NO811041L - Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO811041L
NO811041L NO811041A NO811041A NO811041L NO 811041 L NO811041 L NO 811041L NO 811041 A NO811041 A NO 811041A NO 811041 A NO811041 A NO 811041A NO 811041 L NO811041 L NO 811041L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
pyridine
imidazo
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO811041A
Other languages
English (en)
Inventor
George Yoke Lesher
Chester Joseph Opalka Jr
Donald Fredrick Page
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NO811041L publication Critical patent/NO811041L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4, 5-b]pyridiner med formelen:. eller 1-^-2-^-6-PY-5-Q-lH-imidazo [4 , 5-b Ipyridinér med formelen:. eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor Q og Rhver er hydrogen eller lavere alkyl, R.og Rer hver hydrogen,.lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, lavere alkoksyalkyl eller Y-NB hvor Y er lavere alkylen med minst to karbonatomer mellom dens tilknytningsbindinger og NB er di-(lavere alkyl) amino eller 4-morf olinyl, idet minst en av R-. eller Rer hydrogen, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, hvilke forbindelser er nyttige som kardiotoniske midler, fremstilles ved omsetning av 2-RNH-3-RNH-5-PY-6-Q-pyridin (II) med et tri-(lavere alkyl)orto-(lavere alkanoat).

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører imidazopyri-diner, fremgangsmåte til deres fremstilling og deres anvendelse som kardiotoniske midler.
Baldwin et al. (J.Med.Chem. 20., 1189-1193 (1977)) fremstilte 2-(3-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og 2-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin ved oppvarming hen-holdsvis av en blanding av 2,3-diaminopyridin og nikotin-syre eller en blanding av 2,3-diaminopyridin og isonikotin-syre. Begge disse forbindelser ble av Baldwin et al. funnet å være inaktive ved testing som inhibitorer for xantine oksy-dase.
Foreliggende oppfinnelse omfatter 1-H- eller 3-H-imidazo[4,5-bIpyridinér som enten er en 2-R2-3-R.J-6-PY-5- Q-3H-imidazo [4 , 5-b]pyridin med formel I eller 1-^-2-^-6- py-5-Q-lH-imidazo[4,5-bJpyridin med formel IA
hvor Q og R2hver er hydrogen eller lavere alkyl, R^og R^hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksyalkyl, 2,3-dihydroksypropyl, lavere alkoksyalkyl eller Y-NB hvor Y er lavere alylen med minst to karbonatomer mellom dens forbindelsesbindinger og NB er di-(lavere alkyl)amino eller 4-morfolinyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, eller syreaddisjonssalter derav. Forbindelsene med formel I eller IA og nevnte salter er nyttige somkardiotoniske midler, som bestemt ifølge standard farmakologiske bedømm-elsesmetoder. Foretrukne utførelser er de av formel I eller IA hvor PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl, Q og R2hver
er hydrogen, metyl eller etyl, eller R3hver er hydrogen, metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
Man kan omsette en tilsvarende 2-R3NH-3-R1~NH-5~PY-6-Q-pyridin (II), hvor enten R1eller R3er hydrogen,
med et tri-(lavere alkyl) orto-(lavere alkanoat) for dannelse (når R1er hydrogen) av 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin med formel I eller (når R3 er hydrogen) dannelse av en l-R1-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridin med formel IA hvor PY, R^, R2, R3 og Q har den ovenfor angitte betydning for forbindelsen med formel I eller IA. Det benyttes fortrinnsvis trimetyl eller trietyl ortoformiat eller- ortoacetat.
Et kardiotonisk preparat for øking av hjertekontraktiliteten, omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv komponent deri, en effektiv mengde av en kardiotonisk virksom 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridinforbindelse med formel I eller l-R1-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazo [4,5-b]pyridinforbindelse med formel I eller IA, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Man kan øke hjertekontraktiliteten hos en pasient som har behov for en slik behandling ved oral eller parenteral administrasjon i en fast eller væskreformig doseform til en slik pasient av en effektiv mengde av en kardiotonisk virksom 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridinforbindelse med formel I eller l-R1-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazo[4,5-b] pyridinforbindelse med formel IA hvor PY, R1, R2'R3og ^ har betydningen som definert for formel I eller IA, eller farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Med den benyttede betegnelse "lavere alkyl",
f.eks. som en av betydningene for R^, R2, R3 eller Q eller som en substituent for PY i formel I eller IA, menes alkyl-radikaler med 1-6 karbonatomer som kan ordnes som rette eller forgrenede kjeder, illustrert ved metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-heksyl og lignende.
