CS241036B2 - Method of pyrimidone derivatives production - Google Patents
Method of pyrimidone derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241036B2 CS241036B2 CS824800A CS480082A CS241036B2 CS 241036 B2 CS241036 B2 CS 241036B2 CS 824800 A CS824800 A CS 824800A CS 480082 A CS480082 A CS 480082A CS 241036 B2 CS241036 B2 CS 241036B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyridyl
- formula
- methyl
- methylpyrid
- histamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález popisuje určité pyrimldonové deriváty, způsob jejich výroby, prostředky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití jako Ηι-antagonistů histaminu.
Histamin, který je endogenní fyziologicky účinnou sloučeninou u savců, projevuje svoje účinky interakcí s určitými místy, nazývanými receptory. Jeden typ takového recepturu je znám jako Hi-receptor histaminu (Ash a Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) a působení histaminu na tyto receptory je inhibováno léčivy, která se obecně nazývají „antihistaminika“ (Hi-antagonisty histaminu) - a ' jejichž typickým příkladem je mepyramin. Druhý typ receptoru histaminu je znám jako H2-receptor (Black a spol., Nátuře 1972, 236, 385). Působení histaminu na tyto receptory není inhibováno mepyraminem, ale je inhibováno burimamidem. Sloučeniny, které inhibují účinky histaminu na Hz--eceptory histaminu se nazývají- Hz-antagonisty histaminu.
V americkém patentním spisu č. 4154 834 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I
ČH^W-t CHl)gNHJvA>X' (I) ve kterém
Het znamená 2- nebo 4-imidazolylový zbytek, popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou (s výhodou methylovou skupinou), halogenem (s výhodou chlorem nebo bromem), trifluormethylovou skupinou nebo - hydroxymethylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinu, - popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma stejnými či rozdílnými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny (s výhodou skupinu methylovou), nižší alkoxyskupiny (s výhodou methoxyskupinu), atomy halogenů (s výhodou chloru nebo bromu), aminoskupinu a hydroxylovou skupinu, dále znamená 2-pyridylový zbytek, na který je nekondenzován fenylový kruh, karbocyklický nebo cyklický etherový kruh obsahující dva a241036
zémů, jejichž symptomy jsou zprostředkovány působením Ht-receptorů histamínu.
V souhlase s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce II torny kyslíku, dále znamená 2-thiazolylový zbytek, '3-isothiazolylový zbytek, popřípadě substituovaný chlorem nebo bromem, 3.4.(1/2,5 J-thiadihzólylový zbytek, popřípadě substituovaný chlorem nebo bromem,, nebo
2-(5-amino-l,3,4-thiadiazolylový) zbytek,
Y představuje síru nebo methylenovou skupinu; m má hodnotu 0, 1 nebo 2 a n má hodnotu 2 nebo 3 tak, že součet těchto symbolu má hodnotu 3 nebo 1 nebo, pokud Y znamená methylenovou skupinu a Het neznamená imidazolový kruh, hodnotu
Z znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu (s výhodou skupinu methylovou),
X představuje kyslík nebo síru,
A znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s 1 až 5 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce
-(СНг)Л(СН2)(| kde W znamená kyslík nebo síru a p a q jsou čísla o takové hodnotě, že jejich součet. činí 1 až. 4, a. . ..
Heť představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny za.hEnující pyridinový, pyridin-N-oxidový, furanový, thiofenový, thiazolový, oxazolový, isothiázolový, imidazolový, pyrimidinový, pyrazinový, pyridazinový a thiadiazolový kruh, kterýžto kruh je popřípadě Substituován jedním nebo dvěma stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, atomy halogenů, hydroxylovou 'Skupihu a^aminoskupinu, nebo Het* představuje- pyridinový kruh s .nekondenzovaným •‘Hárbbčýklickým nebo cyklickým etherovým •křbhent Obsahujícím dva atomy kyslíku, neΐοί-Het*· představuje pyridinový, 'imidazrJcvý-.nébo thiazolový kruh s nekondenzovaným benzenovým kruhem, ·»’, jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Je/popsáno, že tyto sloučeniny vykazují kombinovanou účinnost jako Ht- á Нг-anta:£dhíšty 'histamínu.
- *Vamerickém patentním spisu č. 4154 834 jsou zejména popsány sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Het znamená 2-pyridylový zbytek··.nesoucí v poloze 3 substituent, Y představuje methylenovou, skupinu a Heť znamená substituovaný pyridylový zbytek. Nyní bylo zjištěno, že pokud 2-pyridylový zbytek ve významu symbolu Het obsahuje druhý substituent v poloze 5,. vzroste relativní hladina účinnosti bd Hi-receptórů směrem к Hť-receptorům. Dále bylo zjištěno, že malý počet sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I, vykazuje účinnost Hi-antagonistů histamiňú, takže tyto látky je možno používat к •léčbě' chorob, například •bronchiálního astmatu, rýmy, senné rýmy a alergických, ek-
(II) ve kterém
R1 znamená atom halogenu nebo nitroskupinu,
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku a
R1 představuje 3-pyridylový, N-oxo-3-pyridylový, 6-methyl-3-pyridylový, N-oxo-6-methyl-3-pyridylový, 4,6-dimethyl-3-pyridylový, N-oxo-4,5-dimethyl-3-pyridylový, 5,6-dimethyl-3-pyridylový, N-oxo-5,6-diinethyl-3-pyridylový, 4-pyridyIový nebo N-oxo-4-pyridylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
R1 může představovat libovolný z halogenů, tedy fluor, chrom, brom nebo jod. S výhodou znamená R1 brom.
Jako příklady alkylových skupin s 1 až atomy uhlíku ve významu symbolu R2 lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, iscpropylovou, n-butylovou a terc.butylovou. S výhodou představuje R2 methylovou skupinu.
Jako příklad zbytku ve významu symbolu R3 lze uvést methylenovou, 1,2-ethandiylovou nebo 1,3-propandiylovou skupinu. S výhodou znamená R3 1,2-ethandiylovou nebo
1,3-propandiylovou skupinu.
Zbytkem ve významu symbolu R1 je výhodně popřípadě substituovaný 3-pyridyIový zbytek. Jeden ze substituentů výhodně zaujímá polohu 6, takže zbytkem ve významu symbolu R4 je s výhodou např. 6-rn.ethylpyrid-3-ylová skupina.
Jako příklady sloučenin spadajících do rozsahu vynálezu se uvádějí:
2-(4-( 5-nitro-3-methylpyrid-2-yl) butylamino J-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl )-4-pyrimidon,
2-(4-(5-čhlor-3-methyIpyrid-2-yl)butylamino )-5-( 6-methylpyrid-3-y lmethyl) -4-pyrimidon,
2-[ 4-(5-jod-3-methylpyrid-2-yl )butylamino J-5- (6-methylpyrid-3-y lmethyl )-4-pyrimidon,
2- [ 4- (5-fIuor-3-methylpyrid-2-yl)24 ΙΌ 38 butylamino] -5- (6-m e th y 1 pyri cl - 3-y lmethyl) -4-pyrimid n, a jejich farmaceuticky upotřebitelné · soli.
