SE442398B - 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner, forfarande for framstellning av dessa samt en kardiotonisk komposition - Google Patents

5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner, forfarande for framstellning av dessa samt en kardiotonisk komposition

Info

Publication number
SE442398B
SE442398B SE8008252A SE8008252A SE442398B SE 442398 B SE442398 B SE 442398B SE 8008252 A SE8008252 A SE 8008252A SE 8008252 A SE8008252 A SE 8008252A SE 442398 B SE442398 B SE 442398B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
pyridinyl
compound
methyl
pyridinone
formula
Prior art date
Application number
SE8008252A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8008252L (sv
Inventor
George Yohe Lesher
Richard Everett Philion
Donald Frederick Page
Chester Joseph Opalka Jr
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/135,100 external-priority patent/US4297360A/en
Priority claimed from US06/198,461 external-priority patent/US4313951A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of SE8008252L publication Critical patent/SE8008252L/sv
Publication of SE442398B publication Critical patent/SE442398B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

áooszsz-2 Föreliggande uppfinning avser föreningar, som har formeln I PY Q Rl vari Q är väte, amino, cyano, karbamyl, bromo, kloro, metyl- amino, etylamino, dimetylamino, acetylamino, karboxi, karb- (Cl-C2)alkoxi eller 2-acetoxi-propanoylamino, Rl är väte eller metyl, R är metyl, etyl eller n-propyl och PY är 4- eller 3- pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en (Cl-C4)-alkylsubsti- tuent, eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter eller katjoniska salter därav. Föreningarna med formeln I är använd- bara såsom kardiotoniska medel vid bestämning enligt standardi- serade farmakologiska testförfaranden. Föreningarna med formeln I, vari Q är karbamyl och cyano och vari Q är väte är även an- vändbara såsom intermediat för framställning av motsvarande föreningar, vari Q är amino resp. halo. Föreningarna med for- meln I, vari Q är halo, är även användbara såsom intermediat för framställning av motsvarande S-[mono- eller di-(lägre alkyl)- aminq]-föreningar. Föredragna utföringsformer är de föreningar med formeln I, vari Q är väte, amino eller cyano, PY är 4-pyri- dinyl eller 3-pyridinyl, Rl är väte och R är metyl eller etyl.
Särskilt föredragna föreningar är l,2-dihydro-6-metyl~2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nikotinonitril (formeln I, vari Q är CN, Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl), 3-amino-6-etyl-5-(4-pyridi- nyl)-6-metyl-2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Q är NH2, Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl), 6-metyl-5-(4-pyridinyl)- 2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl) och 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är etyl), eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
Dessa särskilt föredragna utföringsformer har visat sig ha signifikant högre kardiotonisk aktivitet än motsvarande des- alkylföreningar,13-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 8008252-2 känd såsom amrinon, l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotino- nitril och 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
Man kan framställa en förening med formeln I enligt defini- tionen ovan medelst ett förfarande, som innefattar a) reaktion av en förening som har formeln R3R4NCH=C-C(=O)-R III PY vari R3 och R4 vardera betecknar lägre alkyl, med malonamid till bildning av en förening med formeln I, vari Q är karbamyl, eller b) reaktion av en förening med formeln III ovan med N-Rlaü-cyanoacetamid till bildning av en förening med formeln I, vari Q är cyano, att man eventuellt partiellt hydrolyserar en förening av en framställd förening med formeln I, vari Q är cyano för erhåll- ning av motsvarande förening, vari Q är karbamyl, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karbamyl, att reagera med en reagent som kan omvand- la karbamyl till amino till bildning av motsvarande förening, vari Q är amino, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är amino, att reagera med en eller två molekvivalenter av ett lägre alkylerande medel till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre alkylamino resp. di-(lägre alkyl)- amino, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är amino, att reagera med ett lägre acylerande medel till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre acyl- amino, att man eventuellt hydrolyserar en erhållen förening med for- meln I, vari Q är cyano, för erhållning av motsvarande före- ning, vari Q är karboxi, 8008252-2 att man eventuellt upphettar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karboxi, med en blandning av koncentrerad sulfon- _syra och koncentrerad salpetersyra för erhållning av en mot- svarande förening, vari Q är nitro, varvid nämnda förening, vari Q är nitro, därefter reduceras till bildning av den före- ning, vari Q är amino, att man eventuellt upphettar en erhållen förening med formeln I, vari Q är cyano eller karboxi, med en vattenhaltig mineral- syra för erhållning av motsvarande förening, vari Q är väte, att man eventuellt med en lägre alkanol förestrar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karboxi, till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre karbalkoxi, att man eventuellt bringar en erhâllen förening med formeln I, vari Rl är väte, att reagera med ett alkyleringsmedel som har formeln R'-An, vari R' är lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl och An är en anjon av en stark oorganisk syra eller en organisk sulfonsyra till bildning av motsvarande förening, vari Rl är R', att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är väte, att reagera med halogen till bildning av mot- svarande förening, vari Q är halo, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är halo, att reagera med en lägre alkylamin eller en di-(lägre alkyl)-amin till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre alkylamino resp. di-(lägre alkyl)-amino, och att man eventuellt omvandlar en erhållen fri bas till ett syraadditionssalt därav eller omvandlar en erhållen förening till ett katjoniskt salt därav.
Man kan bringa en PY-metyl-(lägre alkyl)-keton som har formeln PY-CH2-C(=0)-R (II) att reagera med di(lägre alkyl)-formamid- di-(lägre alkyl)-acetal till bildning av 1-PY-2-/di-(lägre alkyl)amino/-etenyl-(lägre alkyl)-ketonen med formeln III R3R4NCH=ç-C(=O)-R III PY vari R3 och R4 vardera betecknar lägre alkyl och en företrädes- vis metyl, och PY, R, Rl och R' har den vid formeln I ovan an- m:- :s-w. z-»v- _ _ [MW 8008252-2 givna betydelsen. Dessa l-(pyridinyl)-2-/di-(lägre alkyl)-aminq7- etenyl-(lägre alkyl)-ketoner med formeln III ovan, vari PY och R har den vid formeln I angivna betydelsen, eller syraadditions- salter därav, utgör nya föreningar enligt en aspekt av upp- finningen.
Uppfinningen innefattar även en kardiotonisk komposition för ökning av kardisk kontraktilitet, vilken komposition inne- fattar en farmaceutisktgodtagbar bärare och, såsom aktiv kompo- nent därav en effektiv mängd av en kardiotonisk l-Rl-3-Q-5-PY- -6-R-2(lH)-pyridinon med formeln I, vari Rl, Q, PY och R var- dera har den vid formeln I angivna betydelsen eller farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter eller katjoniska salter därav.
Man kan öka kardisk kontraktilitet hos en patient, som erford- rar sådan behandling, enligt ett förfarande vilket innefattar tillförsel till patienten av en effektiv mängd av en kardio- tonisk l-Rl-3-Q-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon med formeln I, vari Rl, Q, PY och R har den vid formeln I angivna betydelsen, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller ett katjoniskt salt därav.
Uttrycket “lägre alkyl" avser i föreliggande sammanhang såsom betydelse för R, såsom betydelse för Rl, såsom betydelse för “lägre alkyl" i lägre alkylamino eller di-(lägre alkyl)-amino, såsom betydelse för Q eller såsom en substituent i PY i formeln I, avser alkylgrupper med 1-6 kolatomer som kan bilda raka eller grenade kedjor, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-hexyl och liknande.
Uttrycket “lägre hydroxialkyl" avser i föreliggande sammanhang, t.ex. såsom en av betydelserna för Rl i formeln I, hydroxi- alkylgrupper med 2-6 kolatomer och uppvisande dess hydroxi- grupp och dess fria valensbildning (eller anslutande bindning) vid olika kolatomer, exempelvis 2-hydroxietyl, 2-hydroxipropyl, 3-hydroxipropyl, 2-hydroxi-2-metylpropyl, 2-hydroxi-1,l-dimetyl- Booszsz-2 etyl, 4-hydroxibutyl, 5-hydroxipentyl, 6-hydroxihexyl och lik- nande.
Exempel på PY i formeln I, vari PY är 4-, 3- eller 2-pyridinyl med l eller 2 lägre alkylsubstituenter är följande grupper: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3~metyl-4-pyri- dinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt benämnd 2-metyl-5-pyridinyl), 4-metyl-2-pyridinyl, 6-metyl-2- pyridinyl, 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 4,6-dimetyl-2-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4- pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6- dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl- -4-pyridinyl, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl och liknande.
Uttrycket "lägre acyl" avser i föreliggande sammanhang, t.ex. i uttrycket 3-(lägre acylamino) såsom substituent i föreningarna med formeln I (Q är lägre acylamino) avser alkanoylgrupper uppvisande från l-6 kolatomer, företrädesvis l-4, vari sub- stituenterna utväljes bland hydroxi, acetoxi och propionoxi, innefattande de rakkedjiga och de grenkedjiga grupperna, t.ex. formyl, acetyl, propionyl (n-propanoyl), butyryl (n-butanoyl), isobutyryl (2-metyl-n-propanoyl), kaproyl (n-hexanoyl), hydroxi- acetyl , Gf--hydroxipropionyl , ß-hyd roxipropionyl , GL-acetoxipro- pionyl, propionoxiacetyl, /9-acetoxipropionyl, xracetoxibuty- ryl och liknande.
Föreningarna med formlerna I och III är användbara både i den fria basformen och i form av syraadditionssalterna och båda formerna faller inom ramen för uppfinningen. Syraadditions- salterna är helt enkelt en bekvämare användningsform; och i praktiken är användningen av saltformen inherent användning av basformen. De syror som kan användas för att framställa syraadditionssalterna innefattar företrädesvis sådana som vid kombination med den fria basen bildar farmaceutiskt god- tagbara salter, dvs. salter vars anjoner är relativt oskadliga för den animala organismen i farmaceutiska doser av salterna, varigenom den fria basens (I) välgörande kardiotoniska egen- skaper inte störs av bieffekter som tillskrives anjonerna. sooszszfz Vid tillämpning av uppfinningen är det lämpligt att använda den fria basformen; lämpliga farmaceutiskt godtagbara salter inom ramen för uppfinningen är emellertid de som härrör från mineral- syror såsom klorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och sulfamid- syra samt organiska syror såsom ättiksyra, citronsyra, mjölksyra, vinsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, p- toluensulfonsyra, cyklohexylsulfamidsyra, kininsyra och lik- nande, som ger hydroklorid, sulfat, fosfat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, metansulfonat, etansulfonat, bensen- sulfonat, p-toluensulfonat, cyklohexylsulfamat resp. kinat.
Syraadditionssalterna av den basiska föreningen (I eller III) framställes antingen genom upplösning av den fria basen i en vattenlösning eller en vatten/alkohol-lösning eller något annat lämpligt lösningsmedel innehållande den ifrågavarande syran och isolation av saltet genom indunstning av lösningen eller genom reaktion av den fria basen och syran i ett orga- niskt lösningsmedel, varvid saltet direkt separerar eller kan erhållas genom koncentration av lösningen. Även om farmaceutiskt godtagbara salter av de basiska före- ningarna (I eller III) föredrages faller alla syraadditions- salter inom ramen för uppfinningen. Alla syraadditionssalter är användbara såsom källor för den fria basformen även om det speciella saltet per se är önskvärt endast såsom en intermediär produkt såsom exempelvis när saltet bildas endast för renings- eller identificeringsändamål eller när det användas såsom ett intermediat för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart salt genom jonbytarförfaranden.
Andra farmaceutiskt godtagbara salter av föreningen med formeln I är de katjoniska salter som härrör från starka oorganiska eller organiska baser, t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, trimetylammoniumhydroxid, till bildning av motsvarande 1- eller N-katjoniska salt, t.ex. natrium-, kalium- resp. trimetylamo- niumsaltet, dvs. katjonen bindes vid l- eller N-ställning i 2(lH)-pyridinonringen. 8 Molstrukturerna för föreningarna med formeln I och III bestämdes på basis av bevismaterial erhållna genom IR-, NMR- och mass- spektra samt på basis av överensstämmelse mellan beräknade och funna värden vid elementaranalyser.
Sättet för användning och tillämpning av uppfinningen beskrives nedan helt allmänt, varigenom en fackman kan utnyttja densamma.
