SE442398B - 5- (PYRIDINYL) -2 (1H) -PYRIDINONES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE, AND A CARDIOTONIC COMPOSITION - Google Patents

5- (PYRIDINYL) -2 (1H) -PYRIDINONES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE, AND A CARDIOTONIC COMPOSITION

Info

Publication number
SE442398B
SE442398B SE8008252A SE8008252A SE442398B SE 442398 B SE442398 B SE 442398B SE 8008252 A SE8008252 A SE 8008252A SE 8008252 A SE8008252 A SE 8008252A SE 442398 B SE442398 B SE 442398B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
pyridinyl
compound
methyl
pyridinone
formula
Prior art date
Application number
SE8008252A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8008252L (en
Inventor
George Yohe Lesher
Richard Everett Philion
Donald Frederick Page
Chester Joseph Opalka Jr
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/135,100 external-priority patent/US4297360A/en
Priority claimed from US06/198,461 external-priority patent/US4313951A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of SE8008252L publication Critical patent/SE8008252L/en
Publication of SE442398B publication Critical patent/SE442398B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

áooszsz-2 Föreliggande uppfinning avser föreningar, som har formeln I PY Q Rl vari Q är väte, amino, cyano, karbamyl, bromo, kloro, metyl- amino, etylamino, dimetylamino, acetylamino, karboxi, karb- (Cl-C2)alkoxi eller 2-acetoxi-propanoylamino, Rl är väte eller metyl, R är metyl, etyl eller n-propyl och PY är 4- eller 3- pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en (Cl-C4)-alkylsubsti- tuent, eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter eller katjoniska salter därav. Föreningarna med formeln I är använd- bara såsom kardiotoniska medel vid bestämning enligt standardi- serade farmakologiska testförfaranden. Föreningarna med formeln I, vari Q är karbamyl och cyano och vari Q är väte är även an- vändbara såsom intermediat för framställning av motsvarande föreningar, vari Q är amino resp. halo. Föreningarna med for- meln I, vari Q är halo, är även användbara såsom intermediat för framställning av motsvarande S-[mono- eller di-(lägre alkyl)- aminq]-föreningar. Föredragna utföringsformer är de föreningar med formeln I, vari Q är väte, amino eller cyano, PY är 4-pyri- dinyl eller 3-pyridinyl, Rl är väte och R är metyl eller etyl. The present invention relates to compounds having the formula I PY Q R 1 wherein Q is hydrogen, amino, cyano, carbamyl, bromo, chloro, methylamino, ethylamino, dimethylamino, acetylamino, carboxy, carb- (C 1 -C 2) alkoxy or 2-acetoxy-propanoylamino, R 1 is hydrogen or methyl, R is methyl, ethyl or n-propyl and PY is 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl with a (C 1 -C 4) alkyl substituent, or pharmaceutically acceptable acid addition salts or cationic salts thereof. The compounds of formula I are useful as cardiotonic agents when determined according to standard pharmacological test procedures. The compounds of formula I, wherein Q is carbamyl and cyano and wherein Q is hydrogen are also useful as intermediates for the preparation of corresponding compounds, wherein Q is amino and halo. The compounds of formula I, wherein Q is halo, are also useful as intermediates for the preparation of the corresponding S- [mono- or di- (lower alkyl) -amining] compounds. Preferred embodiments are those compounds of formula I, wherein Q is hydrogen, amino or cyano, PY is 4-pyridinyl or 3-pyridinyl, R 1 is hydrogen and R is methyl or ethyl.

Särskilt föredragna föreningar är l,2-dihydro-6-metyl~2-oxo-5- (4-pyridinyl)-nikotinonitril (formeln I, vari Q är CN, Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl), 3-amino-6-etyl-5-(4-pyridi- nyl)-6-metyl-2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Q är NH2, Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl), 6-metyl-5-(4-pyridinyl)- 2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är metyl) och 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (formeln I, vari Rl är H, PY är 4-pyridinyl och R är etyl), eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.Particularly preferred compounds are 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile (formula I, wherein Q is CN, R 1 is H, PY is 4-pyridinyl and R is methyl) , 3-amino-6-ethyl-5- (4-pyridinyl) -6-methyl-2 (1H) -pyridinone (formula I, wherein Q is NH 2, R 1 is H, PY is 4-pyridinyl and R is methyl), 6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone (formula I, wherein R 1 is H, PY is 4-pyridinyl and R is methyl) and 6-ethyl-5- (4- pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone (formula I, wherein R 1 is H, PY is 4-pyridinyl and R is ethyl), or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Dessa särskilt föredragna utföringsformer har visat sig ha signifikant högre kardiotonisk aktivitet än motsvarande des- alkylföreningar,13-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, 8008252-2 känd såsom amrinon, l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotino- nitril och 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.These particularly preferred embodiments have been found to have significantly higher cardiotonic activity than the corresponding desalkyl compounds, 13-amino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, known as amrinone, 1,2-dihydro- 2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile and 5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

Man kan framställa en förening med formeln I enligt defini- tionen ovan medelst ett förfarande, som innefattar a) reaktion av en förening som har formeln R3R4NCH=C-C(=O)-R III PY vari R3 och R4 vardera betecknar lägre alkyl, med malonamid till bildning av en förening med formeln I, vari Q är karbamyl, eller b) reaktion av en förening med formeln III ovan med N-Rlaü-cyanoacetamid till bildning av en förening med formeln I, vari Q är cyano, att man eventuellt partiellt hydrolyserar en förening av en framställd förening med formeln I, vari Q är cyano för erhåll- ning av motsvarande förening, vari Q är karbamyl, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karbamyl, att reagera med en reagent som kan omvand- la karbamyl till amino till bildning av motsvarande förening, vari Q är amino, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är amino, att reagera med en eller två molekvivalenter av ett lägre alkylerande medel till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre alkylamino resp. di-(lägre alkyl)- amino, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är amino, att reagera med ett lägre acylerande medel till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre acyl- amino, att man eventuellt hydrolyserar en erhållen förening med for- meln I, vari Q är cyano, för erhållning av motsvarande före- ning, vari Q är karboxi, 8008252-2 att man eventuellt upphettar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karboxi, med en blandning av koncentrerad sulfon- _syra och koncentrerad salpetersyra för erhållning av en mot- svarande förening, vari Q är nitro, varvid nämnda förening, vari Q är nitro, därefter reduceras till bildning av den före- ning, vari Q är amino, att man eventuellt upphettar en erhållen förening med formeln I, vari Q är cyano eller karboxi, med en vattenhaltig mineral- syra för erhållning av motsvarande förening, vari Q är väte, att man eventuellt med en lägre alkanol förestrar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karboxi, till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre karbalkoxi, att man eventuellt bringar en erhâllen förening med formeln I, vari Rl är väte, att reagera med ett alkyleringsmedel som har formeln R'-An, vari R' är lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl och An är en anjon av en stark oorganisk syra eller en organisk sulfonsyra till bildning av motsvarande förening, vari Rl är R', att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är väte, att reagera med halogen till bildning av mot- svarande förening, vari Q är halo, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är halo, att reagera med en lägre alkylamin eller en di-(lägre alkyl)-amin till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre alkylamino resp. di-(lägre alkyl)-amino, och att man eventuellt omvandlar en erhållen fri bas till ett syraadditionssalt därav eller omvandlar en erhållen förening till ett katjoniskt salt därav.A compound of formula I as defined above may be prepared by a process which comprises a) reacting a compound having the formula R 3 R 4 NCH = CC (= O) -R III PY wherein R 3 and R 4 each represent lower alkyl, with malonamide to form a compound of formula I, wherein Q is carbamyl, or b) reacting a compound of formula III above with N-R 10 -cyanoacetamide to form a compound of formula I, wherein Q is cyano, optionally partially hydrolyzing a compound of a prepared compound of formula I, wherein Q is cyano to give the corresponding compound, wherein Q is carbamyl, optionally bringing a obtained compound of formula I, wherein Q is carbamyl, to react with a reagent which can converting carbamyl to amino to give the corresponding compound, wherein Q is amino, optionally bringing a resulting compound of formula I, wherein Q is amino, to react with one or two molar equivalents of a lower alkylating agent to form the corresponding compound wherein Q is lower alkylamino resp. di- (lower alkyl) -amino, optionally reacting a resulting compound of formula I, wherein Q is amino, to react with a lower acylating agent to form the corresponding compound, wherein Q is lower acylamino, optionally hydrolyzing an obtained compound of formula I, wherein Q is cyano, to give the corresponding compound, wherein Q is carboxy, optionally heating an obtained compound of formula I, wherein Q is carboxy, with a mixture of concentrated sulfonic acid and concentrated nitric acid to give a corresponding compound wherein Q is nitro, said compound wherein Q is nitro then being reduced to form the compound wherein Q is amino, optionally heating a a compound of formula I, wherein Q is cyano or carboxy, with an aqueous mineral acid to give the corresponding compound, wherein Q is hydrogen, optionally esterifying with a lower alkanol an obtained compound of formula I, wherein Q is carboxy, ti to form the corresponding compound, wherein Q is lower carbalkoxy, optionally reacting a obtained compound of formula I, wherein R 1 is hydrogen, with an alkylating agent having the formula R'-An, wherein R 'is lower alkyl or lower hydroxyalkyl and An is an anion of a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid to form the corresponding compound, wherein R 1 is R ', optionally bringing a resulting compound of formula I, wherein Q is hydrogen, to react with halogen to form corresponding compound, wherein Q is halo, optionally reacting an obtained compound of formula I, wherein Q is halo, to react with a lower alkylamine or a di- (lower alkyl) -amine to form the corresponding compound, wherein Q is lower alkylamino resp. di- (lower alkyl) -amino, and optionally converting a resulting free base to an acid addition salt thereof or converting a obtained compound to a cationic salt thereof.

Man kan bringa en PY-metyl-(lägre alkyl)-keton som har formeln PY-CH2-C(=0)-R (II) att reagera med di(lägre alkyl)-formamid- di-(lägre alkyl)-acetal till bildning av 1-PY-2-/di-(lägre alkyl)amino/-etenyl-(lägre alkyl)-ketonen med formeln III R3R4NCH=ç-C(=O)-R III PY vari R3 och R4 vardera betecknar lägre alkyl och en företrädes- vis metyl, och PY, R, Rl och R' har den vid formeln I ovan an- m:- :s-w. z-»v- _ _ [MW 8008252-2 givna betydelsen. Dessa l-(pyridinyl)-2-/di-(lägre alkyl)-aminq7- etenyl-(lägre alkyl)-ketoner med formeln III ovan, vari PY och R har den vid formeln I angivna betydelsen, eller syraadditions- salter därav, utgör nya föreningar enligt en aspekt av upp- finningen.A PY-methyl- (lower alkyl) ketone having the formula PY-CH 2 -C (= O) -R (II) can be reacted with di (lower alkyl) -formamide- di- (lower alkyl) -acetal to form 1-PY-2- [di- (lower alkyl) amino] -ethenyl- (lower alkyl) ketone of the formula III R3R4NCH = ç-C (= O) -R III PY wherein R3 and R4 each represent lower alkyl and a preferably methyl, and PY, R, R1 and R 'have the formula I above: m: -: sw. z- »v- _ _ [MW 8008252-2 given meaning. These 1- (pyridinyl) -2- [di- (lower alkyl) -amino] -ethenyl- (lower alkyl) ketones of formula III above, wherein PY and R have the meaning given in formula I, or acid addition salts thereof, constitute new associations according to one aspect of the invention.

Uppfinningen innefattar även en kardiotonisk komposition för ökning av kardisk kontraktilitet, vilken komposition inne- fattar en farmaceutisktgodtagbar bärare och, såsom aktiv kompo- nent därav en effektiv mängd av en kardiotonisk l-Rl-3-Q-5-PY- -6-R-2(lH)-pyridinon med formeln I, vari Rl, Q, PY och R var- dera har den vid formeln I angivna betydelsen eller farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter eller katjoniska salter därav.The invention also includes a cardiotonic composition for increasing cardiac contractility, which composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier and, as an active component thereof, an effective amount of a cardiotonic 1-R1-3-Q-5-PY--6-R -2 (1H) -pyridinone of formula I, wherein R 1, Q, PY and R each have the meaning given in formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts or cationic salts thereof.

Man kan öka kardisk kontraktilitet hos en patient, som erford- rar sådan behandling, enligt ett förfarande vilket innefattar tillförsel till patienten av en effektiv mängd av en kardio- tonisk l-Rl-3-Q-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon med formeln I, vari Rl, Q, PY och R har den vid formeln I angivna betydelsen, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller ett katjoniskt salt därav.Cardiac contractility can be increased in a patient requiring such treatment, according to a method which comprises administering to the patient an effective amount of a cardiotonic 1-R1-3-Q-5-PY-6-R-2. (1H) -pyridinone of formula I, wherein R 1, Q, PY and R have the meaning given in formula I, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or a cationic salt thereof.

Uttrycket “lägre alkyl" avser i föreliggande sammanhang såsom betydelse för R, såsom betydelse för Rl, såsom betydelse för “lägre alkyl" i lägre alkylamino eller di-(lägre alkyl)-amino, såsom betydelse för Q eller såsom en substituent i PY i formeln I, avser alkylgrupper med 1-6 kolatomer som kan bilda raka eller grenade kedjor, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, isobutyl, n-amyl, n-hexyl och liknande.The term "lower alkyl" in the present context means as meaning for R, as meaning for R1, as meaning for "lower alkyl" in lower alkylamino or di- (lower alkyl) amino, as meaning for Q or as a substituent in PY in Formula I, refers to alkyl groups having 1-6 carbon atoms which may form straight or branched chains, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, n-amyl , n-hexyl and the like.

Uttrycket “lägre hydroxialkyl" avser i föreliggande sammanhang, t.ex. såsom en av betydelserna för Rl i formeln I, hydroxi- alkylgrupper med 2-6 kolatomer och uppvisande dess hydroxi- grupp och dess fria valensbildning (eller anslutande bindning) vid olika kolatomer, exempelvis 2-hydroxietyl, 2-hydroxipropyl, 3-hydroxipropyl, 2-hydroxi-2-metylpropyl, 2-hydroxi-1,l-dimetyl- Booszsz-2 etyl, 4-hydroxibutyl, 5-hydroxipentyl, 6-hydroxihexyl och lik- nande.The term "lower hydroxyalkyl" as used herein, for example, as one of the meanings of R1 in formula I, refers to hydroxyalkyl groups having 2 to 6 carbon atoms and having its hydroxy group and its free valence formation (or connecting bond) at various carbon atoms , for example 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-1,1-dimethyl-Booszsz-2 ethyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl and the like - nande.

Exempel på PY i formeln I, vari PY är 4-, 3- eller 2-pyridinyl med l eller 2 lägre alkylsubstituenter är följande grupper: 2-metyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 3~metyl-4-pyri- dinyl, 2-metyl-3-pyridinyl, 6-metyl-3-pyridinyl (alternativt benämnd 2-metyl-5-pyridinyl), 4-metyl-2-pyridinyl, 6-metyl-2- pyridinyl, 2,3-dimetyl-4-pyridinyl, 2,6-dimetyl-4-pyridinyl, 4,6-dimetyl-2-pyridinyl, 2-etyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4- pyridinyl, 2-n-butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6- dietyl-4-pyridinyl, 2,6-dietyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl- -4-pyridinyl, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyl och liknande.Examples of PY in formula I, wherein PY is 4-, 3- or 2-pyridinyl having 1 or 2 lower alkyl substituents are the following groups: 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl -4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (alternatively referred to as 2-methyl-5-pyridinyl), 4-methyl-2-pyridinyl, 6-methyl-2-pyridinyl, 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 4,6-dimethyl-2-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n butyl-4-pyridinyl, 2-n-hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl--4-pyridinyl, 2,6 -di-n-hexyl-4-pyridinyl and the like.

