FI76564C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner. Download PDF

Info

Publication number
FI76564C
FI76564C FI803652A FI803652A FI76564C FI 76564 C FI76564 C FI 76564C FI 803652 A FI803652 A FI 803652A FI 803652 A FI803652 A FI 803652A FI 76564 C FI76564 C FI 76564C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridinyl
methyl
compound
formula
pyridinone
Prior art date
Application number
FI803652A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI76564B (fi
FI803652L (fi
Inventor
Richard Everett Philion
George Yohe Lesher
Donald Frederick Page
Chester Joseph Opalka Jr
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/135,100 external-priority patent/US4297360A/en
Priority claimed from US06/198,461 external-priority patent/US4313951A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of FI803652L publication Critical patent/FI803652L/fi
Priority to FI854740A priority Critical patent/FI77851C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76564B publication Critical patent/FI76564B/fi
Publication of FI76564C publication Critical patent/FI76564C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Description

1 7 6 5 6 4
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2(1H)-pyridin-onien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, sydänlääkkeinä 5 käyttökelpoisten 5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonien val mistamiseksi.
US-patenttijulkaisuissa 4 004 012 ja 4 072 746 on esitetty sydänlääkkeinä 3-amino(tai syaani)-5-(pyridinyyli) -2(1H)-pyridinoneja ja välituotteina vastaavia 3-kar-10 bamyyliyhdisteitä, vaihtoehtoiselta nimeltään 1,2-dihyd- ro-2-okso-5-(pyridinyyli)-nikotiiniamideja, jotka muutetaan vastaaviksi 3-aminoyhdisteiksi antamalla niiden reagoida reagenssin kanssa, joka pystyy muuttamaan karbamyy-lin aminoksi, esim. kuumentamalla alkalimetallihypohalo-15 geniitin kanssa. Näiden yhdisteiden suositeltava toteuttamismuoto on 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, joka nykyään tunnetaan yleisnimellä amrinoni ja vaihtoehtoisella nimellä 5-amino-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-oni.
Eräs esitetty menetelmä 3-syaani-5-(pyridinyyli)-2(1H)-20 pyridinonien, vaihtoehtoiselta nimeltään 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)-nikotinonitriilien valmistamiseksi on O.- (pyridinyyli)-./S-(dialkyyliamino) -akroleiinin ja a -syaaniasetamidin reaktio. US-patenttijulkaisussa 4 072 746 on myös esitetty 3-Q-5-(pyridinyyli)-2(1H)-25 pyridinoneja, joissa Q on vety, halogeeni, alempi alkyyli- amino, di(alempi alkyyli)amino tai NHAc, jossa Ac on alempi alkanoyyli tai alempi karbalkoksi.
3-substituoimattomat 5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyri-dinonit (Q = H) valmistetaan kuumentamalla vastaavia 3-30 syaaniyhdisteitä ja rikkihapon vesiliuosta, jolloin ensin muodostuu 3-karboksyylihappoja, so. 1,2-dihydro-2-okso-5-(pyridinyyli)-nikotiinihappoja, jotka sitten dekarboksy-loidaan. Ei ole osoitettu mainittujen 1,2-dihydro-2-okso- 5-(pyridinyyli)-nikotiinihappojen vaikuttavan kardiotoni-35 sesti.
2 76564
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan 2(1H)-pyridinoneja, joilla on kaava I
"TY
Ri 10 jossa Q on vety, amino, syaani, karbamyyli, halogeeni, alempi alkyyliamino, di(alempi alkyyli)amino, alkanoyyli-amino tai asetoksisubstituoitu alkanoyyliamino, karboksi tai alempi alkoksikarbonyyli, on vety tai alempi alkyyli, R on alempi alkyyli ja PY on 4-, 3- tai 2-pyridinyyli 15 tai 4-, 3- tai 2-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempaa alkyylisubstituenttia, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio- tai kationisuoloja.
Kavaan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeitä määritettynä farmakologisten standar-20 diarviointimenetelmien avulla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q on karbamyyli tai syaani tai Q on vety, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa Q on vastaavasti amino tai halogeeni. Kaavn I mukaiset yhdisteet, joissa Q on halogeeni, 25 ovat myös käyttökelpoisia välituotteita vastaavien 3-^mo-no- tai di(alempi alkyyli)amino/yhdisteiden valmistamiseksi. Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q on vety, amino tai syaani, PY on 4-pyridinyyli tai 3-pyridinyyli, R^ on vety ja R on metyyli tai etyyli.
30 Erityisen edullisia ovat 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriili (kaava I, jossa Q on CN, R^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on metyyli), 3-amino- 6-etyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni (kaava I, jossa Q on NH^, R^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on etyy-35 li), 3-amino-5-(4-pyridinyyli)-6-metyyli-2(1H)-pyridinoni (kaava I, jossa Q on NI^, R^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on metyyli), 6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni (kaava I, jossa R^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on 3 76564 metyyli) ja 6-etyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni (kaava I, jossa R^ on H, PY on 4-pyridinyyli ja R on etyyli) tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat. Näillä erityisen edullisilla yhdisteillä ha-5 vaittiin olevan merkittävästi suurempi kardiotoninen ak tiivisuus kuin vastaavilla tunnetuilla yhdisteillä 3-ami-no-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonilla, joka tunnetaan nimellä amrinoni, 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriilillä ja 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridin-10 onilla.
Edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on kaava 15
R^R,NCH=C-C(=0)-R III
3 4 ,
PY
20 jossa R3 ja R4 ovat kumpikin alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan maloniamidin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on karbamyyli, tai b) edellä määritelty kaavan III mukainen yhdiste 25 saatetaan reagoimaan N-R^-06-syaaniasetamidin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on syaani, ja haluttaessa osittaishydrolysoidaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on syaani, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on karbamyyli; ja haluttaessa muutetaan menetelmällä 30 a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste toiseksi kaavan 4 76564 I mukaiseksi yhdisteeksi suorittamalla sille yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on karbamyy-li, saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy 5 muuttamaan karbamyylin aminoksi, vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa Q on amino; ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan yhden tai kahden mooliekvivalentin kanssa alempaa alkyloimisainetta vastaavaksi yhdisteeksi, 10 jossa Q on vastaavasti alempi alkyyliamino tai di(alempi alkyyli)-amino; iii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan alemman asyloimisaineen kanssa vastaavaksi yhdisteeksi,jossa Q on alempi asyyliamino; 15 iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on syaani, hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on kar-boksi; v) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Q on syaani tai karboksi, kuumennetaan yhdessä mineraalihapon 20 vesiliuoksen kanssa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on vety; vi) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on karboksi, esteröidään alemmalla alkanoliyhdisteellä vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on alempi alkoksikarbonyyli; vii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on vety, saatetaan reagoimaan halogeenin kanssa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on halogeeni; viii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on halogeeni, saatetaan reagoimaan alemman alkyyliamiinin tai 30 di(alempi alkyyli)amiinin kanssa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on vastaavasti alempi alkyyliamino tai di(alempi alkyyli)amino; ja ix) saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolak-seen tai saatu yhdiste muutetaan kationisuolakseen.
5 76564
Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa saattamalla kaavan
py-ch2-c(=o)-R II
5 mukainen PY-metyyli(alempi alkyyli)ketoni reagoimaan di(alempi alkyyli)formamidi-di(alempi alkyyli)asetaalin kanssa. Kaavan III mukaiset 1-(pyridinyyli)-2-di(alempi alkyyli)aminoetenyyli(alempi alkyyli)ketonit ja niiden 10 happoadditiosuolat ovat uusia yhdisteitä.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää sydänlääkekoostumuksissa sydämen supis-tuskyvyn parantamiseksi, mainitun koostumuksen muodostuessa farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantajasta ja teho-15 aineena kardiotonisesti vaikuttavasta määrästä edellä määriteltyä kaavan I mukaista l-R^-3-Q-5-PY-6-R-2(lh)-pyridinonia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happo-additiosuolaa. Sydämen supistuskyvyn parantamiseksi tällaista hoitoa tarvitsevassa potilaassa potilaalle anne-20 taan kardiotonisesti vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happo-additio- tai kationisuolaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sekä vapaina emäksinä että happoadditiosuolojensa 25 muodossa ja molemmat muodot ovat keksinnön kohteena.
Happoadditiosuolat ovat pelkästään mukavampi käyttömuoto ja siten on luonnollista, että käytännössä suolamuotoa käytetään emäsmuotoa enemmän. Happoadditiosuolojen valmistuksessa käyttökelpoiset hapot ovat edullisesti happo-30 ja, jotka vapaan emäksen kanssa muodostavat farmaseutti sesti hyväksyttäviä suoloja, so. suoloja, joiden anionit annettaessa suoloja farmaseuttisina annoksina, ovat suhteellisen vaarattomia eläinorganismeille, ts. anionien aiheuttamat sivuvaikutukset eivät saa häiritä vapaalle 35 kaavan I mukaiselle emäkselle ominaisia hyödyllisiä sy- dänlääketieteellisiä ominaisuuksia. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi suolat, joiden muodostajina ovat mineraalihapot, kuten kloori- 6 76564 vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja sulfamidihappo sekä orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, sitruunahappo, maitohappo, viinihappo, metaanisulfonihappo, etaanisul-fonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, 5 sykloheksyylisulfamidihappo, kiniinihappo jne., jolloin vastaavasti saadaan hydrokloridi, sulfaatti, fpsfaatti, sulfamaatti, asetaatti, laktaatti, tartraatti, metaani-sulfonaatti, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti, sykloheksyylisulfamaatti ja kinaat-10 ti.
Kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuolat valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs asianmukaista happoa sisältävään vesi- tai vesi/alkoholi-liuokseen tai muuhun sopivaan liuottimeen ja eristämällä suola haihdut-15 tamalla liuos tai antamalla vapaan emäksen ja hapon rea goida orgaanisessa liuottimessa, jolloin suola erottuu suoraan tai saadaan liuosta konsentroimalla.
Joskin kaavan I mukaisen emäksisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, 20 kaikki happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia vapaan emäsmuodon lähteenä siinäkin tapauksessa, että ko. suola halutaan valmistaa vain välituotteena esim. puhdistus-tai tunnistamistarkoituksiin, tai käytettäessä sitä välituotteena farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmista-25 miseksi ioninvaihdon avulla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat kationisuolat, jotka on johdettu vahvoista epäorgaanisista tai orgaanisista emäksistä, kuten natriumhydroksidista, kaliumhydroksidista 30 tai trimetyyliammoniumhydroksidista. Tällöin saadaan vas taava 1- eli N-kationisuola, esim. vastaavasti natrium-, kalium- ja trimetyyliammoniumsuola, so. kationi on liittynyt 2(1H)-pyridinonirenkaan 1-asemaan eli N-atomiin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden molekyyliraken-35 teet määritettiin infrapuna-, ydinmagneettinen resonansse ja massaspektrien antamien tietojen sekä alkuaineanalyysissä saatujen laskettujen ja saatujen arvojen vastaavuuden perusteella.
7 76564
Seuraavassa kuvataan keksinnön toteuttamista ja käyttöä yleisesti siten, että farmaseuttiseen kemiaan perehtynyt henkilö pystyy toteuttamaan sen ja käyttämään sitä.
5 Kaavan III mukainen l-PY-2-(dimetyyliamino)- etenyyli(alempi alkyyli)ketoni valmistetaan antamalla PY-metyyli(alempi alkyyli)ketonin (II) reagoida dimetyyli-formamidi-di(alempi alkyyli)asetaalin kanssa sekoittamalla reaktiokomponentit sopivan liuottimen läsnäollessa tai il-10 man sitä. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa (noin 20 - 25°C:ssa) tai lämmittämällä noin 100°C:seen, edullisesti aproottisessa liuottimessa ja sopivasti heksametyylifosforiamidissa, johtuen PY-metyyli-(alempi alkyyli)ketonin valmistuksessa käytetystä menetel-15 mästä, kuten jatkossa esimerkissä A-l mainitaan. Muita sopivia liuottimia ovat tetrahydrofuraani, dimetyyliformami-di, asetonitriili, eetteri, bentseeni, dioksaani jne. Reaktio voidaan myös suorittaa ilman liuotinta, mieluiten käyttäen dimetyyliformamidi-di(alempi alkyyli)asetaalin ylimäärää. Tätä menetelmää kuvataan lähemmin esimerkeissä 20 A-1...A-17.
Välituotteina käytettävät PY-metyyli(alempi alk-yyli)ketonit (II) ovat yleisesti tunnettuja, tunnetuin me-netelmin valmistettavissa olevia yhdisteitä .(lähdejulkaisuista mainittakoon esim. Rec. trav. chim. 72 (1953), 25 s. 522; US-patenttijulkaisu 3 133 077; Bull. Soc. Chim.
1968, s. 4132; Chem. Abstrs. 79 8539h (1973); Chem. Abstrs-81, 120 401a (1974); J. Org. Chem. 39 (1974), s. 3834;
Chem. Abstrs. 87, 6594q (1977); ja J. Org. Chem. 43 (1978), s.2286).
30 l-PY-2-(dimetyyliamino)etenyyli(alempi alkyyli)- ketonin (III) ja N-R^-Ct-syaaniasetamidin reaktio 1-R^-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitriiliksi (kaava I, jossa Q on CN) suoritetaan edullisesti kuumentamalla reaktiokomponentteja sopivassa liuottimessa emäksisen 35 kondensoimisaineen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan mukavasti käyttäen alempaa alkalialkoksidia, edullisesti 8 76564 natriununetoksidia tai -etoksidia dimetyyliformamidissa. Keksintöä toteutettaessa reaktio suoritettiin palautus-lämpötilassa olevassa dimetyyliformamidissa natriummetok-sidin avulla. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää metanolia 5 ja natriununetoksidia tai etanolia ja natriummetoksidia liuottimena ja vastaavasti emäksisenä kondensoimisainee-na, mutta pitempi kuumennusaika on tällöin tarpeen. Muita emäksisiä kondensoimisaineita ja liuottimia ovat nat-riumhydridi, litiumdietyyliamidi, litiumdi-isopropyyli-10 amidi jne. aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydro-furaanissa, asetonitriilissä, eetterissä, bentseenissä, dioksaanissa jne. Tätä menetelmää kuvataan lähemmin esimerkeissä B-1...B-20.