Framställningen av l-PY-2-(dimetylamino)-etenyl-(lägre alkyl)- keton (III) genom reaktion av PY-metyl-(lägre alkyl)-keton (II) med dimetylformamid-di-(lägre alkyl)-acetal utföres genom blandning av reaktanterna i närvaro eller frånvaro av ett lämp- ligt lösningsmedel. Reaktionen utföres lämpligen vid rumstempera- tur, dvs. ungefär 20-ZSOC, eller genom värmning av reaktanterna upp till ungefär lOO°C, företrädesvis i ett aprotiskt lösnings- medel, lämpligen hexametylfosforamid på grund av metoden för framställning av PY-metyl-(lägre alkyl)-keton såsom anges nedan i exempel A-l. Andra lämpliga lösningsmedel innefattar tetra- hydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, bensen, dioxan och liknande. Likaledes kan reaktionen utföras utan något lös- ningsmedel, företrädesvis med användning av ett överskott av dimetylformamid-di-(lägre alkyl)-acetal. Detta förfarande be- lyses ytterligare nedan i exemplen A-l till A-17.
De intermediära PY-metyl-(lägre alkyl)-ketonerna (II) är all- mänt kända föreningar som framställes enligt kända metoder [t.ex. såsom anges i Rec. trav. chim lg, 522 (l953); amerikanska patentskriften 3.133.077 (5-12-64); Bull. Soc. Chim lggâ, 4132; Chem. Abstrs. 12, 8539h (l973); Chem. Abstrs. ål, l20.40la (1974), J. org. Chem. _33, 3834 <1974); chem. Abstrs. gl, 6s94q (l977); J. Org. Chem. gå, 2286 (l978L7.
Reaktionen av l-PY-2-(dimetylamino)-etenyl-(lägre alkyl)-keton (III) med N-Rlflß-cyanoacetamid till bildning av l-Rl-l,2-di- hydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinonitril (I, vari Q-är CN) utföres företrädesvis genom upphettning av reaktanterna i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel.
, Reaktionen utföres lämpligen med användning av en alkali-lägre 8008252-2 alkoxid, företrädesvis natriummetoxid eller -etoxid, i dimetyl- formamid. Vid tillämpning av uppfinningen utföres reaktionen i återflödeskokande dimetylformamid med användning av natrium- metoxid. Alternativt kan metanol och natriummetoxid eller eta- nol och natriumetoxid användas såsom lösningsmedel och basiskt kondensationsmedel; emellertid erfordras en längre upphettnings- period. Andra basiska kondensationsmedel och lösningsmedel inne- fattar natriumhydrid, litiumdietylamid, litiumdiisopropylamid och liknande, i ett aprotiskt lösningsmedel, t.ex. tetrahydro- furan, acetonitril, eter, bensen, dioxan och liknande. Detta förfarande belyses närmare nedan i exemplen B-l till B-21.
Alternativt kan l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinamid (I, Q är karbamyl och Rl är väte) framställas direkt genom reaktion av l-PY-2-(R3R4~amino)-etenyl-(lägre alkyl)-keton med formeln III med malonamid.
Den partiella hydrolysen av l-Rl-1,2-dihydro~2-oxo-5~PY-6-R- nikotinonitril (I, vari Q är cyano) till bildning av l,2-di- hydro-2-oxo-5-PY-6~R~nikotinamid (I, vari Q är karbamyl) ut- föres genom upphettning därav (I, vari Q är cyano) med koncen- trerad svavelsyra. Under det att reaktionen lämpligen och före- trädesvis utföres genom upphettning av reaktanterna på ett ång- bad eller ett oljebad vid ungefär 90-IOOOC kan temperaturinter- vallet för reaktionen variera från ungefär 70 till l20oC. Detta förfarande belyses nedan i exemplen C-l till C-21.
Omvandling av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinamid (I, vari Q är karbamyl) till l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(IH)-pyridinon (I, vari Q är amino) utföres genom reaktion av substansen (I, vari Q är karbamyl) med en reagent som kan omvandla karbamyl 8008252-2 10 till amino, t.ex. ett alkalimetallhypohalit, blytetraacetat.
Denna reaktion utföres lämpligen genom upphettning av en vatten- haltig blandning innehållande ett alkalimetallhypohalit, före- trädesvis natriumhypobromit eller -hypoklorit, och I vari Q är karbamyl, med efterföljande surgörning av reaktionsblandningen, företrädesvis med en vattenhaltig mineralsyra, t.ex. klorväte- syra. Reaktionen kan utföras vid från ungefär 40 till lOO°C, företrädesvis från 70 till IOOOC. Detta förfarande belyses nedan i exemplen D-l till D-Zl.
Alternativt kan l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino) framställas genom upphettning av 5-PY-6-R-2(lH)-pyridi- non med en blandning av salpetersyra och svavelsyra till bild- ning av 3-nitro-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon och antingen direkt reduktion av 3-nitroföreningen till bildning av 3-amino-5-PY- -6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino och Rl är väte) eller på så sätt att man först alkylerar (se nästa stycke) 3-nitroföreningen till bildning av l-Rl-3-nitro-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon och reduk- tion av 3-nitroföreningen till bildning av l-Rl-3-amino-5-PY-6- -R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino och Rl är lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl).
Alternativt kan föreningar med formeln I, vari Rl är lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl, framställas genom reaktion av motsvarande l-osubstituerade föreningar med formeln I, vari Rl är väte, med en lägre alkyl- eller lägre hydroxialkyl-ester av en stark oorganisk syra eller en organisk sulfonsyra, före- trädesvis i närvaro av en syraacceptor.
Omvandlingen av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinonitril (I, Q är cyano) till l-Rl-5-PY-6-R-2(lH)-PYridinon (I, Q är väte) utföres genom upphettning av I, vari Q är cyano såsom ovan, med en vattenhaltig mineralsyra, företrädesvis 50 %-ig svavelsyra, först till bildning av I, vari Q är karboxi, och därefter under fortsatt upphettning under en längre tidsperiod, (varvid 3-karboxylsyran dekarboxyleras till bildning av I, vari Q är väte. Detta förfarande belyses nedan i eremplen E-l till -E-21- 3ÛÛ3252~2 11 Reaktionen av l-Rl-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är väte) med halogen till bildning av motsvarande 3-haloförening (I, Q är halo) utföres genom blandning av reaktanterna i ett lämpligt lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, varvid ett föredraget lösningsmedel är ättiksyra. Reaktionen utföres lämpligen vid rumstemperatur eller genom upphettning av reak- tanterna till temperaturer upp till ungefär lOOoC.
Föredragna halogener är brom och klor. Varje inert lösnings- medel kan användas, t.ex. dimetylformamid, kloroform, ättik- syra och liknande. Detta förfarande belyses nedan i exemplen F-1 till F-22.
Reaktionen av l-Rl-3-halo-5-PY-2(lH)-pyridinon (I, Q är halo) med en lägre alkylamin eller en di-(lägre alkyl)-amin till bildning av motsvarande l-Rl-3-(lägre alkylamíno)-5-PY-6-R-2(lH)- -pyridinon (I, Q är lägre alkylamino) eller l-Rl-3-[di-(lägre aikynaminaj-s-PY-z(un-pyriainon fr, Q är di-(iägre alkyn- aminq] utföres genom upphettning av reaktanterna i en autoklav vid ungefär llO-l80°C, företrädesvis vid ungefär 145-l65°C och företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. vatten, dimetylformamid, dioxan, 1,2-dimetoxietan och liknande eller blandningar därav. Detta förfarande belyses nedan i exemplen G-l, G-2, G-3 till G~7, G-9 till G-19 och G-21 till G-23.
En alternativ förfarandeaspekt av uppfinningen för framställ- ning av l-Rl-3~/mono- eller di-(lägre alkyl)aminq]-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinon innefattar reaktion av motsvarande 3- aminoförening med en eller två molekvivalenter av ett lägre alkyleringsmedel.
En föredragen metod för framställning av l-Rl-3-dimetylamino- -5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är dimetylamino) utföres genom reaktion av l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino) med en blandning av formaldehyd och myrsyra. Denna reaktion ut- föres lämpligen genom återflödeskokning av 3-aminoföreningen med ett överskott av var och en av formaldehyd, företrädesvis en vattenlösning därav, och myrsyra, företrädesvis mer än ett två- ~-~-.fw~-. .,.,.,.,.,...,-_ ., 8008252-2 12 faldigt molärt överskott av vardera. Detta förfarande belyses nedan i exemplen G-3, G~8 och G-20.
Acylering av l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino) till bildning av motsvarande 3-(lägre a&ylamino)-före- ning (I, Q är lägre acylamino) utföres genom reaktion av I, vari Q är amino, med ett lägre acylerande medel, t.ex. en lägre acylhalid, företrädesvis kloriden, en lägre acylanhydrid och liknande, företrädesvis i närvaro av en syraacceptor. Syra- acceptorn är en basisk substans, som företrädesvis bildar lätt vattenlösliga biprodukter som lätt kan skiljas från produkten vid reaktionen, innefattande exempelvis natriumhydroxid, kalium- hydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumalkoxider, kaliumalkoxider, natriumamid och liknande. Reaktionen utföres företrädesvis i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. ett lösningsmedel såsom en lägre alkanol, aceton, dioxan, dimetylformamid, di- metylsulfoxid, hexametylfosforamid, eller en blandning av lös- ningsmedel, t.ex. en blandning av vatten och metylendiklorid eller kloroform. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur mellan ungefär l0°C och l50°C, företrädesvis ungefär 20-25OC.
Detta förfarande belyses nedan i exemplen H-l till H-17.
Hydrolys av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinonitril (I, Q är cyano) till bildning av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY- -6-R-nikotinsyra (I, Q är karboxi) utföres lämpligen genom upp- hettning av nikotinonitrilen på ett ângbad med en vattenhaltig mineralsyra, företrädesvis 50%-ig svavelsyra. Detta förfarande beskrives närmare i exemplen I-l till I-21.
Förestring av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinsyra (I, Q är karboxi) till bildning av lägre alkyl-l-Rl-l,2-dihydro-2- -oxo-5-PY-6-R-nikotinat (I, Q är lägre karbalkoxi) utföres genom upphettning av syran (I, Q är karboxi) med en lägre alka- nol vid ungefär 25oC till 15000, företrädesvis vid ungefär 50- IOOOC och företrädesvis i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, ;t.ex. överskott av lägre alkanol samt i närvaro av en syra-Jf katalysator, tlex. en stark oorganisk syra eller en organisk 8008252-2 13 sulfonsyra såsom klorvätesyra, svavelsyra, metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande. Detta förfarande belyses nedan i exemplen J-l till J-l9.
Följande exempel belyser uppfinningen närmare utan att begränsa densamma.
Exempel A. l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-(lägre alkyl)-ketoner A-l. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyl-metylketon En blandning innehållande 20 g (4-pyridinyl)-metylmetylketon [alternativt benämnd l-(4-pyridinyl)-2-propanonf och 30 ml hexametylfosforamid utspäddes med 65 ml dimetylformamiddimetyl- acetal och den erhållna blandningen återflödeskokades i 30 minuter. TLC-analys visade en enda fläck, vilket visade full- bordan av reaktionen (vid ett annat försök visade sig reaktio- nen vara fullständig efter 30 minuter vid rumstemperatur). Reak- tionsblandningen indunstades under förminskat tryck med använd- ning av en roterande indunstare och ett tryck av ungefär 15 mm, varvid erhölls en kristallin återstod som vägde 24 g. Återsto- den renades genom kontinuerlig kromatografisk extraktion på aluminiumoxid (ungefär 150 g) med användning av återflödeskokan- de kloroform såsom elueringsmedel. Efter 1,5 timmar upphettades extraktet i vakuum för avlägsning av kloroform till bildning av ett ljustgult kristallint material, 23,2 g l-(4-pyridinyl)-2- -(dimetylamino)etenylmetylketon, alternativt benämnd 4-dimetyl- amino-2-(4-pyridinyl)-3-buten-2-on.
Framställningen ovan kan utföras med användning av andra lös- ningsmedel istället för hexametylfosforamid, t.ex. dimetylform- amid, acetonitril eller andra ovan angivna lösningsmedel eller också i frånvaro av ett lösningsmedel; emellertid användes lämpligen hexametylfosforamid emedan (4-pyridinyl)-metylmetyl- keton lämpligen framställes såsom en blandning tillsammans med hexametylfosforamid, vilket framgår av följande framställ- ning: Till en omrörd lösning innehållande 70 ml nydestillerad diisopropylamin och 200 ml tetrahydrofuran vid OOC under kväve sattes droppvis under 20 minuter 2lO ml 2,4M n-butyllitium i n-hexan och reaktionsblandningen omrördes i ungefär 35 minuter 8008252-2 14 vid ungefär 0-SOC. Till den kalla lösningen sattes droppvis under en tidsperiod av lO minuter 90 ml torr hexametylfosfor- amid (ingen temperaturförändring) och den bildade ljusgula lösningen omrördes i l5 minuter. Till den kalla lösningen vid OOC sattes en lösning av 50 ml 4-pikolin i l50 ml torr tetra- hydrofuran under en 15-minutersperiod och omröringen fortsattes i 30 minuter vid OOC. Därefter tillsattes en blandning inne- hållande 50 ml torrt etylacetat och l50 ml tetrahydrofuran under en l5-minutersperiod (temperaturen steg från 00 till ungefär 6°C) och den erhållna blandningen omrördes i 20 minuter vid 0°C.