Uttrycket "lägre acyl" avser i föreliggande sammanhang, t.ex. i uttrycket 3-(lägre acylamino) såsom substituent i föreningarna med formeln I (Q är lägre acylamino) avser alkanoylgrupper uppvisande från l-6 kolatomer, företrädesvis l-4, vari sub- stituenterna utväljes bland hydroxi, acetoxi och propionoxi, innefattande de rakkedjiga och de grenkedjiga grupperna, t.ex. formyl, acetyl, propionyl (n-propanoyl), butyryl (n-butanoyl), isobutyryl (2-metyl-n-propanoyl), kaproyl (n-hexanoyl), hydroxi- acetyl , Gf--hydroxipropionyl , ß-hyd roxipropionyl , GL-acetoxipro- pionyl, propionoxiacetyl, /9-acetoxipropionyl, xracetoxibuty- ryl och liknande.The term "lower acyl" in the present context refers to e.g. in the term 3- (lower acylamino) as a substituent in the compounds of formula I (Q is lower acylamino) refers to alkanoyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4, wherein the substituents are selected from hydroxy, acetoxy and propionoxy, including the straight chain and the branch chain groups, e.g. formyl, acetyl, propionyl (n-propanoyl), butyryl (n-butanoyl), isobutyryl (2-methyl-n-propanoyl), caproyl (n-hexanoyl), hydroxyacetyl, Gf-hydroxypropionyl, β-hydroxypropionyl, GL-acetoxypropionyl, propionoxyacetyl, β-acetoxypropionyl, xracetoxybutyryl and the like.

Föreningarna med formlerna I och III är användbara både i den fria basformen och i form av syraadditionssalterna och båda formerna faller inom ramen för uppfinningen. Syraadditions- salterna är helt enkelt en bekvämare användningsform; och i praktiken är användningen av saltformen inherent användning av basformen. De syror som kan användas för att framställa syraadditionssalterna innefattar företrädesvis sådana som vid kombination med den fria basen bildar farmaceutiskt god- tagbara salter, dvs. salter vars anjoner är relativt oskadliga för den animala organismen i farmaceutiska doser av salterna, varigenom den fria basens (I) välgörande kardiotoniska egen- skaper inte störs av bieffekter som tillskrives anjonerna. sooszszfz Vid tillämpning av uppfinningen är det lämpligt att använda den fria basformen; lämpliga farmaceutiskt godtagbara salter inom ramen för uppfinningen är emellertid de som härrör från mineral- syror såsom klorvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och sulfamid- syra samt organiska syror såsom ättiksyra, citronsyra, mjölksyra, vinsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, p- toluensulfonsyra, cyklohexylsulfamidsyra, kininsyra och lik- nande, som ger hydroklorid, sulfat, fosfat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, metansulfonat, etansulfonat, bensen- sulfonat, p-toluensulfonat, cyklohexylsulfamat resp. kinat.The compounds of formulas I and III are useful both in the free base form and in the form of the acid addition salts and both forms fall within the scope of the invention. The acid addition salts are simply a more convenient form of use; and in practice the use of the salt form is inherent use of the base form. The acids which can be used to prepare the acid addition salts preferably include those which in combination with the free base form pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts whose anions are relatively harmless to the animal organism in pharmaceutical doses of the salts, whereby the beneficial cardiotonic properties of the free base (I) are not disturbed by side effects attributed to the anions. sózszfz In practicing the invention, it is convenient to use the free base form; however, suitable pharmaceutically acceptable salts within the scope of the invention are those derived from mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid as well as organic acids such as acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonicuronic acid, p-sulfonic acid , quinic acid and the like, which give hydrochloride, sulphate, phosphate, sulphamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate, cyclohexylsulphamate resp. kinat.

Syraadditionssalterna av den basiska föreningen (I eller III) framställes antingen genom upplösning av den fria basen i en vattenlösning eller en vatten/alkohol-lösning eller något annat lämpligt lösningsmedel innehållande den ifrågavarande syran och isolation av saltet genom indunstning av lösningen eller genom reaktion av den fria basen och syran i ett orga- niskt lösningsmedel, varvid saltet direkt separerar eller kan erhållas genom koncentration av lösningen. Även om farmaceutiskt godtagbara salter av de basiska före- ningarna (I eller III) föredrages faller alla syraadditions- salter inom ramen för uppfinningen. Alla syraadditionssalter är användbara såsom källor för den fria basformen även om det speciella saltet per se är önskvärt endast såsom en intermediär produkt såsom exempelvis när saltet bildas endast för renings- eller identificeringsändamål eller när det användas såsom ett intermediat för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart salt genom jonbytarförfaranden.The acid addition salts of the basic compound (I or III) are prepared either by dissolving the free base in an aqueous solution or an aqueous / alcoholic solution or other suitable solvent containing the acid and isolating the salt by evaporation of the solution or by reacting it. the free base and the acid in an organic solvent, whereby the salt separates directly or can be obtained by concentrating the solution. Although pharmaceutically acceptable salts of the basic compounds (I or III) are preferred, all acid addition salts fall within the scope of the invention. All acid addition salts are useful as sources of the free base form although the particular salt per se is desirable only as an intermediate product such as when the salt is formed for purification or identification purposes only or when used as an intermediate for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt by ion exchange procedures.

Andra farmaceutiskt godtagbara salter av föreningen med formeln I är de katjoniska salter som härrör från starka oorganiska eller organiska baser, t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, trimetylammoniumhydroxid, till bildning av motsvarande 1- eller N-katjoniska salt, t.ex. natrium-, kalium- resp. trimetylamo- niumsaltet, dvs. katjonen bindes vid l- eller N-ställning i 2(lH)-pyridinonringen. 8 Molstrukturerna för föreningarna med formeln I och III bestämdes på basis av bevismaterial erhållna genom IR-, NMR- och mass- spektra samt på basis av överensstämmelse mellan beräknade och funna värden vid elementaranalyser.Other pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula I are those cationic salts derived from strong inorganic or organic bases, e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, trimethylammonium hydroxide, to give the corresponding 1- or N-cationic salt, e.g. sodium, potassium resp. the trimethylammonium salt, i.e. the cation is bound at the 1 or N position in the 2 (1H) -pyridinone ring. The molecular structures of the compounds of formula I and III were determined on the basis of evidence obtained by IR, NMR and mass spectra and on the basis of agreement between calculated and found values in elemental analyzes.

Sättet för användning och tillämpning av uppfinningen beskrives nedan helt allmänt, varigenom en fackman kan utnyttja densamma.The method of use and application of the invention is described below in general terms, whereby a person skilled in the art can utilize it.

Framställningen av l-PY-2-(dimetylamino)-etenyl-(lägre alkyl)- keton (III) genom reaktion av PY-metyl-(lägre alkyl)-keton (II) med dimetylformamid-di-(lägre alkyl)-acetal utföres genom blandning av reaktanterna i närvaro eller frånvaro av ett lämp- ligt lösningsmedel. Reaktionen utföres lämpligen vid rumstempera- tur, dvs. ungefär 20-ZSOC, eller genom värmning av reaktanterna upp till ungefär lOO°C, företrädesvis i ett aprotiskt lösnings- medel, lämpligen hexametylfosforamid på grund av metoden för framställning av PY-metyl-(lägre alkyl)-keton såsom anges nedan i exempel A-l. Andra lämpliga lösningsmedel innefattar tetra- hydrofuran, dimetylformamid, acetonitril, eter, bensen, dioxan och liknande. Likaledes kan reaktionen utföras utan något lös- ningsmedel, företrädesvis med användning av ett överskott av dimetylformamid-di-(lägre alkyl)-acetal. Detta förfarande be- lyses ytterligare nedan i exemplen A-l till A-17.The preparation of 1-PY-2- (dimethylamino) -ethenyl- (lower alkyl) -ketone (III) by reaction of PY-methyl- (lower alkyl) -ketone (II) with dimethylformamide-di- (lower alkyl) -acetal is carried out by mixing the reactants in the presence or absence of a suitable solvent. The reaction is suitably carried out at room temperature, i.e. about 20-ZSOC, or by heating the reactants up to about 100 ° C, preferably in an aprotic solvent, preferably hexamethylphosphoramide due to the method of preparing PY-methyl (lower alkyl) ketone as set forth below in Example A1 . Other suitable solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, ether, benzene, dioxane and the like. Likewise, the reaction can be carried out without any solvent, preferably using an excess of dimethylformamide di- (lower alkyl) acetal. This procedure is further illustrated below in Examples A-1 to A-17.

De intermediära PY-metyl-(lägre alkyl)-ketonerna (II) är all- mänt kända föreningar som framställes enligt kända metoder [t.ex. såsom anges i Rec. trav. chim lg, 522 (l953); amerikanska patentskriften 3.133.077 (5-12-64); Bull. Soc. Chim lggâ, 4132; Chem. Abstrs. 12, 8539h (l973); Chem. Abstrs. ål, l20.40la (1974), J. org. Chem. _33, 3834 <1974); chem. Abstrs. gl, 6s94q (l977); J. Org. Chem. gå, 2286 (l978L7.The intermediate PY-methyl (lower alkyl) ketones (II) are well known compounds which are prepared by known methods [e.g. as stated in Rec. trot. chim lg, 522 (l953); U.S. Patent 3,133,077 (5-12-64); Bull. Soc. Chim lggâ, 4132; Chem. Abstrs. 12, 8539h (1973); Chem. Abstrs. eel, 120.40la (1974), J. org. Chem. _33, 3834 <1974); chem. Abstrs. gl, 6s94q (1977); J. Org. Chem. go, 2286 (l978L7.

Reaktionen av l-PY-2-(dimetylamino)-etenyl-(lägre alkyl)-keton (III) med N-Rlflß-cyanoacetamid till bildning av l-Rl-l,2-di- hydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinonitril (I, vari Q-är CN) utföres företrädesvis genom upphettning av reaktanterna i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel.The reaction of 1-PY-2- (dimethylamino) -ethenyl- (lower alkyl) -ketone (III) with N-R1-β-cyanoacetamide to form 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5- PY-6-R-nicotinonitrile (I, wherein Q 1 is CN) is preferably carried out by heating the reactants in a suitable solvent in the presence of a basic condensing agent.

, Reaktionen utföres lämpligen med användning av en alkali-lägre 8008252-2 alkoxid, företrädesvis natriummetoxid eller -etoxid, i dimetyl- formamid. Vid tillämpning av uppfinningen utföres reaktionen i återflödeskokande dimetylformamid med användning av natrium- metoxid. Alternativt kan metanol och natriummetoxid eller eta- nol och natriumetoxid användas såsom lösningsmedel och basiskt kondensationsmedel; emellertid erfordras en längre upphettnings- period. Andra basiska kondensationsmedel och lösningsmedel inne- fattar natriumhydrid, litiumdietylamid, litiumdiisopropylamid och liknande, i ett aprotiskt lösningsmedel, t.ex. tetrahydro- furan, acetonitril, eter, bensen, dioxan och liknande. Detta förfarande belyses närmare nedan i exemplen B-l till B-21.The reaction is conveniently carried out using an alkali lower alkoxide, preferably sodium methoxide or ethoxide, in dimethylformamide. In practicing the invention, the reaction is carried out in refluxing dimethylformamide using sodium methoxide. Alternatively, methanol and sodium methoxide or ethanol and sodium ethoxide may be used as solvent and basic condensing agent; however, a longer heating period is required. Other basic condensing agents and solvents include sodium hydride, lithium diethylamide, lithium diisopropylamide and the like, in an aprotic solvent, e.g. tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzene, dioxane and the like. This procedure is further illustrated below in Examples B-1 to B-21.

Alternativt kan l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinamid (I, Q är karbamyl och Rl är väte) framställas direkt genom reaktion av l-PY-2-(R3R4~amino)-etenyl-(lägre alkyl)-keton med formeln III med malonamid.Alternatively, 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamide (I, Q is carbamyl and R 1 is hydrogen) can be prepared directly by reacting 1-PY-2- (R 3 R 4 -amino) -ethenyl - (lower alkyl) ketone of formula III with malonamide.

Den partiella hydrolysen av l-Rl-1,2-dihydro~2-oxo-5~PY-6-R- nikotinonitril (I, vari Q är cyano) till bildning av l,2-di- hydro-2-oxo-5-PY-6~R~nikotinamid (I, vari Q är karbamyl) ut- föres genom upphettning därav (I, vari Q är cyano) med koncen- trerad svavelsyra. Under det att reaktionen lämpligen och före- trädesvis utföres genom upphettning av reaktanterna på ett ång- bad eller ett oljebad vid ungefär 90-IOOOC kan temperaturinter- vallet för reaktionen variera från ungefär 70 till l20oC. Detta förfarande belyses nedan i exemplen C-l till C-21.The partial hydrolysis of 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile (I, wherein Q is cyano) to give 1,2-dihydro-2-oxo- 5-PY-6-R-nicotinamide (I, wherein Q is carbamyl) is carried out by heating thereof (I, wherein Q is cyano) with concentrated sulfuric acid. While the reaction is conveniently and preferably carried out by heating the reactants on a steam bath or an oil bath at about 90 DEG-100 DEG C., the temperature range for the reaction may vary from about 70 DEG to 120 DEG C. This procedure is illustrated below in Examples C-1 to C-21.

Omvandling av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinamid (I, vari Q är karbamyl) till l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(IH)-pyridinon (I, vari Q är amino) utföres genom reaktion av substansen (I, vari Q är karbamyl) med en reagent som kan omvandla karbamyl 8008252-2 10 till amino, t.ex. ett alkalimetallhypohalit, blytetraacetat.Conversion of 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamide (I, wherein Q is carbamyl) to 1-R1-3-amino-5-PY-6-R- 2 (1H) -pyridinone (I, wherein Q is amino) is carried out by reacting the substance (I, wherein Q is carbamyl) with a reagent capable of converting carbamyl to amino, e.g. an alkali metal hypohalite, lead tetraacetate.

Denna reaktion utföres lämpligen genom upphettning av en vatten- haltig blandning innehållande ett alkalimetallhypohalit, före- trädesvis natriumhypobromit eller -hypoklorit, och I vari Q är karbamyl, med efterföljande surgörning av reaktionsblandningen, företrädesvis med en vattenhaltig mineralsyra, t.ex. klorväte- syra. Reaktionen kan utföras vid från ungefär 40 till lOO°C, företrädesvis från 70 till IOOOC. Detta förfarande belyses nedan i exemplen D-l till D-Zl.This reaction is conveniently carried out by heating an aqueous mixture containing an alkali metal hypohalite, preferably sodium hypobromite or hypochlorite, and in which Q is carbamyl, with subsequent acidification of the reaction mixture, preferably with an aqueous mineral acid, e.g. hydrochloric acid. The reaction can be carried out at from about 40 to 100 ° C, preferably from 70 to 100 ° C. This procedure is illustrated below in Examples D-1 to D-Z1.

Alternativt kan l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino) framställas genom upphettning av 5-PY-6-R-2(lH)-pyridi- non med en blandning av salpetersyra och svavelsyra till bild- ning av 3-nitro-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon och antingen direkt reduktion av 3-nitroföreningen till bildning av 3-amino-5-PY- -6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino och Rl är väte) eller på så sätt att man först alkylerar (se nästa stycke) 3-nitroföreningen till bildning av l-Rl-3-nitro-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon och reduk- tion av 3-nitroföreningen till bildning av l-Rl-3-amino-5-PY-6- -R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino och Rl är lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl).Alternatively, 1-R1-3-amino-5-PY-6-R-2 (1H) -pyridinone (I, Q is amino) can be prepared by heating 5-PY-6-R-2 (1H) -pyridine with a mixture of nitric acid and sulfuric acid to give 3-nitro-5-PY-6-R-2 (1H) -pyridinone and either direct reduction of the 3-nitro compound to give 3-amino-5-PY- -6-R-2 (1H) -pyridinone (I, Q is amino and R1 is hydrogen) or by first alkylating (see next paragraph) the 3-nitro compound to give 1-R1-3-nitro-5 -PY-6-R-2 (1H) -pyridinone and reduction of the 3-nitro compound to form 1-R1-3-amino-5-PY-6--R-2 (1H) -pyridinone (I, Q is amino and R 1 is lower alkyl or lower hydroxyalkyl).

