NL192202C - 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. - Google Patents

2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL192202C
NL192202C NL8006399A NL8006399A NL192202C NL 192202 C NL192202 C NL 192202C NL 8006399 A NL8006399 A NL 8006399A NL 8006399 A NL8006399 A NL 8006399A NL 192202 C NL192202 C NL 192202C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyridinyl
methyl
acid
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
NL8006399A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8006399A (nl
NL192202B (nl
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/135,100 external-priority patent/US4297360A/en
Priority claimed from US06/198,461 external-priority patent/US4313951A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NL8006399A publication Critical patent/NL8006399A/nl
Publication of NL192202B publication Critical patent/NL192202B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192202C publication Critical patent/NL192202C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 192202 2(1 H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten
De uitvinding heeft betrekking op 2(1 H)-pyridinonen met formule 1 van het formuleblad, waarin Q een waterstofatoom, aminogroep, cyaangroep, carbamylgroep, halogeenatoom, (C^Cej-alkylaminogroep, 5 di-iCi-Cealkyl) aminogroep, C^-CVacylaminogroep, carboxygroep of (C^C^-carbalkoxygroep voorstelt, R, een waterstofatoom, C2-Ce alkylgroep of C2-C6 hydtoxyalkylgroep voorstelt, en PY een 4-pyridinylgroep of 4- pyridinylgroep die een of twee C.,-C6 alkylsubstituenten bezit, voorstelt, of een zuuradditiezout of kationogeen zout daarvan.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 7611394 (inmiddels NL-G 10 186694). In deze publicatie (overeenkomende met Amerikaans octrooischrift 4.004.012) alsmede in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746 worden 3-amino (of cyano)-5-(pyridinyl)-2(1 H)-pyridinonen beschreven die geschikt zijn als cardiotonische middelen, en als tussenproducten de overeenkomstige x 3-carbamylverbindingen, ook wel 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotine-amiden genoemd, die in de overeenkomstige 3-aminoverbindingen worden omgezet door reactie met een verbinding die in staat is de 15 carbamylgroep in een aminogroep om te zetten, bijvoorbeeld door verhitting met een alkalimetaalhypohalo-geniet. Een voorkeursverbinding onder deze materialen is 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon (tegenwoordig ook wel bekend onder de naam ’’amrinon”) welke verbinding ook wel wordt aangeduid als 5- amino-[3,4'-bipyridin]-6(1 H)-on. Volgens een beschreven methode voor het bereiden van de 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1 H)-pyridinonen, ook wel 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitrilen genoemd, wordt een 20 a-(pyridinyl)-6-(dialkylamino)acroleine omgezet met a-cyanoaceetamide. Het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746 beschrijft eveneens 3-Q-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonen waarin Q een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lage alkylaminogroep, een di-(laag alkyl) aminogroep of een groep -NHAc (waarin Ac een lage alkanoylgroep of een lage carbalkoxygroep voorstelt) is.
De 3-ongesubstitueerde 5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonen (Q=H) weiden bereid door omzetting van de 25 overeenkomstige 3-cyanoverbindingen met waterig zwavelzuur, waarbij eerst de 3-carbonzuren, dat wil zeggen 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinezuren, gevormd werden, die vervolgens weiden gedecarboxy-leerd. Voor de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinezuren wordt geen cardiotonische werkzaamheid vernield.
Gevonden is nu een groep van verbindingen met formule 1 met de hierboven aangegeven betekenissen, 30 die als cardiotonica even actief als of actiever dan de genoemde bekende verbindingen zijn bij een 10 maal lagere dosis en/of cardiotonisch actief zijn bij doseringsniveaus waarbij de genoemde bekende verbindingen niet actief bleken te zijn.
De uitvinding heeft betrekking op 2(1 H)-pyridinonen met formule 1, waarin Q, Rn en PY de hierboven aangegeven betekenissen bezitten, die hierdoor worden gekenmerkt dat R een al dan niet vertakte Ο,-Οβ 35 alkylgroep voorstelt.
De verbindingen volgens formule (1) waarin Q een carbamylgroep, een cyanogroep of een waterstofatoom voorstelt, zijn eveneens geschikt als tussenproducten voor het bereiden van de overeenkomstige verbindingen waarin Q een aminogroep of een halogeenatoom is. De verbindingen volgens formule (1) waarin Q een halogeenatoom is, zijn eveneens geschikt als tussenproducten voor het bereiden van de 40 overeenkomstige 3-[mono- of di-(laag alkyl)-amino]verbindingen.
Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin Q een waterstofatoom, aminogroep of cyanogroep is, PY een 4-pyridinyl- of 4-pyridinylgroep met een of twee C.,-C6 alkylsubstituenten, R, een waterstofatoom en R een methyl- of ethylgroep. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile (formule (1) waarin Q een -CN-groep is, R, een 45 waterstofatoom, PY een 4-pyridinylgroep en R een methylgroep); 3-amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (formule (1) waarin Q een -NH2-groep is, R, een waterstofatoom, PY een 4-pyridinylgroep en R een ethylgroep); 3-amino-5-(4-pyridinyl)-6-methyl-2(1 H)-pyridinon (formule (1) waarin Q een -NH2-groep is, R, een waterstofatoom, PY een 4-pyridinylgroep en R een methylgroep); 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon (formule (1) waarin R, een waterstofatoom, PY een 4-pyridinylgroep en R een methylgroep is; en 50 6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (formule (1) waarin Rn een waterstofatoom is, PY een 4-pyridinylgroep en R een ethylgroep); en farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan met een zuur. Deze in het bijzonder de voorkeur verdienende verbindingen bleken een belangrijke sterkere cardiotonische werkzaamheid te bezitten dan de overeenkomstige bekende 6-des-alkylverbindingen, 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)pyridinon, ook wel bekend als ’’amrinon”; 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile; en 5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-55 pyridinon.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een farmaceutisch preparaat met cardiotonische werkzaamheid omvattende ten minste een 2(1 H)-pyridinon als werkzaam bestanddeel en een farmaceutisch aanvaardbare 192202 2 drager, dat hierdoor wordt gekenmerkt dat als werkzaam bestanddeel ten minste een 2(1H)-pyridinon volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout daarvan met een zuur of kationogeen zout aanwezig is.
De geschiktheid van de verbindingen volgens formule (1) of zouten hiervan als cardiotonische middelen 5 is aangetoond door hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven, waarbij bijvoorbeeld een belangrijke toename in de contractiekracht bij de proef met geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten en een belangrijke toename in de hartcontractiekracht bij de proef met verdoofde honden wordt bewerkstelligd met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Deze beproevings-methoden worden gedetailleerd beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
10 Bij onderzoek met de hierboven vermelde proef met de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen volgens formule (1) in doses van 3,10 en 30 pg/ml een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van de papillairspier, namelijk meer dan 25%, en in de contractiekracht van de rechterboezem, namelijk eveneens meer dan 25%, terwijl slechts een geringe toename in de contractiesnelheid van de rechterhartboezem werd bewerkstelligd (circa 1/3 of minder van het percentage 15 toename in de contractiekracht van de rechterboezem en de papillairspier). Bovendien bleken de 6-(C.,-C6-alkyl)verbindingen volgens formule (1) bij onderzoek volgens deze proef duidelijk werkzamer te zijn als cardiotonische middelen dan de overeenkomstige bekende 6-des(alkyl)verbindingen. Tevens bleken verbindingen, waarin Q een carbamylgroep of een broomatoom is, werkzaam te zijn als cardiotonische middelen, terwijl daarentegen de overeenkomstige 6-des(alkyl)verbindingen in de literatuur alleen als 20 tussenproducten zonder cardiotonische eigenschappen vermeld zijn.
De duidelijk sterkere cardiotonische werkzaamheid van de e-iC^-Cg-alkyljverbindingen dan van de overeenkomstige bekende 6-ongesubstitueerde verbindingen blijkt uit de onderstaande vergelijkingen van proefgegevens die werden verkregen onder toepassing van de proef met geïsoleerde hartboezems en de papillairspier van katten: de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en in de 25 contractiekracht van de rechterboezem voor 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bleken resp. 96% en 74% te bedragen bij onderzoek in een dosis van 10 pg/ml, vergeleken met overeenkomstige toenamen van 109 ± 11,3% en 49,9 ± 8,4% voor 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (amrinon) in een dosis van 100 pg/ml, dat wil zeggen 10 maal de dosis van 10 pg/ml; de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem voor 3-amino-6-ethyl-30 5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon bleken resp. 53% en 37% te bedragen bij onderzoek in een dosis van 3 pg/ml, vergeleken met overeenkomstige toenamen van 54,1 ± 5,3% en 33,6 ± 4,4% voor 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon in een dosis van 30 pg/ml, dat wil zeggen 10 maal de dosis van 3 pg/ml; de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem voor 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-35 pyridinyl)nicotinonitrile bleken resp. 45% en 51% voor de 6-methylverbinding en 107% en 79% voor de 6-ethylverbinding te bedragen bij onderzoek in een dosis van 3 pg/ml, vergeleken met overeenkomstige toenamen van resp. 65% en 15% voorde bekende verbinding 6-desalkyl 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile in een dosis van 30 pg/ml, dat wil zeggen een dosis die 10 maal zo groot is als die van 3 pg/ml; de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht 40 van de rechterboezem voor 1,2-dihydro-6-methy!-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile bleken resp. 135% en 102% te bedragen bij onderzoek in een dosis van 10 pg/ml, terwijl de overeenkomstige bekende 6-desmethylverbinding in een dosis van 10 pg/ml niet werkzaam was; de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en de contractiekracht van de rechterboezem voor 6-methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bleken resp. 68% en 41% te bedragen bij onderzoek in een 45 dosis van 30 pg/ml, vergeleken met overeenkomstige toenamen van 64% en 30% voor de bekende verbinding 3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon bij onderzoek in een dosis van 100 pg/ml, dat wil zeggen een meer dan driemaal zo grote dosis.