Vaihtoehtoisesti 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-15 nikotiiniamidi (kaava I, jossa Q on karbamyyli ja Rj on vety) voidaan valmistaa suoraan antamalla kaavan III mukaisen l-PY-2-(R^R^-amino)-etenyyli(alempi alkyyli)keto-nin reagoida maloniamidin kanssa.
1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonit-20 rillin (kaava I, jossa Q on syaani) osoittainen hydrolyy-si 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-R-nikotiiniamidiksi (kaava I, jossa Q on karbamyyli) suoritetaan kuumentamalla sitä väkevän rikkihapon kanssa. Joskin reaktio on mukavasti ja edullisesti suoritettavissa kuumentamalla reaktiokompo-25 nentteja vesi- tai Ö1jyhauteella noin 90 - 100°C:ssa, reaktiolämpötila voi vaihdella alueella noin 70 - 120°C. Tätä menetelmää kuvataan lisää alla olevissa esimerkeissä C-l...C-20.
1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotiiniamidin 30 (kaava I, jossa Q on karbamyyli) muuttaminen l-Rj^-3-amino- 5-PY-6-R-2(1H)-pyridinoniksi (kaavan I, jossa Q on amino) suoritetaan antamalla yhdisteen (kaava I, jossa Q on karbamyyli) reagoida reagenssin kanssa, joka pystyy muuttamaan karbamyylin aminoksi, esim. alkalimetallihalogeniitin tai 35 lyijytetra-asetaatin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan mukavasti kuumentamalla vesiseosta, jossa on alkalimetalli-halogeniittia, mieluiten natriumhypobromiittia tai -hypokloriittia, sekä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Q on 9 76564 karbamyyli, ja sitten hapottamalla reaktioseos mieluiten mineraalihapon, esim. kloorivetyhapon vesiliuoksella. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin 40 - 100°C, edullisesti 70 - 100°C:ssa. Tätä menetelmää kuvataan lä-5 hemmin esimerkeissä D-1...D-20.
1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonit-riilin (kaava I, jossa Q on syaani) muuttaminen l-R^-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinoniksi (kaava I, jossa Q on vety) suoritetaan kuumentamalla yhdistettä, jossa Q on syaani, ja 10 mineraalihapon vesiliuosta, edullisesti 50-%:ista rikki happoa, jolloin ensin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on karboksi, ja sitten jatketaan kuumentamista pitempään, jolloin 3-karboksyylihappo dekarboksyloituu yhdisteeksi, jossa Q on vety. Tätä menetelmää kuvataan 15 lähemmin esimerkeissä E-1...E-20.
l-R^-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinonin (kaava I, jossa Q on vety) ja halogeenin reaktio vastaavaksi 3-halogeeni-yhdisteeksi (kaava I, jossa Q on halogeeni) suoritetaan sekoittamalla reaktiokomponentit asianmukaiseen, reaktio-20 olosuhteissa reagoimattomaan liuottimeen. Suositeltava liuotin on etikkahappo. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla reaktioseosta korkeintaan noin 100°C:n lämpötilassa. Suositeltavia halogeenejä ovat bromi ja kloori. Kaikkia reagoimattomia 25 liuottimia, kuten diraetyyliformamidia, kloroformia, etikka- happoa jne., voidaan käyttää. Tätä menetelmää kuvataan lähemmin esimerkeissä F-1...F21.
l-R^-3-halogeeni-5-PY-2(1H)-pyridinonin (kaava I, jossa Q on halogeeni) ja alempi alkyyliamiinin tai 30 di(alempi alkyyli)amiinin reaktio vastaavaksi l-R^-3- (alempi alkyyli)amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinoniksi (kaava I, jossa Q on alempi alkyyliamino) tai l-R^-3-^di(alempi alkyyli)amino7-5-PY-2(1H)-pyridinoniksi ^kaava I, jossa Q on di(alempi alkyyli)amino7 suoritetaan kuumentamal-35 la reaktioseosta autoklaavissa lämpötilassa noin 110 - 180°C, edullisesti noin 145 - 165°C ja edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, dimetyyliformami-dissa, dioksaanissa, 1,2-dimetoksietaanissa jne. tai näi- 10 76564 den seoksissa. Tätä menetelmää kuvataan lähemmin esimerkeissä G—1/ G—4...G— 7, G—9...G—18 ja G—20...G—22.
Vaihtoehtoisessa menetelmässä l-R^-3-^mono- tai di(alempi alkyyli)amino^-5-PY-6-(alempi alkyyli)-2(1H)-5 pyridinonin valmistamiseksi vastaavan 3-aminoyhdisteen annetaan reagoida yhden tai kahden mooliekvivalentin kanssa alempaa alkyloimisainetta.
Edullisesti l-R^-e-dimetyyliamino-5-PY-6-R-2(1H)— pyridinoni (kaava I, jossa Q on dimetyyliamino) valmiste-10 taan antamalla l-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinonin (kaava I, jossa Q on amino) reagoida formaldehydin ja muurahaishapon seoksen kanssa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla palautusjäähdyttäen 3-aminoyh-distettä ja sekä formaldehydin (mieluiten vesiliuoksena) 15 että muurahaishapon ylimäärää, kummankin moolisen ylimäärän ollessa edullisesti yli kaksinkertainen. Tätä menetelmää kuvataan lähemmin esimerkeissä G-3, G-8 ja G-19.
l-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinonin (kaava I, jossa Q on amino) asylointi vastaavaksi 3-(alempi asyyli-20 amino)yhdisteeksi (kaava I, jossa Q on alempi asyyliami-no) suoritetaan anatamalla yhdisteen, jossa Q on amino, reagoida alemman asyloimisaineen, kuten alemman asyyli-halogenidin, edullisesti kloridin, alemman asyylianhydri-din tai vastaavan kanssa mieluiten happoakseptorin läsnä-25 ollessa. Happoakseptori on emäksinen aine, joka edullisesti muodostaa helposti veteen liukenevia, reaktioseoksessa tuotteesta helposti erotettavia sivutuotteita. Esimerkkejä ovat natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumalkoksidit, kaliumalk-30 oksidit, natriumamidi jne. Edullisesti reaktio suoritetaan sopivan reaktio-olosuhteissa inertin liuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat alempi alkanoli, asetoni, dioksaani, dimetyyliformamidi, di-metyylisulfoksidi, heksametyylifosforiamidi tai liuotin-35 seos, esim. veden ja metyleenikloridin tai kloroformin seos. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa noin 10 - 150°C, edullisesti noin 20 - 25°C. Tätä menetelmää kuvataan lähemmin esimerkeissä H-1..H-16.
11 76564 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitrii-lin (kaava I, jossa Q on syaani) hydrolyysi l-R^-l,2-di-hydro-2-okso-5-PY-6-nikotiinihapoksi (kaava I, jossa Q on karboksi) suoritetaan mukavasti kuumentamalla vesihau-5 teella mainittua nikotinonitriiliä ja mineraalihapon ve siliuosta, mieluiten 50-%:ista rikkihappoa. Tämä menetelmä kuvataan lähemmin esimerkeissä I-1...I-20.
1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotiinihapon (kaava I, jossa Q on karboksi) esteröinti (alempi alkyyli)-10 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinaatiksi (kaava I, jossa Q on alempi alkoksikarbonyyli) suoritetaan kuumentamalla happoa, kaava I, jossa Q on karboksi) ja alempaa alkanolia lämpötilassa noin 25 - 150°C, edullisesti noin 50 - 100°C, edullisesti sopivan liuottimen, kuten alemman 15 alkanolin ylimäärän läsnäollessa ja happokatalyytin, kuten vahvan epäorgaanisen hapon tai orgaanisen hapon, kuten sulfonihapon, esim. kloorivetyhapon, rikkihapon, metaani-sulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon tai vastaavien läsnäollessa. Tätä menetelmää kuvataan lähemmin esimerkeissä 20 J-1...J-18.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, kuitenkaan sitä rajoittamatta.
A. l-PY-2-(dimetyyliamino)etenyyli-alempi alkyyli-ketonit 25 A-l. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli- metyyliketöni
Seosta, jossa oli 20 g (4-pyridinyyli)metyylimetyy-liketonia (vaihtoehtoinen nimi: 1-(4-pyridinyyli)-2-pro-panoni) ja 30 cm3 heksametyylifosforiamidia, laimennettiin 30 65 cm3:llä dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia ja muo dostunutta seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. TLC-analyysi osoitti yhden täplän, mikä oli merkkinä reaktion päättymisestä (toisessa ajossa reaktio näytti päättyneen 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa).
35 Reaktiosoes haihdutettiin kiertohahduttimessa vakuumissa (noin 15 mm), jolloin saatiin 24 g kiteistä jäännöstä.
Tämä puhdistettiin jatkuvatoimisella kromatografia-uutolla alumiinioksidin läpi (lnoin 150 g) eluoiden palautuslämpö- 12 76564 tilassa olevalla kloroformilla. 1 1/2 tunnin kuluttua uutetta kuumennettiin vakuumissa kloroformin poistamiseksi, jolloin saatiin vaaleankeltaisena, kiteisenä aineena, 23,2 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyy-5 liketonia, vaihtoehtoiselta nimeltään 4-dimetyyliamino-2- (4-pyridinyyli)-3-buten-2-oni.
Yllä mainittu valmistus voidaan suorittaa käyttäen heksametyylifosforiamidin asemesta muita liuottimia, esim. dimetyyliformamidia, asetonitriiliä tai muita yllä 10 mainittuja liuottimia tai ilman liuotinta. Mutta oli mukava käyttää heksametyylifosforiamidia, koska (4-pyridinyyli) -metyylimetyyliketöni oli mukavasti valmistettavissa seoksena heksametyylifosforiamidin kera, mikä ilmenee seu-raavasta valmistuksesta: Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 15 70 cm vasta tislattua di-isopropyyliamiinia ja 200 cm tetrahydrofuraania 0°C:ssa ja typpisuojassa, lisättiin 3 tiputtaen 20 minuutin aikana 210 cm 2,4-m n-butyylilitiu-mia n-heksaanissa ja reaktioseosta sekoitettiin noin 35 minuuttia noin 0-5°C:ssa. Kylmään liuokseen lisättiin ti- o 20 puttaen 10 minuutin aikana 90 cm kuivaa heksametyylifosforiamidia (ei lämpötilan muutosta) ja muodostunutta vaalean keltaista liuosta sekoitettiin 15 minuuttia. 0°C:ssa olevaan kylmään liuokseen lisättiin 15 minuutin aikana 3 3 liuos, jossa oli 50 cm 4-pikoliinia 150 cm :ssä kuivaa 25 tetrahydrofuraania ja sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia 0°C:ssa. Sitten lisättiin 15 minuutin aikana seos, jossa 3 3 oli 50 cm kuivaa etyyliasetaattia ja 150 cm tetrahydrofuraania (lämpötila kohosi 0°C:sta noin 6°C:seen) ja muodostunutta seosta sekoitettiin 20 minuuttia 0°C:ssa. Sit-30 ten jäähaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin vielä 90 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseoksen lämpötila kohosi noin 25°C : seen . Sitten reaktioseos jäähdytettiin jäähau- 3 teessä ja siihen lisättiin noin 30 minuutin aikana 60 cm etikkahappoa. Tetrahydrofuraani poistettiin tislaamalla 35 vakuumissa kiertohaihduttimessa. Jäljelle jäänyt seos lai- 3 mennettiin 400 cm :11a vettä 3a vesiseosta uutettiin pe- 3 räkkäin kahdella 250 cm :n annoksella isopropyyliasetaattia 3 ja kolmella 80 cm :n annoksella kloroformia. Liuottimet poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatiin noin 137 g 13 76564 seosta, joka pääasiassa muodostui halutusta tuotteesta ja heksametyylifosforiamidista. Suoritettiin toinen ajo samoilla määrillä kuten yllä sillä erolla, että kun oli 3 3 lisätty 60 cm jääetikkaa seos laimennettiin vain 200 cm : 5 llä vettä, faasit erotettiin toisistaan ja vesifaasia uutettiin viidellä 100 ml:n annoksella kloroformia. Kloro-formiuute pestiin ruokasuolaliuoksella ja kloroformi poistettiin tislaamalla vakuumissa. Yhdistettiin jäljelle jäänyt, haluttua ketonia ja heksametyylifosforiamidia si-10 sältävä seos sekä yllä saatu 137 g samaa seosta, yhdistetty seos tislattiin vakuumissa ja saatiin seuraavat fraktiot: I. 63 g, kp. 110-112°C/4 mm, II. 59 g vaalean keltaista öljyä, kp. 113-115°C/3 mm ja III. 69 g vaalean keltaista öljyä, kp. 115-118°C/2,5 mm. Fraktion III NMR-ana-15 lyysi osoitti sen muodostuvan (4-pyridinyyli)metyylimetyyli-ketonin ja heksametyylifosforiamidin2:3-painosuhteisestä seoksesta.
1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyli-ketonin happoadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä 20 seokseen, jossa on 5 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylimetyyliketonia noin 100 mlrssa metanolin vesiliuosta, asianmukaista happoa, esim. metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosforihappoa, pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen 25 ja eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaa-nisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoadditiosuola on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen moolinen ekvivalenttimäärä sekä 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino) etenyylimetyyliketonia että asian-30 mukaista happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappoa, jolloin saadaan vastaavasti monolaktaatti- tai monohydro-kloridisuola vesiliuoksena.