Alternativt kan föreningar med formeln I, vari Rl är lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl, framställas genom reaktion av motsvarande l-osubstituerade föreningar med formeln I, vari Rl är väte, med en lägre alkyl- eller lägre hydroxialkyl-ester av en stark oorganisk syra eller en organisk sulfonsyra, före- trädesvis i närvaro av en syraacceptor.Alternatively, compounds of formula I, wherein R 1 is lower alkyl or lower hydroxyalkyl, may be prepared by reacting the corresponding 1-unsubstituted compounds of formula I, wherein R 1 is hydrogen, with a lower alkyl or lower hydroxyalkyl ester of a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid, preferably in the presence of an acid acceptor.

Omvandlingen av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinonitril (I, Q är cyano) till l-Rl-5-PY-6-R-2(lH)-PYridinon (I, Q är väte) utföres genom upphettning av I, vari Q är cyano såsom ovan, med en vattenhaltig mineralsyra, företrädesvis 50 %-ig svavelsyra, först till bildning av I, vari Q är karboxi, och därefter under fortsatt upphettning under en längre tidsperiod, (varvid 3-karboxylsyran dekarboxyleras till bildning av I, vari Q är väte. Detta förfarande belyses nedan i eremplen E-l till -E-21- 3ÛÛ3252~2 11 Reaktionen av l-Rl-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är väte) med halogen till bildning av motsvarande 3-haloförening (I, Q är halo) utföres genom blandning av reaktanterna i ett lämpligt lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, varvid ett föredraget lösningsmedel är ättiksyra. Reaktionen utföres lämpligen vid rumstemperatur eller genom upphettning av reak- tanterna till temperaturer upp till ungefär lOOoC.The conversion of 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile (I, Q is cyano) to 1-R1-5-PY-6-R-2 (1H) - PYridinone (I, Q is hydrogen) is carried out by heating I, wherein Q is cyano as above, with an aqueous mineral acid, preferably 50% sulfuric acid, first to form I, wherein Q is carboxy, and then with continued heating for a longer period of time, (wherein the 3-carboxylic acid is decarboxylated to give I, wherein Q is hydrogen. This procedure is illustrated below in Examples E1 to the reaction of 1-R1-5-PY-6-R -2 (1H) -pyridinone (I, Q is hydrogen) with halogen to give the corresponding 3-halo compound (I, Q is halo) is carried out by mixing the reactants in a suitable solvent which is inert under the reaction conditions, a preferred solvent being The reaction is conveniently carried out at room temperature or by heating the reactants to temperatures up to about 100 ° C.

Föredragna halogener är brom och klor. Varje inert lösnings- medel kan användas, t.ex. dimetylformamid, kloroform, ättik- syra och liknande. Detta förfarande belyses nedan i exemplen F-1 till F-22.Preferred halogens are bromine and chlorine. Any inert solvent can be used, e.g. dimethylformamide, chloroform, acetic acid and the like. This procedure is illustrated below in Examples F-1 to F-22.

Reaktionen av l-Rl-3-halo-5-PY-2(lH)-pyridinon (I, Q är halo) med en lägre alkylamin eller en di-(lägre alkyl)-amin till bildning av motsvarande l-Rl-3-(lägre alkylamíno)-5-PY-6-R-2(lH)- -pyridinon (I, Q är lägre alkylamino) eller l-Rl-3-[di-(lägre aikynaminaj-s-PY-z(un-pyriainon fr, Q är di-(iägre alkyn- aminq] utföres genom upphettning av reaktanterna i en autoklav vid ungefär llO-l80°C, företrädesvis vid ungefär 145-l65°C och företrädesvis i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. vatten, dimetylformamid, dioxan, 1,2-dimetoxietan och liknande eller blandningar därav. Detta förfarande belyses nedan i exemplen G-l, G-2, G-3 till G~7, G-9 till G-19 och G-21 till G-23.The reaction of 1-R1-3-halo-5-PY-2 (1H) -pyridinone (I, Q is halo) with a lower alkylamine or a di- (lower alkyl) -amine to form the corresponding 1-R1-3 - (lower alkylamino) -5-PY-6-R-2 (1H) -pyridinone (I, Q is lower alkylamino) or 1-R1-3- [di- (lower alkynaminaj-s-PY-z (un -pyramidone fr, Q is di- (lower alkyne amination) is carried out by heating the reactants in an autoclave at about 110-180 ° C, preferably at about 145-165 ° C and preferably in a suitable solvent, eg water , dimethylformamide, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like or mixtures thereof This process is illustrated below in Examples G1, G-2, G-3 to G-7, G-9 to G-19 and G-21 to G- 23.

En alternativ förfarandeaspekt av uppfinningen för framställ- ning av l-Rl-3~/mono- eller di-(lägre alkyl)aminq]-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinon innefattar reaktion av motsvarande 3- aminoförening med en eller två molekvivalenter av ett lägre alkyleringsmedel.An alternative process aspect of the invention for the preparation of 1-R1-3- / mono- or di- (lower alkyl) amino] -5-PY-6- (lower alkyl) -2 (1H) -pyridinone comprises reacting the corresponding 3-amino compound with one or two molar equivalents of a lower alkylating agent.

En föredragen metod för framställning av l-Rl-3-dimetylamino- -5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är dimetylamino) utföres genom reaktion av l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino) med en blandning av formaldehyd och myrsyra. Denna reaktion ut- föres lämpligen genom återflödeskokning av 3-aminoföreningen med ett överskott av var och en av formaldehyd, företrädesvis en vattenlösning därav, och myrsyra, företrädesvis mer än ett två- ~-~-.fw~-. .,.,.,.,.,...,-_ ., 8008252-2 12 faldigt molärt överskott av vardera. Detta förfarande belyses nedan i exemplen G-3, G~8 och G-20.A preferred method for the preparation of 1-R1-3-dimethylamino--5-PY-6-R-2 (1H) -pyridinone (I, Q is dimethylamino) is carried out by reacting 1-R1-3-amino-5- PY-6-R-2 (1H) -pyridinone (I, Q is amino) with a mixture of formaldehyde and formic acid. This reaction is conveniently carried out by refluxing the 3-amino compound with an excess of each of formaldehyde, preferably an aqueous solution thereof, and formic acid, preferably more than one two-~-~ -.fw ~ -. .,.,.,.,.,., ..., -_., 8008252-2 12 times molar excess of each. This procedure is illustrated below in Examples G-3, G ~ 8 and G-20.

Acylering av l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon (I, Q är amino) till bildning av motsvarande 3-(lägre a&ylamino)-före- ning (I, Q är lägre acylamino) utföres genom reaktion av I, vari Q är amino, med ett lägre acylerande medel, t.ex. en lägre acylhalid, företrädesvis kloriden, en lägre acylanhydrid och liknande, företrädesvis i närvaro av en syraacceptor. Syra- acceptorn är en basisk substans, som företrädesvis bildar lätt vattenlösliga biprodukter som lätt kan skiljas från produkten vid reaktionen, innefattande exempelvis natriumhydroxid, kalium- hydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumalkoxider, kaliumalkoxider, natriumamid och liknande. Reaktionen utföres företrädesvis i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. ett lösningsmedel såsom en lägre alkanol, aceton, dioxan, dimetylformamid, di- metylsulfoxid, hexametylfosforamid, eller en blandning av lös- ningsmedel, t.ex. en blandning av vatten och metylendiklorid eller kloroform. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur mellan ungefär l0°C och l50°C, företrädesvis ungefär 20-25OC.Acylation of 1-R1-3-amino-5-PY-6-R-2 (1H) -pyridinone (I, Q is amino) to give the corresponding 3- (lower aylamino) compound (I, Q is lower acylamino) is carried out by reacting I, wherein Q is amino, with a lower acylating agent, e.g. a lower acyl halide, preferably the chloride, a lower acyl anhydride and the like, preferably in the presence of an acid acceptor. The acid acceptor is a basic substance which preferably forms readily water-soluble by-products which can be easily separated from the product of the reaction, including, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium alkoxides, potassium alkoxides, sodium amide and the like. The reaction is preferably carried out in the presence of a suitable solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a solvent such as a lower alkanol, acetone, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, or a mixture of solvents, e.g. a mixture of water and methylene dichloride or chloroform. The reaction is usually carried out at a temperature between about 10 ° C and 150 ° C, preferably about 20-25 ° C.

Detta förfarande belyses nedan i exemplen H-l till H-17.This procedure is illustrated below in Examples H-1 to H-17.

Hydrolys av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinonitril (I, Q är cyano) till bildning av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY- -6-R-nikotinsyra (I, Q är karboxi) utföres lämpligen genom upp- hettning av nikotinonitrilen på ett ângbad med en vattenhaltig mineralsyra, företrädesvis 50%-ig svavelsyra. Detta förfarande beskrives närmare i exemplen I-l till I-21.Hydrolysis of 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile (I, Q is cyano) to give 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5 -PY- -6-R-nicotinic acid (I, Q is carboxy) is conveniently carried out by heating the nicotinonitrile on a steam bath with an aqueous mineral acid, preferably 50% sulfuric acid. This process is described in more detail in Examples I-1 to I-21.

Förestring av l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinsyra (I, Q är karboxi) till bildning av lägre alkyl-l-Rl-l,2-dihydro-2- -oxo-5-PY-6-R-nikotinat (I, Q är lägre karbalkoxi) utföres genom upphettning av syran (I, Q är karboxi) med en lägre alka- nol vid ungefär 25oC till 15000, företrädesvis vid ungefär 50- IOOOC och företrädesvis i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, ;t.ex. överskott av lägre alkanol samt i närvaro av en syra-Jf katalysator, tlex. en stark oorganisk syra eller en organisk 8008252-2 13 sulfonsyra såsom klorvätesyra, svavelsyra, metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande. Detta förfarande belyses nedan i exemplen J-l till J-l9.Esterification of 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinic acid (I, Q is carboxy) to give lower alkyl-1-R1-1,2-dihydro-2- -oxo-5-PY-6-R-nicotinate (I, Q is lower carbalkoxy) is carried out by heating the acid (I, Q is carboxy) with a lower alkanol at about 25 ° C to 15000, preferably at about 50 ° C and preferably in the presence of a suitable solvent, e.g. excess lower alkanol and in the presence of an acid-Jf catalyst, tlex. a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. This procedure is illustrated below in Examples J-1 to J-19.

Följande exempel belyser uppfinningen närmare utan att begränsa densamma.The following examples further illustrate the invention without limiting it.

Exempel A. l-PY-2-(dimetylamino)etenyl-(lägre alkyl)-ketoner A-l. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyl-metylketon En blandning innehållande 20 g (4-pyridinyl)-metylmetylketon [alternativt benämnd l-(4-pyridinyl)-2-propanonf och 30 ml hexametylfosforamid utspäddes med 65 ml dimetylformamiddimetyl- acetal och den erhållna blandningen återflödeskokades i 30 minuter. TLC-analys visade en enda fläck, vilket visade full- bordan av reaktionen (vid ett annat försök visade sig reaktio- nen vara fullständig efter 30 minuter vid rumstemperatur). Reak- tionsblandningen indunstades under förminskat tryck med använd- ning av en roterande indunstare och ett tryck av ungefär 15 mm, varvid erhölls en kristallin återstod som vägde 24 g. Återsto- den renades genom kontinuerlig kromatografisk extraktion på aluminiumoxid (ungefär 150 g) med användning av återflödeskokan- de kloroform såsom elueringsmedel. Efter 1,5 timmar upphettades extraktet i vakuum för avlägsning av kloroform till bildning av ett ljustgult kristallint material, 23,2 g l-(4-pyridinyl)-2- -(dimetylamino)etenylmetylketon, alternativt benämnd 4-dimetyl- amino-2-(4-pyridinyl)-3-buten-2-on.Example A. 1-PY-2- (dimethylamino) ethenyl (lower alkyl) ketones A-1. 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethyl ethyl ketone A mixture containing 20 g of (4-pyridinyl) -methyl methyl ketone [alternatively called 1- (4-pyridinyl) -2-propanone] and 30 ml of hexamethylphosphoramide was diluted with 65 g ml of dimethylformamide dimethyl acetal and the resulting mixture was refluxed for 30 minutes. TLC analysis showed a single spot, which showed the completion of the reaction (in another experiment, the reaction was found to be complete after 30 minutes at room temperature). The reaction mixture was evaporated under reduced pressure using a rotary evaporator and a pressure of about 15 mm to give a crystalline residue weighing 24 g. The residue was purified by continuous chromatographic extraction on alumina (about 150 g) using of refluxing chloroform as eluent. After 1.5 hours, the extract was heated in vacuo to remove chloroform to give a light yellow crystalline material, 23.2 g of 1- (4-pyridinyl) -2- - (dimethylamino) ethenylmethyl ketone, alternatively designated 4-dimethylamino-2 - (4-pyridinyl) -3-buten-2-one.

Framställningen ovan kan utföras med användning av andra lös- ningsmedel istället för hexametylfosforamid, t.ex. dimetylform- amid, acetonitril eller andra ovan angivna lösningsmedel eller också i frånvaro av ett lösningsmedel; emellertid användes lämpligen hexametylfosforamid emedan (4-pyridinyl)-metylmetyl- keton lämpligen framställes såsom en blandning tillsammans med hexametylfosforamid, vilket framgår av följande framställ- ning: Till en omrörd lösning innehållande 70 ml nydestillerad diisopropylamin och 200 ml tetrahydrofuran vid OOC under kväve sattes droppvis under 20 minuter 2lO ml 2,4M n-butyllitium i n-hexan och reaktionsblandningen omrördes i ungefär 35 minuter 8008252-2 14 vid ungefär 0-SOC. Till den kalla lösningen sattes droppvis under en tidsperiod av lO minuter 90 ml torr hexametylfosfor- amid (ingen temperaturförändring) och den bildade ljusgula lösningen omrördes i l5 minuter. Till den kalla lösningen vid OOC sattes en lösning av 50 ml 4-pikolin i l50 ml torr tetra- hydrofuran under en 15-minutersperiod och omröringen fortsattes i 30 minuter vid OOC. Därefter tillsattes en blandning inne- hållande 50 ml torrt etylacetat och l50 ml tetrahydrofuran under en l5-minutersperiod (temperaturen steg från 00 till ungefär 6°C) och den erhållna blandningen omrördes i 20 minuter vid 0°C.The above preparation can be carried out using other solvents instead of hexamethylphosphoramide, e.g. dimethylformamide, acetonitrile or other above solvents or also in the absence of a solvent; however, hexamethylphosphoramide is suitably used because (4-pyridinyl) -methylmethyl ketone is suitably prepared as a mixture together with hexamethylphosphoramide, as shown in the following preparation: To a stirred solution containing 70 ml of freshly distilled diisopropylamine and 200 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under nitrogen for 20 minutes 20 ml of 2.4M n-butyllithium in n-hexane and the reaction mixture was stirred for about 35 minutes at about 0-SOC. To the cold solution was added dropwise over a period of 10 minutes 90 ml of dry hexamethylphosphoramide (no change in temperature) and the light yellow solution formed was stirred for 15 minutes. To the cold solution at 0 ° C was added a solution of 50 ml of 4-picoline in 150 ml of dry tetrahydrofuran over a 15-minute period and stirring was continued for 30 minutes at 0 ° C. Then a mixture containing 50 ml of dry ethyl acetate and 150 ml of tetrahydrofuran was added over a 15-minute period (the temperature rose from 00 to about 6 ° C) and the resulting mixture was stirred for 20 minutes at 0 ° C.