Illustrerende for PY i formel I eller IA hvor PY er 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substi tuenter er følgende: 2-mety1-4-pyridiny1, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3-mety1-4-pyridiny1, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-mety1-3-pyridinyl (alternativt nevnt som 2-mety1-5-pyridinyl), 2,3-dimety1-4-pyridiny1, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 2-ety1-4-pyridiny 1, 2-isopropy1-4-pyridiny1, 2-n-buty1-4-pyridiny1, 2- n-heksyl-4-pyridinyl, 2,6-diety1-4-pyridiny1, 2,6-dietyl-3- pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n-heksyl-4- pyridinyl og lignende.
Med den benyttede betegnelsen "lavere hydroksyalkyl", f.eks. for en av betydningene for eller R^i formel I eller IA, menes hydroksyalky1-radikaler med 2-6 karbonatomer som kan ordnes som rette eller forgrenede kjeder og hvorav minst to karbonatomer separerer hydroksy og 1-ring- eller 3-ring-nitrogenatomet i imidazo[4,5-b] pyridinringen, illustrert ved 2-hydroksyety1, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 4-hydroksybuty1, 3-hydroksybutyl, 5- hydroksyamyl, 6-hydroksyheksy1, og lignende.
Med den benyttede betegnelse "lavere alkoksyalkyl" f. eks. for en av betydningene for R^ eller R^ i formel I eller IA, menes alkoksyalky1-radikaler med 3-6 karbonatomer som kan ordnes som rette eller forgrenede kjeder, og av hvilke minst to karbonatomer separerer oksygenatomet i alkoksyalkyl og 1-ring- eller 3-ring-nitrogenatomet i imidazo[4,5-b]pyridinringen, illustrert ved 2-metoksyetyl, 2-etoksyety1, 3-metoksypropyl, 2-metoksypropyl, 2-metoksybutyl, 4-etoksybutyl, 3-etoksypropy1, 3-n-propoksypropy1, og lignende.
Betegnelsen lavere alkylen betegnet med Y som
en del av R-^ eller R^, står for lavere alkylen-radikaler med minst to karbonatomer mellom dens tilknytningsbindinger og har 2-6 karbonatomer som kan ordnes som rette eller forgrenede kjeder, illustrert ved -CH2CH2~, -CH2CH(CH3), -CH(CH3) CH2-, -CH (CH3) CH (CH3) , -CHCHCH2CH3, -(CH^g-, -(CH^-, -(CH -)5-,<->(CH2)6~, -CH(CH2H5)CH(CH3) , og lignende.
Forbindelsene med formel I eller IA er nyttige både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter,
og begge former omfattes av oppfinnelsen. Syreaddisjons-
saltene er ganske enkelt en mer egnet bruksform, og i praksis forstås bruken av saltformen som bruken av baseformen.' Syrene som kan anvendes for fremstilling av syreaddisjonssaltene omfatter fortrinnsvis de som i kombinasjon med frie basen gir farmasøytisk akseptable salter, dvs. salt hvis anioner er relativt uskadelige for syreorganismen i farmasøytiske doser av saltene, slik at de nyttige kardiotoniske egenskaper som er forbundet med den frie basen, (I eller IA) ikke øde-legges av bivirkninger som kan tilskrives anionene. Ved ut-førelse av oppfinnelsen er det hensiktsmessig å anvende den frie baseformen eller hydrokloridsaltet; passende farmasøytisk akseptable salter som omfattes av oppfinnelsen er imidlertid de som er avledet fra andre mineralsyrer slik som hydrbbrom-syre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre ; og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, melkesyre, vinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, cykloheksylsulfaminsyre, kininsyre og lignende, hvilke gir hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, sulfamatet, acetatet, citratet, lactatet, tartratet, metansulfonatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, cykloheksylsulfamatet og kinatet.respektivt.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser (I eller IA) fremstilles enten ved oppløsning av den frie basen i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning eller andre passende oppløsningsmidler som inneholder den egnede syre og isolering av saltet ved inndampning av oppløsningen, eller ved omsetning av den frie basen og syre i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrasjon av oppløsningen.