A- 2. 1- (4-pyridinyyli) -2- (dime tyyl i_ami no) e te nyy li-etyyliketoni 35 Seos, jossa oli 87,5 g (4-pyridinyyli)-metyylietyyli- 14 7 65 64 ketonia (vaihtoehtoinen nimi 1-(4-pyridinyyli)-2-butanoni) ja 160 cm^ heksametyylifosforiamidia, laimennettiin 100 g: 11a dimetyyliformamididimetyyliasetaalia ja muodostunutta seosta sekoitettiin 45 minuuttia typpisuojassa ja huoneen-5 lämpötilassa. Reaktiossa muodostunut metanoli poistettiin tislaamalla vakuumissa kiertohaihduttimessa ja jäljelle jäänyt aines tislattiin vakuumissa ja saatiin kaksi fraktiota, joista toisen kp. oli 45-80°C/0,5 mm ja toisen kp. 90-95°C/0,5 mm. Kun TLC:n avulla oli todettu kummankin frak-10 tion muodostavan lähinnä vain yhden ainoan täplän, molemmat fraktiot yhdistettiin (=135 g) ja liuotettiin 600cn^:iin kloroformia. Muodostunutta liuosta pestiin kahdella 300 cm^:n annoksella vettä ja vesiliuosta vastauutettiin 3 kolmella 100 cm :n annoksella kloroformia. Yhdistetty klo-15 roformiliuos kuivattiin vedettömällä natriunculfaatilla ja puhdistettiin jatkuvatoimisella kromatografiauutolla 3 300 cm :11a alumiinioksidia eluoiden palautuslämpötilassa olevalla kloroformilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatiin punainen öljy, joka kiteytyi seiso-20 tettaessa yön yli jäähauteessa. Kiteinen aine liuotettiin hiilitetrakloridiin, lisättiin sykloheksaania, seos jäähdytettiin ja saatiin 64 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliami-no)-etenyylietyyliketonia keltaisena, kiteisenä tuotteena. Emäliuoksesta saatiin lisää 11 g kiteistä tuotetta jatku-25 vatoimisella kromatografiauutolla alumiinioksidin läpi eluoiden palautuslämpötilassa olevalla kloroformilla.
Yllä mainittu välituote (4-pyridinyyli)metyylietyyli-ketoni saatiin seoksena heksametyylifosforiamidin kera seu- 3 raavasti: Seokseen, jossa oli 200 cm tetrahydrofuraania 30 ja 70 cm^ di-isopropyyliamiinia typpisuojassa ja 0-5°C:ssa, lisättiin 210 cm^ 2,4-n n-butyylilitiumia n-heksaanissa ja muodostunutta seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten 3 lisättiin 10 minuutin aikana 90 cm heksametyylifosforiamidia ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tämän jälkeen li- 3 35 sättiin 15 minuutin aikana liuos, jossa oli 48 cm 4-piko- 3 is 76564 luma 150 cm :ssa tetrahydrofuraania, ja sitten sekoitettiin 30 minuuttia noin 0°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttämisessä käytetty jää-asetonihaude korvattiin kuivajää-asetonihauteella ja reaktioseokseen lisättiin 20 minuutin 5 aikana seos, jossa oli 75 cm"^ etyylipropionaattia samassa tilavuudessa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan noin 90 minuutin aikana ja lämmitettiin tämän jälkeen noin 35°C:een noin 30 minuutin aikana. Sitten seos jäähdytettiin jää-asetonihautees- 3 10 sa ja siihen lisättiin 60 cm jääetikkaa 30 minuutin aikana.
3
Muodostunut vaalean keltainen suspensio laimennettiin 200 cm : 3 11a vettä. Seosta uutettiin kolmella 150 cm :n annoksella etyyliasetaattia ja etyyliasetaattiuute vastapestiin ruokasuolaliuoksella. Uutetta kuumennettiin vakuumissa etyy-15 liasetaatin poistamiseksi ja jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin. Liuosta pestiin vedellä, kuumennettiin sitten vakuumissa etyyliasetaatin poistamiseksi, jäännöstä kuumennettiin vakuumissa 50°C:ssa noin 30 minuuttia ja saatiin 100 g vaalean keltaista öljyä. Yhdistettiin tämä 20 öljy sekä vastaavat näytteet kahdesta lisäajosta, tislattiin vakuumissa ja saatiin 256 g fraktiota, jonka kp. oli 85-105°C/0,5-1,0 mm. NMR:n mukaan tämä fraktio oli (4-pyri-dinyyli)metyylietyyliketönin ja heksametyylifosforiamidin seos moolisuhteessa 1:1,55, so. mainitun ketonin saanto 25 oli 35 % eli 0,35 x 256 = 90 g.
A-3. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-propyyliketöni
Seos, jossa oli 80 g (4-pyridinyyli)metyyli-n-propyy-liketonia (vaihtoehtoinen nimi 1-(4-pyridinyyli)-2-pentano- 3 30 ni) ja 46 cm heksametyylifosforiamidia, laimennettiin 250 3 3 cm :11a asetonitriiliä. Seokseen lisättiin 90 cm dimetyyli- formamididimetyyliasetaalia, muodostunutta reaktioseosta kuumennettiin vesihauteella 90 minuuttia ja tislattiin sitten vakuumissa paineessa noin 2 mm haihtuvien aineiden, mm.
35 metanolin, asetonitriilin ja heksametyylifosforiamidin pois- 16 76564 tamiseksi. Jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla ja seosta pestiin vedellä. Yhdistettyjä vesipesuja uutettiin viidellä 150 cm^:n annoksella etvvliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestiin ruokasuo-5 laliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytyi seisotettaessa jäädyttimessä. Kiteinen tuote lietettiin sykloheksaaniin, suodatettiin, kuivattiin yli yön 30°C:ssa ja saatiin keltaisena, kiteisenä tuotteena 10 97 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-prop- yyliketoni, sp. 48-50°C.
Yllä mainittu välituote (4-pyridinyyli)metyyli-n-propyyliketoni saatiin seoksena heksametyylifosforiamidin 3 kera seuraavasti: Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 70 cm 3 15 di-isopropyyliamiinia 200 cm :ssa tetrahydrofuraania typpi-suojassa ja noin 0°C:ssa (käytettiin jäähaudetta), lisättiin 210 cm^ 2,4-n n-butyylilitiumia 20 minuutin aikana, muodostunutta seosta sekoitettiin 30 minuuttia noin 0°C: 3 ssa, seokseen lisättiin sekoittaen 10 minuutin aikana 90 cm 20 heksametyylifosforiamidia ja muodostunutta seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Sitten lisättiin tiputtaen 15-20 3 3 minuutin aikana 45 cm 4-pikoliinia 140 cm :ssa tetrahydrofuraania. Muodostunutta tumman oranssinruskeaa liuosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, minkä jälkeen siihen lisät- 3 25 tiin tiputtaen 18 minuutin aikana liuos, jossa oli 68 cm 3 etyylibutyraattia 68 cm :ssä tetrahydrofuraania, jolloin lämpötila kohosi -8°C:sta +8...10°C: seen. Reaktioseos poistettiin jäähauteesta ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpö-tilaan 75 minuutin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin uudel-30 leen ja siihen lisättiin tiputtaen 15 minuutin aikana 60 cm^ jääetikkaa. Erottui vaalean keltainen kiintoaine ja muodostui suspensio. Tämä laimennettiin vedellä ja uutettiin 3 kahdella 200 cm annoksella etyyliasetaattia. Etyyliasetaat- 3 tiuute pestiin kolmella 100 cm annoksella ruokasuola- 35 liuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, haih- 17 76564 dutettiin vakuumissa; saatiin 107 g seosta, joka pääasiassa muodostui (4-pyridinyyli)metyyli-n-propyyliketonista ja heksametyylifosforiamidista. Yhdistettiin tässä ajossa saatu seos sekä vastaavat seokset kahdesta muusta ajosta, 5 yhdistetyt seokset tislattiin vakuumissa ja saatiin pää-fraktiona, kp. 80-90°C/0,2 mm, seos, jossa oli 80 g (4-py-ridinyyli)metyyli-n-propyyliketöniä ja 46 g heksametyyli-fosforiamidia.
Seuraten esimerkissä A-2 kuvattua menetelmää, mut-10 ta käyttäen molaarista ekvivalenttimäärää asianmukaista PY-metyyli(alempi alkyyl^ketonia (II) (4-pyridinyyli)metyy-lietyyliketonin asemesta saadaan esimerkkien A-4...
A-17 vastaavat l-PY-2-(dimetyyliamino)etenyyli-alempi-alkyyliketonit.
15 A-4. 1-(3-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyli- ketoni käyttämällä (3-pyridinyyli)metyylimetyyliketonia. A-5. 1-(2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyli- ketoni käyttämällä (2-pyridjnyyli)metyylimetyyliketonia.
A-6. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-iso- 20 propyyliketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-isoprop-yyliketöniä.
A-7. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-bu- tyy.liketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-n-butyyli-ketonia.
25 A-8. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-iso- butyyliketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-isobutyy-liketonia.
A-9. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-tert.- butyyliketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-tert.-30 butyyliketonia.
A-10. 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n- pentyyliketoni käyttämällä (4-pyridinyyli)metyyli-n-pent-yyliketonia.
A-ll. 1-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)-35 etenyylietyyliketoni käyttämällä (2-metyyli-4-pyridinyyli)-metyylietyyliketonia.
18 76564 A-12. 1- (5-metyyli-2-pyridinyyli) -2- (dimetyyliami.no) -etenyylimetyyliketoni käyttämällä (5-metyyli-2-pyridinyy-li)metyylimetyyliketonia.
A-13. 1-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)ete-5 nyylietyyliketonia.
A-14. 1-(3-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylietyyli-ketoni käyttämällä (3-pyridinyyli)metyylietyyliketonia. A-15. 1-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylimetyyliketonia käyttämällä (4,6-dimetyyli-2-pyri-10 dinyyli)metyylimetyyliketonia.
A-16. 1-(6-metyyli-2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)ete-nyyli-isopropyyliketoni käyttämällä (6-metyyli-2-pyridi-nyyli)metyyli-isopropyyliketonia.
A-17. 1-(2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-hek-15 syyliketoni käyttämällä (2-pyridinyyli)metyyli-n-heksyy-liketonia.
Kun käytetään (3-metyyli-4-pyridinyyli)metyylimetyyliketonia, saadaan esimerkin A-2 mukaisella menetelmällä 1-(3-metyyli-4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-20 metyyliketoni, jonka sulamispiste on 124-125°C.
B. 1-R^-l,2-dihydro-6-(alempi -alkyyli)-2-okso- 5-PY-nikotinonitriilit B-1. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-li)nikotinonitriili, vaihtoehtoinen nimi 1,6-25 dihdyro-2-metyyli-6-okso-(3,4'-bipyridiini)- 5-karbonitriili
Seokseen, jossa oli 23 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(di-metyliamino)-etenyylimetyyliketonia ja 11 g «xi-syanoaset-
O
amidia liuotettuina 400 cm :iin dimetyyliformamidia, li-30 sättiin sekoittaen 14 g natriummetoksidia ja muodostunutta reaktioseosta kuumennettiin juuri ja juuri palau-tuslämpötilassa Ö1jyhauteella tunnin ajan. TLC-analyy-si osoitti, että reaktioseoksessa ei ollut lähtöaineita. Sitten tämä seos konsentroitiin vakuumissa kiertohaih-
O
35 duttimessa tilavuuteen noin 80 cm . Konsentraattia kä- 3 siteltiin noin 160 cnrrlla asetonitriiliä, muodostunutta is 76564 seosta sekoitettiin lämmittäen kiertohaihduttimessa homo-geeniksi ja sitten jäähdytettiin. Kiteinen tuote eristettiin, huuhdeltiin peräkkäin asetonitriilillä ja eetterillä, kuivattiin yli yön 55°C:ssa ja saatiin 28 g nahan 5 väristä, kiteistä tuotetta eli 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriilin natriumsuolaa, jonka syaaniryhmä osoitettiin IR-analyysin avulla. Liuo- *3 tettiin 8 g:n osa mainitusta natriumsuolasta 75 cm :iin kuumaa vettä, vesiliuosta käsiteltiin aktiivihiilellä, 10 suodatettiin, suodosta käsiteltiin uudelleen aktiivi-hiilellä, suodatettiin ja suodos hapotettiin pH-arvoon 3 lisäämällä tiputtaen 6-n kloorivetyhappoa. Hapan seos laimennettiin ja jäähdytettiin. Kiteinen tuote eristettiin, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen dimetyyliforma-15 midi-vedestä, kuivattiin ja saatiin 3,75 g 1,2-dihydro- 6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä, sp. yli 300°C.
1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriilin happoadditiosuolat valmistetaan muka-20 vasti lisäämällä seokseen, jossa on 2 g 1,2-dihdydro- 6-metyyli-2-okso-4-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä noin 40 ml:ssa metanolin vesiliuosta, asianmukaista happoa kuten metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosforihappoa pH-arvoon noin 2-3, jääh-25 dyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen sekä eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaa-nisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoadditiosuo-la on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen moolinen ekvivalenttimäärä 30 sekä l,.2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä että asianmukaista happoa kuten maitohappoa tai kloorivetyhappoa vastaavasti monolaktaat-ti- tai monohydrokloridisuolan valmistamiseksi vesiliuoksena. Tämän monohydrokloridisuolan sulamispisteen todet-35 tiin olevan >300°C.
20 7 6 5 6 4 B-2. 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriili, vaihtoehtoinen nimi 2-etyyli-l,6-dihydro- 6-okso-(3,4'-bipyridiini)-5-karbonitriili, sp. yli 300°C, 11,6 g valmistettiin seuraten yllä esimerkissä 5 B-l kuvattua menetelmää, jolloin käytettiin 20 g 1—(4— pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyliketonia, 8,4 g Ofr-syaaniasetamidia, 16,2 g natriummetoksidia ja 250 cm^ dimetyyliasetamidia (liuottimena dimetyyliformamidin asemasta) .
10 B-3. 1,2-dihydro-2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)- nikotinonitriili, vaihtoehtoinen nimi 1,6-dihydro-6-ok-so-2-n-propyyli-(3,4'-bipyridiini)-5-karbonitriili, sp. 232°-234°C, 9,9 g, valmistettiin seuraten yllä esimerkissä B-l kuvattua menetelmää, jolloin käytettiin 85 g 1-15 (4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-n-propyyli- ketonia, 36,5 g %-syaaniasetamidia,50 g natriummetoksidia
O
ja 800 cm dimetyyliasetamidia.