Isbadet avlägsnades därefter och omröringen fortsattes i ytter- ligare 90 minuter, varefter reaktionsblandningens temperatur steg till ungefär 2500. Reaktionsblandningen kyldes därefter i ett isbad och försattes med 60 ml ättiksyra under en tidsperiod av ungefär 30 minuter. Tetrahydrofuranen avdestillerades med användning av en roterande indunstare i vakuum. Den återstående blandningen utspäddes med 400 ml vatten och den vattenhaltiga blandningen extraherades successivt med två 250 ml-portioner isopropylacetat och tre portioner om 80 ml kloroform. Lösnings- medlen avdestillerades under förminskat tryck för erhållning av ungefär 137 g av en blandning som primärt bestod av den önskade produkten och hexametylfosforamid. Ett andra försök med användning av samma mängder utfördes såsom ovan, bortsett från att efter tillsats av 60 ml isättiksyra utspäddes bland- ningen med endast 200 ml vatten, varefter faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med fem l00 ml-por- tioner kloroform. Kloroformextraktet tvättades med saltlösning och kloroformen avdestillerades i vakuum. Den återstående blandningen av den önskade ketonen och hexametylfosforamid kombinerades med de ovannämnda 137 g av samma blandning och den kombinerade blandningen destillerades under förminskat tryck för erhållning av följande fraktioner: I. 63 g, kokpunkt 110- 11z°c via 4 mm; II. se g av en blekgul olja, kokpunkt 113-11s°c _ vid 3 mm; och 1:1. se g av en biekgul olja, kokpunkt 115-11a°c vid 2,5 mm. Undersökning av fraktion III med NMR visade att den bestod av en 2:3-blandning, beräknat på vikten, av (4-pyridi- nyl)-metylmetylketon och hexametylfosforamid. I 8008252-2 15 Syraadditionssalterna av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl- metylketon framställdes lämpligen genom tillsats av den ifråga- varande syran, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra till en blandning av 5 g l-(4-pyridi- nyl)-2~(dimetylamino)etenyl-metylketon i ungefär 100 ml vatten- haltig metanol, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av bland- ningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet.The ice bath was then removed and stirring was continued for another 90 minutes, after which the temperature of the reaction mixture rose to about 2500. The reaction mixture was then cooled in an ice bath and added with 60 ml of acetic acid for a period of about 30 minutes. The tetrahydrofuran was distilled off using a rotary evaporator in vacuo. The remaining mixture was diluted with 400 ml of water and the aqueous mixture was extracted successively with two 250 ml portions of isopropyl acetate and three portions of 80 ml of chloroform. The solvents were distilled off under reduced pressure to obtain about 137 g of a mixture consisting primarily of the desired product and hexamethylphosphoramide. A second experiment using the same amounts was performed as above, except that after adding 60 ml of glacial acetic acid, the mixture was diluted with only 200 ml of water, after which the phases were separated and the aqueous phase was extracted with five 100 ml portions of chloroform. The chloroform extract was washed with brine and the chloroform was distilled off in vacuo. The remaining mixture of the desired ketone and hexamethylphosphoramide was combined with the above 137 g of the same mixture, and the combined mixture was distilled under reduced pressure to obtain the following fractions: I. 63 g, b.p. 110 DEG-110 DEG C. via 4 mm; II. see g of a pale yellow oil, boiling point 113-11s ° c _ at 3 mm; and 1: 1. see g of a beech-yellow oil, boiling point 115-11a ° C at 2.5 mm. Investigation of fraction III by NMR showed that it consisted of a 2: 3 mixture, by weight, of (4-pyridinyl) -methyl methyl ketone and hexamethylphosphoramide. The acid addition salts of the 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylmethyl ketone were conveniently prepared by adding the acid in question, e.g. methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid to a mixture of 5 g of 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl methyl ketone in about 100 ml of aqueous methanol, to a pH of about 2-3, cooling of the mixture after partial evaporation and recovery of the precipitated salt, e.g. the dimethanesulfonate, the sulfate resp. the phosphate.

Likaledes kunde syraadditionssaltet lämpligen framställas i vattenlösning genom tillsats till vatten och under omrörning av molärt ekvivalenta mängder av l~(4~pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenyl-metylketon och den ifrågavarande syran, t.ex. mjölk- syra eller klorvätesyra för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloriden i vattenlösning.Likewise, the acid addition salt could be conveniently prepared in aqueous solution by addition to water and with stirring molar equivalent amounts of 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylmethyl ketone and the acid in question, e.g. lactic acid or hydrochloric acid for the production of the monolactate resp. the monohydrochloride in aqueous solution.

A-2. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-etylketon En blandning innehållande 87,5 g (4-pyridinyl)-metyletylketon [alternativt benämnd l-(4-pyridinyl)-2-butanon] och l60 ml hexametylfosforamid utspäddes med 100 g dimetylformamiddimetyl- acetal och den erhållna blandningen omrördes under kväve vid rumstemperatur i 45 minuter. Den metanol som bildats vid reak- tionen avdestillerades i vakuum med användning av en roterande, indunstare och kvarvarande material destillerades under för- minskat tryck för erhållning av tvâ fraktioner, varav en kokade vid 45-8000 vid 0,5 mm och den andra vid 90-95oC vid 0,5 mm.A-2. 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl ethyl ketone A mixture containing 87.5 g of (4-pyridinyl) -methyl ethyl ketone [alternatively called 1- (4-pyridinyl) -2-butanone] and 160 ml of hexamethylphosphoramide was diluted with 100 g of dimethylformamide dimethylacetal and the resulting mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 45 minutes. The methanol formed in the reaction was distilled off in vacuo using a rotary evaporator and residual material was distilled under reduced pressure to give two fractions, one boiled at 45-8000 at 0.5 mm and the other at 90 -95oC at 0.5 mm.

Efter TLC-analys erhölls till övervägande del endast en enda fläck för varje fraktion; de två fraktionerna kombinerades (135 g) och upptogs i 600 ml kloroform. Den erhållna lösningen tvättades med två 300 ml-portioner vatten och vattnet åter- extraherades med tre 100 ml-portioner kloroform. De förendade kloroformlösningarna torkades över vattenfritt natriumsulfat och renades genom kontinuerlig extraktionskromatografi på 300 ml aluminiumoxid med användning av återflödeskokande kloroform > såsom elueringsmedel. Kloroformen avdestillerades i vakuum för erhållning av en röd olja, som kristalliserade vid förvaring över natten i ett isbad. Det kristallina materialet löstes i koltetraklorid, cyklohexan tillsattes och blandningen kyldes för erhållning av 64 g av den bildade gula kristallina produkten, 8008252-2 16 l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl-etylketon. Ytterligare ll g kristallin produkt erhölls från moderluten genom konti- nuerlig extraktionskromatografi på aluminiumoxid med användning av återflödeskokande kloroform såsom elueringsmedel.After TLC analysis, predominantly only a single spot was obtained for each fraction; the two fractions were combined (135 g) and taken up in 600 ml of chloroform. The resulting solution was washed with two 300 ml portions of water and the water was re-extracted with three 100 ml portions of chloroform. The combined chloroform solutions were dried over anhydrous sodium sulfate and purified by continuous extraction chromatography on 300 ml of alumina using refluxing chloroform> as eluent. The chloroform was distilled off in vacuo to give a red oil which crystallized on storage in an ice bath overnight. The crystalline material was dissolved in carbon tetrachloride, cyclohexane was added and the mixture was cooled to give 64 g of the resulting yellow crystalline product, 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl ethyl ketone. An additional 11 g of crystalline product was obtained from the mother liquor by continuous extraction chromatography on alumina using refluxing chloroform as eluent.

Den ovannämnda intermediära (4-pyridinyl)-metyletylketonen erhölls i blandning med hexametylfosforamid på följande sätt: Till en blandning innehållande 200 ml tetrahydrofuran och 70 ml diisopropylamin under kväve vid 0-5°C sattes 210 ml 2,4N n-butyl- litium i n-hexan och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. Därefter tillsattes under en lO-minutersperiod 90 ml hexametylfosforamid åtföljt av omröring av blandningen i 15 minuter. Därefter tillsattes under en 15-minutersperiod en lös- ning av 48 ml 4-pikolin i 150 ml tetrahydrofuran åtföljt av omröring i 30 minuter vid ungefär 0°C. Kylningen av reaktions- blandningen på ett is/aceton-bad ersattes med kylning på ett' torris/aceton-bad och till reaktionsblandningen sattes under en 20-minutersperiod en blandning av 75 ml etylpropionat i en lika volym tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen fick därefter antaga rumstemperatur under en tidsperiod av ungefär 90 minuter och värmdes därefter vid ungefär 35°C i 30 minuter. Blandningen kyldes därefter på ett is/aceton-bad och därtill sattes 60 ml isättika under 30 minuter. Den erhållna blekgula suspensionen utspäddes med 200 ml vatten. Blandningen extraherades med tre 150 ml-portioner etylacetat och etylacetatextraktet återtvätta- des med saltlösning. Extraktet upphettades i vakuum för avlägs- ning av etylacetat och återstoden upptogs åter med etylacetat.The above intermediate (4-pyridinyl) -methyl ethyl ketone was obtained in admixture with hexamethylphosphoramide as follows: To a mixture containing 200 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of diisopropylamine under nitrogen at 0-5 ° C was added 210 ml of 2,4N n-butyllithium in n-hexane and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. Then, over a 10-minute period, 90 ml of hexamethylphosphoramide was added, followed by stirring the mixture for 15 minutes. Then, over a 15-minute period, a solution of 48 ml of 4-picoline in 150 ml of tetrahydrofuran was added, followed by stirring for 30 minutes at about 0 ° C. The cooling of the reaction mixture on an ice / acetone bath was replaced by cooling on a dry ice / acetone bath and to the reaction mixture was added over a 20 minute period a mixture of 75 ml of ethyl propionate in an equal volume of tetrahydrofuran. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature over a period of about 90 minutes and then heated at about 35 ° C for 30 minutes. The mixture was then cooled on an ice / acetone bath and to this was added 60 ml of glacial acetic acid for 30 minutes. The resulting pale yellow suspension was diluted with 200 ml of water. The mixture was extracted with three 150 ml portions of ethyl acetate and the ethyl acetate extract was washed again with brine. The extract was heated in vacuo to remove ethyl acetate and the residue was taken up in ethyl acetate again.

Lösningen tvättades med vatten och upphettades därefter i vakuum för avlägsning av etylacetat åtföljt av upphettning av återsto- den i vakuum vid 5000 i ungefär 30 minuter för erhållning av l00 g av en blekgul olja. Den blekgula oljan kombinerades med motsvarande prov erhållna från två ytterligare försök och de- stillerades därefter i vakuum för erhållning av 256 g av en fraktion med kokpunkten 85-l05oC vid 0,5-1,0 mm. NMR-analys av denna fraktion visade att den var en blandning av (4-pyridi- nyl)-metyletylketon och hexametylfosforamid i molförhållandet 1=1;55, dvs. 35 eller 0,35 x zsa = 90 g av ketone_n. ßuos2s2+2 17 A-3. l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-etenyl-n-propylketon En blandning innehållande 80 g (4-pyridinyl)-metyl-n-propyl- keton [alternativt benämnd l-(4~pyridinyl)-2-pentanonf och 46 ml hexametylfosforamid utspäddes med 250 ml acetonitril. Till blandningen sattes 90 ml dimetylformamiddimetylacetal och den erhållna reaktionsblandningen upphettades på ett ângbad i 90 minuter och destillerades därefter under vakuum vid ungefär 2 mm för avlägsning av flyktiga material innefattande metanol, ace- tonitril och hexametylfosforamid. Återstoden utspäddes med etyl- acetat och tvättades med vatten. De kombinerade vattentvätt- vätskorna extraherades med fem 150 ml-portioner etylacetat.The solution was washed with water and then heated in vacuo to remove ethyl acetate followed by heating the residue in vacuo at 5000 for about 30 minutes to give 100 g of a pale yellow oil. The pale yellow oil was combined with the corresponding samples obtained from two further experiments and then distilled in vacuo to give 256 g of a fraction with a boiling point of 85-105 ° C at 0.5-1.0 mm. NMR analysis of this fraction showed that it was a mixture of (4-pyridinyl) -methyl ethyl ketone and hexamethylphosphoramide in the molar ratio 1 = 1; 55, i.e. 35 or 0.35 x zsa = 90 g of ketone_n. ßuos2s2 + 2 17 A-3. 1- (4-Pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenyl-n-propyl ketone A mixture containing 80 g (4-pyridinyl) -methyl-n-propyl ketone [alternatively called 1- (4-pyridinyl) -2- pentanone and 46 ml of hexamethylphosphoramide were diluted with 250 ml of acetonitrile. To the mixture was added 90 ml of dimethylformamide dimethyl acetal, and the resulting reaction mixture was heated on a steam bath for 90 minutes and then distilled under vacuum at about 2 mm to remove volatiles including methanol, acetonitrile and hexamethylphosphoramide. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with water. The combined water washes were extracted with five 150 ml portions of ethyl acetate.

De förenade etylacetatlösningarna tvättades med saltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och in- dunstades till torrhet. Återstoden kristalliserade vid förvaring i en frysbox. Den kristallina produkten uppslammades i cyklo- hexan, filtrerades och torkades över natten vid 3000 för erhåll- ning i form av en gul kristallin produkt, 97 g l-(4-pyridinyl)- -2-(dimetylamino)-etenyl-n-propylketon, smältpunkt 48-5000.The combined ethyl acetate solutions were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue crystallized on storage in a freezer compartment. The crystalline product was slurried in cyclohexane, filtered and dried overnight at 3000 to give a yellow crystalline product, 97 g of 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenyl-n-propyl ketone , melting point 48-5000.

Den ovannämnda intermediära (4-pyridinyl)-metyl-n-propylketonen erhölls i blandning med hexametylfosforamid på följande sätt: Till en omrörd lösning av 70 ml diisopropylamin i 200 ml tetra- hydrofuran under kväve vid ungefär 000 (användning av isbad) sattes 210 ml 2,4N n-butyllitium under 20 minuter och den erhåll- na blandningen omrördes i 30 minuter vid ungefär OOC. Till blandningen sattes under omröring under 10 minuter 90 ml hexa- metylfosforamid och den erhållna blandningen omrördes i ytter- ligare l0 minuter. Därefter tillsattes 45 ml 4-pikolin i 140 ml tetrahydrofuran droppvis under 15-20 minuter. Den erhållna mörkt orangebruna lösningen omrördes vid OOC i 30 minuter och behand- lades därefter droppvis under en 18 minuter lång tidsperiod med en lösning bestående av 68 ml etylbutyrat i 68 ml tetrahydro- furan, varvid temperaturen steg från -800 till +8-1000. Reak- tionsblandningen avlägsnades från isbadet och fick antaga rums- temperatur under en tidsperiod av 75 minuter. Reaktionsbland- ningen kyldes åter och därtill sattes droppvis under 15 minuter 60 ml isättiksyra. En blekgul fast substans separerade och en suspension bildades. Suspensionen utspäddes med vatten och extraherades med två 200 ml-portioner etylacetat. Etylacetat- A80D8252-2 18 extraktet tvättades med tre 100 ml-portioner saltlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum för erhållning av 107 g av en blandning bestående primärt av (4-pyridinyl)metyl-n-propylketon och hexametylfosforamid. Bland~ ningen erhâllen vid detta försök kombinerades med motsvarande blandningar erhållna vid två andra försök och de kombinerade blandningarna destillerades under vakuum för erhållning såsom den väsentliga fraktionen med kokpunkten 80~90°C vid 0,2 mm en blandning bestående av 80 g (4-pyridinyl)-metyl-n-propylketon och 46 g hexametylfosforamid.The above intermediate (4-pyridinyl) -methyl-n-propyl ketone was obtained in admixture with hexamethylphosphoramide as follows: To a stirred solution of 70 ml of diisopropylamine in 200 ml of tetrahydrofuran under nitrogen at about 000 (using ice bath) was added 210 ml 2.4N n-butyllithium for 20 minutes and the resulting mixture was stirred for 30 minutes at about 0 ° C. To the mixture was added with stirring for 10 minutes 90 ml of hexamethylphosphoramide and the resulting mixture was stirred for a further 10 minutes. Then 45 ml of 4-picoline in 140 ml of tetrahydrofuran were added dropwise over 15-20 minutes. The resulting dark orange-brown solution was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then treated dropwise over an 18 minute period with a solution consisting of 68 ml of ethyl butyrate in 68 ml of tetrahydrofuran, the temperature rising from -800 to + 8-1000. The reaction mixture was removed from the ice bath and allowed to warm to room temperature over a period of 75 minutes. The reaction mixture was cooled again and to this was added dropwise over 15 minutes 60 ml of glacial acetic acid. A pale yellow solid separated and a suspension formed. The suspension was diluted with water and extracted with two 200 ml portions of ethyl acetate. The ethyl acetate-A80D8252-2 18 extract was washed with three 100 ml portions of brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 107 g of a mixture consisting primarily of (4-pyridinyl) methyl-n-propyl ketone and hexamethylphosphoramide. The mixture obtained in this experiment was combined with the corresponding mixtures obtained in two other experiments and the combined mixtures were distilled under vacuum to obtain as the substantial fraction with a boiling point of 80 ~ 90 ° C at 0.2 mm a mixture consisting of 80 g (4- pyridinyl) -methyl-n-propyl ketone and 46 g of hexamethylphosphoramide.