Isbadet avlägsnades därefter och omröringen fortsattes i ytter- ligare 90 minuter, varefter reaktionsblandningens temperatur steg till ungefär 2500. Reaktionsblandningen kyldes därefter i ett isbad och försattes med 60 ml ättiksyra under en tidsperiod av ungefär 30 minuter. Tetrahydrofuranen avdestillerades med användning av en roterande indunstare i vakuum. Den återstående blandningen utspäddes med 400 ml vatten och den vattenhaltiga blandningen extraherades successivt med två 250 ml-portioner isopropylacetat och tre portioner om 80 ml kloroform. Lösnings- medlen avdestillerades under förminskat tryck för erhållning av ungefär 137 g av en blandning som primärt bestod av den önskade produkten och hexametylfosforamid. Ett andra försök med användning av samma mängder utfördes såsom ovan, bortsett från att efter tillsats av 60 ml isättiksyra utspäddes bland- ningen med endast 200 ml vatten, varefter faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med fem l00 ml-por- tioner kloroform. Kloroformextraktet tvättades med saltlösning och kloroformen avdestillerades i vakuum. Den återstående blandningen av den önskade ketonen och hexametylfosforamid kombinerades med de ovannämnda 137 g av samma blandning och den kombinerade blandningen destillerades under förminskat tryck för erhållning av följande fraktioner: I. 63 g, kokpunkt 110- 11z°c via 4 mm; II. se g av en blekgul olja, kokpunkt 113-11s°c _ vid 3 mm; och 1:1. se g av en biekgul olja, kokpunkt 115-11a°c vid 2,5 mm. Undersökning av fraktion III med NMR visade att den bestod av en 2:3-blandning, beräknat på vikten, av (4-pyridi- nyl)-metylmetylketon och hexametylfosforamid. I 8008252-2 15 Syraadditionssalterna av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl- metylketon framställdes lämpligen genom tillsats av den ifråga- varande syran, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra till en blandning av 5 g l-(4-pyridi- nyl)-2~(dimetylamino)etenyl-metylketon i ungefär 100 ml vatten- haltig metanol, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av bland- ningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet.
Likaledes kunde syraadditionssaltet lämpligen framställas i vattenlösning genom tillsats till vatten och under omrörning av molärt ekvivalenta mängder av l~(4~pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenyl-metylketon och den ifrågavarande syran, t.ex. mjölk- syra eller klorvätesyra för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloriden i vattenlösning.
A-2. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-etylketon En blandning innehållande 87,5 g (4-pyridinyl)-metyletylketon [alternativt benämnd l-(4-pyridinyl)-2-butanon] och l60 ml hexametylfosforamid utspäddes med 100 g dimetylformamiddimetyl- acetal och den erhållna blandningen omrördes under kväve vid rumstemperatur i 45 minuter. Den metanol som bildats vid reak- tionen avdestillerades i vakuum med användning av en roterande, indunstare och kvarvarande material destillerades under för- minskat tryck för erhållning av tvâ fraktioner, varav en kokade vid 45-8000 vid 0,5 mm och den andra vid 90-95oC vid 0,5 mm.
Efter TLC-analys erhölls till övervägande del endast en enda fläck för varje fraktion; de två fraktionerna kombinerades (135 g) och upptogs i 600 ml kloroform. Den erhållna lösningen tvättades med två 300 ml-portioner vatten och vattnet åter- extraherades med tre 100 ml-portioner kloroform. De förendade kloroformlösningarna torkades över vattenfritt natriumsulfat och renades genom kontinuerlig extraktionskromatografi på 300 ml aluminiumoxid med användning av återflödeskokande kloroform > såsom elueringsmedel. Kloroformen avdestillerades i vakuum för erhållning av en röd olja, som kristalliserade vid förvaring över natten i ett isbad. Det kristallina materialet löstes i koltetraklorid, cyklohexan tillsattes och blandningen kyldes för erhållning av 64 g av den bildade gula kristallina produkten, 8008252-2 16 l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-etylketon. Ytterligare ll g kristallin produkt erhölls från moderluten genom konti- nuerlig extraktionskromatografi på aluminiumoxid med användning av återflödeskokande kloroform såsom elueringsmedel.
Den ovannämnda intermediära (4-pyridinyl)-metyletylketonen erhölls i blandning med hexametylfosforamid på följande sätt: Till en blandning innehållande 200 ml tetrahydrofuran och 70 ml diisopropylamin under kväve vid 0-5°C sattes 210 ml 2,4N n-butyl- litium i n-hexan och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. Därefter tillsattes under en lO-minutersperiod 90 ml hexametylfosforamid åtföljt av omröring av blandningen i 15 minuter. Därefter tillsattes under en 15-minutersperiod en lös- ning av 48 ml 4-pikolin i 150 ml tetrahydrofuran åtföljt av omröring i 30 minuter vid ungefär 0°C. Kylningen av reaktions- blandningen på ett is/aceton-bad ersattes med kylning på ett' torris/aceton-bad och till reaktionsblandningen sattes under en 20-minutersperiod en blandning av 75 ml etylpropionat i en lika volym tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen fick därefter antaga rumstemperatur under en tidsperiod av ungefär 90 minuter och värmdes därefter vid ungefär 35°C i 30 minuter. Blandningen kyldes därefter på ett is/aceton-bad och därtill sattes 60 ml isättika under 30 minuter. Den erhållna blekgula suspensionen utspäddes med 200 ml vatten. Blandningen extraherades med tre 150 ml-portioner etylacetat och etylacetatextraktet återtvätta- des med saltlösning. Extraktet upphettades i vakuum för avlägs- ning av etylacetat och återstoden upptogs åter med etylacetat.
Lösningen tvättades med vatten och upphettades därefter i vakuum för avlägsning av etylacetat åtföljt av upphettning av återsto- den i vakuum vid 5000 i ungefär 30 minuter för erhållning av l00 g av en blekgul olja. Den blekgula oljan kombinerades med motsvarande prov erhållna från två ytterligare försök och de- stillerades därefter i vakuum för erhållning av 256 g av en fraktion med kokpunkten 85-l05oC vid 0,5-1,0 mm. NMR-analys av denna fraktion visade att den var en blandning av (4-pyridi- nyl)-metyletylketon och hexametylfosforamid i molförhållandet 1=1;55, dvs. 35 eller 0,35 x zsa = 90 g av ketone_n. ßuos2s2+2 17 A-3. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyl-n-propylketon En blandning innehållande 80 g (4-pyridinyl)-metyl-n-propyl- keton [alternativt benämnd l-(4~pyridinyl)-2-pentanonf och 46 ml hexametylfosforamid utspäddes med 250 ml acetonitril. Till blandningen sattes 90 ml dimetylformamiddimetylacetal och den erhållna reaktionsblandningen upphettades på ett ângbad i 90 minuter och destillerades därefter under vakuum vid ungefär 2 mm för avlägsning av flyktiga material innefattande metanol, ace- tonitril och hexametylfosforamid. Återstoden utspäddes med etyl- acetat och tvättades med vatten. De kombinerade vattentvätt- vätskorna extraherades med fem 150 ml-portioner etylacetat.
De förenade etylacetatlösningarna tvättades med saltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och in- dunstades till torrhet. Återstoden kristalliserade vid förvaring i en frysbox. Den kristallina produkten uppslammades i cyklo- hexan, filtrerades och torkades över natten vid 3000 för erhåll- ning i form av en gul kristallin produkt, 97 g l-(4-pyridinyl)- -2-(dimetylamino)-etenyl-n-propylketon, smältpunkt 48-5000.
Den ovannämnda intermediära (4-pyridinyl)-metyl-n-propylketonen erhölls i blandning med hexametylfosforamid på följande sätt: Till en omrörd lösning av 70 ml diisopropylamin i 200 ml tetra- hydrofuran under kväve vid ungefär 000 (användning av isbad) sattes 210 ml 2,4N n-butyllitium under 20 minuter och den erhåll- na blandningen omrördes i 30 minuter vid ungefär OOC. Till blandningen sattes under omröring under 10 minuter 90 ml hexa- metylfosforamid och den erhållna blandningen omrördes i ytter- ligare l0 minuter. Därefter tillsattes 45 ml 4-pikolin i 140 ml tetrahydrofuran droppvis under 15-20 minuter. Den erhållna mörkt orangebruna lösningen omrördes vid OOC i 30 minuter och behand- lades därefter droppvis under en 18 minuter lång tidsperiod med en lösning bestående av 68 ml etylbutyrat i 68 ml tetrahydro- furan, varvid temperaturen steg från -800 till +8-1000. Reak- tionsblandningen avlägsnades från isbadet och fick antaga rums- temperatur under en tidsperiod av 75 minuter. Reaktionsbland- ningen kyldes åter och därtill sattes droppvis under 15 minuter 60 ml isättiksyra. En blekgul fast substans separerade och en suspension bildades. Suspensionen utspäddes med vatten och extraherades med två 200 ml-portioner etylacetat. Etylacetat- A80D8252-2 18 extraktet tvättades med tre 100 ml-portioner saltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum för erhållning av 107 g av en blandning bestående primärt av (4-pyridinyl)metyl-n-propylketon och hexametylfosforamid. Bland~ ningen erhâllen vid detta försök kombinerades med motsvarande blandningar erhållna vid två andra försök och de kombinerade blandningarna destillerades under vakuum för erhållning såsom den väsentliga fraktionen med kokpunkten 80~90°C vid 0,2 mm en blandning bestående av 80 g (4-pyridinyl)-metyl-n-propylketon och 46 g hexametylfosforamid.
B. l-Rl-l,2-dihydro-6-(lägre alkyl)-2-oxo-5-PY-nikotinonitriler B-1. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril Denna förening benämnes alternativt l,6-dihydro-2-metyl-6-oxo- -[É,4'-bipyridin]-5-karbonitril.
Till en blandning innehållande 23 g l-(4-pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenylmetylketon och ll g då-cyanoacetamid löst i 400 ml dimetylformamid sattes under omröring 14 g natriummetoxid och Vden erhållna reaktionsblandningen upphettades på ett oljebad under sakta återflöde i en timme. TLC-analys visade att inget utgångsmaterial fanns i reaktionsblandningen, som därefter kon- centrerades i vakuum på en roterande indunstare till en volym I av ungefär 80 ml. Koncentratet behandlades med ungefär 160 ml 'acetonitril och den erhållna blandningen omrördes på en rote- rande indunstare under värmning tills den var homogen och kyl- des därefter. Den kristallina produkten tillvaratogs, sköljdes 80Û8252~2 19 successivt med acetonitril och eter och torkades över natten vid 55OC för erhållning av 28 g av en brunfärgad produkt, näm- ligen natriumsaltet av l,2~dihydro-6-metyl-2-oxo~5-(4-pyridinyl)- nikotinonitril; närvaro av cyano bekräftades genom IR~analys. 8 g av detta natriumsalt löstes i 75 ml hett vatten, vattenlös- ningen behandlades med avfärgande träkol och filtrerades, filtra- tet behandlades åter med avfärgande träkol och filtrerades och filtratet surgjordes med 6N klorvätesyra genom droppvis till~ sats till pH 3. Den sura blandningen utspäddes med etanol och kyldes. Den kristallina produkten tillvaratogs, torkades, om- ristalliserades ur dimetylformamid/vatten och torkades för er- hållning av 3,75 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- -nikøtinønitril, smäitpunkt över 3oo°c.
Syraadditionssalter av l,2-dihydro-6~metyl-2»oxo-5-(4-pyridinyl)- nikotinonitril framställes bekvämt genom tillsats av den mot- svarande syran till en blandning av 2 g l,2-dihydro-6-metyl~2- oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril i ungefär 40 ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncen- trerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av bland- ningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet.
Likaså framställes syraadditionssalterna bekvämt i vattenlösning genom tillsats av ekvivalenta mängder av 1,2-dihydro-6-metyl-2- oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril och motsvarande syra till vatten under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.