B-4. 1,2-dihydro-l,6-dimetyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)- nikotinonitriili, vaihtoehtoinen nimi 1,6-dihydro-l,2-di-20 metyyli-6-okso-(3,4'-bipyridiini)-5-karbonitriili, sp.
245-248°C, 32,3 g, valmistettiin seuraten yllä esimerkissä B-l kuvattua menetelmää, jolloin käytettiin 42,5 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyliketo-nia, 23,5 g N-metyyli-α-syaaniasetamidia, 6,7 g natrium-25 metoksidia ja 400 ml metanolia sekä kahden tunnin kuumen-nusaikaa palautusjäähdyttäen.
Seuraten esimerkissä B-2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen moolista ekvivalenttimäärää asianmukaista 1-PY-2-(dimetyyliamino)etenyyli-alempi-alkyyliketonia (III) 30 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylietyyliketo- nin asemesta sekä asianmukaista N-R^-ot.- syaaniasetamidia voidaan saada vastaavat esimerkkien B-5...B-2 0 l-Rj^-1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitriilit.
B-5. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(3-pyridinyyli)ni- 35 kotinonitriili käyttämällä l-.(3-pyridinyyli)-2-(dimetyyli- 21 76564 amino)etenyylimetyyliketonia ja oi-syaaniasetanidia.
B-6. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(2-pyridinyyli)niko- tinonitriili käyttämällä 1-(2-pvridinyyli)-2-(dimetyyli-amino)etenyylimetyyliketonia ja o(.-syaaniasetamidia.
5 B-7. 1,2-dihydro-6-isopropyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)- nikotinonitriili käyttämällä 1-(4-pyridinyyli)-2-(dime-tyyliamino)etenyyli-isopropyyliketonia ja oi-syaaniasetani-dia.
B-8. 6-n-butyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-10 nikotinonitriili käyttämällä 1-(4-pyridinyyli)-2-(di- metyyliamino) etenyyli-n-butyyliketonia ja oi.-syaaniasetami-dia.
B-9. 1,2-dihydro-6-isobutyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)- nikotinonitriili käyttämällä 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyy-15 liamino)etenyyli-isobutyyli-ketonia ja ^-cyaaniasetamidia. B-10. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-6-tert.-butyyli- nikotinonitriili käyttämällä 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyy-liamino)etenyyli-tert.-butyyliketonia ja o^-syaaniasetani-dia.
20 B-ll. 1,2-dihydro-2-okso-6-n-pentyyli-5-(4-pyridinyyli)- nikotinonitriili käyttämällä 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyy-liamino) etenyyli-n-pentyyliketonia ja cxf-syaaniasetamidiä. B-12. 6-etyyli-l,2-dihydro-5-(2-metyyli-4-pyridinyyli)- 2-oksonikotinonitriili käyttämällä 1-(2-metyyli-4-pyridi-25 nyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylietyyliketonia ja o(-syaa-niasetamidia.
B-13. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(5-metyyli-2-pyridinyyli)- 2-oksonikotinonitriili käyttämällä l-(5-metyyli-2-pyridi-nyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylimetyyliketonia ja o(“syaa-30 niasetamidia.
B-14. 6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-1,2-dihydro- 2-oksonikotinonitriili käyttämällä 1-(5-etyyli-2-pyridi-nyyli)-2-(dimetyyliamino)-etenyylietyyliketonia ja o^-syaa-niasetamidia.
35 B-15. 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)-niko- 22 7 6564 tinonitriili käyttämällä 1-(3-pyridinyyli)-2-(dimetyyli-amino) etenyylietyyliketonia ja o(.“ syaaniasetamidia.
B-16. 1,2-dihydro-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-6- metyyli-2-oksonikotinonitriili käyttämällä l-(4,6-dime-5 tyyli-2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyli-ketöniä jaoi-syaaniasetamidia.
B-17. 1,2-dihydro-6-isopropyyli-5-(6-metyyli-2-pyridi- nyyli)-2-oksonikotinonitriili käyttämällä 1-(6-metyyli- 2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyyli-isopropyylike-10 töniä ja oi- syaaniasetamidia.
B-18. 1,2-dihydro-6-n-heksyyli-2-okso-5-(2-pyridinyyli)- nikotinonitriili käyttämällä 1-(2-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino) etenyyli-n-heksyyliketonia ja o^-syaaniasetamidia.
2-(dimetyyliamino)etenyylimetyyliketonia ja N-etyyli-oi -syaaniasetamidia.
B-20. 1,6-dietyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)- nikotinonitriili käyttämällä 1-(4-pyridinyyli)-2-(dime-20 tyyliamino) etenyylietyyliketonia ja N-etyyli-c*L-syaaniasetamidia.
C. 1-R^-l,2-dihydro-6-(alempi-alkyyli)-2-okso-5- (pyridinyyli)nikotiiniamidit C—1. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)ni- 25 kotiiniamidi, vaihtoehtoinen nimi 1,2-dihydro-2-metyyli- 6-okso-(3,4'-bipyridiini)-5-karboksamidi.
Seosta, jossa oli 9,0 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-
O
okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä ja 45 cmJ väkevää rikkihappoa, kuumennettiin Ö1jyhauteella 30 minuut-30 tia 100°C:ssa. Kuuma reaktioseos lisättiin 200 cm^:iin jäitä ja muodostunut seos jäähdytettiin jää-asetonihau- 23 7 6 5 6 4 teessä. Kylmään liuokseen lisättiin varovasti tiputtaen noin 150 cm^ 28-% : ista ammoniumhydroksidiliuosta. Muodostunutta seosta jäähdytettiin jää-asetonihauteessa noin 30 minuuttia. Sitten sakka eristettiin, huuhdeltiin peräkkäin 5 vedellä ja asetonitriilillä, kuivattiin hyvin ja kiteyt-tiin uudelleen liuottamalla 130 emaliin kuumaa vettä (keitetään), lisäämällä 30 cmJ etikkahappoa, käsittelemällä aktiivihiilellä ja suodattamalla. Suodos konsentroitiin, laimennettiin asetonitriilillä ja seosta pidettiin 10 jäissä noin 30 minuuttia. Muodostunut kiteinen aines eristettiin ja saatiin 8,35 g nahan väristä, kiteistä ainetta. Yhdistettiin tämä aine ja 13,5 g toisesta ajosta saatua
O
ainetta ja näin saatu 13,5 g liuotettiin 500 cm :iin kiehumispisteessä olevaa dimetyyliformamidia. Kuuma seos suo-15 datettiin ja suodos jäähdytettiin jäähauteessa. Kiteinen sakka eristettiin, huuhdeltiin asetonilla ja kuivattiin 14 tuntia 100°C:ssa P20g:n päällä. IR- ja NMR-analyysien mukaan sen havaittiin vielä sisältävän hieman dimetyyliformamidia. Saatu 10,5 g nahan väristä, kiteistä tuotet-
O
20 ta liuotettiin 75 cmJ:iin kuumaa etikkahappoa, käsitel-tiin 50 cm :11a vettä ja laimennettiin sitten asetonilla 300 emiksi. Muodostunut, hieman kiteitä sisältävä seos jäähdytettiin jäähauteessa noin 45 minuuttia. Muodostunut vaalean nahan värinen, kiteinen tuote eristettiin, 25 kuivattiin ensin 55°C:ssa ja sitten 110°C:ssa jäljellä olevan heikon etikkahappohajun poistamiseksi ja saatiin 9,2 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidia, sp. yli 300°C.
1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)niko-30 tiiniamidin happoadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä seokseen, jossa on 5 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidia noin 100 ml:ssa me-tanolin vesiliuosta, asianmukaista happoa kuten metaani-sulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosfori-35 happoa pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen sekä eristämällä saos- 24 7 6 5 6 4 tunut suola, esim. vastaavasti dimetaanisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoadditiosuola on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen moolinen ekvivalenttimäärä sekä 1,2-dihydro-6-metyy-5 li-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidia että asianmu kaista happoa, kuten maitohappoa tai kloorivetyhappoa vastaavasti monolaktaatti- tai monohydrokloridisuolan valmistamiseksi vesiliuoksena.
1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)niko-10 tiiniamidi (esimerkki C-l yllä) valmistettiin myös suoraan saattamalla 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino)etenyylime-tyyliketoni reagoimaan maloniamidin kanssa seuraavasti: Liuokseen, jossa oli 100 g 1-(4-pyridinyyli)-2-(dimetyyliamino) etenyylimetyyliketonia ja 132 g maloniamidia 15 900 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin samalla sekoit taen viiden minuutin kuluessa seos, joka sisälsi 24 g nat-riumhydridiä dispergoituna 24 g:aan mineraaliöljyä. Saatua reaktioseosta kuumennettiin höyryhauteella typpikehässä. Noin 15 minuutin kuluttua tapahtui reaktio, jolloin kehit-20 tyi voimakkaasti dimetyyliamiinia ja tuote saostui, mistä oli seurauksena vaahdon muodostuminen. Kuumennus lopetettiin ja lisättiin vielä 200 ml dimetyyliformamidia. Reak-tioseoksen kuumentamista ja sekoittamista jatkettiin höyryhauteella noin 2,5 tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytet-25 tiin huoneenlämpöön. Muodostunut kiteinen sakka otettiin talteen, uudelleenkiteytettiin vedestä ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 g 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-5-(4-pyri-dinyyli)nikotiiniamidia,sulamispiste yli 300°C. Sen kemiallisen rakenteen varmistavat seuraavat NMR-spektriarvot: 30 kemiallinen siirtymä vetyjen luku- merkitys _ppm (TMS)_ määrä__________ 10,70 12 CONH2, NH ja 9 ylimäär.3 8,98; 8,25 4 pyridiini A2B2
8,86 1 aromaattinen H
35 2,76 3 CH3 a) ylimääräiset vedyt osoittavat veden läsnäolon, so. näyte ei ollut täysin kuiva.
76564 25 C-2. 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)- nikotiiniamidi, vaihtoehtoinen nimi, 1,6-dihydro-2-etyy-li-6-okso(3,4'-bipyridiini)-5-karboksamidi.
Lisättiin 40 g:n osa 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5 5- (4-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä 170 cm :iin väke vää rikkihappoa, minkä jälkeen lämpötila kohosi noin 70°C: een. Reaktioseos upotettiin esikuumennettuun, noin 90°C: ssa olevaan öljyhauteeseen ja pidettiin noin 40 minuuttia 95-105°C:ssa. Sitten kuuma reaktioseos kaadettiin 800 cm^ 10 jäitä sisältävään dekanterilasiin. Seosta sekoitettiin ja asetettiin sitten jää-asetonihauteeseen. Kylmään seokseen lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 650 cm^28-%:ista aitino-niumhydroksidiliuosta, minkä jälkeen lämpötila kohosi noin 46°C:seen4 Seokseen lisättiin sekoittaen noin 300 cm"* 15 jäitä ja sekoitusta jatkettiin noin 15 minuuttia. Seikka eristettiin, huuhdeltiin kolmella 150 cm^:n annoksella vettä, kuivattiin ilmassa kaksi tuntia, lietettiin pieneen määrään asetonitriiliä, suodatettiin, kuivattiin useita vuorokausia 55°C:ssa ja saatiin 39,5 g tuotetta. Kiinto-20 ainetta sekoitettiin hyvin 300 cm :ssa vettä, suodatettiin, kuivattiin ja saatiin 38 g 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidia kiteisenä tuotteena.
14,3 g:n osa tästä tuotteesta puhdistettiin edelleen 3 liuottamalla se 40 cm kuumaa etikkahappoa, suodattamalla 3 25 kuuma liuos ja laimentamalla suodos 180 cm :ksi absoluuttisella etanolilla, jolloin muodostui kiteitä. Vaalean nahan värinen tuote eristettiin, kuivattiin noin 15 tuntia 110°C:ssa ?20^:n päällä ja saatiin 11,7 g 6-etyyli- 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidia, sp.
30 yli 300°C.
C-3. 1,2-dihydro-2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)- nikotiiniamidi, vaihtoehtoinen nimi 1,6-dihydro-6-okso- 2-n-propyyli-(3,4'-bipyridiini)-5-karboksamidi, sp. yli 300°C, 10,5 g valmistettiin seuraten esimerkissä C-2 ku-35 vattua menetelmää, jolloin käytettiin 30,7 g 1,2-dihydro- 26 76564 2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä 3 ja 130 cm väkevää rikkihappoa.
Seuraten esimerkissä C-2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen moolista ekvivalenttimäärää asianmukaista 5 1-Rj-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotinonitriiliä (kaa va I, jossa Q on syaani) 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriilin asemesta voidaan saada vastaavat esimerkkien C-4...C-20 1,2-dihydro-2-okso-5-PY- 6-R-nikotiiniamidit.
10 C-4. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(3-pyridinyyli)niko tiiniamidi.
C-5. l,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(2-pyridinyyli)niko tiiniamidi.
C-6. 1,2-dihydro-6-isopropyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)- 15 nikotiiniamidi.
C-7. 6-n-butyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)ni kotiiniamidi.
C-8. 1,2-dihydro-6-isobutyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)- nikotiiniamidi.
20 C-9. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-6-tert.-butyy- linikotiiniamidi.
C-10. 1,2-dihydro-2-okso-6-n-pentyyli-5-(4-pyridinyyli)- nikotiiniamidi.
C-ll. 6-etyyli-l,2-dihydro-5-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-2- 25 oksonikotiiniamidi.
C-12. l,2-dihydro-6-metyyli-5-(5-metyyli-2-pyridinyyli)- 2-oksonikotiiniamidi.
C-13. 6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-l,2-dihydro-2- oksonikotiiniamidi.
30 C-14. 6-etyyli-l,2-dihydro-5-(3-pyridinyyli)-1,2-2-okso- nikotiiniamidi.
C-15. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyy- li)-2-oksonikotiiniamidi.
C-16. 1,2-dihydro-6-isopropyyli-5-(6-metyyli-2-pyridinyy- 35 li)-2-oksonikotiiniamidi.
27 76564 C-17. 1,2-dihydro-6-n-heksyyli-2-okso-5-(2-pyridinyy- li) nikotiiniamidi.
C-18. l,2-dihydro-l,6-dimetyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-li) nikotiiniamidi.
5 C- 19. 1-etyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridi-nyyli)nikotiiniamidi.
C- 20. 1,6-dietyyli-l, 2-dihydro-2-okso-5- (4-pyridinyyli) -10 nikotiiniamidi.
D. 1-R·^-3-amino-6- (alempi-alkyyli)-5-PY-2 (lH)-pyri- dinonit D-l. 3-amino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi 5-amino-2-metyyli-(3,4'-bipyridin)-15 6 (1H)-oni.
Liuokseen, jossa oli 13 g natriumhydroksidia 250 3 cm :ssa vettä, lisättiin 12 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso- 5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidia ja muodostunutta seosta kuumennettiin vesihauteella liukenemisen tehostamiseksi.
3 20 Liuokseen lisättiin vielä 250 cm vettä ja muodostunut liuos jäähdytettiin sekoittaen noin 35°C: seen, jolloin erottui hieman kiteitä. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin tiputtaen kaikkiaan 4,0 cm3 bromia, jolloin liu-keneminen tapahtui kun oli lisätty noin 3 cm bromia. Seos-25 ta sekoitettiin vielä 10 minuuttia kylmänä ja sitten sitä kuumennettiin 45 minuuttia vesihauteella. Tämän jälkeen reaktioseos konsentroitiin noin puoleen tilavuuteensa, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin 6-n kloorivetyhapolla pH-arvon noin 8 saavuttamiseen saakka. Muodostunut kitei-30 nen tuote eristettiin, huuhdeltiin kahdesti vedellä ja kerran asetonilla, kuivattiin ja saatiin 7,3 g ainesta. Tätä määrää käsiteltiin 20 cm :11a vettä ja liukenematon, amorfinen aine poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin, muodostunut kiteinen aine kiteytettiin uudelleen 35 dimetyyliformamidi-vedestä ja saatiin 3,8 g 3-amino-6-met- 28 7 6 5 6 4 tyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. yli 300°C.
3-amino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridin-onin happoadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä seokseen, jossa on 2 g 3-amino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-5 2(1H)-pyridinonia noin 40 mltssa metanolin vesiliuosta, asianmukaista happoa,kuten metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosforihappoa pH-arvoon noin 2.-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti 10 dimetaanisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoaddi-tiosuola on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen moolinen ekvivalenttimäärä sekä 3-amino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia että asianmukaista happoa kuten maitohappoa tai kloorivety-15 happoa vastaavasti monolaktaatti- tai monohydrokloridisuo-lan valmistamiseksi vesiliuoksena.
D-2. 3-amino-6-etyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi 5-amino-2-etyyli(3,4'-bipyridin)-6(1H)- oni, sp. yli 300°C, 8,8 g, valmistettiin seuraten esimer- 20 kissä D-l kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10,0 g 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniami- 3 3 dia, 8,8 g natriumhydroksidia, 300 cm vettä ja 3,0 cm bromia sekä kiteyttäen uudelleen dimetyyliformamidi-iso-propyylialkoholista.
25 D-3. 3-amino-6-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri dinoni, vaihtoehtoinen nimi 5-amino-2-n-propyyli-(3,4'-bipyridin) -6(1H)-oni.
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 8,5 g 1,2-dihydro- 2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidia ja -i 30 95 cm vettä huoneenlämpötilassa, lisättiin liuos, jossa 3 oli 1,32 g natriumhydroksidia 6 cm :ssa vettä. Muodostunut suspensio jäähdytettiin jäähauteessa, sekoitettiin 10 minuuttia ja käsiteltiin sitten kolmen minuutin aikana li-säämällä tiputtaen 22 cm 13, l-% : ista natriumhypokloriitti-35 vesiliuosta. Tapahtui liukeneminen ja sekoitusta jatkettiin 29 76564 jäähdyttämättä 30 minuuttia. Muodostuneeseen, 15°C:ssa 3 olevaan liuokseen lisättiin 27 cm 35-%:ista natrium-hydroksidi vesiliuosta, reaktioseosta lämmitettiin tunti vesihauteella noin 60-70°C:ssa ja lämpimään liuokseen li- 3 5 sättiin hitaasti viiden minuutin aikana 14 cm :11a jää-etikkaa, jolloin muodostui nahan värinen sakka. Seosta sekoitettiin viisi minuuttia, sakka eristettiin, pestiin lämpimällä vedellä ja kuivattiin ?2θ^:η päällä. Muodostui 12 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen seoksesta, jos- 3 3 10 sa oli 100 cm dimetyyliformamidia ja 80 cm vettä, kuivattiin yli yön 95°C:ssa P^O^jn päällä ja saatiin 9,5 g 3-amino-6-n-propyyli-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 200-202°C.
Seuraten esimerkissä D-l kuvattua menetelmää, mut-15 ta käyttäen moolista ekvivalenttimäärää asianmukaista 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-R-nikotiiniamidia (kaava I, jossa Q on karbamyyli) 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiiniamidin asemesta voidaan saada vastaavat esimerkkien D-4...D-20 l-R^-3-amino-5-PY-6-R-20 2(1H)-pyridinonit.
D-4. 3-amino-6-metyyli-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridin-oni.
D-5. 3-amino-6-metyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(lH)-pyri-dinoni.
25 D~6. 3-amino-6-isopropyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-py ri di noni.
D-7. 3-amino-6-n-butyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-dinoni.
D-8. 3-amino-6-isobutyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-30 dinoni.
D-9. 3-amino-6-tert.-butyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
D-10. 3-amino-6-n-pentyyli-5- (4-pyridinyyli) -2 (1H) -pyridinoni.
30 76564 D—11. 3-amino-6-etyyli-5-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinoni.
D-12. 3-amino-6-metyyli-5-(5-metyyli-2-pyridinyyli)-2-(1H)-pyridinoni.
5 D-13. 3-amino-6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni.
D-14. 3-amino-6-etyyli-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
D-15. 3-amino-6-metyyli-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinoni.
10 D—16. 3-amino-6-isopropyyli-5-(6-metyyli-2-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinoni.
D-17. 3-amino-6-n-heksyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni .
D-18. 3-amino-l,6-dimetyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-15 dinoni.
D- 19. 3-amino-l-etyyli-6-dietyyli-5- (4-pyridinyyli) -2 (1H) -pyridinoni.
D-2Q. 3-amino-l,6-dietyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni .
20 E. l-Rj-6-(alempi alkyyli)-5-PY-2(1H)-pyridinonit E-l. 6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi 2-metyyli-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-oni.
Seos, jossa oli 5,3 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso- 5- (4-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä ja 30 cm3 85-%:ista 25 rikkihappoa, kuumennettiin noin 195°C:seen ja kuumennettiin juuri ja juuri palautuslämpötilassa 24 tuntia, jäähdytettiin ja lisättiin jäihin. Vesiseoksen pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä väkevää natriumhydroksidivesiliuosta. Muodostunutta sakkaa (tuote plus ^280^) käsiteltiin kloroformil-30 la ja kloroformiliuos suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa kloroformin poistamiseksi, muodostunut kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen metyleenidikloridieetteris-tä, kuivattiin neljä tuntia 75°C:ssa ja saatiin 4,1 g 6- metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 35 sp. 287 - 288°C.
3i 76564 6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin hap-poadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä seokseen, jossa on 5 g 6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-py-ridinonia noin 100 ml:ssa metanolin vesiliuosta, asian-5 mukaista happoa kuten metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosforihappoa pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaa-nisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoadditiosuola 10 on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen moolinen ekvivalenttimäärä sekä 6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia että asianmukaista happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappoa vastaavasti monolaktaatti- tai monohydrokloridisuolan 15 valmistamiseksi vesiliuoksena.
E-2. 6-etyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi 2-etyyli-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-oni.
Seosta, jossa oli 9 g 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso- 5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriiliä ja 50 ml väke-20 vää rikkihappoa, kuumennettiin sekoittaen 200°C:ssa 24 tuntia, jäähdytettiin noin 40°C:seen ja reaktio keskeytettiin kaatamalla 200 ml:aan jäävettä. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi konsentroidulla ammoniumhydroksidiliuoksella, saostunut kiintoaine eristettiin, kiteytettiin uudelleen 70 ml: 25 sta isopropyylialkoholia, kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa ja saatiin 3 g 6-etyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 226-228°C. Saatiin vielä 0,4 g, sp. 225-227°C, konsentroimalla suodos noin 20 ml:ksi.
E-3. 6-n-propyyli-5-(pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, vaih-30 toehtoinen nimi 2-(n-propyyli)-(3,4’-bipyridin)-6(1H)-oni, sp. 179-180°C, 3,4 g, saatiin seuraten esimerkissä E-2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 10 g 1,2-dihydro-6-n-prop- 3 yyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä, ja 42,5 cm 32 76564 85-%: is ta rikkihappoa sekä kiteyttäen uudelleen mety-leenidikloridi-eetteristä.
Seuraten esimerkissä E-2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridi-5 nyyli)nikotlnonitriilin asemesta moolista ekvivalentti-määrää vastaavaa 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(alempi alkyyli)nikotinonitriiliä voidaan saada vastaavat esimerkkien E-4...E-20 l-R-^-5-ΡΥ-β-(alempi-alkyyli) -2 (1H) -pyridinonit.
10 E-4. 6-metyyli-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-5. 6-isopropyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-6. 6-n-butyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-7. 6-isobutyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-8, 5-(4-pyridinyyli)-6-tert.-butyyli-2(1H)-pyridinoni.
15 E-9. 6-n-pentyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-10. 6-etyyli-5-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-ll. 6-etyyli-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-12. l,6-dimetyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
10 E-13. l-etyyli-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni .
&-14. l,6-dietyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-15. 6-metyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
E-16. 6-metyyli-(5-metyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni. 25 E-17. 6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni. E-1.8. 6-metyyli-5- (4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinoni.
E-19. 6-isopropyyli-5-(6-metyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
30 E-20. 6-n-heksyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
F. l-R^-halo-6-(alempi-alkyyli)-5-PY-2(1H)-pyridinonit F-l. 3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi 5-bromi-2-metyyli-(3,4'-bipyridin)-6 (lH)-oni.
33 7 6 5 6 4
Sekoitettuun, 65°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 80 g 6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia yhdessä litrassa etikkahappoa, lisättiin tiputtaen 20 minuutin aikana 69 g bromia 50 emossa etikkahappoa.
5 Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kiteinen sakka eristettiin suodattamalla. Sakka kuivattiin ja suspendoitiin 1500 cra^: iin vettä. Voimakkaasti sekoitettuun suspensioon lisättiin 3 tiputtaen 25 cm 20-%:ista ammoniumhydroksidiliuosta, jonka 10 jälkeen erottui valkoinen, kermamainen sakka. Kiintoaine eristettiin, kuivattiin vakuumissa 90°C:ssa ja saatiin 101 g 3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 252-254°C. Liuotettiin 15 g:n näyte 200 cm^: iin kuumaa etikkahappoa ja suodatettiin. Suodos konsentroi-15 tiin vakuumissa, laimennettiin metanolilla ja muodostunut valkoinen kiteinen sakka eristettiin, kuivattiin 100°C: ssa vakuumissa 16 tuntia ja saatiin 9,8 g mainittua tuotetta, sp. 252-254°C.
3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridin-20 onin happoadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä seokseen, jossa on 5 g 3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia noin 100 ml:ssa metanolin vesiliuosta, asianmukaista happoa kuten metaanisulfonihappoa, väke-, vää rikkihappoa tai väkevää fosforihappoa pH-arvoon 25 noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaanisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoad-ditiosuola on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen moolinen ekvivalentti-30 määrä sekä 3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia että asianmukaista happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappoa vastaavasti monolaktaatti- tai monohydro-kloridisuolan valmistamiseksi vesiliuoksena.
F-2. 3-kloori-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridi-35 noni, vaihtoehtoinen nimi 5-kloori-2-metyyli(3,4'-bipyridin)-6 (1H)-oni.
34 7 6 5 6 4
Vesihauteella kuumennettua seosta, jossa oli 18,6 g 6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia ja 200 ml etikkahappoa, käsiteltiin kuplittamalla klooria sen läpi neljä tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen-5 lämpötilaan, kiintoaine eristettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kiintoaine liuotettiin veteen, vesiliuos neutraloitiin 2-n kaliumhydroksidivesiliuoksella ja seos jäähdytettiin. Saostunut kiintoaine eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen etanolista ja 10 saatiin 3-kloori-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridi-noni. Tämä yhdiste otettiin talteen hydrokloridinaan, jonka sulamispiste on 286-288°C (hajoaminen).
Seuraten esimerkissä F-l tai F-2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-15 pyridinonin asemesta moolista ekvivalenttimäärää vastaavaa l-R^-6-(alempi alkyyli)-5-PY-2(1H)-pyridinonia ja bromia tai klooria voidaan saada esimerkkien F-3...F-21 l-R^-3-bromi (tai kloori)-6-(alempi alkyyli)-5-PY-2-(1H)-pyridinonit.
20 F-3. 3-kloori-6-etyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridi- noni.
F-4. 3-kloori-6-metyyli-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridin-oni.
F-5. 3-kloori-5-6-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-py-25 ridinoni.
F-6. 3-bromi-6-isopropyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri-dinoni.
F-7. 3-bromi-6-n-butyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridin- oni.
30 F-8. 3-kloori-6-isobutyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyri- dinoni.
F-9. 3-bromi-5-(4-pyridinyyli)-6-tert.-butyyli-2(1H)- pyridinoni.
F-10. 3-kloori-6-n-pentyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-py-35 ridinoni.
F-ll. 3-bromi-6-etyyli-5-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
35 76564 F-12. 3-kloori-6-etyyli-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridin-oni.
F-13. 3-kloori-l,6-dimetyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
5 F- 14. 3-kloori-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni .
F- 15. 3-bromi-l,6-dietyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni .
F- 16. 3-bromi-6-metyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni. 10 F-17. 3-bromi-6-metyyli-5-(5-metyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni.
F-18. 3-bromi-6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
F- IS . 3-kloori-6-metyyli-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyyli)^ 15 2(1H)-pyridinoni.
F— 20 . 3-bromi-6-isopropyyli-5-(6-metyyli-2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
F- 21. 3-kloori-6-n-heksyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
20 G. l-R^-3-/mono- tai di-(alempi alkyyli) ainino/-5-PY- 6-(alempi alkyyli)-2(1H)-pyridinonit G-l. 6-metyyli-3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi 2-metyyli-5-metyyliamino-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-oni.
25 Seosta, jossa oli 19 g 3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyri- 3 dinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 250 cm 70-%:ista metyyliamiini-vesiliuosta, 60 mg kuparipronssia ja 60 mg kupari(II)sulfaattia, autoklavoitlin 160°C:ssa 48 tuntia. Kiteinen massa otettiin vesipitoiseen metanoliin ja seos suodatettiin 30 tuotteen eristämiseksi. Kiintoaine (6 g) sekä toinen emä-liuosta konsentroimalla ja metanolilla laimentamalla saatu annos (1 g) liuotettiin pieneen määrään etikkahappoa, suodatettiin ja suodos laimennettiin vedellä. Muodostunut 36 _ „ _ 76564 kiteinen sakka eristettiin, pestiin hyvin vedellä, kuivattiin yli yön 90°C:ssa ja saatiin 5,1 g 6-metyyli-3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 270-275°C (hajoaa). Tämä valmistus voidaan myös suorit-5 taa kuten yllä käyttämällä moolista ekvivalenttimäärää 3-kloori-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinonia 3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin asemesta.
6-metyyli-3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-10 pyridinonin happoadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä seokseen, jossa on 5 g 6-metyyli-3-metyyliamino- 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia noin 100 ml:ssa meta-nolin vesiliuosta, asianmukaista happoa, kuten metaani-sulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fos-15 forihappoa pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaanisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoadditiosuola on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen 20 moolinen ekvivalenttimäärä sekä 6-metyyli-3-metyyliamino- 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia että asianmukaista happoa kuten maitohappoa tai kloorivetyhappoa vastaavasti monolaktaatti- tai monohydrokloridisuolan valmistamiseksi vesiliuoksena.
25 G-2. 3-etyyliamino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi 5-etyyliamino-2-metyyli-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-oni, sp. yli 250°C, 1,6 g valmistettiin seuraten esimerkissä G-l kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 16,5 g 3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- 3 3 30 pyridinonia, 110 cm etyyliamiinia, 15 cm vettä, 30 mg kuparipronssia ja 30 mg kupari(II)sulfaattia, autoklavoi-den 150°C:ssa 45 tuntia ja kiteyttäen kahdesti uudelleen asetonitriilistä.
G-3. 6-metyyli-3-(dimetyyliamino)-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- 35 pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi 5-(dimetyyliamino)-2-metyy-li-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-oni.
37 76564
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20 g 3-amino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia liuotettuna 3 200 cm :iin muurahaishappoa, lisättiin tiputtaen viiden 3 minuutin aikana 20 cm 37-%:ista formaldehydiliuosta. Reak-5 tioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti ja 45 minuuttia, kuumennettiin vakuumissa kuiviin ja jäännös liuotettiin metyleenidikloridiin. Metyleenidikloridiliuo pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattivesiliuoksella ja suodatettiin. Suodos kuivattiin vedettömällä natriumko sulfaatilla, suodatettiin, liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja saatiin 14 g keltaista, kiteistä kiin- 3 toainetta. Tämä liuotettiin 250 cm :iin kuumaa metyleeni-dikloridia, kuumaa liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa lähes kui-15 viin ja käsiteltiin asetonitriilillä. Muodostunut kiteisen aineen ja asetonitriilin seos jäähdytettiin, kiintoaine eristettiin ja kuivattiin ja saatiin 10,5 g keltaista, kiteistä tuotetta, joka sisälsi hieman epäpuhtauksia (TLC:n mukaan). Kiintoaine liuotettiin kloroformiin ja 20 pieni epäpuhtaus poistettiin suodattamalla kloroformi-liuos 6,6 cm silikageelipylvään läpi. Muodostui 10,5 g tuotetta, joka liuotettiin metyleenidikloridiin, liuos laimennettiin isopropyylialkoholilla, konsentroitiin vakuumissa ja jäähdytettiin. Sakka eristettiin, kuivattiin 25 80°C:ssa ja saatiin 9,0 g 6-metyyli-3-(dimetyyliamino)-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 223-225°C.
Seuraten esimerkissä G-l tai G-2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 3-bromi-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinonin asemesta moolista ekvivalenttimäärä 30 asianmukaista l-R^-3-bromi(tai kloori)-5-PY-6-(alempi alkyyli)-2(1H)-pyridinonia voidaan saada esimerkkien G-4...G-22 l-R^-3-^ήοηο- tai di(alempi alkyyli)amino/- 5-PY-6-(alempi alkyyli)-2(1H)-pyridinonit.
38 7 6 5 6 4 G-4. 6-etyyli-3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2 (1H) — pyridinoni G-5. 3-metyyliamino-6-metyyli-5-(3-pyridinyyli)-2(1H) — pyridinoni.
5 G-6. 3-n-propyyliamino-6-n-propyyli-n-(4-pyridinyyli)- 2(1H)-pyridinoni.
G-7. 3-metyyliamino-6-isopropyyli-5- (4-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinoni.
G-8. 6-n-butyyli-3-dimetyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-10 pyridinoni.
G-9. 3-n-butyyliamino-6-isobutyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
G-10. 3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-6-tert.-butyyli- 2(1H)-pyridinoni.
15 G—11. 3-isopropyyliamino-6-n-pentyyli-5-(4-pyridinyyli)- 2(1H)-pyridinoni.
G-12. 6-etyyli-3-dietyyliamino-5-(2-metyyli-4-pyridi- nyyli)-2(1H)-pyridinoni.
G-13. 6-etyyli-3-etyyliamino-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)- 20 pyridinoni.
G-14. 3-metyyliamino-l/6-dimetyyli-5-(4-pyridinyyli)- 2(1H)-pyridinoni.
G-15. l-etyyli-6-metyyli-3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)- 2(1H)-pyridinoni.
25 G-16. l,6-dietyyli-3-metyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni.
G-17. 3-n-heksyyliamino-6-metyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni.
G-10. 3-etyyliamino-6-metyyli-5-(5-metyyli-2-pyridinyyli)- 30 2 (1H)-pyridinoni.
G-19. 6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-3-dimetyyliami- no-2(1H)-pyridinoni.
39 7 6 5 6 4 G-20. 3-di-isopropyyliamino-6-metyyli-5-(4,6-dimetyyli- 2-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
G-21. 3-etyyliamino-6-isopropyyli-5-(6-metyyli-2-pyridi-nyyli)-2(1H)-pyridinoni.
5 G-22. 3-metyyliamino-6-n-heksyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni.
H. l-R^-3-(alempi asvvliamino)-6-(alempi alkyyli)-5- PY-2(1H)-pyridinonit H-l. 3-asetyyliamino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-10 pyridinoni, vaihtoehtoinen nimi N-/1,2-dihydro-6-metyyli- 2-okso-5-(4-pyridinyyliJ^asetamidi.
Seosta, jossa oli 10,1 g 3-amino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia, 5,7 g asetanhydridiä ja 120 ml pyridiiniä, kuumennettiin tunti vesihauteella ja 15 annettiin sitten jäähtyä. Saostunut tuote eristettiin, pestiin eetterillä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen dimetyy-liformamidista ja saatiin 3-asetyyliamino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni (sulamispiste >300°C).
3-asetyyliamino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-20 pyridinonin happoadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä seokseen, jossa on 5 g 3-asetyyliamino-6-metyyli- 5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia noin 100 ml:ssa metano-lin vesiliuosta, asianmukaista happoa,, kuten metaanisul-fonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosfo-25 rihappoa pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaanisulfonaatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoadditiosuola on myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen mooli-30 nen ekvivalenttimäärä sekä 3-asetyyliamino-6-metyyli-5- (4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonia että asianmukaista happoa kuten maitohappoa tai kloorivetyhappoa vastaavasti mono-laktaatti- tai monohydrokloridisuolan valmistamiseksi vesi-liuoksena.
40 7 6 5 6 4 H-2. 3-/2- (asetoksi)propanoyyliamino]?-6-metyyli-2 (1H)- pyridinoni.
Sekoitettuun, huoneenlämpötilassa olevaan seokseen, jossa oli 20,1 g 3-amino-6-metyyli-5-(4-pyridinyy-5 li)-2(1H)-pyridinonia ja 300 ml pyridiiniä, lisättiin tiputtaen noin tunnin aikana 16,5 g 2-asetoksipropano-yylikloridia ja muodostunut seos jäähdytettiin jäähautees-sa. Saostunut tuote eristettiin, pestiin eetterillä, kuivattiin, kiteytettiin uudelleen metanolista, pestiin peräk-10 käin etanolilla ja eetterillä, kuivattiin ja saatiin 3-/2-(asetoksi)propanoyyliamino^-6-metyyli-2(1H)-pyridinoni.
Seuraten esimerkissä H-l tai H-2 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 3-amino-6-metyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinonin ja/tai asetanhydridin tai 2-asetoksipro-15 panoyylikloridin asemesta moolista ekvivalenttimäärää vastaavaa l-R1-3-amino-5-PY-6-(alempi-alkyyli)-2(1H)-pyridinonia ja/tai asianmukaista alempaa aysloimisainetta voidaan saada esimerkkien H-3...H-16 3-(alempi asyyliamino)-5-PY- 6-(alempi alkyyli)-2(1H)-pyridinonit.
20 H-3. 3-asetyyliamino-6-etyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)- pyridinoni.
H-4. 6-metyyli-3-propionyyliamino-5-(3-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
H-5. 3-butyryyliamino-6-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)-25 2(1H)-pyridinoni.
H-6. 6-n-butyyli-3-asetyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
H-7. 3-formyyliamino-6-isobutyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-2(H)-pyridinoni.
30 H-8. 3-asetyyliamino-6-n-pentyyli-5-(4-pyridinyyli)-2(1 H)- pyridinoni.
H-9. 3-/2-(asetoksi)propanoyyliamin^)-6-etyyli-5-(2-me- tyyli-4-pyridinyyli)— 2(1H)-pyridinoni.
41 76564 H-10. 6-etyyli-3-propionyyliamino-5- (3-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinoni.
H-ll. 3-asetyyliamino-l,6-dimetyyli-2-okso-5-(4-pyridi-nyyli)-2(1H)-pyridinoni.
5 H-12. l,6-dietyyli-3-propionyyliamino-5-(4-pyridinyyli)-2 (1H)-pyridinoni.
H-13. 3-asetyyliamino-6-metyyli-5-(2-pyridinyyli)-2(1H)-10 pyridinoni.
H-14. 6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-3-formyyli-ainino-2 (1H) -pyridinoni .
H-15. 3-asetyyliamino-6-metyyli-5-(4 ,6-dimetyyli-2-pyri-dinyyli)-2(1H)-pyridinoni.
15 H-16. 3-asetyyliamino-6-n-heksyyli-5-(2-pyridinyyli)- 2(1H)-pyridinoni.
I. 1-R^-l,2-dihydro-6-(alempi alkyyli)-2-okso-5-PY- nikotiinihapot 1-1. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli) - 2Q nikotiinihappo, vaihtoehtoinen nimi l,6-dihydro-2-metyyli- 6-okso-(3,4'-bipyridiini)-5-karboksyylihappo.
Lisättiin sekoittaen 30 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2- okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinonitriiliä kuumaan liuok- 3 3 seen, jossa oli 220 cm vettä ja 145 cm väkevää rikki-25 happoa. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen (noin 122°C) seitsemän tuntia ja seisotettiin sitten huoneenlämpötilassa viikonlopun yli. Sitten seos laimennettiin vedellä, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin tiputtaen ja sekoittaen ammoniumhydroksidiliuoksella neutraaliin 30 pH-arvoon saakka. Muodostunut kiteinen sakka eristettiin, 3 huuhdeltiin peräkkäin kolmella 100 cm :n annoksella vettä, useita kertoja asetonilla ja sitten eetterillä ja kuivattiin 80°C:ssa. Kiteinen aine lietettiin 200 cm^:iin klo- 3 roformia ja 200 cm ;iin metanolia 30 minuutiksi ja seos 3 35 konsentroitiin vakuumissa tilavuudeksi 150 cm . Kiteinen 42 76564 tuote eristettiin, kuivattiin 95°C:ssa P20^:n päällä ja saatiin noin 24 g tuotetta. Kuumennettiin 10 g:n näy- 3 te tuotetta ja 200 cm kiehumaan alkavaa vettä, seos jäähdytettiin, kiintoaine eristettiin, kuivattiin 80°C:ssa 5 ja saatiin 9 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-li)nikotiinihappoa, sp. yli 260°C.
Seuraten esimerkissä 1-1 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotinonitriilin asemesta moolista ekvivalenttimäärää vas-10 taavaa 1-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(alempi alkyyli)niko-tinonitriiliä voidaan saada esimerkkien 1-2...1-20 1-R^- 1,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(alempi-alkyyli)nikotiinihapot.
1-2. 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)niko-tiinihappo.
15 1-3. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(3-pyridinyyli)niko- tiinihappo.
1-4. 1,2-dihydro-2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridinyyli)- nikotiinihappo.
1-5. 1,2-dihydro-2-okso-6-isopropyyli-5-(4-pyridinyyli)- 20 nikotiinihappo.
1-6. 6-n-butyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotiinihappo.
1-7. l,2-dihydro-6-isobutyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotiinihappo.
25 1-8. 1,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-6-tert.-bu- tyylinikotiinihappo.
1-9. l,2-dihydro-2-okso-6-n-pentyyli-5-(4-pyridinyyli)-nikotiinihappo.