Voorbeelden van cardiotonisch werkzame verbindingen volgens formule (1), waarin Q een carbamylgroep of een halogeenatoom is (terwijl de overeenkomstige bekende 6-des(alkyl)verbindingen slechts als 50 tussenproducten en niet als cardiotonische middelen beschreven zijn) zijn: 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, welke verbinding bij de in vitro uitgevoerde proef met hartboezems en papillairspier van katten toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem van resp. 35% en 32% in een dosis van 30 pg/ml en van resp. 87% en 37% in een dosis van 100 pg/ml bleek te vertonen: 6-methyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, welke verbinding bij 55 onderzoek volgens dezelfde methode toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem van resp. 29% en 7% in een dosis van 100 pg/ml en van resp. 89% en 29% in een dosis van 300 pg/ml bleek te vertonen; en 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon, 3 192202 welke verbinding bij onderzoek volgens de in vitro uitgevoerde proef met de hartboezems en papillairspier van katten toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechter-boezem van resp. 87% en 99% in een dosis van 1,0 pg/ml en van resp. 107% en 58% in een dosis van 10 pg/ml bleek te vertonen.
5 De duidelijk sterkere cardiotonische werkzaamheid van de 6-(C1 -C6-alkyl)verbindingen van formule (1), waarin Q een waterstofatoom is, dan van de overeenkomstige bekende 6-ongesubstitueerde verbindingen wordt toegelicht door de onderstaande vergelijkingen van gegevens die verkregen werden bij de proef met geïsoleerde hartboezems en de papillairspier van katten: de toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem voor 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon 10 bleken resp. 115% en 48% te bedragen in een dosis van 10 pg/ml, vergeleken met overeenkomstige toenamen van resp. 48% en 51% voor de bekende verbinding 5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon in een dosis van 100 pg/ml, dat wil zeggen een 10 maal zo grote dosis; de toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem voor 6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridine bleken resp. 106% en 50% te bedragen in een dosis van 30 pg/ml, vergeleken met de overeenkomstige 15 toenamen van resp. 48% en 51% voor 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in een dosis van 100 pg/ml, dat wil zeggen een meer dan driemaal zo grote dosis.
Een voorbeeld van een cardiotonisch werkzame verbinding volgens formule (1), waarin Q een carboxy-groep is (terwijl de overeenkomstige bekende 6-des(alkyl)verbindingen slechts als tussenproducten en niet als cardiotonische middelen beschreven zijn) is 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur, welke 20 verbinding bij onderzoek volgens de soortgelijke, in vitro uitgevoerde proef met de hartboezems en de papillairspier van guinese biggetjes toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem van resp. 36% en 27% in een dosis van 30 pg/ml en van resp. 44% en 69% in een dosis van 100 pg/ml bleek te vertonen.
Bij onderzoek volgens de bovenvermelde proef met verdoofde honden bleken de verbindingen volgens 25 formule (1) bij intraveneuze toediening als één enkele ”bolus”-injectie van 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 en/of 3,0 mg/kg een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, en wel meer dan 25%, met slechts geringe of minimale veranderingen (minder dan 25%) in de hartslag en de bloeddruk. Bovendien bleken de 6-(C.,-C6-alkyl)verbindingen volgens formule (1) bij onderzoek volgens deze methode aanzienlijk werkzamer te zijn als cardiotonische middelen dan de overeenkomstige bekende 30 6-des(alkyl)verbindingen, zoals door de onderstaande gegevens wordt aangetoond: de toename in de contractiekracht van het hart voor 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon bij onderzoek volgens de proef met verdoofde honden in een intraveneus toegediende dosis van 1,0 mg/kg bleek 136% te bedragen, vergeleken met 125,67 ± 10,59% voor de overeenkomstige 6-desmethylverbinding (amrinon) in een 10 maal zo grote intraveneuze dosis (10 mg/kg); evenzo bleken de toenamen in de contractiekracht van het hart 35 voor 3*amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bij dezelfde proef in doses van 0,03 mg/kg en 0,10 mg/kg (intraveneus) resp. 33% en 72% te bedragen, vergeleken met 24,67 ± 3,15% en 70,63 ± 7,85% voor het bekende amrinon in 10 maal zo grote doses, dat wil zeggen 0,3 mg/kg en 1,0 mg/kg (intraveneus); de toenamen in de contractiekracht van het hart voor 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile bij onderzoek volgens dezelfde methode in doses van 0,03 mg/kg en 0,10 mg/kg bleken resp. 49,5% en 87,5% 40 te bedragen, vergeleken met resp. 44% en 78% voor de overeenkomstige bekende 6-desmethylverbinding in 100 maal zo grote doses, dat wil zeggen 3 mg/kg en 10 mg/kg, en vergeleken met rasp. 24,67 ± 3,15% en 70,63 ± 7,85% voor het bekende amrinon in 10 maal zo grote doses, dat wil zeggen 0,3 mg/kg en 1,0 mg/kg; evenzo bleken de toenamen in de contractiekracht voor 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile bij onderzoek volgens dezelfde methode in doses van 0,03 mg/kg en 0,10 mg/kg resp. 68,5% 45 en 135% te bedragen, vergeleken met resp. 44% en 78% voor de overeenkomstige bekende 6-desmethylverbinding in 100 maal zo grote doses, dat wil zeggen 3 mg/kg en 10 mg/kg.
In de praktijk worden de onderhavige verbindingen (met inbegrip van de zouten hiervan) normaliter oraal of parenteraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste tabletten, pillen, poeders en korrels. In 50 deze vaste preparaten wordt ten minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen, zoals magne-siumstearaat en talk.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder andere farmaceutisch aanvaardbare emulsies, 55 oplossingen, suspensies, stropen en elixers die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, zoetmakende middelen, smaak- en/of geur- 192202 4 verlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-5 organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtreren door een filter dat 10 bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direct vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hart-contractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt 15 toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt.
Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevotm te gebruiken; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen.
20 De additiezouten van de basische verbinding (formule (1) of (2) met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in water of water/alcohol of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen, of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direct afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
25 Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenproduct gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- en identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
Andere farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens formule (1) zijn kationogene 30 zouten die zijn afgeleid van sterke anorganische en organische basen, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide of trimethylammoniumhydroxide, met welke basen de overeenkomstige 1- of N-kationogene zouten worden gevormd, bijvoorbeeld het natriumzout, kaliumzout of trimethylammoniumzout, dat wil zeggen het kation is aan de 1- of N-plaats van de 2(1 )-pyridinonring gebonden.
De moleculestructuur van de verbindingen volgens formules (1) en (2) werdén vastgesteld op basis van 35 het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, en de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waaiden bij de elementairanalyse.
Opgemerkt wordt dat in het hiernavolgende de uitdrukking ’’laag alkyl” of ’’lage alkylgroep” betrekking heeft op al dan niet vertakte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen.
Met betrekking tot de PY-methyl-laag alkylketonen met formule (4) wordt opgemerkt dat dit in het 40 algemeen bekende verbindingen zijn die kunnen worden bereid volgens bekende methoden [bijvoorbeeld zoals beschreven in Ree. trac. chim 72, 522-526 (1953); Amerikaans octrooischrift 3.133.077; (Buil. Soc. Chim 1968, 4132-4136; Chem. Abstrs. §1, 120401a (1974); J. Org. Chem. 39, 3834-3837 (1974); Chem. Abstrs. 87, 6584q (1977); J. Org. Chem. 43, 2286-2288 (1978)].