B-2. 6-etyl~l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nikotinonitril Denna förening betecknas alternativt 2-etyl-l,6-dihydro-6-oxo- -13,4'-bipyridin]-5-karbonitri1, smältpunkt över 300oC. ll,6 g framställdes på det i exempel B-l ovan angivna sättet med användning av 20 g l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl- etylketon, 8,4 g OL-cyanoacetamid, 16,2 g natriummetoxid och 250 ml dimetylacetamid (såsom lösningsmedel i stället för dimetylformamid). anøszszåz 20 B-3. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl~5-(4~pyridinyl)-nikotinonitril Denna förening benämnes alternativt l,6-dihydro-6-oxo-2-n-pro- pyl-Å?,4'-bipyridin7~5-karbonitril och har smältpunkten 232-234°C. 9,9 g framställdes på det ovan i exempel B-l beskrivna sättet med användning av 85 g l-(4-pyridinyl)~2-(dimetylamino)etenyl- nfpropylketon, 36,5 g on-cyanoacetamid, 50 g natriummetoxid och 800 ml dimetylacetamid.
B-4. l,2~dihydro-l,6-dimetyl-2-oxo-5-(4-nyridínyl)-nikotínonitril Denna förening benämnes alternativt 1,6-dihydro-l,2-dimetyl~6- oxo-(3,4'-bipyridin)-5~karbonitril och har smältpunkten 245- 24a°c. 32,3 g framställdes på det ovan i exempel B-l beskrivna sättet med användning av 42,5 g l-(4-pyridinyl)-2-@imetylamino)etenyl- metylketon, 23,5 g N-metyl-GL-cyanoacetamid, 6,7 g natrium- metoxid, 400 ml metanol och âterflödeskokning under vå timmar.
På det i exemple B~2 beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av den motsvarande l-PY-2-(dimetyl- amino)etenyl-(lägre alkyl)-ketonen (III) i stället för l~(4- pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyletylketon och motsvarande N-Rl- -flæcyanoacetamid kunde motsvarande l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5- -PY-6-Rrnikotinonitriler enligt exemplen B-5 till B-2l fram- ställas.
B~5. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(3-pyridinvl)-nikotínonitril med användning av l-(3-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenylmetyl- keton och flëcyanoacetamid.
B-6. l,2-dihydro-6-metyl~2-oxo-5-(2-pyridinvl)-nikotinonitril med användning av l-(2-pyridinyl)~2-(dimetylamino)etenylmetyl- keton och üfcyanoacetamid.
B-7. 1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotino- nitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenylisopropylketon och Mfcyanoacetamid.
B-8. 6-n-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)fnikotino~ 8008252-2 21 nitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)ete- nyl-n-butylketon och Qrcyanoacetamid.
B-9. l,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo~5-(4-pyridinyl)-nikotine- giggil med användning av l-(4-pyridinyl)-2~(dimetylamino)- etenylisobutylketon och æ~cyanoacetamid.
B-10. l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)~6-tert.-buty1niko- tinonitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenyl-tert.-butylketon och dfcyanoacetamid.
B~ll. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5~(4-nyridinyl)-nikot1no- nitril med användning av l-(4~pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenyl-n-pentylketon och drcyanoacetamid.
B-12. 6~etyl~l,2-dihydro-5-(2~metyl~4-pyridinyl)-2~oxonikotino- nitril med användning av l-(2~metyl~4-pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenyletylketon och æfcyanoacetamid.
B-13. l,2~dihydro-6-metyl-5-(5-metyl-2-pyridinyl)~2-oxonikotino- nitril med användning av l-(5~metyl-2~pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenylmetylketon och xrcyanoacetamid.
B-14. 6-etyl~5-(5-etyl~2~pyridinyl)-l,2-dihvdro-2-cxonikotino~ nitril med användning av l-(5-etyl-2-pyridinyl)-2-(dimetylami- no)etenyletylketon och Rfcyanoacetamid.
B~l5. 6~etyl"l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nikotinonitril med användning av 1-(3-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl~ etylketon och flfcyanoacetamid.
B-16. l,2-dihydro-5-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-6~metyl~2-oxo- nikotinonitril med användning av l-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)- -2-(dimetylamino)-etenylmetylketon ochakcyanoacetamid.
B-17. l,2-dihydro-6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2-oxo- -nikotinonitril med användning av 1-(6-metyl~2-pyridinyl)-2- -(dimetylamino)etenylisopropylketon och zrcyanoacetamid. 8008252-2 22 B-18. l,2-dihydro-6-n-hexyl-2~oxo-5-(2-pyridinyl)-nikotino- nitril med användning av l-(2-pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenyl-n-hexylketon och áêcyanoacetamid.
B-19. 6-etyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxietyl)-2-oxo-5-(4-pyridi- nyl)-nikotinonitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(di- metylamíno) etenyletylketon och N- (Z-hydroxietyl) - n! -cyanoacet- amid.
B-20. l-etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotine- nitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-ete- nylmetylketon och N-etyl-IK-cyanoacetamid.
B-Zl. l,6-dietyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotino- nitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenyletylketon och N-etyl-00-cyanoacetamid.
C. l-Rl-l,2-dihydro-6-(lägre a1kyl)-2-oxo-5-(nyridiny1)nikotin- amider _ C-l. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid Denna förening benämnes alternativt l,2-dihydro-2-metyl-6-oxo- -13,4'-bipyridin]-5-karboxamid.
En blandning innehållande 9,0 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo~5- -(4-pyridinyl)nikotinonitril och 45 ml koncentrerad svavelsyra upphettades vid lOOOC 30 minuter med användning av ett oljebad.
Den heta reaktionsblandningen sattes till 200 ml is och den er- hållna blandningen kyldes på ett is/aceton-bad. Till den kalla lösningen sattes försiktigt droppvis ungefär l5O ml 28%-ig ammoniumhydroxid. Den erhållna blandningen innehållande en fäll- ning kyldes på ett is/aceton-bad i ungefär 30 minuter. Fäll- ningen tillvaratogs, sköljdes successivt med vatten och aceto- nitril, torkades noggrant och omkristalliserades genom upplös- ning i l3O ml hett vatten (till kokning), tillsats av 30 ml ättiksyra, behandling med avfärgande träkol och filtrering.
Filtratet koncentrerades och utspäddes med acetonitril; bland- ningen förvarades på is i ungefär 30 minuter. Det bildade kri- stallina materialet tillvaratogs för erhållning av 8,35 g brunt kristallint material. Detta material kombinerades med samma 8008252-2 25 material som erhållits från ett annat försök och de kombinerade 13,5 g substans löstes i 500 ml dimetylformamid vid kokpunkten, den heta blandningen filtrerades och filtratet kyldes på ett is- bad. Den kristallina fällningen tillvaratogs, sköljdes med ace- ton och torkades i 14 timmar vid l00OC över P205 och visade sig vid IR- och NMR-analys fortfarande innehålla en viss mängd di- metylformamid. 10,5 g av den blekbrunt färgade kristallina pro- dukten löstes i 75 ml het ättiksyra, behandlades med 50 ml vatten och utspäddes därefter till en volym av 300 ml med acetcn.
Den erhållna blandningen innehållande en viss mängd kristaller kyldes på ett isbad i ungefär 45 minuter. Den erhållna ljust brunfärgade kristallina produkten tillvaratogs, torkades först vid 5500 och därefter vid ll0OC för avlägsning av den sista svaga lukten av ättiksyra och för erhållning av 9,2 g l,2-di- hydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid, smältpunkt > 3oo°c.
Syraadditionssalter av 1,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridi- nyl)-nikotinamid framställes bekvämt genom tillsats av mot- svarande syran till en blandning av 5 g l,2-dihydro~6-metyl-2- oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid i ungefär l00 ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, kon- centrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. metansulfonatet, sulfatet resp. fos- fatet. Likaledes framställes syraadditionssaltet bekvämt i vattenlösning genom tillsats av den motsvarande syran under omröring till en molärt ekvivalent mängd l,2-dihydrc-6-metyl- -2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid, t.ex. mjölksyra eller klor- vätesyra för framställning av mcnolaktatet resp. monohydroklo- ridsaltet i vattenlösning.
C~2. 6~etyl-1,2-dihvdro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid Denna förening benämnes alternativt l,6-dihydro-2-etyl-6-oxo- -13,4'-bipyridinf-5-karboxamid. . 40 g 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril sattes till l7O ml koncentrerad svavelsyra, varvid temperaturen steg till ungefär 700C. Denna reaktionsblandning nedsänktes i 8508252-2 24 ett i förväg upphettat oljebad vid ungefär 9000 och hölls där- efter mellan 95-l05OC i ungefär 40 minuter. Den heta reaktions- blandningen uthälldes därefter i en bägare innehållande 800 ml is. Blandningen omrördes och placerades därefter i ett is/ace- ton-bad. Till den kalla blandningen sattes droppvis och under omröring 650 ml 28%-ig ammoniumhydroxid, varvid temperaturen steg till ungefär 46°C. Till blandningen sattes under omröring ungefär 300 ml ter. Fällningen tillvaratogs, sköljdes med tre l50 ml-portioner vatten, lufttorkades i två timmar, uppslammades med en ringa is och omröringen fortsattes i ungefär 15 minu- mängd acetonitril, filtrerades och den fasta substansen torka- des i flera dagar vid 5500 för erhållning av 39,5 g produkt.
Den fasta substansen omrördes väl med 300 ml vatten, filtrera- des och torkades för erhållning av 38 g kristallin produkt, 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid. 14,3 g av denna produkt renades ytterligare genom upplösning i 40 ml het ättiksyra, filtrering av den heta lösningen och utspädning av filtratet till 180 ml med absolut etanol, varvid kristaller bildades. Den heta blandningen fick svalna. Den ljusbruna kri- stallina produkten tillvaratogs och torkades vid llOOC över P205 i ungefär l5 timmar för erhållning av ll,7 g 6-etyl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid, smältpunkt.)300OC.
C-3. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nikotinamid Denna förening benämnes alternativt 1,6-dihydro-6-oxo-2-n- propyl-13,4'-bipyridin]-5-karboxamid och har smältpunkten >3oo°c _ 10,5 g framställdes på det i exempel C-2 beskrivna sättet med användning av 30,7 g l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyri- dinyl)-nikotinonitril och 130 ml koncentrerad svavelsyra.
På det i exempel C-2 beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av den motsvarande l-Rl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-PY-6-R-nikotinonitrilen (I, vari Q är cyano) i stället för 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril kunde de motsvarande l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinamiderna enl gt exemplen C-4 till C-21 framställas. 8008252-2 C-4. 1,2-dihydr¿-6-næty1-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nikctinamid.
C~5. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(2-pyrldinyl)~nikocinamid. 0-6. 1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyrjdinyl)nikotinamid.
C-7. 6-n-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyrídinyl)-nikotlnamid.
C~B. l,2-dihydro-6-isobutyl~2-oxo-5-(4-pyrídinyl)nikotinamid.
C-9. l,2-dihydro-2- xo-5-(4~pyridinyl)-6-ter*.-butylnikotin- amid.
C-10. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nikotinamid.
C~ll. 6-etyl-l,2-åihyåro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-oxonikotin- amid.
C-12. l,2-dihydro-6-metyl-5-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-oxoniko- tinïmid.
C-13. 6~etyl-5-(5-etyl-2-pyridinyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotin~ amii.
C~l4. 6-etyl-l,2~dihydro-5-(3-pyridinyl)-2-oxc-nikotinamid.
C-15. l,2-dihyåro-6-metyl-5-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)~2-oxo- nikotinamid.
C-16. l,2-dihydro-6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2-oxo- nikotinamid.
C-17. l,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nikotinamid.
C-l8. 1,2-dihydro-l,6-ëimetyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid.
C-19. 6-etyl-l,2~dihydro-l-(2-hydroxietyl)-2-oxo~5-(4-pyridi- nyl)-nikotinamid. 8008252-2 26 C-20. l-etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotin- amid.
C-Zl. l,6-dietyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid.
D. l-R1-3-amino-6-(lägre alkyl)-5~PY-2(lH)'PYridinoner D-l. 3:amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon Denna förening benämnes alternativt 5-amino-2-metyl-13,4'-bipyri- din]-6(lH)-on.