Selv om faramsøytisk akseptable salter av nevnte basiske forbindelse (I eller IA) er foretrukne, omfattes alle syreaddisjonssalter av oppfinnelsen. Alle syreaddisjonssaltene er egnet som kilder for den frie baseform selv om det spesielle salt per se kun er ønsket som et mellomprodukt som f.eks. når saltet bare dannes for rensing- eller identi-fikasjonsformål, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt ved ionevekslingsmetoder.
Molekylstrukturen for forbindelsen med formel
I eller IA ble bestemt på grunnlag av materialet tilveiebragt ved hjelp av infrarødt spektrum, kjernemagnetisk resonans-spektrum og massespektrum, og ved tilsvarigheten av beregn-ede og funnende verdier ved elementæranalysen.
v Foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives generelt for dermed å sette en fagmann innen den farmasøytiske kjemien i stand til å utføre den, som følger: Fremstillingen av 2-R2-3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin (I) ved omsetning av 3-amino-2-R2NH-5-PY-6-Q-pyridin (II hvor R-^er hydrogen) med et tri-(lavere alkyl) orto-(lavere alkanoat) eller fremstillingen av l-R^-2-R2-6-PY-5-Q-lH-imidazi[4,5-b]pyridin (IA) ved omsetning av 2-amino-3-R1NH-5-PY-6-Q-pyridin (II hvor R^ er hydrogen) med et tri-(lavere alkyl) orto-(lavere alkanoat), utføres ved oppvarming av reaktantene ved fra ca. 50 - ca. 150°C, fortrinnsvis fra ca. 80 - ca. 120°C, i fravær eller nærvær av det passende inert oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dioksan, etanol, acetonitril, benzen, toluen og lignende. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under anvendelse av trimetyl- eller trietyl ortoformiat eller- ortoacetat til nevnte respektive produkt (I eller IA) hvorR2er hydrogen eller metyl, respektivl Denne fremgangsmåte illustreres ytterligere i det nedenstående i eksempel A-I til A-35.
Fremstillingen av 2-R3NH-3-R.[NH-5-PY-6-Q-pyri-diner (II), som omhandles i britisk søknad nr. 135 100 inn-gitt 28.3.80 er gitt i det følgende..
Omsetning av en 3-nitro-5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon eller av en 5-PY-6-Q-2(1H)-pyridinon med et uorganisk halogeneringsmiddel for dannelse av 2-halogen-3-nitro-i5-PY-6-Q-pyridin (III) eller 2-halogen-5-PY-6-Q-pyridin (VII), utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpskoking av 2(1H)-pyridinon-forbindelsen med overskudd fosforoksyklorid inneholdende en katalytisk, mengde av dimetylformamid under oppnåelse av 2-klor-forbindelsen. Andre passende uorganiske halogeneringsmidler er
PC13, POBr^, PBr3, PCl^, fenylfosfondiklorid og lignende.
Omsetningen av 2-halogen-forbindelsen (III eller VII) med ammoniakk eller R^NI^ for oppnåelse av V eller VIII respektivt, foretas ved oppvarming av reaktanten, fortrinnsvis under trykk under anvendelse av ammoniakk eller en kilde for denne forbindelse og monometylamin og ved atmosfæretrykk under anvendelse av de andre høyere primære aminer, R^Nr^. Omsetningen av III eller VII med hydrazin foretas likeledes for oppnåelse av de tilsvarende 2-hydrazino derivater, som lett omdannes ved reduksjon til de tilsvarende 2-aminer.
Omsetningen av V for oppnåelse av II hvor R^ er hydrogen, foretas fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering av V under anvendelse av en passende katalysator, f.eks.
10% palladium-på-trekull, Raney nikkel og lignende.
Omsetningen av VIII med et halogeneringsmiddel for dannelse av den tilsvarende 3-halogen forbindelse (IX) utføres fortrinnsvis under anvendelse av brom for oppnåelse av 3-brom forbindelsen eller klor for oppnåelse av 3-klor forbindelsen. 3-klor forbindelsen (IX) kan eventuelt oppnås i to trinn ved først å omsette 3-nitro-5-PY-6-Q-2 (1H)-pyridinon med fenylfosfondiklorid for dannelse av 2,3-diklor-5-PY-6-Q-pyridin og deretter selektiv; omsetning av den sist-nevnte forbindelsen ved den mer reaktive 2-klor gruppen med R^NI^ for dannelse av IX.