Naast de in de hiernavolgende voorbeelden toegelichte bereidingsprocessen kunnen de volgende 45 processen worden toegepast.
De bereiding van 1 -R.,-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrilen kan worden uitgevoerd dooreen 1-PY-2-(R3R4-amino)ethenyl-laag alkylketon (2) te verwarmen in een waterig alkalisch medium, bijvoorbeeld waterige natrium- of kaliumhydroxide-oplossing, onder vorming van het overeenkomstige a-PY-B-R-B-oxopropionaldehyde (3) en omzetting van de verbinding volgens formule (3) met N-R^a-cyanoaceetamide. 50 Volgens een alternatieve methode kunnen de 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotineamiden (formule (1), waarin Q een carbamylgroep en R1 een waterstofatoom is) direct bereid worden door omzetting van een 1-PY-2-(R3R4-amino)ethenyl-laag alkylketon volgens formule (2) met malonamide.
Volgens een alternatieve methode kunnen 1 -R^-amino-S-PY-e-R^O H)-pyridinonen (verbindingen volgens formule (1) waarin Q een aminogroep is) bereid worden door verhitting van S-PY-6-R-2(1 H)-55 pyridinonen met een mengsel van salpeterzuur en zwavelzuur onder verkrijging van 3-nitro-5-PY-6-R-2(1 H)-pyridinonen en vervolgens directe reductie van de 3-nitroveibinding tot het 3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (formule (1) waarin Q een aminogroep en R1 een waterstofatoom is) of eerst alkylering (zie 5 192202 hieronder) van de 3-nitroverbinding onder verkrijging van het 1-Rn-3-nitno-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon en reductie van de 3-nitroverbinding onder verkrijging van het 1-R.,-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)pyridinon (formuie (1) waarin Q een aminogroep en R-, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep is).
Volgens weer een andere alternatieve methode kunnen de verbindingen volgens formule (1), waarin R-, 5 een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep is, bereid worden door omzetting van de overeenkomstige 1-ongesubstitueerde verbindingen volgens formule (1), waarin R1 waterstof is, met een lage alkylester of een lage hydroxyalkylester van een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur, bij voorkeur in aanwezigheid van een zuuracceptor.
Volgens een alternatieve werkwijze voor het bereiden van 1-R.,-3-[mono- of di(iaag alkyl)amino]5-PY-6-10 (laag alkyl)-2(1H)-pyridinonen wordt de overeenkomstige 3-aminoverbinding omgezet met 1 of 2 mol-equivalent van een laag alkyleringsmiddel.
De uitvinding wordt verder toegelicht in de onderstaande voorbeelden, waarin met ether, diethylether is bedoeld.
15 A. 1-PY 2-(dimethylamino)ethenyi-(laag alkyl)ketonen A-1. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon - Een mengsel van 20 g (4-pyridinyl)methyl-methylketon [ook wel 1-(4-pyridinyl)-2-propanon genoemd] en 30 cm3 hexamethylfosforamide werd verdund met 75 cm3 dimethylformamide-dimethylacetaal en het verkregen mengsel gedurende 30 minuten gere-fluxeerd. Analyse door dunnelaag-chromatografie gaf één enkele vlek te zien, waarnit bleek dat de reactie 20 voltooid was (bij een andere proef bleek de reactie na 30 minuten bij kamertemperatuur voltooid te zijn). Het reactiemengsel werd ingedampt onder veriaagde druk onder toepassing van een roterende verdamper en een druk van 15 mm Hg, waarbij men een kristallijn residu met een gewicht van 24 g verkreeg. Het residu werd gezuiverd door continu chnomatografisch extraheren op aluminiumoxide (150 g) onder toepassing van ref luxerend chloroform als elueermiddel. Na 1 Vz uren werd het extract onder verlaagde druk verhit ter 25 verwijdering van het chloroform, waarbij 23,2 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon als lichtgeel, kristallijn materiaal resteerde; deze verbinding kan ook 4-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-3-buten- 2-on genoemd worden.
De bovenbeschreven bereiding kan worden uitgevoerd onder toepassing van andere oplosmiddelen dan hexamethylfosforamide, bijvoorbeeld dimethylformamide, acetonitrile of andere hierboven genoemde 30 oplosmiddelen, of in afwezigheid van een oplosmiddel; hexamethylfosforamide kon echter geschikt worden gebruikt daar (4-pyridinyl)methylmethylketon geschikt bereid werd als mengsel met hexamethylfosforamide, zoals uit de onderstaande bereiding blijkt: aan een oplossing van 7 cm3 vers gedestilleerd diisopropylamine en 200 cm3 tetrahydrofuran voegde men bij 0°C onder stikstof in verloop van 20 minuten druppelsgewijs 200 cm3 2,4 M n-butyllithium in n-hexaan toe; het reactiemengsel werd gedurende 35 minuten bij 0°-5°C 35 geroerd. Aan de koude oplossing voegde men in verloop van 10 minuten druppelsgewijs 90 cm3 droog hexamethylfosforamide toe (geen temperatuurverandering); de verkregen lichtgele oplossing werd gedurende 15 minuten geroerd. Aan de koude oplossing werd bij 0°C een oplossing van 50 cm3 4-picoline in 150 cm3 droog tetrahydrofuran in verloop van 15 minuten toegevoegd en het roeren gedurende 30 minuten bij 0°C voortgezet. Vervolgens voegde men in verloop van 15 minuten een mengsel van 50 cm3 droog 40 ethylacetaat en 150 cm3 tetrahydrofuran toe (de temperatuur steeg van 0°C tot 6°C); het verkregen mengsel werd gedurende 20 minuten bij 0°C geroerd. Vervolgens werd het ijsbad verwijderd en het roeren gedurende nog 90 minuten voortgezet, waarna de temperatuur van het reactiemengsel tot 25°C steeg. Vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld in een ijsbad; hieraan voegde men 60 cm3 azijnzuur in verioop van 30 minuten toe. Het tetrahydrofuran werd bij verlaagde druk afgedestiileerd onder toepassing van een 45 roterende verdamper. Het resterende mengsel werd verdund met 400 cm3 water en het waterige mengsel achtereenvolgens geëxtraheerd met twee porties isopropylacetaat van 250 cm3 en drie porties chloroform van 80 cm3. De oplosmiddelen werden onder verlaagde druk afgedestilleerd onder verkrijging van 137 g van een mengsel dat primair uit het gewenste product en hexamethylfosforamide bestond. Men voerde eenzelfde proef onder toepassing van dezelfde hoeveelheden uit, echter met dit verschil dat na de 50 toevoeging van 60 cm3 ijsazijn het mengsel verdund werd met slechts 200 cm3 water, waarna men de fasen scheidde en de waterige fase extraheerde met vijf porties chloroform van 100 ml. Het chloioformextract werd gewassen met zoutoplossing en de chloroform onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het resterende mengsel van het gewenste keton en hexamethylfosforamide werd met de hierboven verkregen hoeveelheid van 137 g van hetzelfde mengsel gecombineerd; het gecombineerde mengsel werd onder veriaagde dark 55 gedestilleerd onder verkrijging van de volgende fracties: 1.63 g, kookpunt 110°-112°C bij 4 mm Hg; II. 59 g lichtgele olie, kookpunt 113°-115°C bij 3 mm Hg; en III. 69 g lichtgele olie, kookpunt 115°-118°C bij 2,5 mm Hg. Uit het kernmagnetische resonantiespectrum van fractie lil bleek dat deze fractie bestond uit een 192202 6 mengsel van (4-pyridinyl)methylmethylketon en hexamethylfosforamide in een gewichtsverhouding van 2:3.
Additiezouten van 1 -(4-pyridinyl)-2-(dimethy!amino)ethenylmethylketon met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 5 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon en 100 ml waterige methanol het betreffende zuur toe te voegen, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur 5 of geconcentreerd fosforzuur, tot een pH van 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke verdamping en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld dimethaansulfonaat, sulfaat, fosfaat) te verzamelen. Ook kon het additiezout met een zuur geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon en het betreffende zuur (bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur) toe te voegen ter bereiding van resp. het monolactaat 10 en het monohydrochloride-zout in waterige oplossing.
A-2. 1 -(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon - Een mengsel van 87,5 g (4-pyridinyl)methyl-ethylketon [ook wel 1-(4-pyridinyl)-2-butanon genoemd) en 160 cm® hexamethylfosforamide werd verdund met 100 g dimethylformamide-dimethyiacetaal; het verkregen mengsel werd gedurende 45 minuten onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Het door de reactie gevormde methanol werd onder verlaagde druk 15 afgedestilleerd, waarbij men een roterende verdamper gebruikte; het resterende materiaal werd onder verlaagde druk gedestilleerd, onder verkrijging van twee fracties, waarvan er een kookte over het traject van 45°-80°C bij 0,5 mm Hg en de tweede over het traject van 90°-95°C bij 0,5 mm Hg. Nadat uit analyse door dunnelaag-chromatografie gebleken was dat overwegend slechts één vlek voor elke fractie aanwezig was, werden de twee fracties gecombineerd (135 g) en opgenomen in 600 cm3 chloroform. De verkregen 20 oplossing werd gewassen met twee porties water van 300 cm3; het water werd weer geëxtraheerd met drie porties chloroform van 100 cm3. De gecombineerde oplossing in chloroform werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gezuiverd door continue extractiechromatografie op 300 cm3 aluminiumoxide onder toepassing van refluxerend chloroform als elueermiddel. De chloroform werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, onder verkrijging van een rode olie die kristalliseerde toen men deze olie gedurende een 25 nacht in een ïjsbad liet staan. Het kristallijne materiaal werd opgelost in tetrachloorkoolstof, waarna men cyclohexaan toevoegde en het mengsel afkoelde, onder verkrijging van 64 g geel kristallijn product, 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon. Men verkreeg nog 11 g kristallijn product uit de moederloog door continue extractiechromatografie op aluminiumoxide onder toepassing van refluxerend chloroform als elueermiddel. Het bovengenoemde tussenproduct (4-pyridinyl)methylethylketon werd 30 gemengd met hexamethylfosforamide als volgt verkregen: Aan een mengsel van 200 cm3 tetrahydrofuran en 70 cm3 diisopropylamine voegde men bij 0°-5°C onder stikstof 210 cm3 2,4N n-butyllithium in n-hexaan toe en roerde het verkregen mengsel gedurende 30 minuten. Vervolgens voegde men in verloop van 10 minuten 90 cm3 hexamethylfosforamide toe, waarna het mengsel gedurende 15 minuten werd geroerd. Hierna werd in verloop van 15 minuten een oplossing van 48 cm3 4-picoline in 150 cm3 tetrahydrofuran 35 toegevoegd, gevolgd door 30 minuten roeren bij circa 0°C. Het ijs/acetonbad, dat het reactiemengsel koelde, werd vervangen door een bad van vast kooldioxide en aceton, en men voegde in verloop van 20 minuten een mengsel van 75 cm3 ethylpropionaat in een gelijk volume tetrahydrofuran aan het reactiemengsel toe. Vervolgens liet men het reactiemengsel in verloop van 90 minuten opwarmen tot kamertemperatuur, waarna gedurende 30 minuten op 35°C werd verwarmd. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld in 40 een bad van ijs/aceton, waarna men in verloop van 30 minuten 60 cm3 ijsazijn toevoegde. De verkregen lichtgele suspensie werd verdund met 200 cm3 water. Het mengsel werd geëxtraheerd met drie porties ethylacetaat van 150 cm3; het ethylacetaatextract werd gewassen met zoutoplossing. Het extract werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het ethylacetaat; het residu werd weer opgenomen in ethylacetaat. De oplossing werd met water gewassen en vervolgens onder verlaagde druk verwarmd ter 45 verwijdering van het ethylacetaat, waarna men het residu gedurende 30 minuten onder verlaagde druk op 50°C verwarmde, onder verkrijging van 100 g van een lichtgele olie. Deze lichtgele olie werd gecombineerd met overeenkomstige monsters die verkregen waren uit twee verdere proeven; hierna werd onder verlaagde druk gedestilleerd, onder verkrijging van een fractie die 256 g woog, kookpunt 85°-105°C bij 0,5-1,0 mm Hg. Uit het kernmagnetisch resonantiespectrum van deze fractie bleek dat de fractie een mengsel was van 50 (4-pyridinyl)-methylethylketon en hexamethylfosforamide in een molverhouding van 1:1,55, dat wil zeggen 35% of 0,35 x 256 = 90 g keton.
A-3. 1 -(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n-propylketon - Een mengsel van 80 g (4-pyridinyl)methyl-n-propylketon [ook wel 1-(4-pyridiny!)-2-pentanon genoemd] en 46 cm3 hexamethylfosforamide werd verdund met 250 cm3 acetonitrile. Aan het mengsel voegde men 90 cm3 dimethylformamide-dimethylacetaat toe; het 55 verkregen reactiemengsel werd gedurende 90 minuten op een stoombad verhit en vervolgens onder verlaagde druk (2 mm Hg) gedestilleerd ter verwijdering van vluchtige materialen (methanol, acetonitrile en hexamethylfosforamide). Het resterende residu werd verdund met ethylacetaat en gewassen met water. De 7 192202 gecombineerde hoeveelheden waterige wasvloeistof werden geëxtraheerd met vijf porties ethylacetaat van 150 cm3. De bij elkaar gevoegde oplossingen in ethylacetaat werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. Men liet het residu kristalliseren door het in een ijskast te laten staan. Het kristailijne product werd opgeslibd met cyclohexaan, gefiltreerd en 5 gedurende een nacht bij 30°C gedroogd, onder verkrijging van 97 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n-propylketon, smeltpunt 48°-50°C, in de vorm van een geel kristallijn product.
Het bovengenoemde uitgangsmateriaal (4-pyridinyl)methyl-n-propylketon werd gemengd met hexame-thylfosforamide als volgt verkregen: Aan een oplossing van 70 cm3 diisopropylamine in 200 cm3 tetrahydro-furan voegde men onder roeren en onder stikstof bij 0°C (ijsbad) 210 cm3 2,4N n-butyllithium in verloop van 10 20 minuten toe; het verkregen mengsel werd gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd. Aan het mengsel voegde men onder roeren in verloop van 10 minuten 90 cm3 hexamethylfosforamide toe en roerde het veikregen mengsel nog 10 minuten. Vervolgens voegde men druppelsgewijs in verloop van 15-20 minuten 45 cm3 4-picoline in 140 cm3 tetrahydrofuran toe. De veikregen donkere, oranje-bruine oplossing werd gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd; vervolgens voegde men druppelsgewijs in verloop van 18 minuten 15 een oplossing van 68 cm3 ethylbutyraat in 68 cm3 tetrahydrofuran toe, waarbij de temperatuur steeg van -8°C tot +8°C-10°C. Men verwijderde het reactiemengsel uit het ijsbad en liet het in verloop van meer dan 75 minuten opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd opnieuw afgekoeld, waarna men in verloop van 15 minuten druppelsgewijs 60 cm3 ijsazijn toevoegde. Er scheidde zich een lichtgele vaste stof af, waardoor een suspensie ontstond. De suspensie werd verdund met water en geëxtraheerd met twee 20 porties ethylacetaat van 200 cm3. Het ethylacetaatextract werd gewassen met drie porties zoutoplossing van 100 cm3, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en onder verlaagde druk ingedampt, onder verkrijging van 107 g van een mengsel dat in hoofdzaak bestond uit (4-pyridinyl)methyl-n-propylketon en hexamethylfosforamide. Het bij deze proef verkregen mengsel werd gecombineerd met overeenkomstige mengsels die bij twee andere proeven verkregen waren; de bij elkaar gevoegde mengsels werden onder verlaagde druk 25 gedestilleerd, waarbij men als hoofdfractie (kooktraject 80°-90°C/0,2 mm Hg) een mengsel van 80 g (4-pyridinyl)methyl-n-propylketon en 46 g hexamethylfosforamide verkreeg.
B. 1-Rr1,2-Dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinonitrilen B-1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, ook wel 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-30 bipyridine]-5-carbonitrile genoemd - Aan een mengsel van 23 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon en 11 g α-cyanoaceetamide, opgelost in 400 cm3 dimethylformamide, voegde men onder roeren 14 g natriumethoxide toe; het verkregen reactiemengsel werd gedurende 1 uur in een oliebad onder licht refluxeren verhit. Uit analyse door middel van dunnelaag-chromatografie bleek dat in het reactiemengsel geen uitgangsmateriaal aanwezig was; het mengsel werd vervolgens onder verlaagde druk in een 35 roterende verdamper geconcentreerd tot een volume van 80 cm3. Het concentraat werd behandeld met 160 cm3 acetonitrile en het verkregen mengsel in een roterende verdamper onder verwarming geroerd totdat het homogeen was, waarna werd afgekoeld. Het kristailijne product werd verzameld, achtereenvolgens met acetonitrile en ether gewassen, en gedurende een nacht bij 55°C gedroogd, onder verkrijging van 28 g taankleurig kristallijn product, namelijk het natriumzout van 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico-40 tinonitrile; de aanwezigheid van cyano werd door IR-analyse bevestigd. Een portie van 8 g van dit natriumzout werd opgelost in 75 cm3 heet water; de waterige oplossing werd behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd; het filtraat werd opnieuw behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd, waarna men het filtraat aanzuurde met 6N zoutzuur door druppelsgewijze toevoeging tot een pH van 3. Het zure mengsel werd verdund met ethanol en afgekoeld. Het kristailijne product werd verzameld, gedroogd, 45 geherkristalliseerd uit dimethylfoimamide-water en gedroogd, onder verkrijging van 3,75 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, smeltpunt >300°C.
Additiezouten van 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 2 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile in 40 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur, 50 geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot een pH van 2-3, het mengsel na gedeeltelijke verdamping af te koelen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld dimethaansulfonaat, sulfaat, fosfaat) te verzamelen. Ook konden additiezouten met zuren geschikt bereid worden in waterige oplossing door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en het betreffende zuur (bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur) toe te voegen, onder verkrijging van het monolactaat-55 zout of het monohydrochloridezout in waterige oplossing.
B-2. 6-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile, ook wel 2-ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile genoemd, smeltpunt >300°C, werd volgens de in Voorbeeld B-1 beschreven werkwijze bereid in 192202 8 een hoeveelheid van 11,6 g uitgaande van 20 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon, 8,4 g a-cyanoaceetamide, 162 g natriummethoxide en 250 cm3 dimethylaceetamide (als oplosmiddel in plaats van dimethylformamide).
B-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, ook wel 1,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl-[3,4'-5 bipyridine]-5-carbonitrile genoemd, smeltpunt 232°-234°C, werd volgens de in Voorbeeld B-1 beschreven werkwijze in een hoeveelheid van 9,9 g bereid uitgaande van 85 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n-propylketon, 36,5 g a-cyanoaoeetamide, 50 g natriummethoxide en 800 cm3 dimethylaceetamide.