Till en lösning innehållande 13 g natriumhydroxid i 250 ml vatten sattes 12 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid och den erhållna blandningen upphettades på ett ângbad för att åstadkomma upplösning. Till lösningen sattes ytterligare 250 ml vatten och den erhållna lösningen kyldes till ungefär 35°C under omröring, varvid kristaller separerade. Blandningen kyldes i ett isbad och därtill sattes droppvis totalt 4,0 ml brom, var- vid upplösning skedde efter ungefär 3 ml brom tillsatts. Bland- ningen omrördes ytterligare lO minuter i kallt tillstånd och upphettades sedan på ett ångbad i 45 minuter. Reaktionsbland- ningen koncentrerades därefter till ungefär halva sin volym, kyldes på ett isbad och behandlades med 6N klorvätesyra tills pH blev ungefär 8. Den erhållna kristallina produkten tillvara- togs, sköljdes två gånger med vatten och en gång med aceton och torkades för erhållning av 7,3 g material. Denna substansmängd behandlades med 20 ml vatten och det olösliga amorfa materialet avfiltrerades. Filtratet koncentrerades till torrhet och det erhållna kristallina materialet omkristalliserades ur dimetyl- formamid/vatten för erhållning av 3,8 g 3-amino-6-metyl-5-(4- pyridinyi) -2 (in) -pyridin0n, smältpunkt >3oo°c _ Syraadditionssalter av 3-amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av den ifråga- . varande syran till en blandning av 2 g 3-amino-6-metyl-5-(4- pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i ungefär 40 ml vattenhaltig meta- nol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncen- trerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fos- 8008252 27 fatet. Syraadditionssaltet framställes likaledes bekvämt i vattenlösning genom tillsats till vatten under omröring av molärt ekvivalenta mängder av 3-amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)-pyridinon och den ifrågavarande syran, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.
D-2. 3-amino-G~etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pvridinon Denna förening benämnes alternativt 5-amino~2-etyl-[É,4*-bi- pyridin]-6(lH)-on och har smältpunkten )-BOOOC. 8,8 g framställdes på det i exempel D-l beskrivna sättet men med användning av 10,0 g 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridi- nyl)nikotinamid, 8,8 g natriumhydroxid, 300 ml vatten, 3,0 ml brom och omkristallisation ur dimetylformamidfisopropylalko- hol.
D-3. 3-amino-6~n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)*pyridinon Denna förening benämnes alternativt 5-amino-2-n-propyl-13,4'- bipyridinf-6(lH)-on.
Till en omrörd blandning innehållande 8,5 g l,2-dihydro-2-oxo- -6~n-propyl-5-(4-pyridinyl)nikotinamid och 95 ml vatten vid rumstemperatur sattes en lösning av 1,32 g natriumhydroxid i 6 mi vatten. Den erhållna uppslamningen kyldes i ett isbad, omrördes i lO minuter och behandlades därefter genom droppvis tillsats av 22 ml l3,l%-ig vattenlösning av natriumhypoklerit under en treminutersperiod. Upplösning skedde och omroringen iortsattes utan kylning i 30 minuter. Till den erhållna lös- ningen vid l5°C sattes 27 ml 35%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid; reaktionsblandningen värmdes på ett ångbad vid unge- fär 60-70OC i en timme; därefter behandlades den varma lös- ningen långsamt med 14 ml isättiksyra under en femminuters- period, varvid en brunaktig fällning separerade. Blandningen omrördes i 5 minuter; fällningen tillvaratogs, tvättades med varmt vatten och torkades över P205. Den erhållna produkten, 12 q, omkristalliserades ur dimetylformamid (100 ml)/vatten (80 ml), torkades över natten vid 9506 över P,O5 för erhåll- ning av 9,5 g 3-amino~6-n-propyl-5-(4-pyridinvl)-2(lH)'PYridi- non, smältpunkt 200-202°C. -2 8ÛO8252-2 LU På det i exempel D-l beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande l-RI-1,2-dihy rc~2- I -oxo-5-PY-6-R-nikctinamid (I, vari Q är karnnnyl) i stället för l,2-dihydro-6-metyl~2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid, kunde motsvarande l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)~pyrídinoner enligt exemplen D-4 till D-21 framställas.
D-4. 3-amino-6-metyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.
D-5. 3-amino-6-metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
D-6. 3-amíno~6-isopropyl-S-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
D-7. 3-amino-6~n~butyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.
D-8. 3-amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
D-9. 3-amino-6~tert.-butyl~5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
D~lO. 3~amino-6-n-pentyl-5-(4~pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
D-ll. 3-amino~6-etyl-5-(2-metyl-4~pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
D~l2. 3-amino-6-metyl-5-(5-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
D-13. 3-amino-6~etyl-5-(5-etyl-2-pyridiny )-2(lH)-pyridinon.
D-l4. 3-amino-6-etyl~5~(3-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.
D-l5. 3~amino-6-metyl-5-(4,6-åimetyl~2-pyridinyl)~2(lH)-pyridi- D-16. 3-amino-6-is0propyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non. in-17. 3-amin0-s-n-hexy1-s-(2-pyriainy1>-2(ln)-pyridinon.
D-18. 3-amino-l,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon. 8008252-2 29 D-19. 3-amino-6-etyl-l-(2-hydroxietyl)-5-(4-pyridinyl)-2(LH)- pyridinon.
D-20. 3-amino-l-etyl-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-P(lH)-pyridinon.
D-2l. 3-amino-l,6-dietyl-5-(4-pyridinyl)-2alñ)-pyridinon.
E. l-Rl-6-(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)'Pyridin0ner E-l. 6-metyl~5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon Denna förening benämnas alternativt 2-metyl-11,4'-bipyridin]- -6(lH)-on.
En blandning av 5,3 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- -nikotinonitril och 30 ml 85%-ig svavelsyra upphettades till ungefär l95oC, återflödeskokades försiktigt i 24 timmar, kyldes och sattes till is. Den vattenhaltiga blandningen inställdes på pH 8 genom tillsats av koncentrerad vattenlösning av natrium- hydroxid. Den erhållna fällningen (produkt plus Na2SO4) behand- lades med kloroform och kloroformlösningen filtrerades. Filtra- tet koncentrerades i vakuum för avlägsning av kloroform och den erhållna kristallina återstoden omkristalliserades ur mety- lendiklorid/eter och torkades vid 75OC i 4 timmar för erhållning av 4,1 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smältpunkt za?-zssoc.
Syraadditionssalter av 6-metyl-5-(4-pyridinyl1~2(15)-pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av den motsvarande syran till en blandning av 5 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non i ungefär 100 ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfon- syra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonat, sulfat resp. fosfat. Likaledes framställes syra- additionssaltet lämpligen i vattenlösning genom tillsats av motsvarande syra och 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i molärt ekvivalenta mängder till vatten, t.eK. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av moncíaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning. 8ÛÛ8252°2 50 E~2. 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridingn Denna förening benämnes alternativt 2-etyl-jÉ,4'-bipyridin7- -6(lH)-on.
En blandning innehållande 9 g 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4- pyridinyl)nikotinonitril och 50 ml koncentrerad svavelsyra upphettades under omröring vid 20000 i 24 timmar, kyldes till ungefär 40oC och uthälldes i 200 ml isvatten. När vattenlös- ningen gjorts basisk med koncentrerad ammoniumhydroxid, till- varatogs den utfällda fasta substansen, omkristalliserades ur isopropylalkohol (70 ml) och torkades vid 60°C i vakuum för erhållning av 3 g 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(LH)-pyridinon, smältpunkt 226-228°C. En andra skörd av 0,4 g, smältpunkt 225- 227°C, erhölls genom koncentrering av filtratet till ungefär 20 ml.
E-3. 6-n-propyl~5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon Denna förening benämnes alternativt 2-(n~propyl)-13,4'~bipyri~ ang-e (im-on, smäitpunkt 179-1so°c. 3,4 g därav erhölls enligt ett förfarande som beskrivits i exempel E-2, men med användning av 10 g l,2-dihydro«6-n-pro- pyl-2-oxo-5-(4~pyridinyl)nikotinonitril, 42,5 ml 85%-ig svavel- syra samt omkristallisation ur metylendiklorid/eter.
På det i exempel E-2 beskrivna sättet men med användning av av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande l-Rl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-PY~6-(lägre alkyl)nikotinonitril i stället för 6-etyl~ -l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril kunde 1-Rl-5- -PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinonerna enligt exemplen E-4 till E-2l framställas.
E-4. 6-metyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.
E-5. 6-isopropyl~5-(4~pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
B-6. 6~n-butyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
E-7. 6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon; ____.___..___._. 7 _ --.-___.._._.__..____._:V - 8008252-2 31 E-8. 5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-2(lfl)-pyridinon.
E~9. 6-n-pentyl~5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
E-10. 6-etyl-5-(2~metyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
E-ll. 6-etyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
E-12. l,6~dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
E-13. 6-etyl-l-(2-hydroxietyl)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)*Pyriåinon.
E-l4. l-etyl-6~metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-15. l,6-dietyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
E-16. 6-metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
E-17. 6-metyl-5-(5-metyl-2~pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
E-18. 6-etyl-5-(5-etyl-2~pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
E-19. 6-metyl-5-(4,6~dimetyl-2-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
E-20. 6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
E-Zl. 6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(ln)-pyridinon.
F. l~Rl-3~halo-6-(lägre alkyl)~5-PY-2(lH)-pyridinon F~l. 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinvl)~2(lH)-pyridinon Denna förening benämnes alternativt 5-bromo-2-mety1-jÉ,4'- bipyridin]-6(lH)-on.
Till en omrörd lösning av 80 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon i en liter ättiksyra upphettad vid 65oC sattes dropp- vis under 25 minuter 69 g brom i 50 ml ättiksyra. Reaktions~ blandningen omrördes i ytterligare 30 minuter, kyldes till rums- temperatur och filtrerades för tillvaratagninq av den kristalli- na fällningen. Fällningen torkades och suspenderades i 1500 ml 8008252-2 32 vatten. Till den kraftigt omrörda suspensionon sattes droppvis 25 ml 28%-ig ammoniumhydroxid, varvid en vit krämaktig fällning separerade. Den fasta substansen tillvaratogs och torkades i vakuum vid 90°C för erhållning av 101 g 3-bromo-6-mety1-5-(4- pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smältpunkt 252-254oC. Ett prov vägande 15 g löstes i 200 ml het ättiksyra och filtreradcs.
Filtratet koncentrerades i vakuum, utspäddes med metanol och den erhållna vita kristallina fällningen tillvaratogs, torkades vid lOO0C i 16 timmar i vakuum för erhållning av 9,8 g av pro- dukten, smältpunkt 252-2s4°c.
Syraadditionssalter av 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av den ifråga- varande syran till en blandning av 5 g 3-bromo-6-metyl-5-(4- pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i ungefär 100 ml vattenhaltig meta- nol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncen- trerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av bland- ningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonat, sulfat resp. fosfat.
Syraadditionssaltet framställes likaledes lämpligen i vatten- lösning genom tillsats av molärt ekvivalenta mängder av 3-bromo- -6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon och den ifrågavarande syran till vatten under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorväte- syra, för framställning av monolaktatet resp. monohydroklorid- saltet i vattenlösning.
F-2. 3-kloro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pvridinon Denna förening benämnes alternativt 5-kloro-2-metyl-[ä,4'- bipyridin]-6(1H)-on.
En blandning innehållande 18,6 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon och 200 ml ättiksyra upphettades på ett ångbad och behandlades genom att klor bubblades därigenom under fyra timmar.
Efter det att reaktionsblandningen fått svalna till rumstem- puratur tillvaratogs den fasta substansen, tvättades med eter och torkades. Den fasta substansen löstes i vatten, vatten- lösningen neutraliserades med 2N vattenlösning av kaliumhydroxid och blandningen kyldes. Den separerade fasta substansen till- varatogs, tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades .a .~....--.._.-.,.-.-__..... 8ÛÛ8252"2 ”sz ur etanol för erhållning av 3-kloro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)~pyridinon.
På det i exempel F-l eller F-2 beskrivna sättet men med använd- ning av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande 1-Rl-6-(lägre alkyl;-5-PY-2(lH)-pyridinon och brom eller klor i stället för 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon kunde man framställa de 1-Rl-3-bromo(eller kloro)-6~(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)~pyxi- dinoner som anges i exemplen F~3 till F-22.
F-3. 3-kloro-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-4. 3-kloro-6-metyl-5-(3~pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.
F-5. 3-kloro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-6. 3-bromo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyli-2(lfli-pyridinon.
F-7. 3~bromo-6-n-butyl~5-(4~pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.
F-8. 3-kloro-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-9. 3-bromo-5-(4~pyridinyl)-6-tert.-butyl-2(lH)-pyridinon.
F-10. 3~kloro-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F~ll. 3-bromo-6-etyl~5-(2-metyl~4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-12. 3-kloro~6-etyl-5-(2~pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
F-13. 3-kloro-l,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)*Pyridinon.
F-14. 3-kloro-6-etyl-l-(2-hydroxietyl)-5~(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon.
F-15. 3-kloro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-l6. 3-bromo-l,6-dietyl-5-(4-pyridinyl1-2(ln)-pyridinon. 8608252-2 34 F-17. 3-bromo-6-metyl-5-(2-pyridinyl)-2'lH}~pyridinon.