Omsetningen av 3-halogen forbindelsen (IX) med R^NH2for dannelse av I utføres ved oppvarming av reaktantene som beskrevet ovenfor i omdannelsen av III til V eller VII til VIII.
Fremstillingen av de kjente 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinsyrene ved hydrolyse av den tilsvarende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-nikotinonitril er vist i US patent nr. 4 004 012.
Hydrolysen av 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-okso-5-PY-nikotinonitril for dannelse av 1,2-dihydro-6-(lavere alkyl)-2-okso-5-PY-nikotonsyre foretas hensiktsmessig ved oppvarming av nitril forbindelsen på et dampbad med en vandig mineralsyre, f.eks. 50% svovelsyre.
Fremstilling av 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)-nikotinonitril-mellomproduktene oppnås ved den metode som er beskrevet i følgende tre avsnitt.
Fremstillingen av l-PY-2-(dimetylamino)etenyl lavere alkyl keton ved omsetning av PY-metyl lavere alkyl keton med dimetylformamid di-(lavere alkyl) acetal utføres ved blanding av reaktantene i nærvær eller fravær av et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen foretas hensiktsmessig ved romtemperatur, dvs. ca. 20-25°C, eller ved oppvarming av reaktantene opptil ca. 100°C, fortrinnsvis i et aprotisk oppløsningsmiddel, hensiktsmessig heksametylfosforamid pga. den metode som benyttes for fremstilling av PY-metyl lavere alkyl keton, som angitt nedenfor i eksempel C-l. Andre passende oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, benzen, dioksan og lignende. Reaksjonen kan også foretas uten anvendelse av oppløsningsmiddel, fortrinnsvis under anvendelse av et overskudd av dimetylformamid di-(lavere alkyl) acetal.
PY-metyl lavere alkyl keton-mellomproduktene er generelt kjente forbindelser som fremstilles ved hjelp av kjente metoder [f .eks. som gitt i Ree. trav. chim 72./ 522
(1953); US Pat. 3,133,077 (5-12-64); Bull.Soc.Chim.France 1968, 4132; Chem. Abstrs .7J3 , 8539h (1973); Chem. Abstrs . 81, 120 ,401a (1974); J. Org. Chem. 39.. 3834 (1974); Chem.Abstrs.
87, 6594q (1977); J.Org.Chem. 4_3, 2286 (1978)].
Omsetningen av l-PY-2-(dimetylamino)etenyl lavere alkyl keton med et a-cyanoacetamid for dannelse av 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitril utføres fortrinnsvis under oppvarming av reaktantene i et passende oppløsnings-middel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel. Reaksjonen fretas hensiktsmessig under anvendelse av et alkali lavere alkoksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd eller etoksyd, i di-metylf ormamid. Ved utførelse av oppfinnelse ble reaksjonen utført i tilbakeløpskokende dimetylformamid under anvendelse av natriummetoksyd. Alternativt kan metanol og natrium metoksyd eller etanol og natriumetoksyd anvendes som oppløs-ningsmiddel og basiskondensasjonsmiddel, respektivt; en lengre oppvarmingsperiode er imidlertid nødvendig. Andre basiske kondensasjonsmidler og oppløsningsmidler er rtatriumhydrid, litiumdietylamid, litiumdiisopropylamid og lignende, i et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, Acetonitril, eter, benzen, dioksan og lignende.
Fremstillingen av 6-(lavere alkyl)-3-nitro-5-PY-2(1H)-pyridinon-mellomproduktene foretas under anvendelse av metoden som beskrevet i eksempel C-l i US patent nr. 4 0 72
746 ved at man istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyre anvender en molar ekvivalent mengde av den passende 1,2-dohydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)nikotinsyre for fremstilling istedenfor 3-nitro-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon av den tilsvarende 6-(lavere alkyl)-3-nitro-5-PY-2(1H) pyridinon.
Fremstillingen av 6-(lavere alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinon-mellomproduktene utføres ved å følge den alternative metode som er beskrevet fra linje 59, spalte 15 til linje 2
i spalte 16 i eksempel C-l i US patent nr. 4 072 746 ved at
man istedenfor 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridihyl)nikotinonitril anvender en molar ekvivalent mengde av den passende 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(lavere alkyl)nikotinonitril for dannelse istedenfor 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon av den tilsvarende 6-(lavere alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinon.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere .
A. 1-P^eller 3-R3~6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridiner
A- I 6- ( 4- pyridinyl)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] pyridin -
En blanding inneholdende 7 g 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)-pyridin og 70 ml trietyl ortoformiat ble oppvarmet på et dampbad natten over (ca. 15 timer) og fikk deretter avkjøles. Det faste bunnfall ble oppsamlet, vasket med eter og tørket. Det faste stoffet ble oppløst i 6N saltsyre og til oppløsningen ble det tilsatt isopropyl alkohol. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med etanol og tørket. Det faste stoffet ble oppløst i vann, de vandige oppløsning behandlet med avfargende trekull og filtrert. Filtratet ble oppvarmet i vakuum for å fjerne vannet. Resten ble omkrystalisert fra vandig etanol, vasket med etanol og tørket for oppnåelse av 3,5 g 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin hydrokloridmonohydrat s.m.p. 296-299°C med dekomponering.
Ved å følge metoden som beskrevet i eksempel A-I, men anvendelse istedenfor 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl) pyridin av en molar ekvivalent mengde av den passende 3-amino-2-R3NH-5-PY-6-Q-pyridin-forbindelsen, kan 3-R3~6-PY-5-Q-3H-imidazo[4,5-b]pyridinene i eksemplene A-2 til A-19 oppnås.
A-2. 3-n-propyl-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin.
A-3. 3-isopropyl-6-(3-metyl-5-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
A-4. 3-n-butyl-6-(5-metyl-3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-bIpyridin.
A-5. 3-n-amy1-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5-bIpyridin.
A-6. 3-n-heksyl-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5-bIpyridin.
A-7. 5-metyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4 , 5-bIpyridin.
A-8. 5-n-propyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4 , 5-b]pyridin.
A-9. 5-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4 , 5-b]pyridin.
A-10. 5-n-butyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin.
A-ll. 5-isobuty1-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5-bIpyridin..
A-12. 6-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin.
A-13. 5-n-pentyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin.
A-14. 3-(2-etoksyetylamino)-5-etyl-6-(2-metyl-4- pyridiny1)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
A-15. 5-ety 1-3-(2-rnetoksyetyl)-6-(3-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
A-16. 3-(3-metoksypropyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazb[4,5-b]pyridin.
A-17. 3-(2-hydroksyetyl)-5-metyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
A-18. 3-(3-hydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
A-19. 3-(2,3-dihydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
Ved å følge metoden som beskrevet i eksempel A-I, men ved at man istedenfor 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridin anvender en molekylar ekvivalent mengde av den passende 2-amino-5- P^NH-S-PY-e-Q-pyridin, kan de tilsvarende l-R^e-PY-6-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridiner i eksemplene A-20 til A-30, oppnås.
A-20. l-etyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b] pyridin.
A-21. 1-n-propy1-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo [4 ,5-b]pyridin.
A-22. 1-isopropy1-6-(4-pyridinyl)-1H-imidazo [4,5-b]pyridin.
A-23. 1-n-buty1-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo [4 , 5-b]pyridin.
A-24. 1-(2-hydroksyetyl)-6-(4-pyridinyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin.
A-25. 1-(2,3-dihydroksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin.
A-26. 1-(3-metoksypropyl)-6-(4-pyridinyl)-1H-imifazo[4,5-bIpyridin.
A-27. 1- (2-etoksyetyl)-6-(4-pyridinyl)-1K-imidazo[4,5-bJpyridin.
A-28. 1-(2-dimetylaminoetyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin.
A-29. 1-(3-dietylaminopropyl)-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-bIpyridin.
A-30. 1-[2-(4-morfolinyl)etyl]-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-bIpyridin.
Ved å følge metoden som beskrevet i eksempel A-I, men ved at man istedenfor 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)pyridin og trietyl ortoformiat anvender molare ekvivalentmengder av den passende 3-amino-2-R2NH-5-PY-6-Q-pyridin eller 2-amino-S-R-^NH-S-PY-G-Q-pyridin og tri-(lavere alkyl) orto-(lavere alkanoat), respektivt, kan de tilsvarende3-R3-6-PY-5-Q-3H-imidazo [ 4 , 5-b Ipyridinér eller l-R-^-e-PY-S-Q-lH-imidazo [4,5-bIpyridinér i eksemplene A-31 til A-35, oppnås.