B. l-Rl-l,2-dihydro-6-(lägre alkyl)-2-oxo-5-PY-nikotinonitriler B-1. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril Denna förening benämnes alternativt l,6-dihydro-2-metyl-6-oxo- -[É,4'-bipyridin]-5-karbonitril.B. 1-R1-1,2-dihydro-6- (lower alkyl) -2-oxo-5-PY-nicotinonitriles B-1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile This compound is alternatively called 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo- - [E, 4'-bipyridine] - 5-carbonitrile.

Till en blandning innehållande 23 g l-(4-pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenylmetylketon och ll g då-cyanoacetamid löst i 400 ml dimetylformamid sattes under omröring 14 g natriummetoxid och Vden erhållna reaktionsblandningen upphettades på ett oljebad under sakta återflöde i en timme. TLC-analys visade att inget utgångsmaterial fanns i reaktionsblandningen, som därefter kon- centrerades i vakuum på en roterande indunstare till en volym I av ungefär 80 ml. Koncentratet behandlades med ungefär 160 ml 'acetonitril och den erhållna blandningen omrördes på en rote- rande indunstare under värmning tills den var homogen och kyl- des därefter. Den kristallina produkten tillvaratogs, sköljdes 80Û8252~2 19 successivt med acetonitril och eter och torkades över natten vid 55OC för erhållning av 28 g av en brunfärgad produkt, näm- ligen natriumsaltet av l,2~dihydro-6-metyl-2-oxo~5-(4-pyridinyl)- nikotinonitril; närvaro av cyano bekräftades genom IR~analys. 8 g av detta natriumsalt löstes i 75 ml hett vatten, vattenlös- ningen behandlades med avfärgande träkol och filtrerades, filtra- tet behandlades åter med avfärgande träkol och filtrerades och filtratet surgjordes med 6N klorvätesyra genom droppvis till~ sats till pH 3. Den sura blandningen utspäddes med etanol och kyldes. Den kristallina produkten tillvaratogs, torkades, om- ristalliserades ur dimetylformamid/vatten och torkades för er- hållning av 3,75 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- -nikøtinønitril, smäitpunkt över 3oo°c.To a mixture containing 23 g of 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylmethyl ketone and 11 g of then-cyanoacetamide dissolved in 400 ml of dimethylformamide was added with stirring 14 g of sodium methoxide, and the resulting reaction mixture was heated on an oil bath under slow reflux. for an hour. TLC analysis showed that no starting material was present in the reaction mixture, which was then concentrated in vacuo on a rotary evaporator to a volume I of about 80 ml. The concentrate was treated with about 160 ml of acetonitrile and the resulting mixture was stirred on a rotary evaporator under heating until homogeneous and then cooled. The crystalline product was collected, rinsed successively with acetonitrile and ether and dried overnight at 55 DEG C. to give 28 g of a brown product, namely the sodium salt of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo. 5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile; the presence of cyano was confirmed by IR analysis. 8 g of this sodium salt were dissolved in 75 ml of hot water, the aqueous solution was treated with decolorizing charcoal and filtered, the filtrate was again treated with decolorizing charcoal and filtered and the filtrate was acidified with 6N hydrochloric acid by dropwise addition to pH 3. The acidic mixture diluted with ethanol and cooled. The crystalline product was collected, dried, recrystallized from dimethylformamide / water and dried to give 3.75 g of 2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile, melting point above 30 ° C.

Syraadditionssalter av l,2-dihydro-6~metyl-2»oxo-5-(4-pyridinyl)- nikotinonitril framställes bekvämt genom tillsats av den mot- svarande syran till en blandning av 2 g l,2-dihydro-6-metyl~2- oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril i ungefär 40 ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncen- trerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av bland- ningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet.Acid addition salts of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile are conveniently prepared by adding the corresponding acid to a mixture of 2 g / 1,2-dihydro-6-methyl- 2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile in about 40 ml of aqueous methanol, e.g. methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, to a pH of about 2-3, cooling of the mixture after partial evaporation and recovery of the precipitated salt, e.g. the dimethanesulfonate, the sulfate resp. the phosphate.

Likaså framställes syraadditionssalterna bekvämt i vattenlösning genom tillsats av ekvivalenta mängder av 1,2-dihydro-6-metyl-2- oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril och motsvarande syra till vatten under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.Likewise, the acid addition salts are conveniently prepared in aqueous solution by adding equivalent amounts of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile and the corresponding acid to water with stirring, e.g. lactic acid or hydrochloric acid for the production of the monolactate resp. the monohydrochloride salt in aqueous solution.

B-2. 6-etyl~l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nikotinonitril Denna förening betecknas alternativt 2-etyl-l,6-dihydro-6-oxo- -13,4'-bipyridin]-5-karbonitri1, smältpunkt över 300oC. ll,6 g framställdes på det i exempel B-l ovan angivna sättet med användning av 20 g l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl- etylketon, 8,4 g OL-cyanoacetamid, 16,2 g natriummetoxid och 250 ml dimetylacetamid (såsom lösningsmedel i stället för dimetylformamid). anøszszåz 20 B-3. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl~5-(4~pyridinyl)-nikotinonitril Denna förening benämnes alternativt l,6-dihydro-6-oxo-2-n-pro- pyl-Å?,4'-bipyridin7~5-karbonitril och har smältpunkten 232-234°C. 9,9 g framställdes på det ovan i exempel B-l beskrivna sättet med användning av 85 g l-(4-pyridinyl)~2-(dimetylamino)etenyl- nfpropylketon, 36,5 g on-cyanoacetamid, 50 g natriummetoxid och 800 ml dimetylacetamid.B-2. 6-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile This compound is alternatively designated 2-ethyl-1,6-dihydro-6-oxo-13,4'-bipyridine] -5-carbonitrile, melting point above 300oC. 1.6 g were prepared in the manner of Example B1 above using 20 g of 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl ethyl ketone, 8.4 g of OL-cyanoacetamide, 16.2 g of sodium methoxide and 250 g ml dimethylacetamide (as solvent instead of dimethylformamide). anøszszåz 20 B-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile This compound is alternatively called 1,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl-Å ?, 4'-bipyridine-5-carbonitrile and has a melting point of 232-234 ° C. 9.9 g were prepared in the manner described above in Example B1 using 85 g of 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl] propyl ketone, 36.5 g of on-cyanoacetamide, 50 g of sodium methoxide and 800 ml of dimethylacetamide .

B-4. l,2~dihydro-l,6-dimetyl-2-oxo-5-(4-nyridínyl)-nikotínonitril Denna förening benämnes alternativt 1,6-dihydro-l,2-dimetyl~6- oxo-(3,4'-bipyridin)-5~karbonitril och har smältpunkten 245- 24a°c. 32,3 g framställdes på det ovan i exempel B-l beskrivna sättet med användning av 42,5 g l-(4-pyridinyl)-2-@imetylamino)etenyl- metylketon, 23,5 g N-metyl-GL-cyanoacetamid, 6,7 g natrium- metoxid, 400 ml metanol och âterflödeskokning under vå timmar.B-4. 1,2-Dihydro-1,6-dimethyl-2-oxo-5- (4-nyridinyl) -nicotinonitrile This compound is alternatively called 1,6-dihydro-1,2-dimethyl-6-oxo- (3,4 ' -bipyridine) -5-carbonitrile and has a melting point of 245-24a ° C. 32.3 g were prepared in the manner described above in Example B1 using 42.5 g of 1- (4-pyridinyl) -2- (imethylamino) ethenylmethyl ketone, 23.5 g of N-methyl-GL-cyanoacetamide, 6 , 7 g of sodium methoxide, 400 ml of methanol and refluxing for two hours.

På det i exemple B~2 beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av den motsvarande l-PY-2-(dimetyl- amino)etenyl-(lägre alkyl)-ketonen (III) i stället för l~(4- pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyletylketon och motsvarande N-Rl- -flæcyanoacetamid kunde motsvarande l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5- -PY-6-Rrnikotinonitriler enligt exemplen B-5 till B-2l fram- ställas.In the manner described in Example B ~ 2 but using a molar equivalent amount of the corresponding 1-PY-2- (dimethylamino) ethenyl (lower alkyl) ketone (III) instead of 1- (4- pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylethyl ketone and the corresponding N-R 1 -Ecanoanoacetamide could correspond to 1-R 1 -1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-nicotinonitriles according to Examples B-5 to B-21 be produced.

B~5. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(3-pyridinvl)-nikotínonitril med användning av l-(3-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenylmetyl- keton och flëcyanoacetamid.B ~ 5. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (3-pyridinyl) -nicotinonitrile using 1- (3-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylmethyl ketone and anocyanoacetamide.

B-6. l,2-dihydro-6-metyl~2-oxo-5-(2-pyridinvl)-nikotinonitril med användning av l-(2-pyridinyl)~2-(dimetylamino)etenylmetyl- keton och üfcyanoacetamid.B-6. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (2-pyridinyl) -nicotinonitrile using 1- (2-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylmethyl ketone and cycanoacetamide.

B-7. 1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotino- nitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenylisopropylketon och Mfcyanoacetamid.B-7. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile using 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenylisopropyl ketone and Mfcyanoacetamide.

B-8. 6-n-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)fnikotino~ 8008252-2 21 nitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)ete- nyl-n-butylketon och Qrcyanoacetamid.B-8. 6-n-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotino-nitrile using 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl- n-butyl ketone and cyanoacetamide.

B-9. l,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo~5-(4-pyridinyl)-nikotine- giggil med användning av l-(4-pyridinyl)-2~(dimetylamino)- etenylisobutylketon och æ~cyanoacetamid.B-9. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotine giggle using 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenyl isobutyl ketone and ~-cyanoacetamide.

B-10. l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)~6-tert.-buty1niko- tinonitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenyl-tert.-butylketon och dfcyanoacetamid.B-10. 1,2-Dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -6-tert.-butynicotinonitrile using 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenyl-tert-butyl ketone and dfcyanoacetamide.

B~ll. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5~(4-nyridinyl)-nikot1no- nitril med användning av l-(4~pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenyl-n-pentylketon och drcyanoacetamid.B ~ ll. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5- (4-nyridinyl) -niconitonitrile using 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenyl-n-pentyl ketone and drcyanoacetamide.

B-12. 6~etyl~l,2-dihydro-5-(2~metyl~4-pyridinyl)-2~oxonikotino- nitril med användning av l-(2~metyl~4-pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenyletylketon och æfcyanoacetamid.B-12. 6-ethyl-1,2-dihydro-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2-oxonicotinonitrile using 1- (2-methyl-4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylethyl ketone and practice cyanoacetamide.

B-13. l,2~dihydro-6-metyl-5-(5-metyl-2-pyridinyl)~2-oxonikotino- nitril med användning av l-(5~metyl-2~pyridinyl)-2-(dimetyl- amino)etenylmetylketon och xrcyanoacetamid.B-13. 1,2-Dihydro-6-methyl-5- (5-methyl-2-pyridinyl) -2-oxonicotinonitrile using 1- (5-methyl-2-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylmethyl ketone and xrcyanoacetamide.

B-14. 6-etyl~5-(5-etyl~2~pyridinyl)-l,2-dihvdro-2-cxonikotino~ nitril med användning av l-(5-etyl-2-pyridinyl)-2-(dimetylami- no)etenyletylketon och Rfcyanoacetamid.B-14. 6-Ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -1,2-dihydro-2-carbonicotino-nitrile using 1- (5-ethyl-2-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenylethyl ketone and Rfcyanoacetamide.

B~l5. 6~etyl"l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nikotinonitril med användning av 1-(3-pyridinyl)-2-(dimetylamino)etenyl~ etylketon och flfcyanoacetamid.B ~ l5. 6-ethyl "1,2-dihydro-2-oxo-5- (3-pyridinyl) nicotinonitrile using 1- (3-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl ethyl ketone and β-cyanoacetamide.

B-16. l,2-dihydro-5-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-6~metyl~2-oxo- nikotinonitril med användning av l-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)- -2-(dimetylamino)-etenylmetylketon ochakcyanoacetamid.B-16. 1,2-Dihydro-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -6-methyl-2-oxonicotinonitrile using 1- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2- ( dimethylamino) -ethenylmethyl ketone and acrylanoacetamide.

B-17. l,2-dihydro-6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2-oxo- -nikotinonitril med användning av 1-(6-metyl~2-pyridinyl)-2- -(dimetylamino)etenylisopropylketon och zrcyanoacetamid. 8008252-2 22 B-18. l,2-dihydro-6-n-hexyl-2~oxo-5-(2-pyridinyl)-nikotino- nitril med användning av l-(2-pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenyl-n-hexylketon och áêcyanoacetamid.B-17. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5- (6-methyl-2-pyridinyl) -2-oxo-nicotinonitrile using 1- (6-methyl-2-pyridinyl) -2- - (dimethylamino) ethenyl isopropyl ketone and zrcyanoacetamide. 8008252-2 22 B-18. 1,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5- (2-pyridinyl) -nicotinonitrile using 1- (2-pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenyl-n-hexyl ketone and acecanoacetamide.

B-19. 6-etyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxietyl)-2-oxo-5-(4-pyridi- nyl)-nikotinonitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(di- metylamíno) etenyletylketon och N- (Z-hydroxietyl) - n! -cyanoacet- amid.B-19. 6-Ethyl-1,2-dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile using 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino ) ethylene ethyl ketone and N- (Z-hydroxyethyl) -n! -cyanoacet- amide.

B-20. l-etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotine- nitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)-ete- nylmetylketon och N-etyl-IK-cyanoacetamid.B-20. 1-ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile using 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenylmethyl ketone and N-ethyl-IK-cyanoacetamide.

B-Zl. l,6-dietyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotino- nitril med användning av l-(4-pyridinyl)-2-(dimetylamino)- etenyletylketon och N-etyl-00-cyanoacetamid.B-Zl. 1,6-Diethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile using 1- (4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) -ethenylethyl ketone and N-ethyl- 00-cyanoacetamide.

C. l-Rl-l,2-dihydro-6-(lägre a1kyl)-2-oxo-5-(nyridiny1)nikotin- amider _ C-l. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid Denna förening benämnes alternativt l,2-dihydro-2-metyl-6-oxo- -13,4'-bipyridin]-5-karboxamid.C. 1-R1-1,2-dihydro-6- (lower alkyl) -2-oxo-5- (nyridinyl) nicotinamides C-1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide This compound is alternatively called 1,2-dihydro-2-methyl-6-oxo-13,4'-bipyridine] - 5-carboxamide.