F-18. 3-bromo-6-metyl-5~(5-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-19. 3-bromo~6-etyl-5-(5-etyl~2-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon.
F-20. 3-kloro~6-metyl-5-(4,6-dimetyl~2-pyridinyl)~2(lH)-pyri~ dinon.
F-21. 3~bromo-6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non.
F-22.'3-kloro-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
G. l-Rl-3-Zmono- eller di-(lägre alkyl)amino]-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinoner G-l. 6-metyl-3~metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon Denna förening benämnes alternativt 2-metyl-5-mety1amino~j3,4'- bipyridin]F6(lH)-on.
En blandning innehållande 19 g 3-bromo-6-metyl~5-(4-pyridinyl)- -2(tH)-pyridinon, 250 ml 70%-ig vattenhaltig metylamin, 60 mg kopparbrons och 60 mg kopparsulfat autoklaverades vid l6OOC i 48 timmar. Den kristallina massan upptogs i varm vattenhaltig metanol och blandningen filtrerades för tillvaratagning av produkten. Den fasta substansen (6 g) plus en annan andel (l g) som erhållits genom koncentrering av moderluten och utspädning med metanol löstes i en ringa mängd ättiksyra, filtrerades och filtratet utspäddes med vatten. Den erhållna kristallina fäll- ningen tillvaratogs, tvättades noggrant med vatten och torkades vid 90°C över natten för erhållning av 5,l g 6-metyl-3~metyl- amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smältpunkt 270-275OC under sönderdelning. Denna framställning kan även utföras såsom ovan med användning av en molärt ekvivalent mängd 3-kloro-6- metyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon i stället för 3-bromo-6- metyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon. šyraadditionssalter av 6-metyl-3-metylamino-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)-pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av 8008252-2 35 den ifrågavarande syran till en blandning av 5 g 6-metyl-3- metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i ungefär l0O ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavel- syra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kyl- ning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratag- ning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet. Likaledes framställes syraaddítionssaltet i vattenlösning genom tillsats av molärt ekvivalenta mängder av 6-metyl-3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)"Pyridinon och den ifrågavarande syran till vatten under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.
G-2. 3-etylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)"PYridinon Denna förening benämnes alternativt 5-etylamino-2-metyl-23,4'- bipyridinj-e (lm-on, smältpunkt 25o°c. 1,6 g framställdes på det i exempel G-l beskrivna sättet men med användning av 16,5 g 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon, 110 ml etylamin, 15 ml vatten, 30 mg kopparbrons, 30 mg kopparsulfat, autoklavering vid l5OOC i 45 timmar samt omkristallisation två gånger ur acetonitril.
G-3. 6-metyl-3-(dimetylamin0)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-Qyridinon Denna förening benämnes alternativt 5-(dimetylamino)-2-metyl- -fä,4'-bipyridin]-6(lH)~on.
Till en omrörd lösning innehållande 20 g 3-amino-6-metyl-5- -(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon löst i ZOO ml myrsyra sattes droppvis och under omröring under 5 minuter 20 ml 37%-ig form- aldehydlösning. Reaktionsblandningen återflödeskokades i en timme och 45 minuter, upphettades i vakuum till torrhet och återstoden upptogs i metylendiklorid. Metylendikloridlösningen tvättades med mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och filtrerades. Filtratet torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och lösningsmedlet avdestillerades i vakuum för erhållning av 14 g gul kristallin fast substans. Denna löstes i 250 ml het metylendiklorid, den heta lösningen behandlades med avfärgande träkol och filtrerades och filtratet koncentre- rades i vakuum till nära torrhet och behandlades då med aceto- nitril. Den erhållna blandningen av kristallint material och 8008252-2 36 acetonitril kyldes och den fasta substansen tíllvaratogs och torkades för erhållning av 10,5 g av en gul kristallin produkt innehållande spår av föroreningar (enligt TLC-analys). Den fasta substansen löstes i kloroform och spåren av förorening avlägsnades genom filtrering av kloroformlösningen genom en kiselgelkolonn med diametern 63 mm. Den erhållna produkten (10,5 g) löstes i metylendiklorid, lösningen utspäddes med iso- propylalkohol och koncentrerades i vakuum och ky1des..Fällningen tillvaratogs och torkades vid 8000 för erhållning av 9,0 g 6-metyl-3-(dimetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smält- punkt 223-2z5°c.
På det i exempel G-l eller G-2 beskrivna sättet men med använd- ning av en molärt ekvivalent mängd av den ifrågavarande l-Rl- -3-bromo(eller kloro)-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinonen i stället för 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon och den motsvarande lägre alkylaminen eller di-(lägre alkyl)- aminen kunde man framställa de l~Rl-3-1mono- eller di-(lägre alkyl)amino]-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinoner som anges i exemplen G-4 till G-23 nedan.
G-4; 6-etyl-3-metylamino-5~(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridínon.
G-5. 3-metylamino-6-metyl~5-(3-pyridinyl}-2(IH)-pyridinon.
G-6. 3~n-propylamino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridi- IIOH .
G-7. 3-metylamino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridi- non.
G-8. 6-n-butyl-3-dimctylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
G-9. 3-n-butylaminofö-isobutyl-5-(4+pyridinyl}-2(lH)-pyridinon.
G~lO. 3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-2LlH)'PYridi- IIOTL. 8008252-2 37 G-11. 3-isoprøpylamino-6-n-pentyl-5-(4~pyr1dinyl)-2f1H)"pyridi~ 0011 .
G-12. 6-ety1-3-dietylamino-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon.
G-13. 6-etyl-3-etylamino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
G-14. 3-metylamino-l,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
G-15. 6-etyl-3-etylamino-l-(2-hydroxietyl)-5-(4-pyridinyl)- ~2(lH)-pyridinon.
G-l6. l-etyl-6-metyl-3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non.
G~l7. l,6-dietyl-3-metylamino-5~(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
G-18. 3-n-hexylamin0-6~metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
G-19. 3-etylamino-6~metyl-5-(5-metyl~2~pyridinyl)~2(lH)-pyridí~ TIO!! .
G-20. 6-etyl-5-(5-etyl-2-pyridinyl)-3-dimetylamino-2(lH)- pyridinon.
G-21. 3-diisopropylamino-6-metyl-5-(4,6-dimetyl~2~pyridïnyl)- -2(lH)-pyridinon.
G~22. 3-etylamino-6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon.
G-24. 3-metylamino-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.
H. l~Rl-3-(lägre acylamino)~6-(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)-pyridinoner H-l. 3-acetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-gyridinon Denna förening benämnas alternativt N-11,2-dihydro~6~metyl~2~ oxo-5-(4-pyridinylL7-acetamid. 8008252-25 38 En blandning innehållande lO,l g 3-amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)-pyridinon, 5,7 g ättiksyraaanhydrid och l20 ml pyridin upphettades på ett ångbad i en timme och fick därefter svalna.
Den separerade produkten tillvaratogs och tvättades med eter, torkades och omkristalliserades ur dimetylformamid till bild- ning av 3-acetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
Syraadditionssalter av 3-acetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)-pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av den ifrågavarande syran till en blandning av 5 g 3-acetylamino-6- metyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon i ungefär 100 ml vatten- haltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonat, sulfat resp. fos- fat. Likaledes framställes syraadditionssaltet lämpligen i vattenlösning genom tillsats av molärt ekvivalenta mängder av 3-acetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon och den ifrågavarande syran till vatten och under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.
H-2. 3-12-(acetoxi)propanoylaminqf-6-metyl-2(lH)-pvridinon Till en omrörd blandning innehållande 20,1 g 3-amino-6-metyl- -5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon och 300 ml pyridin vid rums- temperatur sattes droppvis under en tidsperiod av ungefär en timme 16,5 g 2-acetoxipropanoylklorid och den erhållna bland- ningen kyldes på ett isbad. Den separerade produkten tillvara- togs, tvättades med eter, torkades, omkristalliserades ur meta- nol, tvättades successivt med etanol och eter och torkades för erhållning av 3-ÅÉ-(acetoxi)-propanoylaminq7-6-metyl-2(lH)- pyridinon.
Pâ det i exemplen H-l eller H-2 beskrivna sättet men med an- vändning av molärt ekvivalenta mängder av motsvarande l-Rl- -3-amino-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinon och/eller mot- svarande lägre acyleringsmedel i stället för 3-amino-6-mctyl- -S-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon och/eller ättiksyraanhydrid eller 2-acetoxipropanoylklorid kunde man framställa 3-(lägre . 8008252-2 59 acylamino)-5-PY-6-(lägre alkyl)~2(lH)- yridinonerna enligt exemplen H~3 till H-17.
H-3. 3-acetylamino-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
H-4. 6-metyl-3-propionylamino-5-(3-pyridinylš-2(lH)-pyridinon.
H-5. 3-butyrylamino-6-n-propyl-5-(4-pyrldinyl)-2(lH)~pyridinon.
H-6. 6-n-butyl-3-acetylamino~5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
H-7. 3-formylamino-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-2(lH)~ pyridinon.
H-8. 3-acetylamino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.
H-9. 3-12-(acetoxi)propanoylaminQ2-6-etyl-5-(2-metyl~4~pyridi- nyl)-2(lH)-pyridinon.
H-10. 6-etyl-3~propionylamino-5-(3-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.
H-ll. 3~acetylamino-l,6-dimetyl-2-oxo-5-(4~pyridinyl)-2(lH)- pyridinon.
H-12. 3-acetyl-6-etyl-l-(2-hydroxietyl)~5~(4-pyridinyl)-2{lH)- pyridinon.
H-13. l,6~dietyl-3-propionylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non.
H~l4. 3-acetylamino-6-metyl-5-(2-pyridinyl)~2(lH)-Pyridinon.
H-15. 6-etyl-5-(5-etyl-2-pyridinyl)-3-formylamino-2(lH)-pyridi- TIO!! .
H-16. 3-acetylamino-6-metyl-5-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-2flH)- pyridinon. 8008252-2 40 H-17. 3-acetylamino-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
I. 1-Rl-l,2-dihydro-6-(lägre alky])-2-oxo-5-PY-nikotinsyrgr I-l. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridínvlš-nikotinsvra Denna förening benämnes alternativt l,6-dihydro-2-metyl-6-oxo- -jÉ,4'-bipyridin]-5-karboxylsyra. 7 30 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril sattes under omröring till en het lösning innehållande 220 ml vatten och 145 ml koncentrerad svavelsyra. Reaktionsblandningen återflödeskokades i 7 timmar (ungefär l22OC) och fick därefter stå över veckändan vid rumstemperatur. Den utspäddes därefter med vatten, kyldes på ett isbad och försattes droppvis och under omröring med ammoniumhydroxid till neutralt pH. Den er- hållna kristallina fällningen tillvarategs, sköljdes successivt med tre 100 ml-portioner vatten oeh ett flertal gånger med aceton och därefter med eter samt torkades vid SOOC. Det kri- stallina materialet uppslammades med 200 ml kloroform och 200 ml metanol i 30 minuter och blandningen koncentrerades i vakuum till en volym av 150 ml. Den kristallina produkten tillvaratogs och torkades vid 95°C över P2O5 för erhållning av ungefär 24 g produkt. 10 g av produkten upphettades med 200 ml vatten vid nära kokning, blandningen kyldes och den fasta substansen till- varatogs och torkades vid SOOC för erhållning av 9 g l,2-di- hydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra, smältpunkt ) 2so°c.
På det i exempel I-l beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande l-Rl-l,2-dihydro-2- -oxo-5-PY-6-(lägre alkyl)-nikotinonitril i stället för l,2-di- hydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril kunde man framställa l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(lägre alkyl)-nikotin- syrorna enligt exemplen I-2 till I-2l. ' I-2. 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra. l-3. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nikotinsyra.
I-4. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra. 8008252-2 41 I-3. 1,2-dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5-(4~pyridinyl)-nikotinsyra.
I-6. 6-n-butyl-l,2~dihydro-2~oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra.
I-7. l,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridjnyl)-nikotinsyra.
I-8. l,2-dihydro~2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-buty]nikotinsyra.
I-9. 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra.
I~lO. 6-etyl-l,2-dihydro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2~oxønikotin- syra.
I-ll. 6~etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)~nikotinsyra.
I-12. 1,2-dihydro-l,6-dimetyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)~nikotinsyra.
I-13. 6~etyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxietyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)~ nikotinsyra.
I-14. l-etyl-l,2~dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinsyra.
I-15. l,6-dietyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra.
I-16. l,2-dihydro-6~metyl-2~oxo-5-(2-pyridinyl)~nikotinsyra.