A-31. 2,5-dimetyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4,5-b] ved benyttelse av 2,3-diamino-5-(4-pyridinyl)-6-metyIpyridin og trietyl ortoacetat.
A-32. 3-(2-hydroksyetyl)-2,5-dimetyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ved benyttelse av 3-amino-2- (2-hydroksyetylamino)-6-mety1-5-(4-pyridinyl)pyridin og trimetyl ortoacetat.
A-33. 1-(2-hydroksyetyl)-2-metyl-6-(4-pyridinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin ved benyttelse av 2-amino-3-(2-hydroksyetylamino)-2-metyl-5-(4-pyridinyl)pyridin og trimetyl ortoacetat.
A-34. 3-(2-hydroksyetyl)-2-n-propy1-6-(4-pyridiny1)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ved benyttelse av 3- amino-2-(2-hydroksyetylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin og trietyl ortobutyrat.
A-35. 3-(2-hydroksyetyl)-2-etyl-6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-bIpyridin ved benyttelse av 3-amino-2-(2-hydroksyetylamino)-5-(4-pyridinyl)pyridin og trietyl orto-propionat.
Brukbarheten av forbindelsene med formel I eller IA eller salter derav, som et kardiotonisk middel demonstreres ved deres effektivitet i standard farmakologiske forsøks-metoder, f.eks. ved at de bevirker en betydelig økning i kontraktilkraften hos det isolerte kattepatria og papilær-muskelen og/eller ved at de forårsaker en betydelig økning i hjerte-kontraktilkraften hos bedøvet hund med lavere eller minimale endringer i hjertehastighet og blodtrykk.
Detaljerte beskrivelser av disse forsøksmetoder er angitt i US patent nr. 4 0 72 74 6.
Ved undersøkelse ved hjelp av nevnte isolerte katte-atria- og papilær-muskel-metoden, ble det funnet at forbindelsene med formel I eller IA eller salter derav i doser på 10, 30 og 100 ug/ml, forårsaket betydelig økning, dvs. større enn 25% i papilær-muskelkraften og en betydelig økning, dvs. større enn 25%, i høyre atrial-kraft, mens de forårsaket en lavere prosentvis økning (omkring halvparten eller mindre enn den prosentvise økning i høyre atrial-
kraft eller papilær-muskelkraft) i høyre atrial-hastighet. F.eks., ved undersøkelse ved 10, 30 og 100 pg/ml ved denne metode, ble det funnet at 6-(4-pyridinyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin forårsaket respektive prosentvise økninger i papilær-muskelkraft, høyre atrial-kraft og høyre . atrial-hastighet på: 35%, 17% og 0%; 44%, 38% og 7%; og 73%, 58% og 33%, respektivt.
Ved undersøkelse ved metoden med bedøvet hund, forårsaket forbindelsene med formel I og IA eller salter derav ved intravenøs administrasjon som en enkelt bolus injeksjon på 0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg, en betydelig økning, dvs. større enn25%, i hjertekontraktilitet med bare lave eller minimale endringer(mindre enn 25% i hjertehastighet og blodtrykk. F., eks., 6-(4-pyridinyl)-3H-imidazo [4 , 5-b]pyridin ble ved intravenøs testing som en enkelt bolus injeksjon på 0,3 og 1,9 mg/kg, funnet å bevirke økninger i hjertekontraktilkraft på 33-43% og 80-105%, respektivt, mens den bevirket respektive varmeøkninger på bare 8-14% og respektive diastoliske blod-trykksreaksjoner på bare 15-20%.
Det kardiotoniske preparat for økning av hjerte-kontraktilitet omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv bestanddel deri, det kardiotonisk farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav. Man kan øke hjerte-kontraktilitet hos en pasient som har behov for en slik behandling ved administrasjon til pasienten av en effektiv mengde kardiotonisk virksom 2-R2-3-R2-6-PY-5-Q-3H-imidazo [4,5-b] pyridin med formel I eller l-R-L-2-R2-6-PY-Q-lH-imidazo[4,5-b]pyridin med formel IA eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. I klinisk praksis vil nevnte forbindelse eller dens salt normalt bli administrert oralt eller parenteralt i en rekke forskjellige doserings-former.