En blandning innehållande 9,0 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo~5- -(4-pyridinyl)nikotinonitril och 45 ml koncentrerad svavelsyra upphettades vid lOOOC 30 minuter med användning av ett oljebad.A mixture containing 9.0 g of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile and 45 ml of concentrated sulfuric acid was heated at 100 DEG C. for 30 minutes using an oil bath.

Den heta reaktionsblandningen sattes till 200 ml is och den er- hållna blandningen kyldes på ett is/aceton-bad. Till den kalla lösningen sattes försiktigt droppvis ungefär l5O ml 28%-ig ammoniumhydroxid. Den erhållna blandningen innehållande en fäll- ning kyldes på ett is/aceton-bad i ungefär 30 minuter. Fäll- ningen tillvaratogs, sköljdes successivt med vatten och aceto- nitril, torkades noggrant och omkristalliserades genom upplös- ning i l3O ml hett vatten (till kokning), tillsats av 30 ml ättiksyra, behandling med avfärgande träkol och filtrering.The hot reaction mixture was added to 200 ml of ice and the resulting mixture was cooled on an ice / acetone bath. To the cold solution was carefully added dropwise about 150 ml of 28% ammonium hydroxide. The resulting mixture containing a precipitate was cooled on an ice / acetone bath for about 30 minutes. The precipitate was collected, rinsed successively with water and acetonitrile, dried thoroughly and recrystallized by dissolving in 300 ml of hot water (for boiling), adding 30 ml of acetic acid, treating with decolorizing charcoal and filtering.

Filtratet koncentrerades och utspäddes med acetonitril; bland- ningen förvarades på is i ungefär 30 minuter. Det bildade kri- stallina materialet tillvaratogs för erhållning av 8,35 g brunt kristallint material. Detta material kombinerades med samma 8008252-2 25 material som erhållits från ett annat försök och de kombinerade 13,5 g substans löstes i 500 ml dimetylformamid vid kokpunkten, den heta blandningen filtrerades och filtratet kyldes på ett is- bad. Den kristallina fällningen tillvaratogs, sköljdes med ace- ton och torkades i 14 timmar vid l00OC över P205 och visade sig vid IR- och NMR-analys fortfarande innehålla en viss mängd di- metylformamid. 10,5 g av den blekbrunt färgade kristallina pro- dukten löstes i 75 ml het ättiksyra, behandlades med 50 ml vatten och utspäddes därefter till en volym av 300 ml med acetcn.The filtrate was concentrated and diluted with acetonitrile; the mixture was stored on ice for about 30 minutes. The crystalline material formed was recovered to obtain 8.35 g of brown crystalline material. This material was combined with the same material obtained from another experiment and the combined 13.5 g of substance was dissolved in 500 ml of dimethylformamide at the boiling point, the hot mixture was filtered and the filtrate was cooled on an ice bath. The crystalline precipitate was collected, rinsed with acetone and dried for 14 hours at 100 DEG C. over P2 O5 and was found by IR and NMR analysis to still contain a certain amount of dimethylformamide. 10.5 g of the pale brown colored crystalline product was dissolved in 75 ml of hot acetic acid, treated with 50 ml of water and then diluted to a volume of 300 ml with the acetone.

Den erhållna blandningen innehållande en viss mängd kristaller kyldes på ett isbad i ungefär 45 minuter. Den erhållna ljust brunfärgade kristallina produkten tillvaratogs, torkades först vid 5500 och därefter vid ll0OC för avlägsning av den sista svaga lukten av ättiksyra och för erhållning av 9,2 g l,2-di- hydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid, smältpunkt > 3oo°c.The resulting mixture containing a certain amount of crystals was cooled on an ice bath for about 45 minutes. The resulting light brown crystalline product was recovered, dried first at 5500 and then at 10 ° C to remove the last faint odor of acetic acid and to obtain 9.2 g of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide, m.p.> 300 ° C.

Syraadditionssalter av 1,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridi- nyl)-nikotinamid framställes bekvämt genom tillsats av mot- svarande syran till en blandning av 5 g l,2-dihydro~6-metyl-2- oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid i ungefär l00 ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, kon- centrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. metansulfonatet, sulfatet resp. fos- fatet. Likaledes framställes syraadditionssaltet bekvämt i vattenlösning genom tillsats av den motsvarande syran under omröring till en molärt ekvivalent mängd l,2-dihydrc-6-metyl- -2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid, t.ex. mjölksyra eller klor- vätesyra för framställning av mcnolaktatet resp. monohydroklo- ridsaltet i vattenlösning.Acid addition salts of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide are conveniently prepared by adding the corresponding acid to a mixture of 5 μl of 2-dihydro-6-methyl -2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide in about 100 ml of aqueous methanol, e.g. methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, to a pH of about 2-3, cooling of the mixture after partial evaporation and recovery of the precipitated salt, e.g. the methanesulfonate, the sulphate resp. phosphate. Likewise, the acid addition salt is conveniently prepared in aqueous solution by adding the corresponding acid with stirring to a molar equivalent amount of 1,2-dihydro-6-methyl--2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide, e.g. lactic acid or hydrochloric acid for the preparation of the monolactate resp. the monohydrochloride salt in aqueous solution.

C~2. 6~etyl-1,2-dihvdro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid Denna förening benämnes alternativt l,6-dihydro-2-etyl-6-oxo- -13,4'-bipyridinf-5-karboxamid. . 40 g 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril sattes till l7O ml koncentrerad svavelsyra, varvid temperaturen steg till ungefär 700C. Denna reaktionsblandning nedsänktes i 8508252-2 24 ett i förväg upphettat oljebad vid ungefär 9000 och hölls där- efter mellan 95-l05OC i ungefär 40 minuter. Den heta reaktions- blandningen uthälldes därefter i en bägare innehållande 800 ml is. Blandningen omrördes och placerades därefter i ett is/ace- ton-bad. Till den kalla blandningen sattes droppvis och under omröring 650 ml 28%-ig ammoniumhydroxid, varvid temperaturen steg till ungefär 46°C. Till blandningen sattes under omröring ungefär 300 ml ter. Fällningen tillvaratogs, sköljdes med tre l50 ml-portioner vatten, lufttorkades i två timmar, uppslammades med en ringa is och omröringen fortsattes i ungefär 15 minu- mängd acetonitril, filtrerades och den fasta substansen torka- des i flera dagar vid 5500 för erhållning av 39,5 g produkt.C ~ 2. 6-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide This compound is alternatively called 1,6-dihydro-2-ethyl-6-oxo-13,4'-bipyridine-5 -carboxamide. . 40 g of 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile were added to 170 ml of concentrated sulfuric acid, the temperature rising to about 70 DEGC. This reaction mixture was immersed in a preheated oil bath at about 9000 and then kept between 95 DEG-105 DEG C. for about 40 minutes. The hot reaction mixture was then poured into a beaker containing 800 ml of ice. The mixture was stirred and then placed in an ice / acetone bath. To the cold mixture was added dropwise and with stirring 650 ml of 28% ammonium hydroxide, the temperature rising to about 46 ° C. To the mixture was added with stirring about 300 ml of tert. The precipitate was collected, rinsed with three 150 ml portions of water, air dried for two hours, slurried with a little ice and stirring was continued for about 15 minutes in acetonitrile, filtered and the solid dried for several days at 5500 to give 39 , 5 g product.

Den fasta substansen omrördes väl med 300 ml vatten, filtrera- des och torkades för erhållning av 38 g kristallin produkt, 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid. 14,3 g av denna produkt renades ytterligare genom upplösning i 40 ml het ättiksyra, filtrering av den heta lösningen och utspädning av filtratet till 180 ml med absolut etanol, varvid kristaller bildades. Den heta blandningen fick svalna. Den ljusbruna kri- stallina produkten tillvaratogs och torkades vid llOOC över P205 i ungefär l5 timmar för erhållning av ll,7 g 6-etyl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid, smältpunkt.)300OC.The solid was stirred well with 300 ml of water, filtered and dried to give 38 g of crystalline product, 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide. 14.3 g of this product were further purified by dissolving in 40 ml of hot acetic acid, filtering the hot solution and diluting the filtrate to 180 ml with absolute ethanol to give crystals. The hot mixture was allowed to cool. The light brown crystalline product was collected and dried at 100 ° C over P 2 O 5 for about 15 hours to give 11.7 g of 6-ethyl-1,2-dihydro--2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide, m.p. .) 300OC.

C-3. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nikotinamid Denna förening benämnes alternativt 1,6-dihydro-6-oxo-2-n- propyl-13,4'-bipyridin]-5-karboxamid och har smältpunkten >3oo°c _ 10,5 g framställdes på det i exempel C-2 beskrivna sättet med användning av 30,7 g l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyri- dinyl)-nikotinonitril och 130 ml koncentrerad svavelsyra.C-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) nicotinamide This compound is alternatively called 1,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl-13,4'-bipyridine ] -5-carboxamide and having a melting point> 300 ° C. 10.5 g were prepared in the manner described in Example C-2 using 30.7 g of 2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5 - (4-pyridinyl) -nicotinonitrile and 130 ml of concentrated sulfuric acid.

På det i exempel C-2 beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av den motsvarande l-Rl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-PY-6-R-nikotinonitrilen (I, vari Q är cyano) i stället för 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril kunde de motsvarande l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nikotinamiderna enl gt exemplen C-4 till C-21 framställas. 8008252-2 C-4. 1,2-dihydr¿-6-næty1-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nikctinamid.In the manner described in Example C-2 but using a molar equivalent amount of the corresponding 1-R1-1,2-dihydro--2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile (I, wherein Q is cyano) instead of 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile, the corresponding 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamides according to examples C-4 to C-21 are prepared. 8008252-2 C-4. 1,2-Dihydro-6-ethyl-2-oxo-5- (3-pyridinyl) -nicctinamide.

C~5. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(2-pyrldinyl)~nikocinamid. 0-6. 1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyrjdinyl)nikotinamid.C ~ 5. 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (2-pyridinyl) nicocinamide. 0-6. 1,2-dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide.

C-7. 6-n-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyrídinyl)-nikotlnamid.C-7. 6-n-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide.

C~B. l,2-dihydro-6-isobutyl~2-oxo-5-(4-pyrídinyl)nikotinamid.C ~ B. 1,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide.

C-9. l,2-dihydro-2- xo-5-(4~pyridinyl)-6-ter*.-butylnikotin- amid.C-9. 1,2-dihydro-2-xo-5- (4-pyridinyl) -6-tert-butyl nicotinamide.

C-10. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nikotinamid.C-10. 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) nicotinamide.

C~ll. 6-etyl-l,2-åihyåro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2-oxonikotin- amid.C ~ ll. 6-ethyl-1,2-halo-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2-oxonicotinamide.

C-12. l,2-dihydro-6-metyl-5-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-oxoniko- tinïmid.C-12. 1,2-dihydro-6-methyl-5- (5-methyl-2-pyridinyl) -2-oxonicotinimide.

C-13. 6~etyl-5-(5-etyl-2-pyridinyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotin~ amii.C-13. 6-ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -1,2-dihydro-2-oxonicotinylamine.

C~l4. 6-etyl-l,2~dihydro-5-(3-pyridinyl)-2-oxc-nikotinamid.C ~ l4. 6-ethyl-1,2-dihydro-5- (3-pyridinyl) -2-oxyc-nicotinamide.

C-15. l,2-dihyåro-6-metyl-5-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)~2-oxo- nikotinamid.C-15. 1,2-dihyro-6-methyl-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2-oxonicotinamide.

C-16. l,2-dihydro-6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2-oxo- nikotinamid.C-16. 1,2-dihydro-6-isopropyl-5- (6-methyl-2-pyridinyl) -2-oxonicotinamide.

C-17. l,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nikotinamid.C-17. 1,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5- (2-pyridinyl) -nicotinamide.

C-l8. 1,2-dihydro-l,6-ëimetyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid.C-18. 1,2-dihydro-1,6-dimethyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide.

C-19. 6-etyl-l,2~dihydro-l-(2-hydroxietyl)-2-oxo~5-(4-pyridi- nyl)-nikotinamid. 8008252-2 26 C-20. l-etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotin- amid.C-19. 6-Ethyl-1,2-dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide. 8008252-2 26 C-20. 1-ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide.

C-Zl. l,6-dietyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid.C-Zl. 1,6-Diethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide.

D. l-R1-3-amino-6-(lägre alkyl)-5~PY-2(lH)'PYridinoner D-l. 3:amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon Denna förening benämnes alternativt 5-amino-2-metyl-13,4'-bipyri- din]-6(lH)-on.D. 1- R1-3-amino-6- (lower alkyl) -5-PY-2 (1H) 'PYridinones D-1. 3: Amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone This compound is alternatively called 5-amino-2-methyl-13,4'-bipyridin] -6 (1H) -one .

Till en lösning innehållande 13 g natriumhydroxid i 250 ml vatten sattes 12 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid och den erhållna blandningen upphettades på ett ângbad för att åstadkomma upplösning. Till lösningen sattes ytterligare 250 ml vatten och den erhållna lösningen kyldes till ungefär 35°C under omröring, varvid kristaller separerade. Blandningen kyldes i ett isbad och därtill sattes droppvis totalt 4,0 ml brom, var- vid upplösning skedde efter ungefär 3 ml brom tillsatts. Bland- ningen omrördes ytterligare lO minuter i kallt tillstånd och upphettades sedan på ett ångbad i 45 minuter. Reaktionsbland- ningen koncentrerades därefter till ungefär halva sin volym, kyldes på ett isbad och behandlades med 6N klorvätesyra tills pH blev ungefär 8. Den erhållna kristallina produkten tillvara- togs, sköljdes två gånger med vatten och en gång med aceton och torkades för erhållning av 7,3 g material. Denna substansmängd behandlades med 20 ml vatten och det olösliga amorfa materialet avfiltrerades. Filtratet koncentrerades till torrhet och det erhållna kristallina materialet omkristalliserades ur dimetyl- formamid/vatten för erhållning av 3,8 g 3-amino-6-metyl-5-(4- pyridinyi) -2 (in) -pyridin0n, smältpunkt >3oo°c _ Syraadditionssalter av 3-amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av den ifråga- . varande syran till en blandning av 2 g 3-amino-6-metyl-5-(4- pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i ungefär 40 ml vattenhaltig meta- nol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncen- trerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fos- 8008252 27 fatet. Syraadditionssaltet framställes likaledes bekvämt i vattenlösning genom tillsats till vatten under omröring av molärt ekvivalenta mängder av 3-amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)-pyridinon och den ifrågavarande syran, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.To a solution containing 13 g of sodium hydroxide in 250 ml of water was added 12 g of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide, and the resulting mixture was heated on a steam bath to effect dissolution. To the solution was added another 250 ml of water, and the resulting solution was cooled to about 35 ° C with stirring, whereby crystals separated. The mixture was cooled in an ice bath and a total of 4.0 ml of bromine was added dropwise, whereby dissolution took place after approximately 3 ml of bromine had been added. The mixture was stirred for an additional 10 minutes in the cold state and then heated on a steam bath for 45 minutes. The reaction mixture was then concentrated to about half its volume, cooled on an ice bath and treated with 6N hydrochloric acid until the pH became about 8. The resulting crystalline product was collected, rinsed twice with water and once with acetone and dried to give 7 , 3 g of material. This amount of substance was treated with 20 ml of water and the insoluble amorphous material was filtered off. The filtrate was concentrated to dryness and the resulting crystalline material was recrystallized from dimethylformamide / water to give 3.8 g of 3-amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (in) -pyridinone, m.p. Acid addition salts of 3-amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone are conveniently prepared by adding the title compound. the acid to a mixture of 2 g of 3-amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone in about 40 ml of aqueous methanol, e.g. methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, to a pH of about 2-3, cooling of the mixture after partial evaporation and recovery of the precipitated salt, e.g. the dimethanesulfonate, the sulfate resp. fos- 8008252 27 fatet. The acid addition salt is likewise conveniently prepared in aqueous solution by addition to water while stirring molar equivalent amounts of 3-amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone and the acid in question, e.g. lactic acid or hydrochloric acid, for the preparation of the monolactate resp. the monohydrochloride salt in aqueous solution.