C. 1-R.,-1,2-Dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotineamiden 10 C—1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, ook wel 1,2-dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide genoemd. Een mengsel van 9,0 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico-tinonitrile en 45 cm3 geconcentreerd zwavelzuur werd gedurende 30 minuten op 100°C verhit in een oliebad. Het hete reactiemengsel werd toegevoegd aan 200 cm3 ijs; het veikregen mengsel werd afgekoeld in een ijs/aceton-bad. Aan de koude oplossing voegde men zorgvuldig 150 cm3 18%’s ammoniumhydroxide 15 toe. Het verkregen mengsel, dat een neerslag bevatte, werd gedurende 30 minuten afgekoeld in een bad van ijs en aceton. Vervolgens werd het neerslag verzameld, achtereenvolgens gespoeld met water en acetonitrile, gedroogd en geherkristalliseerd onder oplossen in 130 cm3 kokend water, toevoeging van 30 cm3 azijnzuur, behandeling met ontkleurende houtskool en filtreren. Het filtraat werd geconcentreerd en verdund met acetonitrile; men hield het mengsel gedurende 30 minuten in ijs. Het verkregen kristallijne 20 materiaal werd verzameld, onder verkrijging van 8,35 g taankleurig kristallijn materiaal. Dit materiaal werd gecombineerd met hetzelfde materiaal dat was verkregen uit een andere proef; de gecombineerde hoeveelheid van 13,5 g werd opgelost in 500 cm3 dimethylformamide bij het kookpunt van dit oplosmiddel; het hete mengsel werd gefiltreerd en het filtraat afgekoeld in een ijsbad. Het kristallijne neerslag werd verzameld, gespoeld met aceton en gedurende 14 uren bij 100°C boven P205 gedroogd; blijkens het 25 IR-spectrum en het KMR-spectrum bevatte dit neerslag nog enig dimethylformamide. De verkregen hoeveelheid van 10,5 g roodachtig geel ("Isabella”) kristallijn product werd opgelost in 75 cm3 hete azijnzuur, behandeld met 50 cm3 water en vervolgens tot een volume van 300 cm3 met aceton verdund. Het verkregen mengsel, dat enige kristallen bevatte, werd gedurende 45 minuten afgekoeld in een ijsbad. Het verkregen licht-taankleurige, kristallijne product werd verzameld, eerst bij 55°C en vervolgens bij 110°C 30 gedroogd ter verwijdering van de laatste zwakke geur van azijnzuur, onder verkrijging van 9,2 g 1,2-dihydro- 6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, smeltpunt >300°C.
Additiezouten van 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide met zuren werden bereid door aan een mengsel van 5 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide in 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcen-35 treerd fosforzuur) tot een pH van 2-3 toe te voegen, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kunnen de additiezouten met zuren gemakkelijk in waterige oplossing bereid worden door onder roeien aan water molairequivalente hoeveelheden 1,2-dihydrO'6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen, onder verkrijging van resp. het mono-40 lactaat of het monohydrochloride-zout in waterige oplossing.
C-2. 6-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, ook wel 1,6-dihydro-2-ethyl-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide genoemd - Men voegde 40 g 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico-tinonitrile toe aan 170 cm3 geconcentreerd zwavelzuur, waarna de temperatuur steeg tot 70°C. Dit reactiemengsel werd ondergedompeld in een op 90°C voorverhit oliebad en vervolgens gedurende 40 45 minuten op 95°-105°C gehouden. Het hete reactiemengsel werd vervolgens in een bekerglas, dat 800 cm3 ijs bevatte, gegoten. Men roerde het reactiemengsel en bracht het vervolgens in een ijs/acetonbad. Aan het koude mengsel voegde men druppelsgewijs onder roeren 650 cm3 28%’s ammoniumhydroxide toe, waardoor de temperatuur tot 46°C steeg. Aan het mengsel voegde men onder roeren 300 cm3 ijs toe en zette het roeren gedurende 15 minuten voort. Het neerslag werd verzameld, gespoeld met drie porties water 50 van 150 cm3, gedurende 2 uren aan de lucht gedroogd, opgeslibd met enig acetonitrile en gefiltreerd; de vaste stof werd gedurende verscheidene dagen bij 55°C gedroogd, onder verkrijging van 39,5 g product. De vaste stof werd goed geroerd met 300 cm3 water, gefiltreerd en gedroogd, onder verkrijging van 38 g kristallijn product, 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide. Een portie van 14,3 g van dit product werd verder gezuiverd door het op te lossen in 40 cm3 heet azijnzuur, de hete oplossing te filtreren 55 en het filtraat met absolute ethanol te verdunnen tot 180 cm3, waarna zich kristallen vormden. Men liet het hete mengsel afkoelen. Het licht-taankleurige, kristallijne product werd verzameld en bij 110°C boven P2Os gedurende circa 15 uren gedroogd, onder verkrijging van 11,7 g 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- 9 192202 nicotineamide, smeltpunt >300°C.
C-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, ook wel 1,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl-[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide genoemd, werd in een hoeveelheid van 10,5 g (smeltpunt >300°C) bereid volgens de in Voorbeeld 0-2 beschreven werkwijze onder toepassing van 30,7 g 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-5 pyridinyl)nicotinonitrile en 130 cm3 geconcentreerd zwavelzuur.
D. l-R^S-Amino-e-Qaag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinonen D-1. 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon, ook wel 5-amino-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(1 H)-on genoemd - Aan een oplossing van 13 g natriumhydroxide in 250 cm3 water voegde men 12 g 1,2-dihydro-6-10 methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide toe en verwarmde het verkregen mengsel op een stoombad om de toegevoegde verbinding op te lossen. Men voegde nog 250 cm3 water aan de oplossing toe en koelde de verkregen oplossing onder roeren tot 35°C af, waardoor zich enige kristallen afscheidden. Het mengsel werd in een ijsbad afgekoeld en vervolgens voegde men aan het mengsel in totaal druppelsgewijs 4,0 cm3 broom toe; na toevoeging van 3 cm3 broom vond oplossen plaats. Het mengsel werd nog 10 minuten in 15 koude toestand geroerd en vervolgens gedurende 45 minuten op een stoombad verhit. Hierna werd het reactiemengsel geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume, afgekoeld in een ijsbad en behandeld met 6N zoutzuur totdat de pH 8 bedroeg. Het verkregen kristallijne product werd verzameld, tweemaal met water en eenmaal met aceton gewassen, en gedroogd, onder verkrijging van 7,3 g materiaal. Deze hoeveelheid van 7,3 g werd behandeld met 20 cm3 water; het onoplosbare amorfe materiaal werd 20 afgefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en het verkregen kristallijne materiaal geherkristalliseerd uit dimethylformamide-water onder verkrijging van 3,8 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt >300°C.
Additiezouten van 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon met zuren werden bereid door aan een mengsel van 2 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 40 ml waterige methanol het 25 betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot een pH van 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout met een zuur geschikt in waterige oplossing bereid worden door onder roeren molairequivalente hoeveelheden 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of 30 chloorwaterstofzuur, onder roeren aan water toe te voegen, onder veikrijging van resp. het monolactaat of het monohydrochloridezout in waterige oplossing.
D-2. 3-Amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-amino-2-ethyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd, werd in een hoeveelheid van 8,8 g (smeltpunt >300°C) bereid volgens de in Voorbeeld D-1 beschreven werkwijze echter onder toepassing van 10,0 g 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico-35 tineamide, 8,8 g natriumhydroxide, 300 cm3 water, 3,0 cm3 broom en herkristallisatie uit dimethylformamide* isopropanol.
D-3. 3-Amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-amino-2-n-propyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd - Aan een mengsel van 8,5 g 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotineamide en 95 cm3 water werd onder roeren bij kamertemperatuur een oplossing van 1,32 g natriumhydroxide in 6 cm3 water 40 toegevoegd. De verkregen brij werd afgekoeld in een ijsbad, gedurende 10 minuten geroerd en vervolgens behandeld door druppelsgewijze toevoeging van 22 cm3 13,1%’s waterig natriumhypochloriet in verloop van 3 minuten. De vaste stof loste op en het roeren werd gedurende 30 minuten voortgezet. Aan de verkregen oplossing voegde men bij 15°C 27 cm3 35%’s waterig natriumhydroxide toe; het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op een stoombad op 60°-70°C verwarmd; de warme oplossing werd met 14 cm3 ijsazijn 45 langzaam in verloop van 5 minuten behandeld, waardoor zich een taankleurig neerslag afscheidde. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd; het neerslag werd verzameld, gewassen met warm water en gedroogd boven P2Os. De verkregen hoeveelheid van 12 g product werd geherkristalliseerd uit dimethylformamide (100 cm3)-water(80 cm3), en gedurende een nacht bij 95°C boven P205 gedroogd, onder verkrijging van 9,5 g 3-amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt 200°-202°C.
50 E. 1-R^-flaag alkyl)-5-PY-2(1 H)-pyridinonen E-1. 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 2-methyl-[3,4'-bupyridin]-6(1H)-on genoemd - Een mengsel van 5,3 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 30 cm3 85%’s zwavelzuur werd op 195°C verhit, waarna men het gedurende 24 uren licht liet refluxeren; vervolgens werd het mengsel 55 afgekoeld en aan ijs toegevoegd. Het waterige mengsel werd op een pH van 8 gebracht door toevoeging van geconcentreerde waterige natriumhydroxide-oplossing. Men behandelde het verkregen neerslag (product Na2S04) met chloroform en filtreerde de oplossing in chloroform. Het filtraat werd onder verlaagde 192202 10 druk geconcentreerd ter verwijdering van de chloroform; het verkregen kristallijne residu werd geherkristalli-seerd uit dichloormethaan-ether en gedurende 4 uren bij 75°C gedroogd, onder verkrijging van 4,1 g 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon, smeltpunt 287°-288°C.
Men bereidde geschikt additiezouten van 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon door aan een mengsel 5 van 5 g 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot een pH van 2-3, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met een zuur geschikt in waterige oplossing bereid door aan water onder roeren moiairequivalente hoeveelheden 10 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon en het betreffende zuur (melkzuur of chloorwaterstofzuur) toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaatzout of het monohydrochloridezout in waterige oplossing. E-2. 6-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 2-ethyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd. Een mengsel van 9 g 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 50 ml geconcentreerd zwavelzuur werd gedurende 24 uren onder roeren op 200°C verhit, afgekoeld tot 40°C en afgeschrikt in 200 ml ijswater.
15 Nadat de waterige oplossing met geconcentreerd ammoniumhydroxide basisch was gemaakt, werd de afgescheiden vaste stof verzameld, geherkristalliseerd uit 70 ml isopropanol en bij 60°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 3 g 6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon, smeltpunt 226°-228°C. Men verkreeg een tweede hoeveelheid van 0,4 g (smeltpunt 225°-227°C) door het filtraat tot 20 ml te concentreren.
20 E-3. 6-n-Propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 2-(n-propyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd, werd in een hoeveelheid van 3,4 g en met een smeltpunt van 179°-180°C verkregen volgens de in Voorbeeld E-2 beschreven werkwijze, echter onder toepassing van 10 g 1,2-dihydro-6-n-propyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 42,5 cm3 85%’s zwavelzuur en herkristallisatie uit dichloormethaan-ether.
25 F. 1 -R i -3-Halogeen-6-(laag alkyl)-5-PY-2( 1 H)-pyridinonen F-1.a. 3-Broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-broom-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on genoemd - Aan een op 65°C verwarmde oplossing van 80 g 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon in 1 liter azijnzuur voegde men onder roeren druppelsgewijs in verloop van 25 minuten 69 g broom in 50 cm3 azijnzuur toe. Het reactiemengsel werd nog 30 minuten geroerd, afgekoeld tot kamertemperatuur en 30 gefiltreerd ter verzameling van het kristallijne neerslag. Het neerslag werd gedroogd en gesuspendeerd in 1500 cm3 water. Aan de suspensie voegde men onder krachtig roeren druppelsgewijs 25 cm3 28%’s ammoniumhydroxide toe; hierbij scheidde zich een wit-crèmeachtig neerslag af. De vaste stof werd verzameld en bij 90°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 101 g 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon, smeltpunt 252°-254°C. Een monster van 15 g werd opgelost in 200 cm3 heet 35 azijnzuur en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en verdund met methanol; het verkregen witte, kristallijne neerslag werd verzameld en gedurende 16 uren onder verlaagde druk bij 100°C gedroogd, onder verkrijging van 9,8 g van het product, smeltpunt 252°-254°C.
Additiezouten van 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon met zuren werden bereid door aan een mengsel van 5 g 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 100 ml waterige methanol het 40 betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) tot een pH van 2-3 toe te voegen, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid door aan water onder roeren moiairequivalente hoeveelheden 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende zuur (bijvoorbeeld melkzuur of 45 chloorwaterstofzuur) toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaatzout of het monohydrochloridezout in waterige oplossing.
F-1 .b. 3-Chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-chloor-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(1 H)-on genoemd - Een op een stoombad verwarmd mengsel van 18,6 g 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 200 ml azijnzuur werd behandeld door hierdoor gedurende 4 uren chloor te laten borrelen. Nadat men het 50 reactiemengsel tot kamertemperatuur had laten afkoelen, werd de vaste stof verzameld, gewassen met ether en gedroogd. De vaste stof werd opgelost in water, de waterige oplossing geneutraliseerd met 2N waterige kaliumhydroxide-oplossing en het mengsel afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met water, gedroogd en geherkristalliseerd uit ethanol, onder verkrijging van 3-chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon.
11 192202 G. 1-Rr3-[Mono- of di-(laag aJkyl)amino]-5-PY-6-(laag alky 1)-2( 1 H)-pyridinor>en G-1 .a. 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon, ook wel 2-methyl-5-methylamino-[3,4'-bipyridin]-6(1 H)-on genoemd - Een mengsel van 19 g 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 250 cm3 70%’s waterig methylamine, 60 mg koperbrons en 60 mg cuprisulfaat werd gedurende 48 uren in een 5 autoclaaf bij 160°C behandeld. De kristallijn© massa werd opgenomen in warme waterige methanol en het mengsel gefiltreerd ter verzameling van het product. De vaste stof (6 g) plus een andere hoeveelheid (1 g) die verkregen werd door concentreren van de moederloog en verdunnen met methanol, werden opgelost in een geringe hoeveelheid azijnzuur en gefiltreerd; het filtraat werd verdund met water. Het verkregen kristallijne neerslag werd verzameld, goed gewassen met water en gedurende een nacht bij 90°C gedroogd, 10 onder verkrijging van 5,1 g 6-methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt 270°-275°C (ontleding). Deze bereiding kan ook op de hierboven beschreven wijze worden uitgevoerd onder toepassing van een molairequivalente hoeveelheid 3-chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon in plaats van 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon.
Additiezouten van 6-methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon werden bereid door aan een 15 mengsel van 5 g 6-methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot een pH van 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelhe-20 den 6-methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaat of het monohydrochioride in waterige oplossing.
G-1.b. 3-Ethylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyi)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-ethylamino-2-methyl-[3,4'-bipyridin}-6(1 H)-on genoemd, werd in een hoeveelheid van 1,6 g en met een smeltpunt van 250°C bereid volgens de 25 in Voorbeeld G-1 beschreven werkwijze, echter onder toepassing van 16,5 g 3-broom-6-methyl-5-(4- pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon, 110 cm3 ethylamine, 15 cm3 water, 30 mg koperbrons en 30 mg cuprisulfaat, 45 uren behandeling in een autoclaaf bij 150°C en tweemaal herkristalliseren uit acetonitrile.
G-1 .c. 6-Methyl-3-(dimethylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-(dimethylamino)-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd - Aan een oplossing van 20 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon 30 in 200 cm3 mierezuur voegde men onder roeren in verloop van 5 minuten druppelsgewijs 20 cm3 37%’s formaldehyde-oplossing toe. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur en 45 minuten gerefluxeerd en onder verlaagde druk verhit tot een droog materiaal verkregen was; het residu werd met dichloormethaan opgenomen. De oplossing in dichloormethaan werd gewassen met verzadigde waterige natriumbicarbonaat-oplossing en gefiltreerd. Het filtraat werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gefiltreerd; het 35 oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd onder veikrijging van 14 g gele, kristallijne vaste stof. De vaste stof werd opgelost in 250 cm3 heet dichloormethaan en de hete oplossing behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd; het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot het bijna droog was en vervolgens behandeld met acetonitrile. Het verkregen mengsel van kristallijn materiaal en acetonitrile werd afgekoeld en de vaste stof verzameld en gedroogd, onder verkrijging van 10,5 g geel 40 kristallijn product dat (blijkens dunnelaag-chromatografie) een sporehoeveelheid verontreiniging bevatte. De vaste stof werd opgelost in chloroform en de sporehoeveelheid verontreiniging verwijderd door de oplossing in chloroform te filtreren door een silicagelkolom van 6,35 cm. Het verkregen product (10,5 g) werd opgelost in dichloormethaan; de oplossing werd verdund met isopropanol, geconcentreerd onder verlaagde druk en afgekoeld. Het neerslag werd verzameld en bij 80°C gedroogd, onder verkrijging van 9,0 g 6-methyl-3-45 (dimethylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt 223°-225°C.
H. 1-Rr3-(Laag acylamino)-6-(laag alkyl)-5-PY-2( 1 H)~pyridinonen H-1.a. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel N-[1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)]aceetamide genoemd - Een mengsel van 10,1 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 50 5,7 g azijnzuuranhydride en 120 ml pyridine werd gedurende 1 uur op een stoombad verhit waarna men het mengsel liet afkoelen. Het afgescheiden product werd verzameld, gewassen met ether, gedroogd en geherkristalliseerd uit dimethylformamide, onder verkrijging van 3-acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Additiezouten van 3-acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon en zuren werden bereid door 55 aan een mengsel van 5 g 3-acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) tot een pH van 2-3 toe te voegen, het mengsel af te koelen na partiele indamping en het

Claims (3)

192202 12 neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid door aan water onder roeren molair-equivalente hoeveelheden 3-acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1 H)-pyridinon en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaatzout 5 of het monohydrochloridezout in waterige oplossing. H-1 .b. 3-[2-(Acetoxy)propanoylamino]-6-methyl-2(1 H)-pyridinon - Aan een mengsel van 20,1 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 300 ml pyridine voegde men onder roeren bij kamertemperatuur druppelsgewijs in verloop van 1 uur 16,5 g 2-acetoxypropanylchloride toe; het verkregen mengsel werd in een ijsbad afgekoeld. Het afgescheiden product werd verzameld, gewassen met ether, gedroogd, geheikris-10 talliseerd uit methanol, achtereenvolgens met ethanol en ether gewassen en gedroogd, onder verkrijging van 3-[2-(acetoxy)propanoylamino]-6-methyI-2(1 H)-pyridinon. I. l-R.,-1,2-Dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinezuren 1- 1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur, ook wel 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo[3,4'-15 bipyridine]-5-carbonzuur genoemd - Een hoeveelheid van 30 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4- pyridinyl)nicotinonitrile werd onder roeren toegevoegd aan een hete oplossing die 200 cm3 water en 145 cm3 geconcentreerd zwavelzuur bevatte. Het reactiemengsel werd gedurende 7 uren gerefluxeerd (122°C), waarna men het gedurende het weekeinde bij kamertemperatuur liet staan. Vervolgens werd het reactiemengsel verdund met water, afgekoeld in een ijsbad en druppelsgewijs onder roeren met ammonium-20 hydroxide behandeld tot een neutrale pH. Het verkregen kristallijne neerslag werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met drie porties water van 100 cm3 en verschillende malen met aceton en daarna ether, en bij 80°C gedroogd. Het kristallijne materiaal werd gedurende 30 minuten opgeslibd met 200 cm3 chloroform en 200 cm3 methanol, waarna het mengsel onder verlaagde druk werd geconcentreerd tot een volume van 150 cm3. Het kristallijne product werd verzameld en bij 95°C boven P2Os gedroogd, onder verkrijging van 24 25 g product. Een monster van 10 g product werd met 200 cm3 water onder koken verhit; het mengsel werd afgekoeld en de vaste stof verzameld en bij 80°C gedroogd, onder verkrijging van 9 g 1,2-dihydro-6-methyl- 2- oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur, smeltpunt >260°C. J. Lage alkylesters van 1-R.,-6-(laag alkyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinezuren
30 J—1. Ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat - Men verwarmde een hoeveelheid van 4 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur in 200 cm3 refluxerende ethanol met 1 g methaan-sulfonzuur gedurende 18 uren. De overmaat ethanol werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu geherkristalliseerd uit dimethylformamide onder veikrijging van ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat in de vorm van het zout met methaansulfonzuur. Het zout werd in warm water opgelost 35 en de oplossing basisch gemaakt met overmaat waterige kaliumcarbonaatoplossing. De vaste stof die zich afscheidde werd verzameld, gedroogd, geherkristalliseerd uit isopropanol en gedroogd, onder verkrijging van ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat. Additiezouten van ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat met zuren werden bereid door aan een mengsel van 5 g ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat in circa 100 ml waterige 40 methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) tot een pH van 2-3 toe te voegen, het mengsel af te koelen na gedeeltelijk indampen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kunnen de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid worden door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat en het betreffende 45 zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaatzout of het monohydrochloridezout in waterige oplossing. 50 1.
2(1H)-pyridinonen met formule 1 van het formuleblad met cardiotonische werking, waarin Q een waterstofatoom, aminogroep, cyaangroep, carbamylgroep, halogeenatoom, (C^-Cg)-alkylaminogroep, di-f^-Cg alkyl) aminogroep, C^-Cg-acylaminogroep, carboxygroep of (C2-C6)-carbalkoxygroep voorstelt;
55 R1 een waterstofatoom, C2-C6 alkylgroep of C2-C6 hydroxyalkylgroep voorstelt, en PY een 4-pyridinylgroep of 4-pyridinylgroep die een of twee C^-Cg alkylsubstituenten bezit, voorstelt, of een zuuradditiezout of kationogeen zout daarvan, met het kenmerk, dat R een, al dan niet vertakte C^-Cg 13 192202 alkylgroep voorstelt. 2. 2(1H)-pyridinon volgens conclusie 1, waarin Q een cyaangroep, R, een waterstofatoom en PY een 4-pyridinylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat R een methylgroep voorstelt.
3. Farmaceutisch preparaat met cardiotonische werkzaamheid omvattende ten minste een 2(1 H)-pyridinon 5 als werkzaam bestanddeel en een farmaceutisch aanvaardbare drager, met het kenmeik, dat als werkzaam bestanddeel ten minste een 2(1 H)-pyridinon volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout daarvan met een zuur of kationogeen zout aanwezig is. Hierbij 1 blad tekening
NL8006399A 1979-11-26 1980-11-24 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. NL192202C (nl)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9750479A 1979-11-26 1979-11-26
US9750479 1979-11-26
US13510080 1980-03-28
US06/135,100 US4297360A (en) 1980-03-28 1980-03-28 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US06/198,461 US4313951A (en) 1979-11-26 1980-10-20 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US19846180 1980-10-20
US06/204,726 US4312875A (en) 1980-03-28 1980-11-06 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof
US20472680 1980-11-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8006399A NL8006399A (nl) 1981-06-16
NL192202B NL192202B (nl) 1996-11-01
NL192202C true NL192202C (nl) 1997-03-04