Faste preparater for oral administrasjon omfatter pressede tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste preparater er minst en av de aktive forbindelsene blandet med minst et inert fortynningsmiddel slik som stivelse, kalsiumkarbonat, sukrose eller laktose. Disse preparater kan også inneholde ytterligere stoffer andre enn inerte fortynningsmidler,f.eks. smøremidler slik som magnesium-stearat, talk og lignende.
Væskeformige preparater for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eleksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanligvis anvendes innen teknikken, slik som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike preparater også inneholde hjelpemidler,
slik som fukte- og suspensjonsmidler, søtningsstoffer, smak-stoffer, parfymering- og preserveringsmidler. Ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelsene for oral administrasjon også kapsler av absorberbart materiale slik som gelatin,
inneholdende nevnte aktive komponent med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller eksipienter.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral administrasjon omfatter sterile vandige, vandig-organiske og organiske oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske oppløsningsmidler eller suspensjonsmidler er propylen glykol, polyetylen glykol, vegetabilsk olje slik som oliven olje og injiserbare organiske estere, slik som etyl oleat. Disse preparater kan også inneholde hjelpestoffer slik som stabiliseringsmidler, preserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergerings-midler.
De kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseringsmidler i preparatene, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller et annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Prosentandelen av den aktive komponent i nevnte preparat og metoden for økning av hjerte-kontraktilitet,
kan varieres slik at en egnet dosering oppnås. Den dose som administreres til en spesiell pasient varierer avhengig av legens bedømmelse ved benyttelse av følgende kriterier: administrasjonsvei, behandlingsvarighet, størrelse av og tilstand til pasient, virkningsgraden til den aktive komponent og pasientens reaksjon overfor denne. En effektiv doseringsmengde av aktiv komponent kan således bare bestemmes ved at legen tar i betraktning alle kriterier og anvender den beste bedømmelse på pasientens vegne.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formlene
hvor Q og hver er hydrogen eller lavere alkyl, R-^ og R^ hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere hydroksy alkyl, 2,3-dihydroksypropy1, lavere alkoksyalkyl eller Y-NB hvor Y er lavere alkylen med minst to karbonatomer mellom dens tilknytningsbindinger og NB er di-(lavere alkyl) amino e-ler 4-morfolinyl, og PY er 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en eller to lavere alkyl substituenter, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter en tilsvarende 2-R2NH-3-R^NH-5-PY-6-Q-pyridin, hvor enten R^ eller R^ er hydrogen, med et tri-(lavere alkyl) orto(lavere alkanoat) for dannelse av (når R er hydrogen) en forbindelse med formel I eller (når R3 er hydrogen) av en forbindelse med formel IA, og, om ønsket, omdannelse av en oppnådd fri base til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R| eller R^ er hydrogen, metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at PY er 4-pyridinyl eller 3-pyridinyl.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at Q og/eller R2 er hydrogen, metyl eller etyl.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at trimetyl- eller trietyl ortoformiat anvendes for dannelse av produktet hvor R2 er hydrogen..
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at trimetyl-eller trietyl ortoacetat anvendes for dannelse av produktet hvor R2 er metyl.
NO811041A 1980-03-28 1981-03-26 Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling NO811041L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/135,211 US4276293A (en) 1980-03-28 1980-03-28 Compositions and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811041L true NO811041L (no) 1981-09-28

Family

ID=22467044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811041A NO811041L (no) 1980-03-28 1981-03-26 Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4276293A (no)
JP (1) JPS56150090A (no)
KR (1) KR830005217A (no)
AU (1) AU6883781A (no)
BE (1) BE888088A (no)
CA (1) CA1159061A (no)
DE (1) DE3112197A1 (no)
DK (1) DK136881A (no)
ES (1) ES500727A0 (no)
FI (1) FI810921L (no)
FR (1) FR2479225A1 (no)
GB (1) GB2072673B (no)
IL (1) IL62403A0 (no)
IT (1) IT1136972B (no)
LU (1) LU83259A1 (no)
NL (1) NL8101455A (no)
NO (1) NO811041L (no)
NZ (1) NZ196573A (no)
PH (1) PH16999A (no)
PT (1) PT72744B (no)
SE (1) SE8101951L (no)
ZA (1) ZA811776B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4363911A (en) * 1981-09-03 1982-12-14 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
US4347363A (en) * 1981-09-17 1982-08-31 Sterling Drug Inc. Process for preparing 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles
US4599423A (en) * 1982-04-26 1986-07-08 Sterling Drug Inc. Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4413127A (en) * 1982-05-24 1983-11-01 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles
US4417054A (en) * 1982-05-24 1983-11-22 Sterling Drug Inc. 2-(Lower-alkoxy)-1-(pyridinyl)ethenyl lower-alkyl ketones
US4469871A (en) * 1982-05-24 1984-09-04 Sterling Drug Inc. Process for preparing 2-(lower-alkoxy)-1-(pyridinyl) ethenyl lower-alkyl ketones
NO163008C (no) * 1982-05-24 1990-03-21 Sterling Drug Inc 2-(laverealkoksy)-1-(pyridinyl)etenyl-lavere-alkylketon og fremgangsmaate for fremstilling av pyridinylnikotinderivater.