D-2. 3-amino-G~etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pvridinon Denna förening benämnes alternativt 5-amino~2-etyl-[É,4*-bi- pyridin]-6(lH)-on och har smältpunkten )-BOOOC. 8,8 g framställdes på det i exempel D-l beskrivna sättet men med användning av 10,0 g 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridi- nyl)nikotinamid, 8,8 g natriumhydroxid, 300 ml vatten, 3,0 ml brom och omkristallisation ur dimetylformamidfisopropylalko- hol.D-2. 3-Amino-G-ethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone This compound is alternatively called 5-amino-2-ethyl- [ε, 4 * -bipyridine] -6 (1H) - on and has the melting point) -BOOOC. 8.8 g were prepared in the manner described in Example D1 but using 10.0 g of 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide, 8.8 g of sodium hydroxide , 300 ml of water, 3.0 ml of bromine and recrystallization from dimethylformamide physopropyl alcohol.

D-3. 3-amino-6~n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)*pyridinon Denna förening benämnes alternativt 5-amino-2-n-propyl-13,4'- bipyridinf-6(lH)-on.D-3. 3-Amino-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone This compound is alternatively called 5-amino-2-n-propyl-13,4'-bipyridin-6 (1H) - on.

Till en omrörd blandning innehållande 8,5 g l,2-dihydro-2-oxo- -6~n-propyl-5-(4-pyridinyl)nikotinamid och 95 ml vatten vid rumstemperatur sattes en lösning av 1,32 g natriumhydroxid i 6 mi vatten. Den erhållna uppslamningen kyldes i ett isbad, omrördes i lO minuter och behandlades därefter genom droppvis tillsats av 22 ml l3,l%-ig vattenlösning av natriumhypoklerit under en treminutersperiod. Upplösning skedde och omroringen iortsattes utan kylning i 30 minuter. Till den erhållna lös- ningen vid l5°C sattes 27 ml 35%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid; reaktionsblandningen värmdes på ett ångbad vid unge- fär 60-70OC i en timme; därefter behandlades den varma lös- ningen långsamt med 14 ml isättiksyra under en femminuters- period, varvid en brunaktig fällning separerade. Blandningen omrördes i 5 minuter; fällningen tillvaratogs, tvättades med varmt vatten och torkades över P205. Den erhållna produkten, 12 q, omkristalliserades ur dimetylformamid (100 ml)/vatten (80 ml), torkades över natten vid 9506 över P,O5 för erhåll- ning av 9,5 g 3-amino~6-n-propyl-5-(4-pyridinvl)-2(lH)'PYridi- non, smältpunkt 200-202°C. -2 8ÛO8252-2 LU På det i exempel D-l beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande l-RI-1,2-dihy rc~2- I -oxo-5-PY-6-R-nikctinamid (I, vari Q är karnnnyl) i stället för l,2-dihydro-6-metyl~2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinamid, kunde motsvarande l-Rl-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)~pyrídinoner enligt exemplen D-4 till D-21 framställas.To a stirred mixture containing 8.5 g of 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) nicotinamide and 95 ml of water at room temperature was added a solution of 1.32 g of sodium hydroxide in 6 g. in water. The resulting slurry was cooled in an ice bath, stirred for 10 minutes and then treated by dropwise addition of 22 ml of 1.3% aqueous sodium hypoclerite solution over a three minute period. Dissolution took place and the stirring was stopped without cooling for 30 minutes. To the resulting solution at 15 ° C was added 27 ml of 35% aqueous sodium hydroxide solution; the reaction mixture was heated on a steam bath at about 60-70 ° C for one hour; then the hot solution was slowly treated with 14 ml of glacial acetic acid over a five minute period, separating a brownish precipitate. The mixture was stirred for 5 minutes; the precipitate was collected, washed with warm water and dried over P 2 O 5. The resulting product, 12 q, was recrystallized from dimethylformamide (100 ml) / water (80 ml), dried overnight at 9506 over P, O 5 to give 9.5 g of 3-amino-6-n-propyl-5 - (4-pyridinyl) -2 (1H) -Pyridinone, m.p. 200-202 ° C. In the manner described in Example D1, but using a molar equivalent amount of the corresponding 1-RI-1,2-dihydric-2- In which Q is carnyl) instead of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinamide, the corresponding 1-R1-3-amino-5-PY-6-R -2 (1H) -pyridinones according to Examples D-4 to D-21 are prepared.

D-4. 3-amino-6-metyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.D-4. 3-amino-6-methyl-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-5. 3-amino-6-metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.D-5. 3-Amino-6-methyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-6. 3-amíno~6-isopropyl-S-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.D-6. 3-Amino-6-isopropyl-S- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-7. 3-amino-6~n~butyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.D-7. 3-amino-6-n-butyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-8. 3-amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.D-8. 3-Amino-6-isobutyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-9. 3-amino-6~tert.-butyl~5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.D-9. 3-Amino-6-tert-butyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D~lO. 3~amino-6-n-pentyl-5-(4~pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.D ~ 10. 3-amino-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-ll. 3-amino~6-etyl-5-(2-metyl-4~pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.D-ll. 3-Amino-6-ethyl-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D~l2. 3-amino-6-metyl-5-(5-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.D ~ l2. 3-Amino-6-methyl-5- (5-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-13. 3-amino-6~etyl-5-(5-etyl-2-pyridiny )-2(lH)-pyridinon.D-13. 3-Amino-6-ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-l4. 3-amino-6-etyl~5~(3-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.D-14. 3-amino-6-ethyl-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

D-l5. 3~amino-6-metyl-5-(4,6-åimetyl~2-pyridinyl)~2(lH)-pyridi- D-16. 3-amino-6-is0propyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non. in-17. 3-amin0-s-n-hexy1-s-(2-pyriainy1>-2(ln)-pyridinon.D-l5. 3-Amino-6-methyl-5- (4,6-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridine-D-16. 3-Amino-6-isopropyl-5- (6-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone. in-17. 3-amino-s-n-hexyl-s- (2-pyranyl) -2 (1n) -pyridinone.

D-18. 3-amino-l,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon. 8008252-2 29 D-19. 3-amino-6-etyl-l-(2-hydroxietyl)-5-(4-pyridinyl)-2(LH)- pyridinon.D-18. 3-Amino-1,6-dimethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone. 8008252-2 29 D-19. 3-amino-6-ethyl-1- (2-hydroxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2 (LH) -pyridinone.

D-20. 3-amino-l-etyl-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-P(lH)-pyridinon.D-20. 3-Amino-1-ethyl-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -β (1H) -pyridinone.

D-2l. 3-amino-l,6-dietyl-5-(4-pyridinyl)-2alñ)-pyridinon.D-2l. 3-amino-1,6-diethyl-5- (4-pyridinyl) -2aln) -pyridinone.

E. l-Rl-6-(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)'Pyridin0ner E-l. 6-metyl~5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon Denna förening benämnas alternativt 2-metyl-11,4'-bipyridin]- -6(lH)-on.E. 1-R1-6- (lower alkyl) -5-PY-2 (1H) 'Pyridinones E-1. 6-Methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone This compound is alternatively called 2-methyl-11,4'-bipyridin] -6 (1H) -one.

En blandning av 5,3 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)- -nikotinonitril och 30 ml 85%-ig svavelsyra upphettades till ungefär l95oC, återflödeskokades försiktigt i 24 timmar, kyldes och sattes till is. Den vattenhaltiga blandningen inställdes på pH 8 genom tillsats av koncentrerad vattenlösning av natrium- hydroxid. Den erhållna fällningen (produkt plus Na2SO4) behand- lades med kloroform och kloroformlösningen filtrerades. Filtra- tet koncentrerades i vakuum för avlägsning av kloroform och den erhållna kristallina återstoden omkristalliserades ur mety- lendiklorid/eter och torkades vid 75OC i 4 timmar för erhållning av 4,1 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smältpunkt za?-zssoc.A mixture of 5.3 g / l, 2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile and 30 ml of 85% sulfuric acid was heated to about 195 DEG C., refluxed gently for 24 hours, cooled. and was set to ice. The aqueous mixture was adjusted to pH 8 by adding concentrated aqueous sodium hydroxide solution. The resulting precipitate (product plus Na 2 SO 4) was treated with chloroform and the chloroform solution was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to remove chloroform and the resulting crystalline residue was recrystallized from methylene dichloride / ether and dried at 75 DEG C. for 4 hours to give 4.1 g of 6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 ( 1H) -pyridinone, melting point za? -zssoc.

Syraadditionssalter av 6-metyl-5-(4-pyridinyl1~2(15)-pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av den motsvarande syran till en blandning av 5 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non i ungefär 100 ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfon- syra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonat, sulfat resp. fosfat. Likaledes framställes syra- additionssaltet lämpligen i vattenlösning genom tillsats av motsvarande syra och 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i molärt ekvivalenta mängder till vatten, t.eK. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av moncíaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning. 8ÛÛ8252°2 50 E~2. 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridingn Denna förening benämnes alternativt 2-etyl-jÉ,4'-bipyridin7- -6(lH)-on.Acid addition salts of 6-methyl-5- (4-pyridinyl] -2 (15) -pyridinone are conveniently prepared by adding the corresponding acid to a mixture of 5 g of 6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) - pyridinone in about 100 ml of aqueous methanol, eg methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, to a pH of about 2-3, cooling the mixture after partial evaporation and recovering the precipitated salt, e.g. Dimethanesulfonate, sulphate or phosphate Likewise, the acid addition salt is suitably prepared in aqueous solution by adding the corresponding acid and 6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone in molar equivalent amounts to water, e.g. lactic acid or hydrochloric acid, for the preparation of the moniactate or the monohydrochloride salt in aqueous solution 8. 4'-bipyridin7- -6 (1H) -one.

En blandning innehållande 9 g 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4- pyridinyl)nikotinonitril och 50 ml koncentrerad svavelsyra upphettades under omröring vid 20000 i 24 timmar, kyldes till ungefär 40oC och uthälldes i 200 ml isvatten. När vattenlös- ningen gjorts basisk med koncentrerad ammoniumhydroxid, till- varatogs den utfällda fasta substansen, omkristalliserades ur isopropylalkohol (70 ml) och torkades vid 60°C i vakuum för erhållning av 3 g 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(LH)-pyridinon, smältpunkt 226-228°C. En andra skörd av 0,4 g, smältpunkt 225- 227°C, erhölls genom koncentrering av filtratet till ungefär 20 ml.A mixture containing 9 g of 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile and 50 ml of concentrated sulfuric acid was heated with stirring at 20,000 for 24 hours, cooled to about 40 ° C and poured into 200 ml. ice water. When the aqueous solution was basified with concentrated ammonium hydroxide, the precipitated solid was collected, recrystallized from isopropyl alcohol (70 ml) and dried at 60 ° C in vacuo to give 3 g of 6-ethyl-5- (4-pyridinyl) - 2 (LH) -pyridinone, m.p. 226-228 ° C. A second crop of 0.4 g, m.p. 225-227 ° C, was obtained by concentrating the filtrate to about 20 ml.

E-3. 6-n-propyl~5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon Denna förening benämnes alternativt 2-(n~propyl)-13,4'~bipyri~ ang-e (im-on, smäitpunkt 179-1so°c. 3,4 g därav erhölls enligt ett förfarande som beskrivits i exempel E-2, men med användning av 10 g l,2-dihydro«6-n-pro- pyl-2-oxo-5-(4~pyridinyl)nikotinonitril, 42,5 ml 85%-ig svavel- syra samt omkristallisation ur metylendiklorid/eter.E-3. 6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone This compound is alternatively called 2- (n-propyl) -13,4'-bipyran-ang-im (im-one, melting point 179- 3.4 g thereof was obtained according to a procedure described in Example E-2, but using 10 μl of 2-dihydro-6-n-propyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl). ) nicotinonitrile, 42.5 ml of 85% sulfuric acid and recrystallization from methylene dichloride / ether.

På det i exempel E-2 beskrivna sättet men med användning av av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande l-Rl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-PY~6-(lägre alkyl)nikotinonitril i stället för 6-etyl~ -l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril kunde 1-Rl-5- -PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinonerna enligt exemplen E-4 till E-2l framställas.In the manner described in Example E-2 but using a molar equivalent amount of the corresponding 1-R1-1,2-dihydro--2-oxo-5-PY-6- (lower alkyl) nicotinonitrile instead of 6 -ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile could the 1-R1-5--PY-6- (lower alkyl) -2 (1H) -pyridinones of Examples E-4 to E-21l is prepared.

E-4. 6-metyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.E-4. 6-methyl-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-5. 6-isopropyl~5-(4~pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.E-5. 6-Isopropyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

B-6. 6~n-butyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.B-6. 6-n-butyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-7. 6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon; ____.___..___._. 7 _ --.-___.._._.__..____._:V - 8008252-2 31 E-8. 5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-2(lfl)-pyridinon.E-7. 6-isobutyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone; ____.___..___._. 7 _ --.-___.._._.__..____._: V - 8008252-2 31 E-8. 5- (4-pyridinyl) -6-tert-butyl-2 (1fl) -pyridinone.

E~9. 6-n-pentyl~5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.E ~ 9. 6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-10. 6-etyl-5-(2~metyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.E-10. 6-ethyl-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-ll. 6-etyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.E-ll. 6-ethyl-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-12. l,6~dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.E-12. 1,6-dimethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-13. 6-etyl-l-(2-hydroxietyl)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)*Pyriåinon.E-13. 6-ethyl-1- (2-hydroxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2 (1H) * Pyriminone.

E-l4. l-etyl-6~metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.E-l4. 1-ethyl-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-15. l,6-dietyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.E-15. 1,6-Diethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-16. 6-metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.E-16. 6-methyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-17. 6-metyl-5-(5-metyl-2~pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.E-17. 6-methyl-5- (5-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-18. 6-etyl-5-(5-etyl-2~pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.E-18. 6-ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-19. 6-metyl-5-(4,6~dimetyl-2-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.E-19. 6-methyl-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-20. 6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.E-20. 6-Isopropyl-5- (6-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

E-Zl. 6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(ln)-pyridinon.E-Zl. 6-n-hexyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1n) -pyridinone.

F. l~Rl-3~halo-6-(lägre alkyl)~5-PY-2(lH)-pyridinon F~l. 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinvl)~2(lH)-pyridinon Denna förening benämnes alternativt 5-bromo-2-mety1-jÉ,4'- bipyridin]-6(lH)-on.F. 1-R1-3-halo-6- (lower alkyl) -5-PY-2 (1H) -pyridinone F ~ 1. 3-Bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone This compound is alternatively called 5-bromo-2-methyl-β, 4'-bipyridin] -6 (1H) -one.

Till en omrörd lösning av 80 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon i en liter ättiksyra upphettad vid 65oC sattes dropp- vis under 25 minuter 69 g brom i 50 ml ättiksyra. Reaktions~ blandningen omrördes i ytterligare 30 minuter, kyldes till rums- temperatur och filtrerades för tillvaratagninq av den kristalli- na fällningen. Fällningen torkades och suspenderades i 1500 ml 8008252-2 32 vatten. Till den kraftigt omrörda suspensionon sattes droppvis 25 ml 28%-ig ammoniumhydroxid, varvid en vit krämaktig fällning separerade. Den fasta substansen tillvaratogs och torkades i vakuum vid 90°C för erhållning av 101 g 3-bromo-6-mety1-5-(4- pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smältpunkt 252-254oC. Ett prov vägande 15 g löstes i 200 ml het ättiksyra och filtreradcs.To a stirred solution of 80 g of 6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone in one liter of acetic acid heated at 65 ° C was added dropwise over 25 minutes 69 g of bromine in 50 ml of acetic acid. The reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes, cooled to room temperature and filtered to recover the crystalline precipitate. The precipitate was dried and suspended in 1500 ml of water. To the vigorously stirred suspension was added dropwise 25 ml of 28% ammonium hydroxide, whereby a white creamy precipitate separated. The solid was collected and dried in vacuo at 90 ° C to give 101 g of 3-bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, m.p. 252-254 ° C. A sample weighing 15 g was dissolved in 200 ml of hot acetic acid and filtered.