I-17. l,2-dihydro-6-metyl~5-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-oxonikotin- syra.
I-18. 6-etyl~5-(5-etyl~2~pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotin- syra.
I-19. l,2-dihydrø-6-metyl-5-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-2-oxo- nikotinsyra.
I-20. l,2-dihydro-6-isopropyl-5~(6-metyl-2-pyridinyl)~2-oxo- nikotinsyra. 8008252-2 42 I-21. l,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nikotinsyra.
J. Lägre alkyl-l-Rl~6-(lägre alkyl)-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY- nikotinater J-l. Etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat 4 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra upphettades i 200 ml återflödeskokande etanol med 1 g metan- sulfonsyra i 18 timmar. Etanolöverskottet avdestillerades i vakuum och återstoden omkristalliserades ur dimetylformamid för framställning av etyl-1,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyri- dinyl)-nikotinat i form av dess metansulfonsyrasalt. Saltet löstes i varmt vatten och lösningen gjordes basisk med ett över- skott av vattenlösning av kaliumkarbonat. Den separerade fasta_ substansen tillvaratogs, torkades, omkristalliserades ur iso- propylalkohol och torkades för erhållning av etyl-l,2-dihydro- -6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat. Dess smältpunkt är 2o4-2o6°c.
Syraadditionssalter av etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4- pyridinyl)-nikotinat framställes bekvämt genom tillsats av den ifrågavarande syran till en blandning av 5 g etyl-l}2- dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat i ungefär lOO ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvara- tagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonat, sulfat resp. fosfat. Likaledes kunde syraadditionssaltet lätt fram- ställas i vattenlösning genom tillsats av molärt ekvivalenta mängder av etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinat och den ifrågavarande syran till vatten under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av mono- laktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.
På det i exempel J-l beskrivna sättet men med användning av molärt ekvivalenta mängder av ifrågavarande l-Rl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-PY-6-(lägre alkyl)-nikotinsyra och lägre alkanol i stället för l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotin- syra och etanol kunde man framställa de lägre alkyl-l-Rl-l,2- dihydro-2-oxo-5-PY-6-(lägre alkyl)-nikotinaten som anges i exemplen J-2 till J-19. l ' 8Ü08252-2 A3 J-2. Metyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat.
J-3. Etyl-6-etyl-l,2~dihydrø-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat.
J-4. n-propyl-1,2-dihydro-6-metyl~2-oxo-5-(3-pyridinyl)-niko- tinat.
J-5. Etyl-l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl~5~(4-pyridinyl)-nikotinat.
J-6. Isopropyl-l,2-dihydrø~2-oxo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)- nikotinat.
J-7. Etyl-6-n-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikoti- nat.
J-8. Etyl-l,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4~pyridinyl)-niko- tinat.
J-9. Metyl-l,2-dihydro-2-oxo~5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl- nikotinat.
J-10. Metyl-1,2-dihydro~2-oxo-6-n-pentyl-5-(4~pyridinyl)-niko- tinat.
J-ll. n-butyl~6-etyl-l,2-dihydro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2- oxonikotinat.
J-12. Etyl-6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nikotinat.
J-13. Etyl-l,2~dihydro~l,6-dimetyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinat.
J-14. Etyl-6-etyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxietyl)-2-oxo-5- -(4-pyridinyl)-nikotinat.
J-15. Etyl-1,6-dietyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinat. 8-008252-2 44 J-l6. n-hexyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-niko- tinat.
J-l7. Metyl-6-etyl-5-(5-etyl-2-pyridinyl)-l,2-dihydro-2-oxo- nikotinet.
J-18. Etyl-l,2-dihydro-6-metyl-5-(4,6-dimetyl~2-pyridinyl)- -2-oxonikotinat.
J-19. Etyl-l,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-niko- tinat.
Föreningarnas enligt formeln I eller deras salters användbar- het såsom kardiotoniska medel framgår av deras effekt vid standardiserade farmakologiska testförfaranden, exempelvis med avseende på förorsakande av en signifikant ökning av den kontraktila kraften i försöken med isolerad kattatria och papillärmuskel och med avseende på förorsakande av en signifi- kant ökning av den kardiska kontraktila kraften vid förfaran- det med bedövade hundar med låg eller minimal förändring av puls och blodtryck. Detaljerade beskrivningar av dessa test- förfaranden återfinnes i det amerikanska patentet 4.072.746.
Vid testning enligt det ovan angivna förfarandet med isolerad kattatria och papillärmuskel visade sig föreningarna med for- meln I vid testning vid doser om 3, 10 eller 30,ug/ml ge en signifikant ökning, dvs. större än 25 %, av den papillära mus- kelkraften och en signifikant ökning, dvs. större än 25 %, av höger atrialkraft, under det att de endast förorsakade en låg procentuell ökning (ungefär l/3 eller mindre än den pro- centuella ökningen av höger atrialkraft eller papillärmuskel- kraft) i höger atrialpuls. 6-(lägre alkyl)-föreningarna enligt formeln I visade sig dessutom helt oväntat vara markant mer aktiva såsom kardiotoniska medel vid testning enligt detta för- farande i jämförelse med motsvarande tidigare kända 6-des- (lägre alkyl)-föreningar. Vissa av dem, t.ex. de vari Q i formeln I är karbamvl och brom, visade sig även vara aktiva såsom kardiotoniska medel under det att i motsats därtill mot- 8008252-2 45 svarande 6-des~(lägre alkyl)-föreningar visas endast vara intermediat, dvs. inte uppvisande kardiotcniska egenskaper.
Den markant högre kardiotoniska aktiviteten för 6-(lägre alkyl)- föreningarna i förhållande till motsvarande tidigare kända 6-osubstituerade föreningar belyses av följande jämförelse av testdata erhållna med användning av de nämnda förfarandena med användning av isolerad kattatria och papillärmuskel: de procentuella ökningarna av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft för 3-amino-6~metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon visade sig vara 96 % och 74 % vid testning vid lO,ug/ml i jäm- förelse med motsvarande ökningar av lO9 i ll,3 % och 49,9 i 8,4 % för 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (amrinon) testad vid lOO/tg/ml, dvs. den 10-dubbla dosen; de procentuella ök- ningarna av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft för 3-amino-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridin visade sig vara 53 % och 37 % vid testning vid 3Aug/ml i jämförelse med mot- svarande ökningar av 54,l i 5,3 % och 33,6 1 4,4 % för 3-amin0- -5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon testad vid 30,ug/ml, dvs. den 10-dubbla dosen; de procentuella ökningarna av papillär- muskelkraft och höger atrialkraft för 1,2-dihydro-6~metyl-2~oxo- -5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril och 6-etyl-l,2-dihydro~2-oxo- -5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril visade sig vara 45 % och 51 % för 6~metylföreningen och 107 % och 79 % för 6-etylföreningen vid testning vid 3,ug/ml i jämförelse med motsvarande ökningar av 65 % och 15 % för den tidigare kända 6~desalkyl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitrilen vid 30,ng/ml, dvs. den lO-dubbla dosen; de procentuella ökningarna av papillär- muskelkraften och höger atrialkraft för l,2-dihydro-6-metyl- -2Éoxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril visade sig vara 135 % och 102 % vid testning vid lO,ng/ml under det att motsvarande tidigare kända 6-desmetylförening var inaktiv vid l0,ag/ml; de procentuella ökningarna av papillärmuskelkraft och höger atrialkraft för 6-metyl~3-metylamino-5~(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon visade sig vara 68 % och 41 % vid testning vid 30,49/ ml i jämförelse med motsvarande ökningar av 64 % och 39 % för den tidigare kända 3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- nonen vid testning vid lOO,ug/ml, dvs. över tre gånger denna dos. 8008252-2 46 Exempel på kardiotoniskt aktiva föreningar med formeln I, vari Q är karbamyl och halo, under det att motsvarande tidigare kända 6-des-(lägre alkyl)-föreningar visas endast vara inter- mediat och inte kardiotoniska medel är: l,2-dihydro-6-metyl- -2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid vid testning enligt kat- atria- och papillärmuskeltestet in vitro visade sig ge vid procentuella ökningar av papillärmuskelkraften och höger atrial- kraft av 35 % resp. 22 % vid 30,ag/ml och 87 % resp. 37% vid 100/üg/ml; 6-etyl-l,2-dihydro-2~oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotin- amid vid testning enligt samma metod visade sig ge procentuella ökningar av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft av 29 resp. 7 % vid lOO,ug/ml och 89 resp. 29 % vid 300,ug/ml; och 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon vid test- ning enligt nämnda kattatria- och papillärmuskeltest in vitro visade sig ge procentuella ökningar av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft av 87 resp. 99 % vid l,O/ag/ml och 107 resp. 58 % vid l0,ug/ml.
Den markant högre kardiotoniska aktiviteten för 6-(lägre alkyl)- föreningarna med formeln I, vari Q är väte, i förhållande till tidigare kända 6-osubstituerade föreningar belyses av följande jämförelse av testdata erhållna med användning av nämnda för- faranden med användning av isolerad kattatria och papillär- muskel: de procentuella ökningarna av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft för 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon visade sig vara ll5 % och 48 % vid testning vid lO,ug/ml i jäm- förelse med motsvarande respektive ökningar av 48 % och 51 % för den tidigare kända 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinonen testad vid 100/mg/ml, dvs. den lO-dubbla dosen; de procentuella ök- ningarna av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft för 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridin visade sig vara 106 % och 50 % vid testning vid 30/tg/ml i jämförelse med motsvarande ökningar av 48 % och 51 % för 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon tesïad vid lOO,ug/ml, dvs. den tredubbla dosen.
Såsom exempel på en kardiotoniskt aktiv förening med formeln I, vari Q är karboki, under det att motsvarande tidigare kända 6- des-(lägre alkyll-föreningar visas endast vara intermediat och 8008252-2 47 inte kardiotoniska medel, visade det sig att l,2-dihydro-6- metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra vid testning enligt det liknande marsvinsatria och papillärmuskeltestet in vitro ge procentuella ökningar av papillärmuskelkraftcn och höger atrzalkraft av 36 % resp. 27 % vid 30/ng/ml och 44 resp. 69 6 vid 100/ßg/ml.
Vid testning enligt det ovan angivna förfarandet med bedövade hundar förorsakade föreningar med formeln I vid intravenös tillförsel i en enda bolusinjektion om 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 och/eller 3,0 mg/kg en signifikant ökning, dvs. större än 25 %, av den kardiska kontraktila kraften eller den kardiska kontraktiliteten med endast låg eller minimal förändring (mind- re än 25 %) av hjärtpuls och blodtryck. 6-(lägre alkyl)-före- ningarna med formeln I visade sig dessutom vara markant mer aktiva såsom kardiotoniska medel vid testning enligt detta för- farande i jämförelse med motsvarande tidigare kända 6-des- (lägre alkyl)-föreningar, vilket framgår av följande exempel: den procentuella ökningen av den kardiska kontraktila kraften eller den kardiska kontraktiliteten för 3-amino-6-metyl-5- -(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon vid testning såsom angetts för de bedövade hundarna vid l,0 mg/kg intravenöst visade sig vara 136 % i jämförelse med 125,67 i l0,59 % för motsvarande 6-des- metylförening, amrinon, vid testning vid den l0~dubbla dosen, dvs. vid l0 mg/kg intravenöst; på liknande sätt var de procen- tuella ökningarna av den kardiska kontraktila kraften för 3-amino-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon vid testning en- ligt samma förfarande vid 0,03 mg/kg och 0,10 mg/kg intravenöst 33 % resp. 72 % i jämförelse med 24,67 i 3,15 % resp. 70,63 i 7,85 % för den tidigare kända substansen amrinon vid testning vid de lO-dubbla doserna, dvs. 0,3 mg/kg och 1,0 mg/kg intra- venöst; de procentuella ökningarna av den kardiska kontraktili- teten för l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotino- nitril vid testning enligt samma förfarande vid 0,03 mg/kg och 0,10 mg/kg visade sig vara 49,5 % resp. 87,5 % i jämförelse med 44 % resp. 78 % för motsvarande tidigare kända 6~desmetyl- förening vid testning vid den 100-dubbla dosen, dvs. vid 3 mg/kg och lO mg/kg eller jämfört med 24,67 1 3,15 % resp. 70,63 i 8008252-2 48 7,85 % för den tidigare kända substansen amrinon vid testning av de 10-dubbla doserna, dvs. vid 0,3 mg/kg resp. 1,0 mg/kg; på liknande sätt var de procentuella ökningarna av den kontrak- tila kraften för 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinonitril vid testning enligt detta förfarande vid doser om 0,03 mg/kg och 0,10 mg/kg 68,5 % resp. 135 % i jämförelse med 44 ä resp. 78 % för motsvarande tidigare kända 6-desmetylföre- ning vid testning vid l00 gånger de respektive doserna, dvs. vid 3 mg/kg resp. 10 mg/kg.