US4469699A (en) * 1982-08-25 1984-09-04 Sterling Drug Inc. 5-(4-Thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and their cardiotonic use
US4539327A (en) * 1982-08-25 1985-09-03 Sterling Drug Inc. 5-(2-Substituted-4-thiazolyl)-6-alkyl-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
US4595762A (en) * 1982-08-25 1986-06-17 Sterling Drug Inc. 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
US4448780A (en) * 1982-09-03 1984-05-15 Sterling Drug Inc. N-(Lower-alkyl)-N'-[5-(pyridinyl)-2-pyridinyl]ureas and cardiotonic use thereof
US4517192A (en) * 1983-01-31 1985-05-14 Sterling Drug Inc. 6-Alkyl-5-[4-(alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)phenyl]-2(1H)-pyridinones and their use as cardiatonics
US4977144A (en) * 1988-08-02 1990-12-11 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as cardiovascular agents
AU3820989A (en) * 1988-08-02 1990-02-08 Ciba-Geigy Ag 7-amino-3-beta-d-ribofuranosyl-3h-imidazo(4,5-b) pyridin-5-amine derivatives
US5010086A (en) * 1990-02-28 1991-04-23 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, compositions and use
US4963561A (en) * 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
US6465484B1 (en) * 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050112770A1 (en) 2002-02-14 2005-05-26 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for optical measurement of multi-stranded nucleic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DE3112197A1 (de) 1982-02-25
GB2072673B (en) 1983-11-02
SE8101951L (sv) 1981-09-29
AU6883781A (en) 1981-10-08
FR2479225A1 (fr) 1981-10-02
PT72744B (en) 1982-03-24
ES8202343A1 (es) 1982-01-16
FR2479225B1 (no) 1984-05-18
JPS56150090A (en) 1981-11-20
BE888088A (fr) 1981-09-24
DK136881A (da) 1981-09-29
LU83259A1 (fr) 1981-10-29
CA1159061A (en) 1983-12-20
FI810921L (fi) 1981-09-29
NZ196573A (en) 1984-03-16
IT1136972B (it) 1986-09-03
ES500727A0 (es) 1982-01-16
US4276293A (en) 1981-06-30
KR830005217A (ko) 1983-08-03
NL8101455A (nl) 1981-10-16
PT72744A (en) 1981-04-01
GB2072673A (en) 1981-10-07
PH16999A (en) 1984-05-04
IL62403A0 (en) 1981-05-20
IT8120784A0 (it) 1981-03-27
ZA811776B (en) 1982-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811041L (no) Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling
US4072746A (en) 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
IE52712B1 (en) Amino-pyridines useful as cardiotonics
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
FI76564C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner.
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
JPH02500518A (ja) 強心作用を有する化合物類
EP2168948A1 (en) 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors
JPS6032630B2 (ja) ピリジニル−２（１ｈ）−ピリジノン類、その製法、及びそれからなる強心剤
CS241036B2 (en) Method of pyrimidone derivatives production
NO802507L (no) 6-pyridazinoner med kardiotonisk virkning.
JPH04217958A (ja) 心臓血管剤としてのピリジンおよび関係するアザヘテロサイクル誘導体
US4264603A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-amines, their use as cardiotonics and their preparation
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
NO820036L (no) Pyridinyl-substituerte benzimidazolderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4375467A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use
US4391811A (en) 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
US4361568A (en) 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amines and their cardiotonic use
NL8105667A (nl) Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten.
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
NO834084L (no) Pyridinderivater med kardiotonisk virkning og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4420617A (en) 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
NO810989L (no) Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav