高温にて行なうことができ、好ましくは、
塩基、特に式（ＸＩ）の化合物のエステル基に対応する
ナトリウムアルコキシドＮａＯＲ３の存在下で行なうこ
とができる。
１５一
式（Ｘ）のグアニジンは式（［［）のアミンを式： Ｒ
２ ／ 〜 Ｒ’ Ｎ１−Ｔ （■） 〔式中、Ｒ４は例えばメヂルチオまたは、３．５−ジメ
ヂルピペラゾリルのような離脱する基を意味する〕 で示される化合物と反応させることにより製造できる。
２ ／ 〜 Ｒ’ Ｎ１−Ｔ （■） 〔式中、Ｒ４は例えばメヂルチオまたは、３．５−ジメ
ヂルピペラゾリルのような離脱する基を意味する〕 で示される化合物と反応させることにより製造できる。
式（Ｈ）の化合物のヒスタミンＨ１−拮抗活性は、ｉｎ
ＶｉｔｒＯにおけるモルモットの回腸試験法により証
明することができる。この試験では、モルモット回腸の
摘出切片を張力下（５００１ｇ）、ＩＯｍＱ組織浴中、
固定子とトランスデユーザーの間に固定し、３０℃にて
一定の通気をしたマグネシウム不含のタイロード溶液に
浸す。トランスデコーサーからの出力が増幅され、増幅
した出力は順次、フラット・ベッド・レコーダに供給さ
れる。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、収縮力が
最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。
ＶｉｔｒＯにおけるモルモットの回腸試験法により証
明することができる。この試験では、モルモット回腸の
摘出切片を張力下（５００１ｇ）、ＩＯｍＱ組織浴中、
固定子とトランスデユーザーの間に固定し、３０℃にて
一定の通気をしたマグネシウム不含のタイロード溶液に
浸す。トランスデコーサーからの出力が増幅され、増幅
した出力は順次、フラット・ベッド・レコーダに供給さ
れる。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、収縮力が
最大に達するまでヒスタミン濃度を徐々に増加させる。
組織浴を洗い落とし、試験化合物を含むマグネシウム不
含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と８分間接
触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収縮が記録
されるまで加える。試験化合物の濃度を増加させて分析
を繰り返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミンの用
量を記録する。
含のタイロード溶液を満たす。該溶液を組織と８分間接
触させた後、秤量したヒスタミンを再び最大収縮が記録
されるまで加える。試験化合物の濃度を増加させて分析
を繰り返し、最大収縮の５０％を与えるヒスタミンの用
量を記録する。
拮抗剤を加えた場合および加えない場合の、最大反応の
５０％を生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を比較し
て用量比（ＤＲ）を計算する。ｌｏｇ Ｄ（試験化合物
の濃度）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロットし、ｌｏｇ
（ＤＲ−１）縦軸との交叉点をとり、その物質の活性値
（ＰＡ２値）とする。式（１１）の化合物はＰΔ２値が
８．０以上である。
５０％を生じさせるに必要なヒスタミンの濃度を比較し
て用量比（ＤＲ）を計算する。ｌｏｇ Ｄ（試験化合物
の濃度）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロットし、ｌｏｇ
（ＤＲ−１）縦軸との交叉点をとり、その物質の活性値
（ＰＡ２値）とする。式（１１）の化合物はＰΔ２値が
８．０以上である。
式（１）の化合物のヒスタミンＨ２−拮抗活性は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ におけるモルモットの心房試験法によ
り示される。この試験では、本態性の脈を打っているモ
ルモットの右心房の摘出切片を張力下（３００ｕ）、１
５ｘρの組織浴中で固定子とトランスデユーザーの間に
固定し、３７℃にて一定の通気をしたマツクエバンス溶
液中に通ず。トランスデコーザーの出力を増幅し、増幅
した出力を順次、フラット・ベッド・レコーダに供給す
る。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、心搏数が最
大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加させる。
ｖｉｔｒｏ におけるモルモットの心房試験法によ
り示される。この試験では、本態性の脈を打っているモ
ルモットの右心房の摘出切片を張力下（３００ｕ）、１
５ｘρの組織浴中で固定子とトランスデユーザーの間に
固定し、３７℃にて一定の通気をしたマツクエバンス溶
液中に通ず。トランスデコーザーの出力を増幅し、増幅
した出力を順次、フラット・ベッド・レコーダに供給す
る。ヒスタミンを秤量して組織浴中に加え、心搏数が最
大に達するまで徐々にヒスタミンの濃度を増加させる。
組織浴を洗い流し、試験化合物を含む新しいマツクエバ
ンス溶液を満たず。該溶液を６０分間組織と接触させ、
ヒスタミンを秤量して再び最大値が得られるまで加える
。試験化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し行ない
、最大値の５０％をりえるヒスタミンの用量を記録する
。最大反応の５０％を生じさせるに必要なヒスタミンの
濃度を拮抗剤がある場合およびない場合とで比較して用
量比（ＤＲ）を算出する。ｌｏｇＤ（試験化合物の濃度
）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロブＩ・シ、ｌｏｇ（Ｄ
Ｒ−１）の縦軸との交叉点をとり、その化合物の活性
度（ＰＡ２値）とする。式（Ｉ］）の化合物のＰΔ、値
は７．５以下である。
ンス溶液を満たず。該溶液を６０分間組織と接触させ、
ヒスタミンを秤量して再び最大値が得られるまで加える
。試験化合物の濃度を増加させて分析を繰り返し行ない
、最大値の５０％をりえるヒスタミンの用量を記録する
。最大反応の５０％を生じさせるに必要なヒスタミンの
濃度を拮抗剤がある場合およびない場合とで比較して用
量比（ＤＲ）を算出する。ｌｏｇＤ（試験化合物の濃度
）に対してｌｏｇＤＲ−１をプロブＩ・シ、ｌｏｇ（Ｄ
Ｒ−１）の縦軸との交叉点をとり、その化合物の活性
度（ＰＡ２値）とする。式（Ｉ］）の化合物のＰΔ、値
は７．５以下である。
式（ｎ）の化合物のヒスタミンＨ＋ −拮抗剤としての
活性ｉＪ：ｉｎ ｖｉｖｏにおけるヒスタミン誘発気
管支収縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄い
ずれかをベントバルビタールナトリウ１、の腹腔的注射
９０ｍ９７ｋｇにより麻酔する。気管支にカニユーレを
差し込む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人
工的に動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な
圧力は低圧）・ランスジコーザーを用いて呼吸器系から
モニターされる。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒス
タミンの気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用
量依存性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は
、ヒスタミンＨ，−受容体拮抗剤を用いることにより拮
抗される。
活性ｉＪ：ｉｎ ｖｉｖｏにおけるヒスタミン誘発気
管支収縮の抑制度により示される。モルモットの雌雄い
ずれかをベントバルビタールナトリウ１、の腹腔的注射
９０ｍ９７ｋｇにより麻酔する。気管支にカニユーレを
差し込む。肺を拡張させるのに適当な一定量の空気で人
工的に動物の呼吸を行なう。肺を拡張させるのに必要な
圧力は低圧）・ランスジコーザーを用いて呼吸器系から
モニターされる。ヒスタミンの静脈内注射により、ヒス
タミンの気管支収縮作用の影響により、肺の拡張圧の用
量依存性増加が引起こされる。ヒスタミンによる作用は
、ヒスタミンＨ，−受容体拮抗剤を用いることにより拮
抗される。
ヒスタミンに対する用量−反応曲線を２０．６０．８０
．１６０および３２０ナノモル／ｋｌ？において作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射ににり投与し、５分後、
必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒ
スタミン用里−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒ
スタミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき
、用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に
投与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい
。式（ＩＴ）の化合物は０８マイクロモル／ｋｇ（静注
）以下の用量において用量比１０でヒスタミン用量−反
応曲線の移動を生じさせる。
．１６０および３２０ナノモル／ｋｌ？において作成す
る。ついで、拮抗剤を静脈注射ににり投与し、５分後、
必要に応じてヒスタミンの用量を増加させて、新たなヒ
スタミン用里−反応曲線を作成する。拮抗剤の効果はヒ
スタミン用量−反応曲線の右側への移動により定量でき
、用量比で表わされる。拮抗剤の一連の用量を各動物に
投与し、拮抗剤の各用量ごとに用量比を算出してもよい
。式（ＩＴ）の化合物は０８マイクロモル／ｋｇ（静注
）以下の用量において用量比１０でヒスタミン用量−反
応曲線の移動を生じさせる。
式（ＩＴ）の化合物のヒスタミンＩ−ｒ ２−拮抗剤と
しての活性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン濯流
胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制すること
によりｉｎ ｖｉｖｏ で示される。この方法はア
ッシュおよびシールド（ＡｓｈおよびＳ ｃｈｉｌｄ。
しての活性は、ウレタン麻酔したラットのルーメン濯流
胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制すること
によりｉｎ ｖｉｖｏ で示される。この方法はア
ッシュおよびシールド（ＡｓｈおよびＳ ｃｈｉｌｄ。
Ｂｒ１ｔ、、１．Ｐｈａｒｍａｃ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
、２７，２４７（１９６６））に述べられている。式（
ｎ）の化合物（」、０゜１〜３０マイクロモル／ｋｇ濃
度で静脈注射することにより最大胃酸分泌の５０％抑制
を生じさせる。
、２７，２４７（１９６６））に述べられている。式（
ｎ）の化合物（」、０゜１〜３０マイクロモル／ｋｇ濃
度で静脈注射することにより最大胃酸分泌の５０％抑制
を生じさせる。
本発明の医薬組成物は、ヒスタミンＨ，−拮抗活性有効
量の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬」二許容される
塩および不活性な医薬」二許容される担体からなり、局
所的にまた全身的に投与することができる。
量の式（ＩＩ）の化合物またはその医薬」二許容される
塩および不活性な医薬」二許容される担体からなり、局
所的にまた全身的に投与することができる。
皮膚に対する局所り投与剤形には、ローションおよびク
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用される溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、５０ミクロン以下、
好ましくは１０ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径５０ミクロン以下の乳糖と
共存させる。
リームが包含される。気道に対する局所投与剤形には、
噴霧器による投与またはエアゾルとして適用される溶液
または微細吸入粉末が包含される。吸入粉末における活
性成分は小さな粒子径、すなわち、５０ミクロン以下、
好ましくは１０ミクロン以下の粒子径を有する。活性成
分は固体担体、例えば粒子径５０ミクロン以下の乳糖と
共存させる。
全身的投与は、直腸、経口または非経口的投与により達
成できる。典型的な生薬処方は該活性成分と結合剤およ
び／または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワックスまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に許容される油脂中の溶液または懸濁液からなる。
成できる。典型的な生薬処方は該活性成分と結合剤およ
び／または滑剤、例えばゼラチン、カカオバター、低融
点植物ワックスまたは油脂からなる。典型的な非経口組
成物は、該活性物質の滅菌した水性担体または非経口的
に許容される油脂中の溶液または懸濁液からなる。
経口投与用の組成物はシロップ剤、錠剤、カプセル剤お
よびトローチ剤を包含する。シロップ剤は一般に香味剤
や着色剤を含んだ液状の担体、例えばエタノール、グリ
セリンまたは水を用いた該化合物の懸濁液または溶液か
らなる。網形がカプセルの場合は、顆粒状の固形物を、
所望により、結合剤と共にゼラチンカプセル中に充填す
る。網形が錠剤の場合は、固体製剤を製造するのに通常
用いる適当な医薬担体のいずれもが用いられる。
よびトローチ剤を包含する。シロップ剤は一般に香味剤
や着色剤を含んだ液状の担体、例えばエタノール、グリ
セリンまたは水を用いた該化合物の懸濁液または溶液か
らなる。網形がカプセルの場合は、顆粒状の固形物を、
所望により、結合剤と共にゼラチンカプセル中に充填す
る。網形が錠剤の場合は、固体製剤を製造するのに通常
用いる適当な医薬担体のいずれもが用いられる。
このような担体の例としてはステアリン酸マグネシウム
、澱粉、乳糖、グルコース、ショ糖およびセルロースが
挙げられる。好ましくは、該組成物は単位投与形、例え
ば錠剤、カプセルまたは定用量投ｉ−３用のエアゾルで
あり、これに、１こり、但者は単位用量を自分で投与す
ることができる。
、澱粉、乳糖、グルコース、ショ糖およびセルロースが
挙げられる。好ましくは、該組成物は単位投与形、例え
ば錠剤、カプセルまたは定用量投ｉ−３用のエアゾルで
あり、これに、１こり、但者は単位用量を自分で投与す
ることができる。
要すれば、例えば交感神経興奮性アミン、特にイソプレ
ナリン、イソエタリン、ザルブタモール、フェニレフリ
ンおよびエフェドリン、キザンヂン誘導体、特にテオフ
ィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、特
にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にＡ ＣＴ
Ｔ（のような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有
させることもできる。通常行なわれているごとく、該医
薬組成物には、関連する治療における使用説明書、この
場合は、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー
性湿疹などの治療におけるヒスタミンＩ］＋ −拮抗剤
としての使用説明書がつけられる。
ナリン、イソエタリン、ザルブタモール、フェニレフリ
ンおよびエフェドリン、キザンヂン誘導体、特にテオフ
ィリンおよびアミノフィリン、コルチコステロイド、特
にプレドニゾロン、アドレナリン興奮剤、特にＡ ＣＴ
Ｔ（のような気管支拡張剤および抗喘息薬を小量含有
させることもできる。通常行なわれているごとく、該医
薬組成物には、関連する治療における使用説明書、この
場合は、例えば喘息、枯草熱、鼻炎、またはアレルギー
性湿疹などの治療におけるヒスタミンＩ］＋ −拮抗剤
としての使用説明書がつけられる。
経口投与の場合の各単位用量には、好ましくは、式（Ｉ
Ｉ）の化合物またはその医薬」−許容される塩が遊離塩
基として計算して１〜２００ｇ含有される。
Ｉ）の化合物またはその医薬」−許容される塩が遊離塩
基として計算して１〜２００ｇ含有される。
本発明の医薬組成物は鼻炎、枯草熱、気管支喘息または
アレルギー性湿疹の治療薬として通常人に投与される。
アレルギー性湿疹の治療薬として通常人に投与される。
成人の患者には、式（ＩＴ）の化合物またはその医薬上
許容される塩を遊離の塩基として計算して経口投与の場
合、１回＋５ｕｇ〜４００ｎ９、好ましくはＩ ５１１
９〜２００Ｈの用量で、また静脈内、皮下または筋肉内
の場合、１回、１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくはＩｍｇ〜
Ｉｏｎｇの用量で投与し、該組成物は１日１〜４回投与
する。
許容される塩を遊離の塩基として計算して経口投与の場
合、１回＋５ｕｇ〜４００ｎ９、好ましくはＩ ５１１
９〜２００Ｈの用量で、また静脈内、皮下または筋肉内
の場合、１回、１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくはＩｍｇ〜
Ｉｏｎｇの用量で投与し、該組成物は１日１〜４回投与
する。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例Ｉ
（ａ）２−（２−シアノエチル）マロン酸ジエチルエス
テル＋４［，３９をテトラヒドロフラン中２０℃にて水
素化ナトリウム１５．３９と反応させる。
テル＋４［，３９をテトラヒドロフラン中２０℃にて水
素化ナトリウム１５．３９と反応させる。
２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジンｌ〇〇９
を加え、内部温度を１４時間か（ｌて１００℃まで十昇
させる（ある程度、テトラヒドロフランは留去される）
。該反応混合物を水とクロロポルムの間で分配させ、ク
ロロホルム抽出液を乾燥、活性炭で処理してシリカ床（
シリカベッド）に通してシ濾過し、ついで蒸発乾固する
。残渣をエタノールより結晶させて４−（３−メチル−
５−ニトロ−２−ピリノル）−４，４−ビス（カルボエ
トキン）−ブヂロニトリル９９ｇを得る。融点、６４〜
６５．５°Ｃ （１＋） ４−（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリ
ジル）−４，４−ビス（カルボエトキン）ブヂロニトリ
ル９９ｇをエタノール１２００ｍＱと水酸化ナトリウム
１１３０１１１ρ（１モル）の混合溶液中で１６時間攪
拌する。塩酸を加えてｌ）Ｈを２に低下させ、ついでエ
タノールを留去する。該生成物をクロロホルムで抽出し
て油状物５７１９を得る。この油状物を希塩酸５５４ｒ
１ρ（１，５Ｍ）で抽出し、さらにもう一度希塩酸で抽
出し、抽出液を合して活性炭処理し、濾過し、ついでク
ロロポルムで抽出して５−ニトロ−２−（３−シアノプ
ロピル）−３−メチルピリジン４９．５ｇを得る。融点
５１５〜５３°Ｃ （ｃ）５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン５．９ｇをエタノール１５０ｉ（！中で
１０％パラジウム−炭素０．５９９を用いて２゜５時間
１４０ＰＫａで水素添加する。溶液を濾過して濃縮乾固
し、残渣をエーテルでトリチ５、レートして５−アミノ
−２−（３−シアノ−プロピル）−３−メチルピリジン
４．７０ｇを得る。融点１０３＝Ｉ０５°Ｃ （ｄ）５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン２３．０ｇをテトラヒドロフラン７５０
ｍＱおよびジエチルエーテル７５０ｍｆ２の混合液中で
３時間か：Ｊて水素化アルミニウムリチウム１２．４７
ｇで還元し、こはく色Ｍ１状の５−アミノ−２−（４−
アミノブチル）−３−メチルピリジン２０８ｇを得る。
を加え、内部温度を１４時間か（ｌて１００℃まで十昇
させる（ある程度、テトラヒドロフランは留去される）
。該反応混合物を水とクロロポルムの間で分配させ、ク
ロロホルム抽出液を乾燥、活性炭で処理してシリカ床（
シリカベッド）に通してシ濾過し、ついで蒸発乾固する
。残渣をエタノールより結晶させて４−（３−メチル−
５−ニトロ−２−ピリノル）−４，４−ビス（カルボエ
トキン）−ブヂロニトリル９９ｇを得る。融点、６４〜
６５．５°Ｃ （１＋） ４−（３−メチル−５−ニトロ−２−ピリ
ジル）−４，４−ビス（カルボエトキン）ブヂロニトリ
ル９９ｇをエタノール１２００ｍＱと水酸化ナトリウム
１１３０１１１ρ（１モル）の混合溶液中で１６時間攪
拌する。塩酸を加えてｌ）Ｈを２に低下させ、ついでエ
タノールを留去する。該生成物をクロロホルムで抽出し
て油状物５７１９を得る。この油状物を希塩酸５５４ｒ
１ρ（１，５Ｍ）で抽出し、さらにもう一度希塩酸で抽
出し、抽出液を合して活性炭処理し、濾過し、ついでク
ロロポルムで抽出して５−ニトロ−２−（３−シアノプ
ロピル）−３−メチルピリジン４９．５ｇを得る。融点
５１５〜５３°Ｃ （ｃ）５−ニトロ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン５．９ｇをエタノール１５０ｉ（！中で
１０％パラジウム−炭素０．５９９を用いて２゜５時間
１４０ＰＫａで水素添加する。溶液を濾過して濃縮乾固
し、残渣をエーテルでトリチ５、レートして５−アミノ
−２−（３−シアノ−プロピル）−３−メチルピリジン
４．７０ｇを得る。融点１０３＝Ｉ０５°Ｃ （ｄ）５−アミノ−２−（３−シアノプロピル）−３−
メチルピリジン２３．０ｇをテトラヒドロフラン７５０
ｍＱおよびジエチルエーテル７５０ｍｆ２の混合液中で
３時間か：Ｊて水素化アルミニウムリチウム１２．４７
ｇで還元し、こはく色Ｍ１状の５−アミノ−２−（４−
アミノブチル）−３−メチルピリジン２０８ｇを得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＱ３） ：δ（ｐｐｍ） −ＣＨ
ｔＣＨｐＣＨ６Ｎ几、、１．３〜１．９．ｍ ；３−Ｃ
Ｈ３，２，２２，ｓ ；飢２ （ＣＨ２） ２飢、ＮＴ
−ｒ、、２６〜２．８．ｍ ；５ ＮＨ２、約３５．
ブロード；４−ピリジルプロトン、６．７７、ｄ 、６
−ピリジルプロトン、７．８８．ｄ。
ｔＣＨｐＣＨ６Ｎ几、、１．３〜１．９．ｍ ；３−Ｃ
Ｈ３，２，２２，ｓ ；飢２ （ＣＨ２） ２飢、ＮＴ
−ｒ、、２６〜２．８．ｍ ；５ ＮＨ２、約３５．
ブロード；４−ピリジルプロトン、６．７７、ｄ 、６
−ピリジルプロトン、７．８８．ｄ。
（ｅ）５−アミノ−２−（４−アミノブチル）−３−メ
チルピリジン５１１ｇを臭化水素酸４７ｕｆ２（４８％
）中で臭化第一銅４．．９８９および銅粉０．１８９と
反応させる。亜硝酸ナトリウム２．４５９の水１６ｍｆ
２中溶液を５〜８℃にて４５分間かけて添加し、反応混
合液を５〜８℃にてさらに１時間攪拌させ、ついで室温
にて３．５時間攪拌する。反応混合液を水で希釈し、硫
化水素ガスを通じながら、水酸化ナトリウムを添加して
Ｉ）Ｈを漸次１１まで上昇させる。この操作の間に、沈
澱した銅塩をときどきデ去する。ついで生成物をＩ）Ｈ
ｌｌにてクロロホルムで抽出し、５−ブロモ−２−（４
−アミノブチル）−３−メチルピリジン４．９５９を得
る。融点３５〜３７°Ｃ （ｒ）５−ブロモ−２−（４−アミツブデル）−３−メ
チルピリジン２．１２９および２−ニトロアミノ−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
３．１８９をピリジン１２ｍ（中で９．５時間還流する
。ピリジンを減圧除去して残渣をｎ〜プロパツールと共
に再蒸発させる。クロロホルムでトリチュレートしてデ
過し、該溶液をクロロホルム−メタノール（１０：Ｉ）
を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付す。該生成
物をエタノール−エーテルより結晶させて２−（４−（
５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ
〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン２．４４ｇを得る。融点１５］−１５２℃ 元素分析： Ｃ２１Ｔ−Ｉ ２４ Ｂ ｒ Ｎ ｓ Ｏ
として計算値（％）：Ｃ，５７，０＋ 、Ｈ，５，４６
。
チルピリジン５１１ｇを臭化水素酸４７ｕｆ２（４８％
）中で臭化第一銅４．．９８９および銅粉０．１８９と
反応させる。亜硝酸ナトリウム２．４５９の水１６ｍｆ
２中溶液を５〜８℃にて４５分間かけて添加し、反応混
合液を５〜８℃にてさらに１時間攪拌させ、ついで室温
にて３．５時間攪拌する。反応混合液を水で希釈し、硫
化水素ガスを通じながら、水酸化ナトリウムを添加して
Ｉ）Ｈを漸次１１まで上昇させる。この操作の間に、沈
澱した銅塩をときどきデ去する。ついで生成物をＩ）Ｈ
ｌｌにてクロロホルムで抽出し、５−ブロモ−２−（４
−アミノブチル）−３−メチルピリジン４．９５９を得
る。融点３５〜３７°Ｃ （ｒ）５−ブロモ−２−（４−アミツブデル）−３−メ
チルピリジン２．１２９および２−ニトロアミノ−５−
（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン
３．１８９をピリジン１２ｍ（中で９．５時間還流する
。ピリジンを減圧除去して残渣をｎ〜プロパツールと共
に再蒸発させる。クロロホルムでトリチュレートしてデ
過し、該溶液をクロロホルム−メタノール（１０：Ｉ）
を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付す。該生成
物をエタノール−エーテルより結晶させて２−（４−（
５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジル）ブチルアミノ
〕−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン２．４４ｇを得る。融点１５］−１５２℃ 元素分析： Ｃ２１Ｔ−Ｉ ２４ Ｂ ｒ Ｎ ｓ Ｏ
として計算値（％）：Ｃ，５７，０＋ 、Ｈ，５，４６
。
Ｎ、 Ｉ ５．８３ ；Ｂｒ、 １８．０６実測値（％
）＋Ｃ，５６，８３；Ｈ，５，３０；Ｎ、１５．６９；
Ｂｒ、１８．１１ 実施例２ １．２−エタンジスルホン酸１５．３９のメタノール４
．８ｕρ中溶液を２−［：４−（５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ） −５−（６＝２７
− −メチルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２０
ｇのメタノール６８ｍ１２中溶液に加える。これは冷却
すると直ちに固体を晶出する。これをシ戸取して冷メタ
ノールで洗沖し、乾燥させて２−［４−（５−ブロモ−
３−メチル−２−ピリノル）ブチルアミノ］−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン３１
９のエタンスルホン酸中性塩を得る。融点１８２〜１８
５°Ｃ 元素分析：Ｃｔ＋Ｈ２ｔＮｔｔＯＢｒ”１．５Ｃ２Ｈ６
０［ＩＳ・２ Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，３７，７５；Ｈ，４，８８；Ｎ、９
．１７．ｓ、ｌ ２．６０； Ｂｒ、 １０．４．６ 実測値（％）：Ｃ，３７，６０；Ｈ，４，７８；Ｎ、９
．１ ｏ：ｓ、ｔ ２．３ ｏ；Ｂｒ、１０．７１ 実施例３ 成 分 重量％
Ａ １−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）−ブチルアミノ〕− ５−（６−メチル−３−ピリジルメチ ル）−４−ピリミドン ５５二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物 ２０着色剤
０．５ポリビニルピロリドン
４．ＯＢ 微結晶セルロース
８．０コーンスターチ ８．０
グリコール酸ナトリウム ４．０ステアリ
ン酸マグネシウム ０．５上記酸分Ａ（所望
により、乳糖または微結晶セルロースを二塩基性リン酸
カルシウム三水和物の代わりに用いてもよい）を混合し
、ポリビニルピロリドンの濃厚液を加えて造粒し、乾燥
してこれをふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え、
該混合物を遊離塩基が５肩９．２５ｍｇまたは５０π９
含まれるような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物
を得る。
）＋Ｃ，５６，８３；Ｈ，５，３０；Ｎ、１５．６９；
Ｂｒ、１８．１１ 実施例２ １．２−エタンジスルホン酸１５．３９のメタノール４
．８ｕρ中溶液を２−［：４−（５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ） −５−（６＝２７
− −メチルー３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン２０
ｇのメタノール６８ｍ１２中溶液に加える。これは冷却
すると直ちに固体を晶出する。これをシ戸取して冷メタ
ノールで洗沖し、乾燥させて２−［４−（５−ブロモ−
３−メチル−２−ピリノル）ブチルアミノ］−５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン３１
９のエタンスルホン酸中性塩を得る。融点１８２〜１８
５°Ｃ 元素分析：Ｃｔ＋Ｈ２ｔＮｔｔＯＢｒ”１．５Ｃ２Ｈ６
０［ＩＳ・２ Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，３７，７５；Ｈ，４，８８；Ｎ、９
．１７．ｓ、ｌ ２．６０； Ｂｒ、 １０．４．６ 実測値（％）：Ｃ，３７，６０；Ｈ，４，７８；Ｎ、９
．１ ｏ：ｓ、ｔ ２．３ ｏ；Ｂｒ、１０．７１ 実施例３ 成 分 重量％
Ａ １−（４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）−ブチルアミノ〕− ５−（６−メチル−３−ピリジルメチ ル）−４−ピリミドン ５５二塩基性リ
ン酸カルシウムニ水和物 ２０着色剤
０．５ポリビニルピロリドン
４．ＯＢ 微結晶セルロース
８．０コーンスターチ ８．０
グリコール酸ナトリウム ４．０ステアリ
ン酸マグネシウム ０．５上記酸分Ａ（所望
により、乳糖または微結晶セルロースを二塩基性リン酸
カルシウム三水和物の代わりに用いてもよい）を混合し
、ポリビニルピロリドンの濃厚液を加えて造粒し、乾燥
してこれをふるいに通す。該乾燥顆粒に成分Ｂを加え、
該混合物を遊離塩基が５肩９．２５ｍｇまたは５０π９
含まれるような錠剤に圧縮して経口投与用の医薬組成物
を得る。
実施例４
静脈注射用製剤は、２−（４−（５−ブロモ−３−メチ
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ） −５−（６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン塩酸塩を滅
菌水中１〜５％ｗ／ｗの濃度に溶解して得られる。該溶
液をシ戸遇して清澄にし、バイアルに充填して封管し、
滅菌する。好ましいバイアルとしては、２Ｍρの溶液を
含むものである。
ル−２−ピリジル）ブチルアミノ） −５−（６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン塩酸塩を滅
菌水中１〜５％ｗ／ｗの濃度に溶解して得られる。該溶
液をシ戸遇して清澄にし、バイアルに充填して封管し、
滅菌する。好ましいバイアルとしては、２Ｍρの溶液を
含むものである。
式（ＴＩ）の化合物を試験動物に投与して２４時間後の
Ｉ、Ｄ５ｏ値を測定し、っぎのデータを得た。
Ｉ、Ｄ５ｏ値を測定し、っぎのデータを得た。
特許出願人 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・ リミテッド 代 理 人 弁理士青白 葆ほか２名 −旧−
ボラドリース・ リミテッド 代 理 人 弁理士青白 葆ほか２名 −旧−
Claims (1)
- （１）２−〔４−（５−ブロモ−３−メチル−２−ピリ
ジル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドンまたはその医薬上許容され
る塩および医薬上許容される担体からなることを特徴と
するヒスタミンＨ＿１−拮抗剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8119906 | 1981-06-27 | ||
| GB8119906 | 1981-06-27 |
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|---|---|
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| JPH0244812B2 JPH0244812B2 (ja) | 1990-10-05 |
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|---|---|---|---|
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| JP57110567A Granted JPS588079A (ja) | 1981-06-27 | 1982-06-26 | ピリミドン誘導体 |
| JP61093194A Pending JPS61233670A (ja) | 1981-06-27 | 1986-04-21 | 置換ピリジン化合物 |
| JP61093193A Granted JPS61233616A (ja) | 1981-06-27 | 1986-04-21 | ヒスタミンｈ↓１‐拮抗剤組成物 |
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|---|---|---|---|
| JP57110568A Granted JPS588080A (ja) | 1981-06-27 | 1982-06-26 | ピリミドン誘導体 |
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| ZW (1) | ZW13082A1 (ja) |
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| KR100498005B1 (ko) * | 2002-07-26 | 2005-07-01 | 주식회사 소하드 | 기능성 액상비료 및 그 제조방법 |
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