Uppfinningen innefattar en kardiotonisk komposition för ökning av kardisk kontraktilitet, vilken komposition innefattar en farmaceutiskt godtagbar bärare och såsom aktiv komponent den kardiotoniska l-Rl-3-Q-6-(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)-pyridinonen enligt formeln I eller farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter eller katjoniska salter därav. Uppfinningen innefattar även ett sätt för ökning av den kardiska kontraktiliteten hos en patient som erfordrar sådan behandling, vilket innefattar tillförsel till patienten av en effektiv mängd av nämnda l-Rl- -3-Q-6-(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)-pyridinon med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller katjoniskt salt därav. Vid klinisk praxis tillföres föreningen eller saltet därav normalt oralt eller parenteralt i en mångfald olikartade doseringsformer.
Fasta kompositioner för oral tillförsel innefattar komprimerade tabletter, piller, pulver och granuler. I sådana fasta komposi- tioner blandas minst en av de aktiva föreningarna med minst ett inert utspädningsmedel såsom stärkelse, kalciumkarbonat, sacka- ros eller laktos. Dessa kompositioner kan även innehålla ytter- ligare substanser utöver de inerta utspädningsmedlen, t.ex. smörjande medel såsom magnesiumstearat, talk och liknande.
Flytande kompositioner för oral tillförsel innefattar farma- ceutiskt godtagbara emulsioner, lösningar, suspensioner, sira- per och elixirer innehållande inerta utspädningsmedel som van- ligen användes för detta ändamål, t.ex. vatten och flytande paraffin. Utöver inerta utspädningsmedel kan sådana komposi- 8ÛÛ8252-2 49 tioner även innehålla hjälpmedel, t.ex. vätmedel och suspenderan- de medel, samt sötningsmedel, aromatiseringsmedel, parfymer och konserverande medel. Enligt uppfinningen innefattar föreningarna för oral tillförsel även kapslar av absorberbart material, såsom gelatin, innehållande den aktiva komponenten med eller utan till- sats av utspädningsmedel.
Preparat enligt uppfinningen för parenteral tillförsel inne- fattar lösningar, suspensioner och emulsioner i sterilt vatten, blandningar av vatten och organiska lösningsmedel samt orga- niska lösningsmedel. Exempel på organiska lösningsmedel eller suspenderande media är propylenglykol, polyetylenglykol, vege- tabiliska oljor såsom olivolja och injicerbara organiska estrar såsom etyloleat. Dessa kompositioner kan även innehålla hjälp- medel såsom stabiliserande, konserverande, vätande, emulgerande och dispergerande medel.
De kan steriliseras, exempelvis genom filtrering genom ett filter som kvarhâller bakterier, genom tillförsel av sterili- serande medel i kompositionerna, genom bestrålning eller genom upphettning. De kan även framställas i form av sterila fasta kompositioner, som kan upplösas i sterilt vatten eller något annat sterilt injicerbart medium omedelbart före användning.
Procenthalterna av de aktiva föreningarna i kompositionen och sättet för ökning av kardisk kontraktilitet kan varieras så att en lämplig dosering erhålles. Den dosering som tillföres en speciell patient kan varieras beroende på klinikerns bedöm- ning på basis av följande kriterier: tillförselvägen, behand- lingens varaktighet, patientens storlek och kondition, den aktiva komponentens potens och patientens respons. En effektiv doseringsmängd aktiv komponent kan sålunda endast bestämmas av klinikern som beaktar samtliga kriteria och använder sitt bästa omdöme för patientens bästa.

Claims (9)

1. 8008252-2 su PATENTKRAV l. l-Rl-3-Q-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinoner, som har den allmänna formeln PY Q Ri. vari Q är väte, amino, cyano, karbamyl, bromo, kloro, metyl- amino, etylamino, dimetylamino, acetylamino, karboxi, karb- -(Cl~C2)alkoxi eller 2-acetoxi-propanoylamíno, Rl är väte eller metyl, R är metyl, etyl eller n-propyl och PY är 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en (Cl-C4)-alkyl- substituent, eller ett syraadditionssalt eller ett katjoniskt salt därav.
2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att R är metyl eller etyl och PY är 4-pyridinyl.
3. 3-amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon enligt patentkravet l.
4. 3-amino-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon enligt patentkravet l.
5. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril enligt patentkravet l.
6. 6~metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)'PYkidinon.
7. 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
8. Förfarande för framställning av en förening enligt patent- kravet l, k ä-n n e t e c k n a t därav, a) att man bringar en förening, som har formeln 8008252-2 51 R3R4NCH=C-C(=O)-R III I PY vari R och R vardera betecknar lägre alkyl, att reagera 3 4 med malonamid till bildning av en förening med formeln I, vari Q är karbamyl eller b) att man bringar en förening som har formeln III ovan att reagera med N-Rl-Qrcyanoacetamid till bildning av en före- ning med formeln I, vari Q är cyano, att man eventuellt partiellt hydrolyserar en förening av en framställd förening med formeln I, vari Q är cyano för erhåll- ning av motsvarande förening vari Q är karbamyl, att man eventuellt bringar en erhâllen förening med formeln I, vari Q är karbamyl, att reagera med en reagent som kan omvand- la karbamyl till amino till bildning av motsvarande förening vari Q är amino, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är amino, att reagera med en eller två molekvivalenter av ett lägre alkylerande medel till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre alkylamino resp. di-(lägre alkyl)- amino, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är amino, att reagera med ett lägre acylerande medel till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre acyl- amino, att man eventuellt hydrolyserar en erhållen förening med for- meln I, vari Q är cyano, för erhâllning av motsvarande före- ning, vari Q är karboxi, att man eventuellt upphettar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karboxi, med en blandning av koncentrerad sulfon- syra och koncentrerad salpetersyra för erhållning av en mot- svarande förening, vari Q är nitro, varvid nämnda förening, vari Q är nitro, därefter reduceras till bildning av den före- ning, vari Q är amino, -gaoøszsz-2 52 att man eventuellt upphettar en erhållen förening med formeln I, vari Q är cyano eller karboxi, med en vattenhaltig mineral- syra för erhållning av motsvarande förening, vari Q är väte, att man eventuellt med en lägre alkanol förestrar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karboxi, till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre karbalkoxi, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Rl är väte, att reagera med ett alkyleringsnædel som har formeln R'-An, vari R' är lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl och An är en anjon av en stark oorganisk syra eller en organisk sulfonsyra till bildning av motsvarande förening, vari Rl är R', att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är väte, att reagera med halogen till bildning av mot- svarande förening, vari Q är halo, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är halo, att reagera med en lägre alkylamin eller en di-(lägre alkyl)-amin till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre alkylamino resp. di(lägre alkyl)-amino, och att man eventuellt omvandlar en erhållen fri bas till ett syraadditionssalt därav eller omvandlar en erhållen före- ning till ett katjoniskt salt därav.
9. Kardiotonisk komposition för ökning av den kardiska kontrak- tiliteten, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutiskt godtagbar inert bärare och såsom aktiv kompo- nent en effektiv mängd av en förening enligt något av patent- kraven l-7.
SE8008252A 1979-11-26 1980-11-25 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner, forfarande for framstellning av dessa samt en kardiotonisk komposition SE442398B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9750479A 1979-11-26 1979-11-26
US06/135,100 US4297360A (en) 1980-03-28 1980-03-28 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US06/198,461 US4313951A (en) 1979-11-26 1980-10-20 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US06/204,726 US4312875A (en) 1980-03-28 1980-11-06 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8008252L SE8008252L (sv) 1981-05-27
SE442398B true SE442398B (sv) 1985-12-23

Family

ID=27492921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8008252A SE442398B (sv) 1979-11-26 1980-11-25 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner, forfarande for framstellning av dessa samt en kardiotonisk komposition

Country Status (20)

Country Link
AT (1) AT379387B (sv)
CH (1) CH649535A5 (sv)
DE (1) DE3044568A1 (sv)
DK (1) DK151799C (sv)
ES (1) ES8301920A1 (sv)
FI (1) FI76564C (sv)
FR (2) FR2470124B1 (sv)
GB (2) GB2065642B (sv)
GR (1) GR71608B (sv)
HK (2) HK31189A (sv)
IE (1) IE50632B1 (sv)
IL (2) IL61501A (sv)
IT (1) IT1148740B (sv)
LU (1) LU82957A1 (sv)
MX (1) MX155904A (sv)
NL (2) NL192202C (sv)
NO (2) NO154345C (sv)
NZ (1) NZ195564A (sv)
PT (1) PT72106B (sv)
SE (1) SE442398B (sv)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
FR2529891A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
IL69407A (en) * 1982-08-23 1987-10-20 Warner Lambert Co 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL70169A0 (en) * 1982-11-18 1984-02-29 Sterling Drug Inc 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
AU8495091A (en) * 1990-08-21 1992-03-17 Upjohn Company, The Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2008524233A (ja) * 2004-12-16 2008-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのｔｅｃファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−２−オン
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103764672A (zh) 2011-03-01 2014-04-30 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
EP3718546A1 (en) 2011-08-16 2020-10-07 Cardiora Pty Ltd Controlled-release formulation
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
SG11201704980XA (en) 2014-12-22 2017-07-28 Cardiora Pty Ltd Method of treatment
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
GB8315983D0 (en) 1983-07-13
ES507620A0 (es) 1982-11-16
NL192202B (nl) 1996-11-01
SE8008252L (sv) 1981-05-27
FR2553767A1 (fr) 1985-04-26
IE50632B1 (en) 1986-05-28
NO154345B (no) 1986-05-26
IT8026218A0 (it) 1980-11-25
DE3044568A1 (de) 1981-08-27
NO803550L (no) 1981-05-27
HK31189A (en) 1989-04-21
ATA578080A (de) 1985-05-15
NL192202C (nl) 1997-03-04
IL61501A0 (en) 1981-05-20
NZ195564A (en) 1983-09-30
IL61501A (en) 1984-06-29
CH649535A5 (fr) 1985-05-31
FI76564C (sv) 1988-11-10
IL69847A0 (en) 1983-12-30
FI76564B (fi) 1988-07-29
DE3044568C2 (sv) 1990-11-29
NL8006399A (nl) 1981-06-16
FR2470124B1 (fr) 1986-12-19
NL970028I1 (nl) 1997-10-01
DK151799C (da) 1988-06-20
DK151799B (da) 1988-01-04
GR71608B (sv) 1983-06-17
NO156127C (no) 1987-07-29
GB2065642B (en) 1984-04-04
LU82957A1 (fr) 1981-06-04
FR2553767B1 (fr) 1987-01-16
GB2065642A (en) 1981-07-01
MX155904A (es) 1988-05-23
FR2470124A1 (fr) 1981-05-29
NL970028I2 (nl) 1998-03-02
AT379387B (de) 1985-12-27
IE802430L (en) 1981-05-26
DK501180A (da) 1981-05-27
GB2131421B (en) 1985-06-26
PT72106A (fr) 1980-12-01
NO854001L (no) 1981-05-27
IT1148740B (it) 1986-12-03
FI803652L (fi) 1981-05-27
ES8301920A1 (es) 1982-11-16
NO156127B (no) 1987-04-21
GB2131421A (en) 1984-06-20
HK83090A (en) 1990-10-19
NO154345C (no) 1986-09-03
PT72106B (fr) 1981-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE442398B (sv) 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner, forfarande for framstellning av dessa samt en kardiotonisk komposition
US4313951A (en) 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4072746A (en) 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
CA1171856A (en) 5-(pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, 5- (pyridinyl)pyridin-2-amines, preparation and cardiotonic use of some
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
CA1159061A (en) 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use
WO1996018616A1 (en) Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
EP0061774A2 (en) 3-Amino-5-(substituted)-2 (1H) pyridinones and 3-cyano compounds useful as cardiotonics and preparation thereof
US4365065A (en) 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
US4346221A (en) Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones
US4515797A (en) 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
JPH0250903B2 (sv)
US4559352A (en) 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
CA1142941A (en) 5-(pyridinyl)-6-alkyl-2(1h)-pyridinones, their preparation and use as cardiotonics
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
KR850000025B1 (ko) 2(1h)-피리디논의 제조방법
CA1185242A (en) 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone derivatives
NO810989L (no) Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav
KR790001308B1 (ko) 3-아미노-5-(피리디닐)-2(1h)-피리디논류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8008252-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8008252-2

Format of ref document f/p: F