1-10. 6-etyyli-l,2-dihydro-5-(2-metyyli-4-pyridinyyli)-30 2-nikotiinihappo.
1-11. 6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyyli)-nikotiinihappo.
1-12. 1,2-dihydro-l,6-dimetyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)- nikotiinihappo.
« 76564 1-13. l-etyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridi-nyyli)-nikotiinihappo.
1-14. i,6-dietyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotiinihappo.
5 1-15. l,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(2-pyridinyyli)-niko tiinihappo .
1- 16. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(5-metyyli-2-pyridinyyli)- 2- oksonikotiinihappo.
I- 17, 6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-1,2-dihydro-10 2,2-oksonikotiinihappo.
I-18. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(4,6-dimetyyli-2-pyridinyy- li)-2-oksonikotiinihappo.
I- 19. 1/2-dihydro-6-isopropyyli-5-(6-metyyli-2-pyridinyy- li)-2-oksonikotiinihappo.
15 1-20. 1,2-dihydro-6-n-heksyyli-2-okso-5-(2-pyridinyyli)- nikoti inihappo.
J. Alempi-alkyyli-l-R^-6-(alempi alkyyli)-1,2-dihvdro- 2-okso-5-PY-nikotinaatit J—1. Etyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy-20 li)nikotinaatti.
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia 4 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotiinihappoa 3 ja 1 g metaanisulfonihappoa 200 can :ssa etanolia. Etanolin ylimäärä poistettiin tislaamalla vakuumissa, jäännös ki-25 teytettiin uudelleen dimetyyliformamidista ja saatiin 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinaatti metaanisulfonihapposuolanaan. Suola liuotettiin lämpimään veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi ylimäärällä kalium-karbonaatti vesiliuosta. Saostunut kiintoaine eristettiin, 30 kuivattiin, kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, kuivattiin ja saatiin etyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso- 5-(4-pyridinyyli)nikotinaatti.
Etyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyy- 44 76564 li)nikotinaatin happoadditiosuolat valmistetaan mukavasti lisäämällä seokseen, jossa on 5 g etyyli-l,2-dihydro- 6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinaattia noin 100 ml:ssa metanolin vesiliuosta, asianmukaista happoa, 5 kuten metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa tai väkevää fosforihappoa pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja eristämällä saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaanisulfo-naatti, sulfaatti tai fosfaatti. Happoadditiosuola on 10 myös mukavasti valmistettavissa vesiliuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen moolinen ekvivalenttimäärä sekä etyyli- 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotinaattia että asianmukaista happoa kuten maitohappoa tai kloo-rivetyhappoa vastaavasti monolaktaatti- tai monohydroklori-15 disuolan valmistamiseksi vesiliuoksena.
Seuraten esimerkissä J-l kuvattua menetelmää, mutta käyttäen 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-nikotiinihapon ja etanolin asemesta moolista ekvivalentti-määrää asianmukaista l-R^-l,2-dihydro-2-okso-5-PY-6-(alem-20 pi-alkyyli)nikotiinihappoa ja alempaa alkanolia voidaan saada esimerkkien J-2...J-18 alempi alkyyli-l-R^l^-dihydro- 2-okso-5-PY-6-(alempi alkyyli)nikotinaatit.
J-2. Metyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli) nikotinaatti , sulamispiste 204-206°C.
25 J-3. Etyyli-6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyy li) nikotinaatti .
J-4. n-propyyli-1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli) -nikotinaatti.
J-5. Etyyli-1,2-dihydro-2-okso-6-n-propyyli-5-(4-pyridi-30 nyyli)-nikotinaatti.
J-6. Isopropyyli-1,2-dihydro-2-okso-6-isopropyyli-5-(4-pyridinyyli)nikotinaatti.
J-7. Etyyli-6-n-butyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli) nikotinaatti.
35 J-8. Etyyli-1,2-dihydro-6-isobutyyli-2-okso-5-(4-pyridi- 45 76564 nyyli)nikotinaatti.
J-9. Metyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridinyyli)-6-tert.-butyylinikotinaatti.
J-10. Metyyli-1,2-dihydro-2-okso-6-n-pentyyli-5-(4-pyri-5 dinyyli)nikotinaatti.
J-ll. n-butyyli-6-etyyli-l,2-dihydro-5-(2-metyyli-4-pyri-dinyyli)-2-oksonikotinaatti.
J-12. Etyyli-6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(3-pyridinyy-li)nikotinaatti.
10 J-13. Etyyli-l,2-dihydro-l,6-dimetyyli-2-okso-5-(4-pyri- dinyyli)-nikotinaatti.
J-14. Etyyli-l,6-dietyyli-l,2-dihydro-2-okso-5-(4-pyridi-15 nyyli)nikotinaatti.
J-15. n-heksyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(2-pyri-dinyyli)nikotinaatti.
J-16. Metyyli-6-etyyli-5-(5-etyyli-2-pyridinyyli)-1,2-di-hydro-2-oksonikotinaatti.
20 J-17. Etyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-5-(4,6-dimetyyli-2- pyridinyyli)-2-oksonikotinaatti.
J-18. Etyyli-1,2-dihydro-6-n-heksyyli-2-okso-5-(2-pyridi-nyyli)nikotinaatti.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen 25 käyttökelpoisuus sydänlääkkeinä voidaan osoittaa farmakologisissa standarditestimenetelmissä saavutetun tehovaikutuksen avulla. Esimerkkejä tästä ovat supistusvoiman merkitsevä kasvu menetelmässä, jossa käytetään kissan eristettyä sy-däneteistä ja nystylihasta sekä sydämen supistusvoiman 30 merkitsevä kasvu menetelmässä, jossa käytetään nukutettuja koiria. Tällöin sydämen sykkimisnopeuden ja verenpaineen muutokset ovat pieniä tai minimaalisia. Näitä testimenetelmiä on kuvattu yksityiskohtaisesti US-patenttijulkaisussa 4 072 746.
46 7 6 5 6 4
Testattaessa edellä mainitun menetelmän mukaan, jossa menetelmässä käytetään kissan eristettyä sydäneteis-tä ja nystylihasta, kaavan I mukaisten yhdisteiden, joiden käyttömäärä oli 3, 10 tai 30 jig/ml, havaittiin paran-5 tavan merkitsevästi, so. yli 25 %, nystylihaksen voimaa ja parantavan merkittävästi, so. yli 25 %, oikean sydän-eteisen voimaa. Samalla oikean sydäneteisen sykkimisno-peus kasvoi prosentuaalisesti vain hieman (noin kolmanneksen tai vähemmän, oikean sydäneteisen tai nystylihaksen 10 voiman prosentuaalisesta kasvusta). Lisäksi havaittiin yllättäen, että testattaessa tämän menetelmän mukaisesti kaavan I mukaiset 6-(alempi alkyyli)yhdisteet olivat sydänlääkkeinä selvästi aktiivisempia kuin tekniikan tason vastaavat 6-des-(alempi alkyyli)yhdisteet.
15 Seuraavassa taulukossa I on esitetty tulokset vertailukokeista, jotka suoritettiin mainitulla kissan eristetyn sydäneteisen ja nystylihaksen voimaa mittaaval-la menetelmällä. Tulokset osoittavat 6-(alempi alkyyli)-yhdisteiden selvästi suurempaa kardiotonista tehoa ver-20 rattuna tekniikan tason vastaaviin 6-substituoimattomiin yhdisteisiin.
47 7 6 5 6 4 β ro
E
•H
o > n ro CO - - (0 r- in β
P XJ dP »- O
d) -H P
Q) rH τ VO r- 00 r-in Γ~ +1+1 -¾1 LO O
X >,3 σ\ ro vo to ro o vo vo xi
O P > t— T- σι »— (D
X m tn o P
>1 rö r- ^ P 2 Ai m 3 P d)
P
-H β P (0
O E
3 -H
M O
> (0 <0
rH -H H1 •'T
rH 0) dP *· *· β
0) p 00 TT O
md)*· ro r- lTi γη σ> σι in -p
Ai C 3 [ LO τί1 τΤ O Γ" +1+1 r~ O
<0 :r0 > *- Ä Ό M σν vo d)
rl >1 rö * - -P
rH co a; σι vo
TT ro P
CO
>1 c 3 •n
M rH
H :3 0 E
rH β \ O ro O ro O ro OO O OO
O H CD" *— ro t— orooroi—
Ai CL) C a i i-
Ai CO I
3 *rl H '— I
rH <u I P 3 I >1
3-P ·· to I to I P — tP
3d) o >1 >1 Oi I -H -ri^-p-HC
E-* G, β β >1 I VO rH IrHffiQ) -H -H — :rö -H-H β H1 l-H IO -rl r β >ι Ό 3
Ό E Ό -H ^ O ·Η I -H ^ β >1 -H -P
>1 3 -H -ö I COP O P <n 3 β Ρ P
CO P -rl vo Αί-Ρ (Λ -P I -P -rl λ >n d) •rl to P l-H O -rl Ai Ή ^ Ό 3 ft β :3 3ft >ι -H β I β 0 β ·Η ·Ρ Ρ I β rH PI ft rH O 04 O I O Ή -rl Ρ Ρ τΤ 3
rH TT | >1 β I β ΓΗ β >1 β ^odJ-'-P
52 w H* ^ -rl -rl -rl I Ή O ft β I
ρ ΟΙ-Η'-'-Η-ΡΌΉ-Ρ ·Η ρ β β I β ιο d) LO β | β dJ Ή 5>i O rHO-H-H tT 3 I Ή
Ρ βΙΟιΟθΕΡ>ι^: to Ai Ό P ^ -P O rH
CO o -H β I β I >1 -P ·Η >1 -H -H g I w W ·Η
•H d) H -H -H -H VO ftd) β Ρ β Ρ 3 ιΟ Ai-H
Ρ Ρ CX >ι Ό Ή Ό ι ι β — d) — >ι I ·Η Ο Ρ 0) C0 >ι ·Η >1 ·Η o r~ I Η ι -Η ft -Η Ο β I Ρ -H HP Ρ >ιΡ βββνΟιΗ VOrHIrH β O CN ·Η β Ό d) >ι Ρ to ·Η τ- I to I >ι ^ 0) ·Η β I β 3 X! 3Eft<l)ftE~0>i Ο >1 - Ε-ΗΟΟ (0 >ι 10 I I I I 3 CM Ρ β Ρ β I -Η 3 Ό Ρ β CO (0 vo r- VO — ·Η I Ό ·Η fl rl ιο c -H -Η Ό -Η rl 3 3 I Β I Β H r~ >ι *3 >1 Ά I Ο -Η Ρ >ι Ρ « Ρ >Ol-Ol->lrlj3rl Χ:·ΗΟβ >1 >Ί XI Ο Ρ 3 β ττ β τ tl H rl ρ -rl Ρ β -rl >1 ft -rl Ai H 3 Ή (N rl (N 4J >1 3 >1 Ό >1 H fl p 33 -rl
Ai «El El CU >1 I ft IftE-H 0) Β I β p 3r^3r^fifiOJI CM I 3 P Er-<N —
3 ·—. I -rl I -rl | -rl r TT - TT I >1 I -’ - -H
En rtJrOrHrOrHrOO'-'-' r- ^ CO ft CO <N r- rH
48 76564 m
r—C
I—\
CU
CU
S ·* cd o g x
Ή I
0 0 > p 01 4-)
Π) *P
Λ <#> > -r4 m r- σι σι r- r- in vo oo vo p·
I—I ·> m oo cn oo oo ο T- o 'T
>1 3 T- r- r- -P
-P >
CO (0 G
>i cd cu Z X co x (0 λ
H
G rP
<g >i g -p
•H CO
O >1
> G CO
H (0 Φ c¥> -n 4J CN Γ- t— CTi Cv 00 OOOr- t— σ> (U - (N ro (n σι m p· m in <n vo g
G G CU
:cd > (0
Xl 0) -H
>i m <u
vi X +J
Q)
G
:cd .. T3 •H >i CO H G Oi O g CU O O O O f— O O o o o o
G —. CU ΠΟ O O «- τ-roo n o G
C tr tr f- f- m r- f- G
<1 a o co H p cd cd G g •H I Ή cd
Cd . I G rP
P K — O M
i f- a g i cu •H m I l —· t— -h in * co
rH I -H in -H -P CM « Ό I 0 -H
>1 O Ό I Ό Ό I cn h -OCU cd >1 CO -H o -H -H ^ I P -P CO a a o X e CO g P -H — >1 co^cd cd g o cd x cd >i h -p a λϊ o g -p co i "p o ·ρ a ·· fp i o i ·ρ e Λ CN G IG l-P >i>i >1 — G CN G cd
PI-p CN -P ^fG -PG >1 a Pl-P E
cd ·ρ ·ρ I -ρ '-f o cu ·ρ g i- cd ·ρ ·ρ cd Λ! fp -Ρ ·Ρ 4-> I G > X) ·Ρ ^ AI H U 01 >ι O fp Ο m-Ρ ·Ρ Ό CN >1 ο
G >ι Αί >ι Λ! IX) GP ·Η I G >ι A! G
O +) Ή >1 ·Ρ ·Η·Ρ Ο >1 Ρ * O ·Ρ ·Η ·Ρ
CU CUG+JGrHP a>i-P CUG-P
ρ a g — <u — >1 >1 σι a rp a g — -p
CO l-P l-PNa Ί· I >1 I -Ρ P
•p M VO rp VO .H -Pl M —' P> >1 H VO rp Q)
XJ I >t I >P a> — I'-'G I >i P
G cdO>i O >1 g Z Idin | -p cd O >i -p
>1 co P G P G I T- CQI-Ρΐη-Ρχ).— enpG P
OOP Ό-p vo co -P G I G ·Ρ G co Ό -P O
G cdtPO >1 Ό I cn cdrPO-POP-Pcd>iXJ G
Ρ > G -H G ·Ρ -Pl >>,GrPG>iP>G-H 01 p cd ή ρ -ρ ρ g — id ·ρ ·ρ a cu cd ·ρ ρ •p <d Ό >1 χ)>ι ο ·ρ cd-PO>ix)iccdx)>i α> χ «ia ia ρ rp «<u-pp-pp>c«ia o P Oil CN I G >i g P cu P G INI « G » ρ· - Ρ· I >1 r— I >1 I >1 I 4-) —' - P1
Ep a f- -- r--r IPG uvoavoam — Qt-— 4t 49 76564
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, joissa kaavan I Q on karbamyyli, halogeeni tai karboksyyli, vastaavat 6-asemassa substituoimattomat tunnetut yhdisteet on tekniikan tasossa esitetty vain välituotteina, joille ei 5 ole mainittu sydänlääkevaikutusta.
Testattaessa edellä mainitun menetelmän mukaan, jossa käytetään nukutettuja koiria, kaavan I mukaiset yhdisteet ruiskutettuina laskimoon yhtenä lääkepulloruiskeena annoksina 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 tai 3,0 mg/kg aiheuttivat sy-10 dämen supistusvoimassa tai sydämen supistuvuudessa merkitsevän kasvun, so. yli 25 %, sydämen sykkimisnopeuden ja verenpaineen muuttuessa vain vähän tai minimaalisesti (vähemmän kuin 25 %) . Lisäksi havaittiin, että kaavan I mukaiset 6- (alempi alkyyli)yhdisteet olivat sydänlääkkeinä selvästi aktiivi-15 sempia kuin tekniikan tason vastaavat 6-des-(alempi alkyyli)-yhdisteet, mikä ilmenee seuraavasta taulukosta]!:
Taulukko Έ
Kokeet nukutetuilla koirilla
Tutkittu yhdiste Annos Sydämen supistusvoiman 2Q _mg/kg kasvu, %_ 3-amino-6-metyyli-5-(4-py- ridinyyli)-2(1H)-pyridinoni 1,0 136 3-amino-6-etyyli-5-(4-pyri- dinyyli)-2(1H)-pyridinoni 0,03 33 25 0,10 72 1.2- dihydro-6-metyyli-2-okso- 5-(4-pyridinyyli)nikotino- nitriili 0,03 49,5 0,10 87,5 30 1,2-dihydro-6-etyyli-2-okso- 5-(4-pyridinyyli)nikotino- nitriili 0,03 68,5 0,10 135 amrinoni 0,3 24,67-3,15 35 1,0 70,63 - 7,85 10,0 125,67 - 10,59 1.2- dihydro-2-okso-5-(4-pyri- dinyyli) nikotinonitriili (tunnettu) 3 44 10 78 50 7 6 5 6 4
Kliinisessä käytössä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa annetaan tavallisesti suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti erilaisina annostus-muotoina.
5 Suun kautta annettaviksi tarkoitettuihin kiintei siin koostumuksiin kuuluvat puristetut tabletit, pillerit, jauheet ja rakeet. Tällaisissa kiinteissä koostumuksissa vähintään yksi vaikuttavista yhdisteistä on sekoitettu vähintään yhteen laimentimeen, kuten tärkkelykseen, kalsium-10 karbonaattiin, sakkaroosiin tai laktoosiin. Tehottomien laimentimien ohella nämä koostumukset voivat myös sisältää muita aineita, kuten liukastusaineita, esim. magne-siumstearaattia, talkkia ja vastaavia.
Suun kautta annettaviksi tarkoitettuihin neste-15 mäisiin koostumuksiin kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät emulsiot, liuokset, suspensiot, siirapit ja eliksiirit, jotka sisältävät tavanomaisia tehottomia laimentimia, kuten vettä ja nestemäistä paraffiiniä. Tehottomien laimentimien ohella tällaiset koostumukset voivat myös sisäl-20 tää apuaineita, kuten kostutus- ja suspendiontiaineita sekä makeuttamis- ja makuaineita, hajusteita ja säilöntäaineita. Suun kautta annettaviksi tarkoitetut yhdisteet voivat myös olla imeytyvästä materiaalista, kuten gelatiinista valmistetuissa kapseleissa, jotka sisältävät 25 mainittua tehokomponenttia laimentimien tai täyteaineiden kanssa tai ilman niitä.
Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon tarkoitettuja koostumuksia ovat esim. steriilit vesi-, vesi-or-gaaniset ja orgaaniset liuokset, suspensiot ja emulsiot.
30 Esimerkkejä orgaanisista liuottimista tai suspendointi- aineista ovat propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kasviöljyt, kuten oliiviöljy ja injektoitavat orgaaniset esterit, kuten etyylioleaatti. Nämä koostumukset voivat myös sisältää apuaineita, kuten stabilointi-, säilöntä-, 35 kostutus-, emulgoimis- ja dispergointiaineita.
si 7 6 5 6 4
Ne voidaan steriloida esim. suodattamalla bakteereja pidättävän suodattimen läpi, lisäämällä koostumuksiin steriloimisaineita, säteilyttämällä tai kuumentamalla. Ne voidaan myös valmistaa steriileinä kiintokoostumuksina, 5 jotka välittömästi ennen käyttöä voidaan liuottaa steriiliin veteen tai muuhun steriiliin ruiskeväliaineeseen.
Tehoyhdisteiden prosentuaalisia osuuksia mainitussa koostumuksessa ja menetelmää sydämen supistuvuuden parantamiseksi voidaan vaihdella sopivan annostuksen saa-10 vuttamiseksi. Määrätylle potilaalle annettava annos voi vaihdella seuraavista lääkärin käyttämistä kriteereistä riippuen: antotie, hoidon kesto, potilaan koko ja terveydentila, tehokomponentin vaikutusteho ja potilaan reaktio tähän. Siten vain lääkäri, joka ottaa huomioon kaikki kri-15 teerit ja potilaan kokonaisedun, voi määrittää tehoyhdis-teen tehokkaan annostusmäärän.

Claims (3)

52 7 6 5 6 4
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2(1H)-pyridinonin valmistamiseksi, jolla on kaava: 5 PY XX 10 jossa Q on vety, amino, syaani, karbamyyli, halogeeni, alempi alkyyliamino, di(alempi alkyyli)amino, alkanoyy-liamino tai asetoksisubstituoitu alkanoyyliamino, karbok-15 si tai alempialkoksikarbonyyli, on vety tai alempi alkyyli, Ron alempi alkyyli ja PY on 4-, 3- tai 2-pyri-dinyyli tai 4-, 3- tai 2-pyridinyyli, jossa on yksi tai kaksi alempaa alkyylisubstituenttia, tai sen happoadditio-tai kationisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että a) yhdiste, jolla on kaava: r3r4nch=c-C (=0) -R III PY 25 jossa R3 ja R4 ovat kumpikin alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan maloniamidin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on karbamyyli, tai b) edellä määritelty kaavan III mukainen yhdiste 30 saatetaan reagoimaan N-R^-od-syaaniasetamidin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on syaani^ ja haluttaessa osittaishydrolysoidaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on syaani, vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on karbamyyli; ja haluttaessa muutetaan menetelmällä 35 a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste toiseksi kaavan 53 76564 I mukaiseksi yhdisteeksi suorittamalla sille yksi tai useampi seuraavista toimenpiteistä: i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on karbamyy-li, saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy 5 muuttamaan karbamyylin aminoksi, vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa Q on amino; ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan yhden tai kahden mooliekvivalentin kanssa alempaa alkyloimisainetta vastaavaksi yhdisteeksi, 10 jossa Q on vastaavasti alempi alkyyliamino tai di(alempi alkyyli)-amino; iii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on amino, saatetaan reagoimaan alemman asyloimisaineen kanssa vastaavaksi yhdisteeksi,jossa Q on alempi asyyliamino; I5 iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on syaani, hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on karboksi; v) kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Q on syaani tai karboksi, kuumennetaan yhdessä mineraalihapon 20 vesiliuoksen kanssa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on vety; vi) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on karboksi, esteröidään alemmalla alkanoliyhdisteellä vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on alempi alkoksikarbonyyli; vii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on vety, saatetaan reagoimaan halogeenin kanssa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on halogeeni; viii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on halogeeni, saatetaan reagoimaan alemman alkyyliamiinin tai 30 di(alempi alkyyli)amiinin kanssa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa Q on vastaavasti alempi alkyyliamino tai di(alempi alkyyli)amino; ja ix) saatu vapaa emäs muutetaan happoadditiosuolak-seen tai saatu yhdiste muutetaan kationisuolakseen. 54 76564
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valitaan lähtöyhdisteet, joissa R on metyyli tai etyyli ja PY on 4-pyridinyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(4-pyridinyyli)nikotino- nitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste, jossa R on metyyli ja PY on 4-pyridinyyli, saatetaan reagoimaan «d-syaaniasetamidin kanssa. 55 76564
FI803652A 1979-11-26 1980-11-24 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner. FI76564C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI854740A FI77851C (fi) 1979-11-26 1985-11-29 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner.

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9750479A 1979-11-26 1979-11-26
US9750479 1979-11-26
US13510080 1980-03-28
US06/135,100 US4297360A (en) 1980-03-28 1980-03-28 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US06/198,461 US4313951A (en) 1979-11-26 1980-10-20 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US19846180 1980-10-20
US20472680 1980-11-06
US06/204,726 US4312875A (en) 1980-03-28 1980-11-06 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803652L FI803652L (fi) 1981-05-27
FI76564B FI76564B (fi) 1988-07-29
FI76564C true FI76564C (fi) 1988-11-10

Family

ID=27492921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803652A FI76564C (fi) 1979-11-26 1980-11-24 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner.

Country Status (20)

Country Link
AT (1) AT379387B (fi)
CH (1) CH649535A5 (fi)
DE (1) DE3044568A1 (fi)
DK (1) DK151799C (fi)
ES (1) ES507620A0 (fi)
FI (1) FI76564C (fi)
FR (2) FR2470124B1 (fi)
GB (2) GB2065642B (fi)
GR (1) GR71608B (fi)
HK (2) HK31189A (fi)
IE (1) IE50632B1 (fi)
IL (2) IL61501A (fi)
IT (1) IT1148740B (fi)
LU (1) LU82957A1 (fi)
MX (1) MX155904A (fi)
NL (2) NL192202C (fi)
NO (2) NO154345C (fi)
NZ (1) NZ195564A (fi)
PT (1) PT72106B (fi)
SE (1) SE442398B (fi)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
FR2529891A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
IL69407A (en) * 1982-08-23 1987-10-20 Warner Lambert Co 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL70169A0 (en) * 1982-11-18 1984-02-29 Sterling Drug Inc 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
JPH06500112A (ja) * 1990-08-21 1994-01-06 ジ・アップジョン・カンパニー 抗関節炎剤としてのビスホスホン酸誘導体
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MX2007007330A (es) * 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
EP2744496A4 (en) 2011-08-16 2015-04-08 Baker Idi Heart And Diabetes Inst Holdings Ltd FORMULATIONS WITH TAXED RELEASE
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
IL280864B2 (en) 2013-08-09 2024-03-01 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
BR112017013015A2 (pt) 2014-12-22 2018-03-06 Cardiora Pty Ltd método de tratamento de um paciente que possui falência cardíaca com fração de ejeção preservada (hfpef)
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
DK151799C (da) 1988-06-20
NL192202B (nl) 1996-11-01
IL61501A (en) 1984-06-29
GB8315983D0 (en) 1983-07-13
NL8006399A (nl) 1981-06-16
NO854001L (no) 1981-05-27
AT379387B (de) 1985-12-27
NZ195564A (en) 1983-09-30
LU82957A1 (fr) 1981-06-04
DK151799B (da) 1988-01-04
GB2065642B (en) 1984-04-04
IE802430L (en) 1981-05-26
FR2553767A1 (fr) 1985-04-26
DE3044568C2 (fi) 1990-11-29
DK501180A (da) 1981-05-27
IL61501A0 (en) 1981-05-20
FR2470124A1 (fr) 1981-05-29
NL970028I2 (nl) 1998-03-02
NO156127C (no) 1987-07-29
SE442398B (sv) 1985-12-23
IL69847A0 (en) 1983-12-30
NO156127B (no) 1987-04-21
IT8026218A0 (it) 1980-11-25
ES8301920A1 (es) 1982-11-16
GB2131421B (en) 1985-06-26
NL192202C (nl) 1997-03-04
PT72106B (fr) 1981-09-29
HK31189A (en) 1989-04-21
FI76564B (fi) 1988-07-29
ES507620A0 (es) 1982-11-16
GB2131421A (en) 1984-06-20
HK83090A (en) 1990-10-19
NO803550L (no) 1981-05-27
ATA578080A (de) 1985-05-15
IE50632B1 (en) 1986-05-28
NO154345C (no) 1986-09-03
GB2065642A (en) 1981-07-01
SE8008252L (sv) 1981-05-27
PT72106A (fr) 1980-12-01
CH649535A5 (fr) 1985-05-31
FR2553767B1 (fr) 1987-01-16
DE3044568A1 (de) 1981-08-27
IT1148740B (it) 1986-12-03
NL970028I1 (nl) 1997-10-01
MX155904A (es) 1988-05-23
FI803652L (fi) 1981-05-27
FR2470124B1 (fr) 1986-12-19
GR71608B (fi) 1983-06-17
NO154345B (no) 1986-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76564C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2(1h)-pyridinoner.
US4313951A (en) 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4312875A (en) 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof
US4072746A (en) 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
CA1159061A (en) 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use
KR870000959B1 (ko) 5-(저급-알킬)-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제조방법
EP0061774A2 (en) 3-Amino-5-(substituted)-2 (1H) pyridinones and 3-cyano compounds useful as cardiotonics and preparation thereof
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4331672A (en) 5-(Pyridinyl)pyridine-2-hydrazines, their preparation and their cardiotonic use
US4365065A (en) 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
CA1142941A (en) 5-(pyridinyl)-6-alkyl-2(1h)-pyridinones, their preparation and use as cardiotonics
JPH0250903B2 (fi)
KR850000317B1 (ko) 2(1h)-피리디논의 제조방법
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
US4264612A (en) Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
US4420617A (en) 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
FI77851C (fi) 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner.
US4351941A (en) Pyridinyl-pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
TC Name/ company changed in patent

Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC.

MA Patent expired

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO INC.