Jako · příklady sloučenin podle · vynálezu s výhodnými substituenty R1 a R2 · se · uvádějí:
2-[4-{ 5b)rom-3-methylpyrid-2-yljbutylaminol-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl· j-é-pyrimidcn,
2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yljbulyiami.no 1 -5- (pyrid-4-ylmethýl) -4-pyrimidon,
Bylo zjištěno, že 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyri.d-3-ylmethyl)-:l-pyrimidon je zvlášť · výhodný v tom, že na rozdíl od jiných Hi-antagonistfi tvstaminu nevchází do centrálního nervo- vého systému. ·Tato skutečnost byla prokázána radiografií celého těla krysy.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou kres-. leny a popisovány jako 4-pyrimidony, které mohou existovat v rovnováze s odpovídajícími tautomerními 6-ony. Tyto sloučeniny se v menší míře · vyskytují · rovněž · jako tautomerní · hydroxýderiváty, · takže · pyrimldinový kruh může existovat v následujících tautomerních formách:
a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Je třeba zdůraznit, že · všechny · tyto · tautomerní formy spadají do rozsahu · vynálezu.
Sloučeniny obecného · vzorce II · tvoří farmaceuticky · upotřebitelné soli s · farmaceuticky upotřebitelnými solitvornými · kyselinami. Jako příklady takovýchto kyselin lze uvést · kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu ' · sírovou, kyselinu bromovodíkovmi, · kyselinu fosforečnou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, · kyselinu maleinovou, · kyselinu mléčnou,' kyselinu 2-hydroxyethansuIfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ·4toluonsulfonovou, · kyselinu ·ethandisuΓfonovou, kyselinu ethansulfonovou a -kyselinu kafrsulfonovou.
V · souhlase s · vynálezem · se · sloučeniny shora uvedeného vzorce II připravují tak, že se. · sloučenina · obecného · vzorce · III
ve kterém
R1, R2 a · R3 mají · význam jako · v obecném vzorci II, nebo její sůl, nechá reagovat se Sloučeninou obecného vzorce IV
H φ
J
ÍjV?
ve kterém
R4 · má význam .jako v obecném vzorci II a
R6 představuje skupinu vyměnitelnou aminovým zbytkem, a takto získaná sloučenina obecného vzůrce II se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Farmaccníicky upotřebitelné s-li sloučenin obecného vzorce · II je · možno · připravit standardními metodami, · například reakcí roztoku sloučeniny obecného vzorce · II s roztokem kyseliny.
Jako příklad zbytků · ve významu symbolu R6 se uvádějí · alkylthioškupiny s 1-až 4 · atomy uhlíku (zejména methýlthioskupina), benzylthioskupina · .a nřtroaminoškupina. Výhodným zbytkem · ve 'Významu symbolu· R® je nitroamihoskupina.
Reakci podle vynálezu je možno provádět při · zvýšené teplotě v . ' nepřítomnosti rozpouštědla, například při teplotě od 80 do 170 °C, s · výhodou od · 120 do 140 °C, nebo v rozpouštědle při zvýšené teplotě, například za varu · reakční směsi .pod · zpětným · chladičem. Volba · rozpouštědla se řídí rozpustností · reakčních složek a charakterem zbytku ve významu symbolu · R6. · Výhodnými rozpouštědly jsou pyridin, · pikolin nebo směsi pikolinů, alkanoly s 1 až 4 · atomy uhlíku, s výhodou ethanol nebo 1-propanol, 1,2-ethandiol, ketony, například aceton nebo 2-butanon, výševroucí alkoxyarylethery, například anisol. nebo polární aprotická · rozpouštědla, například dimethylforrnamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, hexamethylfosforamid, sulfolan, acetonitril nebo nitromethan.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je.možno.připravit tak, že.se .provede Sandmeyerova · reakce na odpovídající sloučenině obecného vzorce lila
2:41.0-3.6 •7 r*· chhAch^h
lina) jže- se ..diazotuje aminoskupina ve významu.. symbolu .R1. a diazoskupina se nahradí halogenem. , ‘ Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III lze rovněž připravit halogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce Illb
ve..k;terém . . . . ' ' ,'
R2 a R3 mají význam jako v ' obecném vzorci · II...působením halogenu.
Sloučeninu .odpovídající obecnému . .vzor'£i’.illč . . . . / . . .. ·
3CHZNHZ (III c) ve kterém . . . ' , R2. a R3.mají význam jako v obecném . ,vzpr.ci ΙΓ, a její soli je možno připravit . reakcí sloučeniny. obecného vzorce Illb . .
δ nebo její soli, s elektrofilním ’ bromačním činidlem.
Jako příklady elektrofilních bromačních činidel se uvádějí brom nebo dibromkyanurová kyselina v polárním prostředí, y . němž se tvoří ionty Br + . Příklady takovýchto. prostředí jsou oleum a fluorsulfonová kyselina. Ionty Br + mohou rovněž vznikat z bromovodíkové kyseliny a bromidových iontů při oxidaci v oxidačním polárním prostředí Tak například kyselina bromovodíková se roztokem kysličníku sírového oxiduje na brom, který disociuje za vzniku iontů Brt. V daném případě může být kysličník sírový rozpuštěn ve . freonu, například v 1,1,2-trichlortrifluorethanu nebo v kyselině sírové, . tj. roztokem je oleum. Kyselinu bromovodíkovou je možno získávat z dihydrobromidu sloučeniny obecného vzorce Illb, zejména pak v případě, provádí-lí se reakce za použití kysličníku sírového a freonu. Je-li roztokem kysličníku sírového oleum, je možno kyselinu bromovodíkovou získávat ze soli kyseliny bromovodíkové, například ze soli kyseliny bromovodíkové s alkalickým kovem, zejména z . bromidu draselného.
Sloučeniny obecného vzorce Illb tvoří s kysličníkem sírovým neutrální komplexy, které působí tak, že pyridinový kruh . vé sloučeninách . obecného vzorce Illb je . aktivován pro bromaci. Výhodným reakčním prostředím . je tedy . takové prostředí, které rozpouští kysličník sírový. .
Dvěma výhodnými prostředími pro provádění bromačních reakcí . jsou oleum a kysličník sírový na freonu. V praxi . se používá nejméně 20 % (hmotnost/hmotnost) olea, . s výhodou alespoň‘65 % (hmotnost/hmotnost) olea. Čím koncentrovanější je oleum, tím nižší je teplota, při níž lze reakci uskutečnit. Tak například je-li reakčním ‘prostře-.. dím 20% . oleum, . je třeba k dosažení přímě- . řeně krátké reakční doby pracovat při zvýšené teplotě a pří této koncentraci olea. se reakce provádí při teplotě 100 °C a vyšší. Je-li reakčním prostředím 65% oleum, lze reakci provádět při teplotě cd 0° do 100 °C, s výhodou od 50° do 60 °C a zejména pak od 55° do 58 °C.
Je-li reakčním prostředím kysličník sírový ve freony provádí se reakce pn te^o-té . od teploty místnosti do teploty varu г ozpouštědla pod zpětným chladičem. .
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců III a lila lze rovněž připravit reduk- . cí odpovídající kyanosloučeniny obecného ., . vzorce V .
(Illb) ve kterém . .
. R2 a R5 mají význam jako v obecném vzorci II, - · . . . . ..
244(138ve kterém
R7· znamená atom halogenu;, nitrsskupinu nebeeaminoskupinu a
R2 a R5 mají význam jako v obecném vzorci-II, působením redukčního činidla; které redukuje kyanoskupinu na aminoskupihu· bez redukce· zbytku ve významu symbolu R7, v reakčním · prostředí inertním vůči reakčním složkám a. produktu.
Redukčním činidlem může být· například lithiumaluminiumhydrid nebo diboran. Reakčním prostředím může být· dialkylether, například diethylether nebe cyklický ether, například tetrahyďřofuran nebo· dioxan. Jeli redukčním činidlem lithiumaluminiumhydrid nebo diboran, má být' reakční prostředí bezvodé.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V, v němž R7 znamená amihoskuptnu, lže rovněž' připravit’ redukcí* odpovídající nitrosloučeniny- obecného vzorce V; v němž'. R7' představuje nitroskupínu. Redukci je možno-uskutečnit hydrogenací.
Sloučeniny obecného· vzorce· V je: možno připravit tak, že se dišubstltuovaný chlorpyridin obecného vzorce VI
ve kterém
R^má význam jako v obecném vzorci-IV a
R7 představuje atom halogenu, nttrsskur plnu· netto aminoskupinu, necřiá< reagovat s esterem: malonové kyseliny, obecného vzorce VII
RO?C \
CHR3CN /
' RO?G (VIT) ve kterém
R3 má shora uvedený význam’a'
R představuje esterotvorný zbytek;, v přítomnosti silné báze v inertním· reakčním prostředí, načež se získaný. produkt deesterifikuje a- dekarboxyluje.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu. R je zejména ethylová skupina.
Vhodnou silnou, bází je zejména- natriumhydrid.
Sloučeniny obecného vzorce· Míb lzm.pow něž připravit tak, že se derivát, sloučeniny obecného vzorce VIII
ve kterémR2 má význam jako v obecném · vzorci; Г, s alkalickým kovem nechá reagovat* se sloučeninou obecného vzorce IX
XR?NH2ve kterém
X znamená- atom halogenu a*
R3 má význam jako v obecném· vzorci- řř, nebo· s·její solí;
Ve: sloučenině obecného· vzorce IX mů®fe X znamenat, chlor, brom· nebo- jud; zejnétia dhlbr.
Derivátem s alkalickým kovem-· může bý*t derivát lithný; sodný rrebo draselný, zejtaéfna derivát sodný.
Derivát: sloučeniny obecného* vzorem V® s alkalickým kovem- je* možno*? připravit- tn sttu. reakcí sloučeniny obecného vzorem VSÍ s·- amidem alkalického kovu (zejména- s пйе triumamiděm; v kterémžto- případě je alka,· lickým kovem, sodík), přičemž rozponštň©· lem je- s výhodou; kapalný* amoniak·, nebo» s alkylderivátem alkalického kovu-», (zejména s butyllithiem, v kterémžto případě* je alte lickým kovem lithium.), přičemž rozpouštědlem- je s výhodou ether, napříklád® ckm tfiylether nebo. tetrahydrofuram
Tato reakce se < provádí-: při nízkých tepltft tách. Tak< například’ provářdŤ-lt se? reakce* v kapalném amoniaku, je reakční teplota* w na* teplota varu amoniaku; »pf$&emje»№sK derivát obecného, vzorce- VMI' imsitUvZ adky& derivátu alkalického kr-vu, provádK se? redakce při teplotě5 varu kapalného- diisíftu^ s výhodou v i nertní atmosféře.
Sloučeniny obecnýčtl’ vzorců; VF№' a W jsou- známé; nebo; je lže’· vyrob»· ztemjtel' metodami.
Sloučeniny obecného; vzorce; IV·
(iv):
jsou* buď známé, nebo je lze? vyrobit postu* py analogickými známým postupte;. jak
2410 3.9
12 jsou popsány například v americkém patentním spisu č. 4 154 834 a v evropském patentním spisu č. 17 679.
Účinnost sloučenin . obecného vzorce II jako H:-antagonistů histaminu je možno doložit testem in vitro na ileu morčete. Při tomto testu se izolovaná část ilea morčete zafixuje pod tahem 500 mg mezi kotevní úchyt a převáděč silového posunu v tkáňové lázni o objemu 10 ml a ponoří se do Tyrodova roztoku prostého hořčíku, kde se udržuje při teplotě 30 =C za neustálého provzdušňování. Výstup -z převáděče se zesílí a - zesílený signál se vede do záznamového zařízení. Do - tkáňové lázně se přidávají odměřená množství histaminu tak, že - koncentrace histaminu· po stupních vzrůstá až k·- dosažení maximální síly kontrakce. Tkáňová lázeň se promyje a naplní se čerstvým Tyrodovým roztokem prostým hořčíku, obsahujícím testovanou sloučeninu. Roztok - se nechá- . s ·. tkání v kontaktu 8 minut, načež ss znovu přidávají odměřená . množství histaminu až k '-dosažení - maximální kontrakce. Tesly se opakují se vzrůstajícími koncentracemi testované sloučeniny a zaznamená se dávka/histaminu vyvolávající kontrakci ve výšr^. -50 -% - -kontrakce maximální. Porovnáním koncentrací histaminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a jednak v přítomnosti antagonistu se vypočítá- poměr dávek - (DR). Sestrojí se graf závislosti log DR-1 na log D (koncentrace - testované sloučeniny) - -a průsečík - s pořadnicí log- DR-1 se bere - jako-měřítko účinnosti (hodnota - pAz). Sloučeniny z - příkladů 1 až 12 mají hodnoty pA-2 vyšší než - 8.
-Júinnost sloučenin obecného vzorce1 I jako H2'-antagonistů histaminu - je možno demonstrovat in - vitro -testem - s morčecí - předsíní. - - Při - tomto testu se - spontánně tepající část - - pravé morčecí - předsíně - zafixuje pod tahem - 300 - mg mezi kotevní úchyt a -převáděč - v tkáňové .- lázni - o- - objemu· 15 ml a ponoří - - se. do - McEwensova roztoku, kde se udržuje - při -teplotě 37 °C za neustálého provzdušftování. - Výstup z převáděče se zesílí a zesílený signál - se vede do záznamového zařízení: - Dolkáňové lázně se přidávají odměřená- množství histaminu tak,že koncentrace histaminu stupňovitě vzrůstá až k dosažení maximálnn rychlosti tepu. Tkáňová lázeň se promyje a naplní se čerstvým McEwensovým roztokem obsahujícím testovanou sloučeninu. Roztok se nechá s tkání v kontaktu po dobu 60 minut, načež se znovu přidávají -odměřená množství histaminu až k dosažení maximální rychlosti tepu. Pokus se opakuje se vzrůstajícími koncentracemi testované sloučeniny a zaznamená se dávka- histaminu vyvolávající srdeční frekvenci ve výši 50 % frekvence maximální. Porovnáním koncentrací histaminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a - jednak v - přítomnosti antagonistu se vy počítá poměr dávek (DR). Sestrojí se graf závislosti log DR-1 na log D (koncentrace testované sloučeniny) a průsečík s pořadnicí log DR-1 se. bere jako měřítko účinnosti (hodnota Paz). Sloučeniny z příkladů 1 - - až 12 - mají hodnoty pAa vyšší než 7,5.
Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako Ηι-antagonistů histaminu je možno doložit in vivo inhibicí bronchokonstrikce - vyvolané histaminem. Morčata obojího pohlaví - se anestetizují intraperitcneální injekcí natrium-pentobarbitcnu v dávce 90 mg/kg. Do průdušnice se zavede kanyla a zvíře se převede na umělé dýchání za použití určeného objemu vzduchu, právě potřebného k rozepnutí plic. Tlak potřebný k rozepnutí plic se sleduje od respiračního systému za použití nízkotlakého převáděče. Intravenózní injekce histaminu způsobí na - dávce závislé - zvýšení tlaku potřebného k rozepnutí plic,· které je důsledkem bronchokonstrikčního působení histaminu. Odpovědi na histamin je možno antagonizovat za použití antagonistů Ht-receptorů histaminu. .
Za - použití - dávek 20, 40, 80, 160 a - 320 nmol/kg se sestrojí křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu. Intravenózní injekcí se podá antagonist a po 5 minutách se znovu sestrojí křivky závislosti - odpovědi na dávce histaminu, přičemž v případě potřeby se dávky histaminu - zvýší. Účinek antagonistu je možno kvantitativně vyjádřit tzv. poměrem dávek, který se získá posunem křivky odpovědi na dávce histaminu v nepřítomnosti antagonistu doprava tak, aby se kryla s křivkou odpovědi na dávce histaminu v přítomnosti antagonistu, a zjištěním velikosti tohoto posunu. Každému zvířeti je možno podat sérii dávek antagonistu a pak vypočítat poměry dávek pro každou dávku antagonistu. Sloučeniny z níže uvedených příkladů způsobují při intravenózním podání v dávkách nižších než 0,8 ,umol/kg posun křivek závislosti odpovědí na dávce histaminu -odpovídající poměru dávek o hodnotě 10.
Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako Hz-annagonistů histaminu je možno demonstrovat in- vivo inhibicí histaminem stimulované sekrece žaludeční kyseliny z promývaných žaludků krys anestetizovaných urethanem. Tento postup popsali Ash a Schild v Brit. J. Pharmac. Chemother., 27, 247 (1966). Sloučeniny z níže uvedených příkladů způsobují 50% inhibicí maximální sekrece kyseliny v dávkách od 0,1 do 30 .umol/kg, aplikovaných intravenózně.
K použití jako Hi-antag-onisty - histaminu je - možno sloučeniny podle vynálezu v souladu se standardní farmaceutickou praxí zpracovávat na farmaceutické prostředky.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno aplikovat systemicky nebo místně.
Prostředky , к místní aplikaci na kůži zahrnují lotiony a krémy. Prostředky к místní aplikaci na dýchací cesty zahrnují roztoky pro aplikaci pomocí rozprašovacího zařízení nebo jako aerosoly, nebo ultrajemno prášky určené к vdechování. Účinná látka v prášku určeném к vdechování má malou velikost částic, konkrétně nižší než 50 (um a s výhodou nižší než 10 (um. Kromě účinné látky je v prostředku přítomen pevný nosič, například laktóza, s částicemi menšími než 50 (um.
Systemické aplikace je mjžno docílit rektálním, orálním nebo parenterálním podáním. Typický prostředek ve formě čípku sestává z. účinné látky spolu s pojidlem nebo/ /a kluznou látkou, například želatinou nebo kakaovým máslem, nebo jinými nízkotajícími rostlinnými vosky či tuky. Typickými prostředky к parenterálnímu podání jsou roztoky nebo suspenze účinné látky ve sterilním vodném nosiči nebo parenterálně přijatelném oleji.
Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou účinné při orálním podání, je možno upravovat na sirupy, tablety, kapsle a kosočtverečné pastilky.
Prostředek ve formě sirupu je obecně tvořen suspenzí nebo roztokem účinné látky v kapalném nosiči, například v ethanolu, glycerinu nebo vodě, společně s. příchutí nebo barvivém. Prostředek ve formě kapsle sestává z pevného granulovaného preparátu, popřípadě společně s pojidlem, uzavřeného v želatinové tobolce. К výrobě tablet je možno používat libovolné vhodné farmaceutické nosiče, které se к přípravě pevných prostředků obvykle používají. Jako příklady takovýchto nosičů je možno uvést stearát horečnatý, škrob, laktózu, glukózu, sacharozu a celulózu. S výhodou jsou tyto prostředky v jednotkových dávkovačích formách, například ve formě tablety, kapsle .nebo aerosolu v zásobníku umožňujícím odměřování dávek, takže pacient si sám může apllkovat jednotkovou dávku.
. -Tam, kde je to vhodné, mohou prostředky podle vynálezu obsahovat malá množství bronchodilatačních prostředkii a antiastmatlckých činidel, například sympatomimeticky účinných aminů, jako zejména isoprenalinu, isoetharinu, salbutamolu, fenylefrinu a efedrinu, xanthinových .derivátů, zejména theofylinu a aminofylinu, a kortikosteroidů, zejména prednisolonu a adrenálních stimulantií, zejména ACTH. Jak je v praxi obvyklé, budou tyto prostředky opatřeny psanými nebo tištěnými návody к použití pro příslušnou léčbu, v daném případě jako Η.ί-antagonisty histaminu pro léčbu například astmatu, senné rýmy nebo alergického ekzému.
Každá dávkovači jednotka pro orální aplikaci obsahuje s výhodou 1 až 200 mg sloučeniny obecného vzorce II nebo její fármaceuticky upotřebitelné soli (počítáno jako v :lná báze).
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se budou normálně podávat v humánní medicíně- к léčbě rýmy, senné rýmy, bronchlálního astma nebo alergického ekzému. Dospělému pacientovi se bude orálně podávat dávka mezi t 15 a 400 mg, s výhodou mezi 15 a 200 mg, a intravenózně, subkutánně nebo intramuskulárně dávka mezi 1 a 50 mg, s výhodou mezi 1 a 10 mg, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli (počítáno jak volná báze), přičemž příslušný prostředek bude podáván jednou až čtyřikrát denně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1 (a) 148,3 g diethylesteru 2-(2-kyanethyl)inalonové kyseliny se nechá v tetrahydrofuranu při teplotě 20 CC reagovat s 15,3 g natriumhydrldu, pak sě přidá 100 g 2-chlor-3-methyl-5-nitropyridinu a teplota reakční směsi se na 14 hodin zvýší na 100 °C, přičemž určitá část tetrahydrofuranu oddesiiluje. Reakční směs se roztrepe mezi vodu a chloroform, chloroformový extrakt se vysuší, vyčeří se aktivním uhlím, zfiltruje se přes vrstvu silikagelu a odpaří se к suchu. Krystalizaci zbytku z ethanolu se získá 99 g 1- (3-me thyl-5-nitropyrid-2-yl) -4,4-bis- (ethoxykarbony 1)butyronitrilu o teplotě tání 64 až 65,5 °C.
(b) 99 g 4-(3-methyl-5-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis(ethoxykarbonyl)butyronitrilu se 16 hsdin míchá ve směsi 1 200 ml ethanolu a 1130 ml 1M roztoku hydroxidu sodného, načež se pH směsi přidáním kyseliny cliloг. vodíkové sníží na hodnotu 2 a ethanol se oddestiluje. Po extrakci produktu chloroformem se získá 57,1 g olejovitého materiálu, který se nejprve extrahuje 554 ml 1.5N kyseliny chlorovodíkové a pak ještě zředěnější kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyselé extrakty se vyčeří aktivním uhlím a po filtraci se extrahují chloroformem. Z chloroformového extraktu se získá 5-nitro-2-(3-kyanpropyl)-3-methylpyr.‘din ve výtěžku 49.5 g. Produkt má teplotu tání 51,5 až 53 ~C.
(c) 5,9 g 5-nitro-2-(3-kyanpropyl)-3-methylpyridinu se hydrogenuje ve 150 ml ethanolu za použití 0.59 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Hydrogenace se provádí 2,5 hodiny za tlaku 140 kPa. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zahustí к suchu a zbytek se trituruje s etherem. Získá se 4J0 g 5-amino-2-(3-kyanprop71)-3-methylpyridinu o teplotě tání 103 až 105 'C.
(d) 23,0 g 5-amino-2-(3-kyanpropyl)-3-methylpyrldinu se ve směsi 750 ml tetrahydrófuranu a 750 ml diethyJ.etheru 3 hodir ny· redukuje působením 12,47 g lithiumaluminiumhydrldu. Získá se 20,8 g 2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridinu ve formě jantarově zbarveného oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty $ v ppm):
1,3-1,9 (multiplet, — СШСНгСНлМНг),
2,22 (singlet, 3-СНз), 2,6-2,8 (multiplet, CHiJCHžjíCHjNHí), cca 3,5 (široký signál, 5-NH2), 6,77 (dublet, proton v poloze 4 pyridylového zbytku), 7,88 (dublet, proton v poloze 6 pyridylového zbytku).
(e) 5,11 g 5-amino-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridinu se ve 47 ml 48% kyseliny bromovodíkové nechá reagovat s 4,98 bromidu měďného a 0,18 g měděného bronzu. К směsi se během 45 minut přidá při teplotě 5 až 8 °C roztok 2,45 g dusitanu sodného v 16 ml vody, reakční směs se nechá další hodinu míchat při teplotě 5 až 8°C, načež se ještě
3,5 .hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí vodou a uvádí se do ní plynný sirovodík, přičemž se její pH postupně zvýší přidáváním roztoku hydroxidu sodného až na hodnotu 11. Vysrážené soli mědi se během shora uvedeného zpracování čas cd času odfiltrují. Extrakcí produktu při pH 11 chloroformem se získá 4,95^ g 5-brom-2- (4-aminr.butyl )-3-methylpyridinu o teplotě tání 35 až 37 °C.
(f) 2,12 g 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridinu a 3,18 g 2-nitroamino-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu se ve 12 mililitrech pyridinu 9,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Pyridin se odpaří ve vakuu, zbytek se ještě dvakrát odr paří vždy s 50 ml n-propanolu, pak so trituruje s chloroformem, směs se zfiltruje a roztok se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (10 ku 1) jako elučního činidla. Po krystalizaci produktu ze směsi ethanolu a etheru se získá 2,44 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butyíamino]-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl)-l-pyrlmidonu o teplotě tání 151 až 152 stupňů Celsia.
Analýza:
pro CaH24Br№0 vypočteno ' 57,01 % C, 5,46 % H, 15,83 % N,
18,06 % Br;
nalezeno
56,83 % C, 5,30 % H, 15.69 % N.
13,11 % Br.
Příklad 2
Reakcí 0,5 g 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridmu [produkt z příkladu l(e)j s 0,57 g 2-methylthlo-5-(4-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu za analogických podmínek jako v příkladu l'(f) se získá 0;15 g 2-[4-(5:bpom-3-methy lpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (4-pyridylmethyljpyrimidonu o teplotě· tání
176 až 177,5 °C.
Analýza:
pro CícHžžBrNsO· vypočteno
56,08 % C, 5,17 % H, 16,35 % N,
18,65 % Br;
nalezeno
56,18 % C, 5,08 % H, 16,45 % N,
18.43 % Br.
P ř í к 1 a<d 3Reakcí 1,04 g 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyridinm (produkt z příkladu l(e)j s 1,4-2 g 2-n!iTGamino-5-(N-GXo-6-methylpyri(l-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu. za analogických podmínek jako v příkladu l(f) se získá 0,48 g 2.-[4;(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylamino ]-5- (N-oxo-6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě· tátní· 193 až 191,5 ;C. ·
Analýza:
pro CLHziBrNsOž vypočteno
55,03 9¼ C, 5,28 % H, 15,28 % N;
17.43 % Br;
nalezeno
54;67 % C, 5,41 % H, 15,09 % N,
17,60 % Br.
Г ř í к 1 ad 4 íal Reakcí 1,5 g 5-апгпо-2-(4-апппо>Ьиtví )-8-methyl pyridinu [produkt / příkladu l(d)] s dusitanem sodným, chloridem měď* uýni, měděným bronzem a kyselinou' chlorovodíkovni za analogických podmínek j®· ко v příkladu l(e) se zís-ká· 1,0'g 5-clilůr-Z- (4-aminobutyl) -3-methylpyridluu o- teplotě tání 118 až 120 °C.
(b) Reakcí 1,0 g 5-chlor-2-(4-aniinobutyl)-3-methylpyridinu [produkt z příkladu 4(a)l s 1,23 g 2-niti’oammo-5-(6'-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu za· analogie1 kých podmínek· jako-v příkladu l(f) se získá 0,53 g 2-[4-(5-chlor-3-methylpyrid-2-yl)í· butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu-o teplotě tání 140 až 141 stupňů Celsia.
Analýza:
pro Co.Hí!C1N.O· vypočteno
63,39 % С, 6,08 % H, 17,60-% N,
8,91 % Cl;
nalezeno
63.18 % C, 6,22 % H, 17,42 % N,
9.18 % Cl.
Příklad 5 [a] 2 g 5-nitro-3-methyl-2-kyanpr?pylpyridinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se 2 hodiny a 20 minut redukují 0,045 mol dlboranu ve 45 ml tetrahydrofuranu, Reakční směs se pozvolna vylije do 100 ml ethanolu, 1 hodinu se míchá, pak se okyselí 100 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, 20 minut se míchá, načež se zahustí na malý objem. Roztok se promyje chloroformem, zalkalizuje se hydroxidem sodným na pH 12 a extrahuje se chloroformem. Získá se 0,9 g olejoví tého 3-methyl-5-nltr 0-2- (4-aminobutyl) pyridinu,
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ - v ppmj:
1,4-1,9 (multiplet, (CH2) 2CH2NH2], 1,98 (široký siglet, NH2), 2,48 (singlet, 3-CH[.>], 2,7-3,1 (multiplet, CHztCHžJzCHzNHž], 8,21 (dublet, 4-H pyridyiového zbytku], 9,19. . (dublet, 6-H pyridyiového zbytku].
(b) 0,85 g produktu z . příkladu 5(a] se v 5 ml pyridinu pod dusíkem 6 hodin zahřívá k varu pod . zpětným chladičem s 1,25 g 2-nitroamino-5-(6-methylpyrid-3-ylmethylj-4-pyrimidonu, Pyridin se odpaří ve vakuu a zbytek - se - chromatografuje na silikagelu za použití ' směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla, Získá se 0,345 gramu 2-(4-( 5-nitro-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methy lp yrí d-3-y Ιιώθ tti yl) -4-pyrimidonu o teplotě tání 141 až 142 CC,
Analýza:
pro C21H21Nr>03 vyDočteno
61,75 % C, 5,92 % H, 20,58 % N;
nalezeno
61,20 - % C, 5,92 % H, 20,48 % N, ,
Příklad 6 (a] 2,17 g 5-amino-2-(4-aminobutyl]-3-methylpyridinu se ve 25 ml 20% kyseliny sírové nechá při teplotě —5 C 20 minut reagovat s roztokem 1 g dusitanu sodného v 5 ml vody, Po další patnáctiminutové reakci při teplotě —9 C se reakční směs vnese do směsi 4 g jodidu draselného a 0,5 g jodidu měďného v 65 ml vody, o teplotě 10 ’C, výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 10 ml nasyceného roztoku thiosíranu sodného a pH se hydroxidem sodným upraví na hodnotu 12, Extrakcí reakční směsi chloroformem se získá 2,45 g 5-jod-3-methyl-2-(4-aminobutyl] pyridinu ve formě tmavě zbarveného oleje,
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v
PPm:
2,-4-2,0 (multiplet, (CH2)л[^]HžJNH2), 1,69 (singlet, NHz], 2,28 (singlet, 3-CH3], 2,76 (multiplet, ČHiíCHíJuCHíNH.], 7,75 (multiplet, 4-H pyrid.yiového zbytku], 8,57 (multiplet, 6-H pyridyiového zbytku], (b] 0,(6 g produktu z příkladu 6(a] a 0,6 gramu 2-nitroamino-5- (6-methylpyrid-3-yl- methyl] -4-pyгimidoDU se ve 3 ml pyridinu 5 hodin zahřívá, Po odpaření pyridinu ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu za po užití směsi chloroformu a methanolu jako elučního činidla, Získá se 2-(4-(5- jod-3-me thylpyrid-2-yl] butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl]-4-pyrimidon o teplotě tání 160 až 161,5 C,
Příklad 7 (a] Směs 0,86 g 5-amino-2(4-aminobutyl]-3-methylpyridinu a 5 ml fluoroborité kyseliny ve 30 ml ethanolu, ochlazené na 0 C, se nechá během 15 minut reagovat se 3 ml amylnitritu, pak se ještě dalších 15 minut míchá, načež se při teplotě 0 ’C zředí etherem, Získá se 1,88 g 5-diazo-2-(4-aminobutyl j-3-methylpyгidm-flυoroboгátU[ Produkt taje za rozkladu při 80 až 120 C, , 1,78 g této soli se za míchání po- částech přidá k 75 ml petroletheru zahřátého na 95 až 100 CC, čímž se získá olejovitý materiál, který stáním ztuhne, Petrolether se cddekantuje a pevný zbytek se roztřepe mezi vodu a chloroform, Hodnota pH vodné fáze se hydroxidem sodným zvýší na 13 a produkt se extrahuje chloroformem, Získá, se 0,69 g 5-fluor-2-(4-aminobutyl ]-3-methylpyridinu ve formě jantarově zbarveného 0leje,
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v PPm: _ .
1,39 (široký singlet, ΝΗ2], 1,4-1,9 (multiplet, CH2CH2CH2CH2NH2], 2,3 (singlet, 3-CHó, 2,6—2,8 - (multiplet, CH2(CH2]2CH2NH2j, ' 7,14 (dublet dubletů, 4-H pyridylového zbytku], 8,19 (dublet, 6-H pyridylového zbytku], (b] 0,60 g produktu z příkladu 7(a] se ve 3 ml pyridinu 7 hodin vaří pod zpětným chladičem s 0,86 g 2-nltroamino-5-(6-methylpyrid-3-ylmethyl]-4-pyrimidonu, Po zahuštění, chromatografii za použití chloro-, formu a methanolu jako elučního činidla 2- [-4-( 54^0^3--^^1^^-2^ ] bmy h amino 1-5-( 6-methylpyrid-3-y lmethyl ] -4-pyгinidonu o teplotě tání 131,5 až 133,5 C,
Analýza: , pro C21H2-1FN5O vypočteno
66,16 % C, 6,35 % H, 18,37 % N;
nalezeno
66.25 % С, 6,36 % Η, 18,13 % Ν.
Příklad 8
2,1 g produktu z příkladu l(e) a 2,51 g 2-nltroamino-5- (5,6-dimethyl-N-oxopyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu se v 6 ml pyridinu 13,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se pyridin odpaří ve vakuu a jeho poslední stpy se odstraní azeotropíckou destilací s n-propanolem. Zbytek se rozpustí v 50 ml horkého ethanolu a všechny nerozpustné podíly se odfiltrují. Filtrát se ještě za horka zahustí na objem 20 ml a koncentrát se ochladí, přičemž se z něj vyloučí krystaly, které se překrystalují z ethanolu a dimethylformamidu. Získá se 2,5 g
2-(4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)-butylamino ] -5- (5.6-dimethylpyrid-N-oxo-3-ylmethyl-4-pyrimidonu o teplotě tání 204 až 206 °C.
Analýza:
pro CžzHzsBrNsOz vypočteno
55,81 % C, 5,60 % H, 15,00 % N,
17,23 % Br;
nalszono
55,93 % C, 5,54 % H, 14.82 % N,
16,92 % Br.
Příklad 9
1,06 g produktu z příkladu líe) a 1,14 g
2-nitroamino-5- (N-oxopyrid-4-ylmethyl) -4-pyrimidonu se ve 4 ml anísolu 7,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Anisol se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (4 : 1) jako clučního činidla. Získaný produkt poskytne po krystallzaci ze směsi acetonitrilu a vody (9:1) 0,40 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl) buty lamino ] -5- (N-oxopyrid-4-y 1methylj-4-pyrlmidonu o teplotě tání 110 až 115 °C.
Analýza:
-pro C20H22BrNsO2 vypočteno
54,06 % C, 4,99 % H, 15,76 % N,
17,98 % Br;
pro C20H22BrN5Oz . 0.62 H2O vypočteno
52,70 % C, 5,14 % H, 15,37 % N,
17,54 % Br;
пя1 O7OT1 П
52,68 % C, 4,92 «/o H, 15,45 % N,
18.26 % Br.
Příklad 10
0,68 g 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-methylpyrldinu se spolu s 0,83 g 2-nltroamino-5-
- (4,S-dimethyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu ve 25 ml anisolu 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Produkt se vystáží přidáním petroletheru a chromatografnje se na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Po krys- talizaci z ethylacetátu se získá 0,77 g 2-[4-
- (5-brom-3-methylpyrid-2-yl jbutylamlno ΐ -5- (4,6-dimethyl-3-pyridylmethyl )-4-pyrimid^nu o teplotě tání 110 až 112 °C.
Analýza:
pro C22H2SN5B1O . 1,27 H2O vypočteno
55,00 % C, 6,01 % H, 14;58 % N,
16,63 % Br;
Γ1810Ζ6Γ1Ό
54,87 % C, 5,93 % H, 14,38 % :N,
16,33 % Br.
(úbytek hmotnosti 40—110CC — 1,33 H2O)
Příklad 11
Směs 0,68 g 5-brom-2-(4-aminobutyl)-.3-methylpyrídinu a 0,83 g 2-nitroamino-5-
- (5,8-dirnethyl-3-pyridylmethyl) -4-pyrimidonu ve 25 ml anisolu se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Produkt se vvsráží přidáním nadbytku petroletheru a pak se chromatografuje 11a sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Po krystalizaci z etheru se získá 0,6 gramu 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yr)-bu tylamino )-5-( 5,6-dimethyl-3-;pyndylmethyl)-4-pyrimldonu o teplotě tání 126 až 128 °C.
A.nalýza:
pro C22H26N5B1O . 0,6 H2O vypočteno
56,45 % C, 5,87 % H, 14,96 % N,
17,07 «/o Br;
nalezeno
56,44 % C. 5,68 % H, 14,82 % N,
16,96 % Br.
Příklad 12
К roztoku 20 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl )buty lamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidonu v 68 ml methanolu se přidá roztok 15,3 1.2-ethandisulfonové kyseliny ve 48 ml methanolu. Po ochlazení vykrystaluje pevný produkt, který se odfiltruje, promyje se studeným methanolem a vysuší se. Získá se neutrální sůl 2-
- [ 4- (5-br om-3-methylpyrtd-2-yl) butyl24ΊΟ30 amino J -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl )-4-pyrimidonu o teplotě tání 182 až 185 nC. Výtěžek produktu činí 31 g.