Family

ID=27492921

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8006399A NL192202C (nl) 1979-11-26 1980-11-24 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
NL970028C NL970028I2 (nl) 1979-11-26 1997-07-24 2(1H)-Pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL970028C NL970028I2 (nl) 1979-11-26 1997-07-24 2(1H)-Pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

Country Status (20)

Country Link
AT (1) AT379387B (nl)
CH (1) CH649535A5 (nl)
DE (1) DE3044568A1 (nl)
DK (1) DK151799C (nl)
ES (1) ES8301920A1 (nl)
FI (1) FI76564C (nl)
FR (2) FR2470124B1 (nl)
GB (2) GB2065642B (nl)
GR (1) GR71608B (nl)
HK (2) HK31189A (nl)
IE (1) IE50632B1 (nl)
IL (2) IL61501A (nl)
IT (1) IT1148740B (nl)
LU (1) LU82957A1 (nl)
MX (1) MX155904A (nl)
NL (2) NL192202C (nl)
NO (2) NO154345C (nl)
NZ (1) NZ195564A (nl)
PT (1) PT72106B (nl)
SE (1) SE442398B (nl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
FR2529891A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
IL69407A (en) * 1982-08-23 1987-10-20 Warner Lambert Co 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL70169A0 (en) * 1982-11-18 1984-02-29 Sterling Drug Inc 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
DE69108733T2 (de) * 1990-08-21 1995-09-14 Upjohn Co Bisphosphonsäurederivate als antiarthritische mittel.
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1831168B1 (en) * 2004-12-16 2014-07-02 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases.
AU2006311577B2 (en) 2005-11-09 2013-02-07 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
JP6191883B2 (ja) 2011-08-16 2017-09-06 カーディオラ ピーティーワイ リミテッド 制御放出製剤
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
EP3492106B1 (en) 2013-08-09 2021-02-17 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
KR20170098897A (ko) 2014-12-22 2017-08-30 카디오라 피티와이 엘티디 치료 방법
EP3972599B1 (en) 2019-05-21 2025-10-22 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
DK151799B (da) 1988-01-04
ES507620A0 (es) 1982-11-16
HK31189A (en) 1989-04-21
FR2553767A1 (fr) 1985-04-26
NO156127C (no) 1987-07-29
IL61501A (en) 1984-06-29
GB8315983D0 (en) 1983-07-13
DK501180A (da) 1981-05-27
SE8008252L (sv) 1981-05-27
ES8301920A1 (es) 1982-11-16
FI803652L (fi) 1981-05-27
FR2470124B1 (fr) 1986-12-19
CH649535A5 (fr) 1985-05-31
DK151799C (da) 1988-06-20
NO154345B (no) 1986-05-26
FR2553767B1 (fr) 1987-01-16
NL8006399A (nl) 1981-06-16
IT8026218A0 (it) 1980-11-25
GB2065642B (en) 1984-04-04
DE3044568A1 (de) 1981-08-27
NL970028I2 (nl) 1998-03-02
GR71608B (nl) 1983-06-17
SE442398B (sv) 1985-12-23
GB2131421A (en) 1984-06-20
HK83090A (en) 1990-10-19
ATA578080A (de) 1985-05-15
NO156127B (no) 1987-04-21
PT72106A (fr) 1980-12-01
IE802430L (en) 1981-05-26
PT72106B (fr) 1981-09-29
FI76564C (fi) 1988-11-10
IT1148740B (it) 1986-12-03
NO803550L (no) 1981-05-27
FR2470124A1 (fr) 1981-05-29
NL192202B (nl) 1996-11-01
NZ195564A (en) 1983-09-30
GB2065642A (en) 1981-07-01
NO854001L (no) 1981-05-27
AT379387B (de) 1985-12-27
DE3044568C2 (nl) 1990-11-29
IL69847A0 (en) 1983-12-30
LU82957A1 (fr) 1981-06-04
NL970028I1 (nl) 1997-10-01
GB2131421B (en) 1985-06-26
MX155904A (es) 1988-05-23
IL61501A0 (en) 1981-05-20
NO154345C (no) 1986-09-03
IE50632B1 (en) 1986-05-28
FI76564B (fi) 1988-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192202C (nl) 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
US4313951A (en) 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4312875A (en) 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof
DE2646469A1 (de) Pyridinyl-2(1h)-pyridinone und deren herstellung
US4465686A (en) 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
FR2479225A1 (fr) Imidazopyridines, leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques
US4415580A (en) Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same
US4599423A (en) Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
EP0061774A2 (en) 3-Amino-5-(substituted)-2 (1H) pyridinones and 3-cyano compounds useful as cardiotonics and preparation thereof
NL8101217A (nl) Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten.
JPS6159625B2 (nl)
US4431651A (en) 2-Pyridinones and their use as cardiotonic agents
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4331672A (en) 5-(Pyridinyl)pyridine-2-hydrazines, their preparation and their cardiotonic use
NL8006824A (nl) Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten.
US4515797A (en) 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
NL8105667A (nl) Nicotinamidederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten.
US4339584A (en) Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid
US4365065A (en) 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
KR850000025B1 (ko) 2(1h)-피리디논의 제조방법
US4420617A (en) 5(Pyridinyl)pyridin-2-amines
US4265895A (en) 1,2-Dihydro-5-pyridinyl-3H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ones and their use as cardiotonics
NZ206136A (en) 5-pyridinyl pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4264612A (en) Lower-alkyl 2-halo-5-(pyridinyl)nicotinates, their preparation and use as cardiotonics
US4351941A (en) Pyridinyl-pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC.

TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: STERLING WINTHROP INC.

AC1 Application for a supplementary protection certificate

Free format text: 970028, 970724

KC1 Grant of a supplementary protection certificate

Free format text: 970028, 20001124, EXPIRES: 20021015

TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO INC.

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 20001124