Analýza:
pro C21H22№OBr . 1,5 C2HeOóS2 . 2 H.iO vypočteno
37,75 % C, 4,88 % H, 9,17 «/o N,
12.60 % S, 10,16 % Br;
nalezeno .
37.60 % C. 4,7.8 % H, 9,10 % N,
12,30 % S, 10,71 % Br.
Příklad 13
Farmaceutický prostředek k orální aplikaci obsahující následující složky složka % hmotnostní
2- [ 4-( 5-brom-3-methylpyrid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl)-4-pyrimidon dihydrát monohydrogenfosforečnanu vápenatého schválené barvivo polyvinylpyrrolidon
0,5
4,0 složka % hmotnostní mikrokrystalická . celulóza kukuřičný škrob· glykolát sodný stearát hořečnatý
8,0
8,0
4,0
0,5 se připraví tak, že se smísí složky A, je-li to žádoucí, lze namísto dihydrátu mcnohydrogenfosforečnanu vápenatého použít laktózu nebo mikrokrystalickou celulózu, přidá se koncentrovaný roztok polyvinylpyrrolidonu, směs se granuluje, vlhký granulát se vysuší a prošije, k vysušenému granulátu se přidají složky B a ze směsi se vylisují tablety obsahující 5 mg, 25 mg nebo 50 mg volné báze.
Příklad 14
Farmaceutický prostředek pro injekční aplikaci se připraví tak, že se hydrochlorid
2- [ 4- (5-brom-3-methylpyгid-2-yl) butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-y lmethyl j -4-pyrimidonu rozpustí ve sterilní vodě na 1 až 5 % (hmotnost/hmotnostj roztok, který se vyčeří filtrací. Roztokem se pak naplní ampule, které se zataví a sterilizují. Vhodná ampule obsahuje 2 ml roztoku.
Příklad 15 (a) K roztoku 0,8 g hydroxidu sodného v 58 ml vodného ethanolu se přidá 2,33 g 5- [ (6-methylpyrid-3-yl jmethyl j-2-thiouracilu a 1,37 g n-butylbromidu. Reakční směs se za míchání zahřeje na 70 °C, při této teplotě se 1 hodinu míchá, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nechá se přes noc stát. Výsledná směs se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 5, zahustí se za sníženého tlaku, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a po promytí vod^u se vysuší. Část tohoto produktu o hmotnosti
1,1 g poskytne po překrystalování z ethanolu 0,8 g 2-n-butylthio-,5--(6-methylpyrid-3-yl) methyl j-4-pyrimidonu o teplotě tání 171 až 172 °C.
(b) 0,5 g 2-n-butylthio-5-[(6-methylpyrid-3-yl jmethyl j-4-pyrimídonu a 0,462 g · 5-brom-3- (4-aminobutyl) -3-methylpyridmu se 8 hodin taví při teplotě 160 °C. Tavenina se ochladí, trituruje se s diethyletherem a pevný produkt se překrystaluje z ethanolu. Získá se 0,4 g 2-[4-(5-brom-3-njethylpyríd-2-yI) butylamino J-5- f 6-methylpyrid-3-yImethyl)-4-pyrimidonu o · teplotě· tání 151 až 154 °C. '
Příklad 16 (a) K roztoku 0,8 g hydroxidu sodného v 58 ml ethanolu se přidá 1,71 g 5-[(6-methylpyrid-3-yl) · methyl ]-2-thiouracilu a 1,71 gramu benzylbromidu a směs se za míchání zahřeje na 50?C. · Po 10 minutách se zahřívání přeruší, směs se nechá cca 16 hodin stát, pak se okyselí ledovou kyselinou octovou na pH 5 •a zahusti se za sníženého tlaku zhruba na objem 40 ml. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 2,1 g surového 2-benzylthio-5- [ (6-methy Ipy rid-3-yl) methyl l-4-pyrimidonu o teplotě tání 235 až 237 stupňů Celsia, z něhož se část používá bez dalšího čištění k reakci v následujícím reakčním stupni.
(b) 0,5 g 2-benzylthio-5-[(6-methylpyrid-3-ylj methyl ]-4-pyrimidonu a 0,413 g 2-(4-amincbutyl)-5-brom-3-methylpyridinu · ' ' se 7 hodin taví p'ři teplotě 160 °C. Tavenina se nechá zchladnout, pak se trituruje s diethyletherem a pevný materiál se. překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se 0,33 g 2-[4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylamino ] -5- (6-methylpyrid-3-ylmethyl j-4-pyrimidonu o teplotě tání 151 až 154 °C.
Claims (5)
1. Způsob výroby pyrimidonových derivátů obecného vzorce II dl) ve kterém
R1 znamená atom halogenu nebo nitroskupinu,
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce III, v němž R1 znamená atom bromu a R2 a R3 mají význam jako v bodu 1.
3-pyridylový, 6-methyl-3-pyridylový nebo
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce III, kde R2 znamená methylovou skupinu a R1 a R3 mají shora uvedený význam.
3 atomy uhlíku а
R4 představuje 3-pyridylový, N-o.xo-3-pyri-4^; dylový, 6-methyl-3-pyridybvý, N-oxo-6-me- . thyl-3-pyridylový, 4,6-dimethyl-3-pyridylový, N-oxo-4,6-dimethyl-3-pyridylový, 5,6-dimethyl-3-pyridylový, N-oxo-5;6-dimethyl-3-pyridylový, 4-pyridylový nebo Ν-όχο-4-pyridylový zbytek, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III •(III) ve kterém
R1, R2 a R3 mají význam jako v obecném vzorci II, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém
R4 má význam jako v obecném vzorci II a
R6 představuje alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylthioskupinu nebo nitroaminoskupinu, a získaná sloučenina obecného vzorce II se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce IV, kde R4 znamená
4 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylenovou skupinu s 1 až
5,6-dimethyl-3-pyridylový zbytek a R6 má význam jako v bodu 1.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS833563A CS241040B2 (cs) | 1981-06-27 | 1982-06-25 | Způsob výroby pyrimidonových derivátů |
| CS845999A CS241049B2 (cs) | 1981-06-27 | 1982-06-25 | Způsob výroby pyrimidonových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8119906 | 1981-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS480082A2 CS480082A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS241036B2 true CS241036B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=10522859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824800A CS241036B2 (en) | 1981-06-27 | 1982-06-25 | Method of pyrimidone derivatives production |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4486434A (cs) |
| EP (2) | EP0068833B1 (cs) |
| JP (4) | JPS588080A (cs) |
| KR (1) | KR880001475B1 (cs) |
| AT (2) | ATE22891T1 (cs) |
| AU (2) | AU8535282A (cs) |
| BG (1) | BG38163A3 (cs) |
| CS (1) | CS241036B2 (cs) |
| DD (1) | DD202291A5 (cs) |
| DE (2) | DE3273782D1 (cs) |
| DK (2) | DK287082A (cs) |
| ES (1) | ES513469A0 (cs) |
| FI (1) | FI822281L (cs) |
| GR (2) | GR74926B (cs) |
| HU (1) | HU190396B (cs) |
| IE (1) | IE53348B1 (cs) |
| IL (1) | IL66125A (cs) |
| JO (1) | JO1185B1 (cs) |
| NO (1) | NO822120L (cs) |
| NZ (1) | NZ201077A (cs) |
| PH (1) | PH19680A (cs) |
| PL (3) | PL138524B1 (cs) |
| PT (1) | PT75074B (cs) |
| SU (1) | SU1232145A3 (cs) |
| YU (1) | YU138982A (cs) |
| ZA (2) | ZA824537B (cs) |
| ZW (1) | ZW13082A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN151188B (cs) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| US4808589A (en) * | 1982-02-20 | 1989-02-28 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives |
| DE3376422D1 (en) * | 1982-03-25 | 1988-06-01 | Smith Kline French Lab | Process for preparing 3,5-disubstituted 2-pyridylalkyl amines |
| GR78463B (cs) * | 1982-03-25 | 1984-09-27 | Smith Kline French Lab | |
| PT77287B (en) * | 1982-10-01 | 1986-02-04 | Smith Kline French Lab | Compound |
| GB8319874D0 (en) * | 1983-07-23 | 1983-08-24 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| CA1286297C (en) * | 1985-06-13 | 1991-07-16 | George S. Sach | Pyridine derivatives |
| GB8601816D0 (en) * | 1986-01-25 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Pyridine derivatives |
| GB8610867D0 (en) * | 1986-05-02 | 1986-06-11 | Smith Kline French Lab | 3-hydroxypyridines |
| JP2679977B2 (ja) * | 1986-09-19 | 1997-11-19 | 株式会社日立製作所 | 半導体集積回路 |
| JPH03500535A (ja) * | 1988-04-27 | 1991-02-07 | キエフスキ ナウチノ‐イススレドバテルスキ インスティテュト ファルマコロギイ イ トキシコロギイ | 有機燐化合物中毒に対する解毒剤 |
| US5216170A (en) * | 1989-01-26 | 1993-06-01 | Bayer Aktiengesellschaft | (2-aminopropyl) pyridines useful as intermediates |
| KR100498005B1 (ko) * | 2002-07-26 | 2005-07-01 | 주식회사 소하드 | 기능성 액상비료 및 그 제조방법 |
| WO2004058828A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Polymerization processes |
| US7443103B2 (en) * | 2005-06-24 | 2008-10-28 | General Electric Company | High pressure lamp with lamp flicker suppression and lamp voltage control |
| AR073455A1 (es) * | 2008-07-10 | 2010-11-10 | Novartis Ag | Sulfonas ciclicas con sustitucion de amino-bencilo utiles como inhibidores de bace, proceso de preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos o vasculares |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN146736B (cs) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
| MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
| US4216318A (en) * | 1975-12-29 | 1980-08-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones |
| US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
| US4227000A (en) * | 1978-04-11 | 1980-10-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Intermediates in the process for making histamine antagonists |
| ZA792608B (en) * | 1978-05-30 | 1980-06-25 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds |
| US4255428A (en) * | 1979-03-24 | 1981-03-10 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones |
| JPS55133379A (en) * | 1979-04-05 | 1980-10-17 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone compound |
| EP0017680B1 (en) * | 1979-04-11 | 1982-04-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS55145683A (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-13 | Smith Kline French Lab | Pyrimidone derivative |
-
1982
- 1982-06-18 PT PT75074A patent/PT75074B/pt unknown
- 1982-06-22 US US06/391,076 patent/US4486434A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-22 US US06/391,077 patent/US4444772A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-24 IL IL66125A patent/IL66125A/xx unknown
- 1982-06-24 GR GR68558A patent/GR74926B/el unknown
- 1982-06-24 FI FI822281A patent/FI822281L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-06-24 GR GR68557A patent/GR74925B/el unknown
- 1982-06-24 NO NO822120A patent/NO822120L/no unknown
- 1982-06-25 AU AU85352/82A patent/AU8535282A/en not_active Abandoned
- 1982-06-25 AU AU85351/82A patent/AU551066B2/en not_active Ceased
- 1982-06-25 PL PL1982247290A patent/PL138524B1/pl unknown
- 1982-06-25 DK DK287082A patent/DK287082A/da unknown
- 1982-06-25 PH PH27497A patent/PH19680A/en unknown
- 1982-06-25 PL PL1982240628A patent/PL137627B1/pl unknown
- 1982-06-25 PL PL1982237110A patent/PL137600B1/pl unknown
- 1982-06-25 AT AT82303310T patent/ATE22891T1/de active
- 1982-06-25 EP EP82303310A patent/EP0068833B1/en not_active Expired
- 1982-06-25 ZA ZA824537A patent/ZA824537B/xx unknown
- 1982-06-25 AT AT82303311T patent/ATE21900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 EP EP82303311A patent/EP0068834B1/en not_active Expired
- 1982-06-25 CS CS824800A patent/CS241036B2/cs unknown
- 1982-06-25 ZW ZW130/82A patent/ZW13082A1/xx unknown
- 1982-06-25 HU HU822075A patent/HU190396B/hu unknown
- 1982-06-25 DK DK286982A patent/DK286982A/da unknown
- 1982-06-25 ES ES513469A patent/ES513469A0/es active Granted
- 1982-06-25 SU SU823459055A patent/SU1232145A3/ru active
- 1982-06-25 NZ NZ201077A patent/NZ201077A/xx unknown
- 1982-06-25 YU YU01389/82A patent/YU138982A/xx unknown
- 1982-06-25 DE DE8282303310T patent/DE3273782D1/de not_active Expired
- 1982-06-25 DE DE8282303311T patent/DE3273019D1/de not_active Expired
- 1982-06-25 BG BG8257164A patent/BG38163A3/xx unknown
- 1982-06-25 IE IE1533/82A patent/IE53348B1/en unknown
- 1982-06-26 JP JP57110568A patent/JPS588080A/ja active Granted
- 1982-06-26 KR KR8202869A patent/KR880001475B1/ko active
- 1982-06-26 JP JP57110567A patent/JPS588079A/ja active Granted
- 1982-06-27 JO JO19821185A patent/JO1185B1/en active
- 1982-06-28 DD DD82241156A patent/DD202291A5/de unknown
- 1982-06-28 ZA ZA824580A patent/ZA824580B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-02 US US06/576,244 patent/US4535163A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-17 US US06/651,197 patent/US4584381A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-04-21 JP JP61093193A patent/JPS61233616A/ja active Granted
- 1986-04-21 JP JP61093194A patent/JPS61233670A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241036B2 (en) | Method of pyrimidone derivatives production | |
| US4636563A (en) | Antipsychotic γ-carbolines | |
| NO811041L (no) | Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| US4305944A (en) | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones | |
| US4764519A (en) | 3-hydroxypyridines | |
| US4710498A (en) | Pyridyloxy derivatives | |
| EP0107914B1 (en) | Aminopyrimidinone derivatives useful as histamine h1-antagonists | |
| JPS61254585A (ja) | 三環式誘導体 | |
| CS241040B2 (cs) | Způsob výroby pyrimidonových derivátů | |
| CA1178960A (en) | Pyrimidone derivatives | |
| EP0206623B1 (en) | Pyridine derivatives | |
| GB2101599A (en) | Derivatives of 4-pyrimidone | |
| JPS61148176A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| Sach et al. | Histamine H 1-antagonists | |
| LU83251A1 (fr) | Derives d'imidazo(4,5-b)pyridine,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| JPS5993074A (ja) | ピリミドン誘導体 | |
| JPH0259576A (ja) | ２ｈ‐１，４‐ベンズオキサジン‐３（４ｈ）‐オン誘導体又はその塩類 | |
| JPS61246182A (ja) | ピリジン誘導体 |