Filtratet koncentrerades i vakuum, utspäddes med metanol och den erhållna vita kristallina fällningen tillvaratogs, torkades vid lOO0C i 16 timmar i vakuum för erhållning av 9,8 g av pro- dukten, smältpunkt 252-2s4°c.The filtrate was concentrated in vacuo, diluted with methanol and the resulting white crystalline precipitate was collected, dried at 100 ° C for 16 hours in vacuo to give 9.8 g of the product, mp 252-2s4 ° C.

Syraadditionssalter av 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av den ifråga- varande syran till en blandning av 5 g 3-bromo-6-metyl-5-(4- pyridinyl)-2(1H)-pyridinon i ungefär 100 ml vattenhaltig meta- nol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncen- trerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av bland- ningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonat, sulfat resp. fosfat.Acid addition salts of 3-bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone are conveniently prepared by adding the acid in question to a mixture of 5 g of 3-bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone in about 100 ml of aqueous methanol, e.g. methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, to a pH of about 2-3, cooling of the mixture after partial evaporation and recovery of the precipitated salt, e.g. dimethanesulfonate, sulfate resp. phosphate.

Syraadditionssaltet framställes likaledes lämpligen i vatten- lösning genom tillsats av molärt ekvivalenta mängder av 3-bromo- -6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon och den ifrågavarande syran till vatten under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorväte- syra, för framställning av monolaktatet resp. monohydroklorid- saltet i vattenlösning.The acid addition salt is likewise conveniently prepared in aqueous solution by adding molar equivalent amounts of 3-bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone and the acid to water with stirring, e.g. . lactic acid or hydrochloric acid, for the preparation of the monolactate resp. the monohydrochloride salt in aqueous solution.

F-2. 3-kloro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pvridinon Denna förening benämnes alternativt 5-kloro-2-metyl-[ä,4'- bipyridin]-6(1H)-on.F-2. 3-Chloro-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone This compound is alternatively called 5-chloro-2-methyl- [α, 4'-bipyridin] -6 (1H) -one.

En blandning innehållande 18,6 g 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon och 200 ml ättiksyra upphettades på ett ångbad och behandlades genom att klor bubblades därigenom under fyra timmar.A mixture containing 18.6 g of 6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone and 200 ml of acetic acid was heated on a steam bath and treated by bubbling chlorine therethrough for four hours.

Efter det att reaktionsblandningen fått svalna till rumstem- puratur tillvaratogs den fasta substansen, tvättades med eter och torkades. Den fasta substansen löstes i vatten, vatten- lösningen neutraliserades med 2N vattenlösning av kaliumhydroxid och blandningen kyldes. Den separerade fasta substansen till- varatogs, tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades .a .~....--.._.-.,.-.-__..... 8ÛÛ8252"2 ”sz ur etanol för erhållning av 3-kloro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)~pyridinon.After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, the solid was collected, washed with ether and dried. The solid was dissolved in water, the aqueous solution was neutralized with 2N aqueous potassium hydroxide solution and the mixture was cooled. The separated solid was collected, washed with water, dried and recrystallized from ethanol to give 2 .mu.l. obtaining 3-chloro-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2- (1H) -pyridinone.

På det i exempel F-l eller F-2 beskrivna sättet men med använd- ning av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande 1-Rl-6-(lägre alkyl;-5-PY-2(lH)-pyridinon och brom eller klor i stället för 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon kunde man framställa de 1-Rl-3-bromo(eller kloro)-6~(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)~pyxi- dinoner som anges i exemplen F~3 till F-22.In the manner described in Example F1 or F-2 but using a molar equivalent amount of the corresponding 1-R1-6- (lower alkyl; -5-PY-2 (1H) -pyridinone and bromine or chlorine instead for 6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone the 1-R1-3-bromo (or chloro) -6- (lower alkyl) -5-PY-2 (1H) could be prepared ~ pyxidinones given in Examples F ~ 3 to F-22.

F-3. 3-kloro-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.F-3. 3-Chloro-6-ethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-4. 3-kloro-6-metyl-5-(3~pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.F-4. 3-chloro-6-methyl-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-5. 3-kloro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.F-5. 3-Chloro-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-6. 3-bromo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyli-2(lfli-pyridinon.F-6. 3-bromo-6-isopropyl-5- (4-pyridinyl-2 (1,1-pyridinone).

F-7. 3~bromo-6-n-butyl~5-(4~pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.F-7. 3-bromo-6-n-butyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-8. 3-kloro-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.F-8. 3-Chloro-6-isobutyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-9. 3-bromo-5-(4~pyridinyl)-6-tert.-butyl-2(lH)-pyridinon.F-9. 3-Bromo-5- (4-pyridinyl) -6-tert-butyl-2 (1H) -pyridinone.

F-10. 3~kloro-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.F-10. 3-chloro-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F~ll. 3-bromo-6-etyl~5-(2-metyl~4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.F ~ ll. 3-Bromo-6-ethyl-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-12. 3-kloro~6-etyl-5-(2~pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.F-12. 3-Chloro-6-ethyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-13. 3-kloro-l,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)*Pyridinon.F-13. 3-chloro-1,6-dimethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-14. 3-kloro-6-etyl-l-(2-hydroxietyl)-5~(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon.F-14. 3-chloro-6-ethyl-1- (2-hydroxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-15. 3-kloro-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.F-15. 3-Chloro-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-l6. 3-bromo-l,6-dietyl-5-(4-pyridinyl1-2(ln)-pyridinon. 8608252-2 34 F-17. 3-bromo-6-metyl-5-(2-pyridinyl)-2'lH}~pyridinon.F-16. 3-bromo-1,6-diethyl-5- (4-pyridinyl] -2 (1n) -pyridinone. 8608252-2 34 F-17.3-bromo-6-methyl-5- (2-pyridinyl) -2 ' 1H} -pyridinone.

F-18. 3-bromo-6-metyl-5~(5-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.F-18. 3-Bromo-6-methyl-5- (5-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-19. 3-bromo~6-etyl-5-(5-etyl~2-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon.F-19. 3-Bromo-6-ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-20. 3-kloro~6-metyl-5-(4,6-dimetyl~2-pyridinyl)~2(lH)-pyri~ dinon.F-20. 3-Chloro-6-methyl-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-21. 3~bromo-6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non.F-21. 3-bromo-6-isopropyl-5- (6-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

F-22.'3-kloro-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.F-22,3'-chloro-6-n-hexyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G. l-Rl-3-Zmono- eller di-(lägre alkyl)amino]-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinoner G-l. 6-metyl-3~metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon Denna förening benämnes alternativt 2-metyl-5-mety1amino~j3,4'- bipyridin]F6(lH)-on.G. 1-R1-3-Zmono- or di- (lower alkyl) amino] -5-PY-6- (lower alkyl) -2 (1H) -pyridinones G-1. 6-Methyl-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone This compound is alternatively called 2-methyl-5-methylamino-3,4'-bipyridin] F6 (1H) -one.

En blandning innehållande 19 g 3-bromo-6-metyl~5-(4-pyridinyl)- -2(tH)-pyridinon, 250 ml 70%-ig vattenhaltig metylamin, 60 mg kopparbrons och 60 mg kopparsulfat autoklaverades vid l6OOC i 48 timmar. Den kristallina massan upptogs i varm vattenhaltig metanol och blandningen filtrerades för tillvaratagning av produkten. Den fasta substansen (6 g) plus en annan andel (l g) som erhållits genom koncentrering av moderluten och utspädning med metanol löstes i en ringa mängd ättiksyra, filtrerades och filtratet utspäddes med vatten. Den erhållna kristallina fäll- ningen tillvaratogs, tvättades noggrant med vatten och torkades vid 90°C över natten för erhållning av 5,l g 6-metyl-3~metyl- amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smältpunkt 270-275OC under sönderdelning. Denna framställning kan även utföras såsom ovan med användning av en molärt ekvivalent mängd 3-kloro-6- metyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon i stället för 3-bromo-6- metyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon. šyraadditionssalter av 6-metyl-3-metylamino-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)-pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av 8008252-2 35 den ifrågavarande syran till en blandning av 5 g 6-metyl-3- metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon i ungefär l0O ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavel- syra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kyl- ning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratag- ning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonatet, sulfatet resp. fosfatet. Likaledes framställes syraaddítionssaltet i vattenlösning genom tillsats av molärt ekvivalenta mängder av 6-metyl-3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)"Pyridinon och den ifrågavarande syran till vatten under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.A mixture containing 19 g of 3-bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (tH) -pyridinone, 250 ml of 70% aqueous methylamine, 60 mg of copper bronze and 60 mg of copper sulphate was autoclaved at 160 DEG C. for 48 hours. hours. The crystalline mass was taken up in hot aqueous methanol and the mixture was filtered to recover the product. The solid (6 g) plus another proportion (1 g) obtained by concentrating the mother liquor and diluting with methanol was dissolved in a small amount of acetic acid, filtered and the filtrate was diluted with water. The resulting crystalline precipitate was collected, washed thoroughly with water and dried at 90 ° C overnight to give 5,9-methyl-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone , melting point 270-275 ° C during decomposition. This preparation can also be performed as above using a molar equivalent amount of 3-chloro-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone instead of 3-bromo-6-methyl-5- ( 4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone. Acid addition salts of 6-methyl-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone are conveniently prepared by adding the acid to a mixture of 5 g of 6-methyl-3-methylamino -5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone in about 10 ml of aqueous methanol, e.g. methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, to a pH of about 2-3, cooling the mixture after partial evaporation and recovery of the precipitated salt, e.g. the dimethanesulfonate, the sulfate resp. the phosphate. Likewise, the acid addition salt in aqueous solution is prepared by adding molar equivalent amounts of 6-methyl-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) "pyridinone and the acid to water with stirring, eg lactic acid or hydrochloric acid. , for the preparation of the monolactate or the monohydrochloride salt in aqueous solution.

G-2. 3-etylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)"PYridinon Denna förening benämnes alternativt 5-etylamino-2-metyl-23,4'- bipyridinj-e (lm-on, smältpunkt 25o°c. 1,6 g framställdes på det i exempel G-l beskrivna sättet men med användning av 16,5 g 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon, 110 ml etylamin, 15 ml vatten, 30 mg kopparbrons, 30 mg kopparsulfat, autoklavering vid l5OOC i 45 timmar samt omkristallisation två gånger ur acetonitril.G-2. 3-Ethylamino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) "Pyridinone This compound is alternatively called 5-ethylamino-2-methyl-23,4'-bipyridin-e (1m-one, m.p. 25 ° c. 1.6 g were prepared in the manner described in Example G1 but using 16.5 g of 3-bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, 110 ml of ethylamine, ml water, 30 mg copper bronze, 30 mg copper sulphate, autoclaving at 150 ° C for 45 hours and recrystallization twice from acetonitrile.

G-3. 6-metyl-3-(dimetylamin0)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-Qyridinon Denna förening benämnes alternativt 5-(dimetylamino)-2-metyl- -fä,4'-bipyridin]-6(lH)~on.G-3. 6-Methyl-3- (dimethylamino) -5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -cyridinone This compound is alternatively called 5- (dimethylamino) -2-methyl-f, 4'-bipyridine] -6 (1H ) ~ on.

Till en omrörd lösning innehållande 20 g 3-amino-6-metyl-5- -(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon löst i ZOO ml myrsyra sattes droppvis och under omröring under 5 minuter 20 ml 37%-ig form- aldehydlösning. Reaktionsblandningen återflödeskokades i en timme och 45 minuter, upphettades i vakuum till torrhet och återstoden upptogs i metylendiklorid. Metylendikloridlösningen tvättades med mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och filtrerades. Filtratet torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och lösningsmedlet avdestillerades i vakuum för erhållning av 14 g gul kristallin fast substans. Denna löstes i 250 ml het metylendiklorid, den heta lösningen behandlades med avfärgande träkol och filtrerades och filtratet koncentre- rades i vakuum till nära torrhet och behandlades då med aceto- nitril. Den erhållna blandningen av kristallint material och 8008252-2 36 acetonitril kyldes och den fasta substansen tíllvaratogs och torkades för erhållning av 10,5 g av en gul kristallin produkt innehållande spår av föroreningar (enligt TLC-analys). Den fasta substansen löstes i kloroform och spåren av förorening avlägsnades genom filtrering av kloroformlösningen genom en kiselgelkolonn med diametern 63 mm. Den erhållna produkten (10,5 g) löstes i metylendiklorid, lösningen utspäddes med iso- propylalkohol och koncentrerades i vakuum och ky1des..Fällningen tillvaratogs och torkades vid 8000 för erhållning av 9,0 g 6-metyl-3-(dimetylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, smält- punkt 223-2z5°c.To a stirred solution containing 20 g of 3-amino-6-methyl-5- - (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone dissolved in 300 ml of formic acid was added dropwise and with stirring for 5 minutes 20 ml of 37% form aldehyde solution. The reaction mixture was refluxed for one hour and 45 minutes, heated in vacuo to dryness and the residue taken up in methylene dichloride. The methylene dichloride solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and filtered. The filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was distilled off in vacuo to give 14 g of a yellow crystalline solid. This was dissolved in 250 ml of hot methylene dichloride, the hot solution was treated with decolorizing charcoal and filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to near dryness and then treated with acetonitrile. The resulting mixture of crystalline material and acetonitrile was cooled and the solid was taken up and dried to give 10.5 g of a yellow crystalline product containing traces of impurities (according to TLC analysis). The solid was dissolved in chloroform and the traces of impurity were removed by filtering the chloroform solution through a 63 mm diameter silica gel column. The resulting product (10.5 g) was dissolved in methylene dichloride, the solution was diluted with isopropyl alcohol and concentrated in vacuo and cooled. The precipitate was collected and dried at 8000 to give 9.0 g of 6-methyl-3- (dimethylamino) - 5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, m.p. 223-225 ° C.

På det i exempel G-l eller G-2 beskrivna sättet men med använd- ning av en molärt ekvivalent mängd av den ifrågavarande l-Rl- -3-bromo(eller kloro)-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinonen i stället för 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon och den motsvarande lägre alkylaminen eller di-(lägre alkyl)- aminen kunde man framställa de l~Rl-3-1mono- eller di-(lägre alkyl)amino]-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinoner som anges i exemplen G-4 till G-23 nedan.In the manner described in Example G1 or G-2 but using a molar equivalent amount of the 1-R 1 -3-bromo (or chloro) -5-PY-6- (lower alkyl) -2 ( The 1H) -pyridinone instead of 3-bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone and the corresponding lower alkylamine or di- (lower alkyl) -amine could be prepared by the 1 ~ R1 -3-1mono- or di- (lower alkyl) amino] -5-PY-6- (lower alkyl) -2 (1H) -pyridinones set forth in Examples G-4 to G-23 below.

G-4; 6-etyl-3-metylamino-5~(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridínon.G-4; 6-Ethyl-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-5. 3-metylamino-6-metyl~5-(3-pyridinyl}-2(IH)-pyridinon.G-5. 3-methylamino-6-methyl-5- (3-pyridinyl} -2 (1H) -pyridinone.

G-6. 3~n-propylamino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridi- IIOH .G-6. 3-n-propylamino-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridine-IIOH.

G-7. 3-metylamino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridi- non.G-7. 3-Methylamino-6-isopropyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-8. 6-n-butyl-3-dimctylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.G-8. 6-n-butyl-3-dimethylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-9. 3-n-butylaminofö-isobutyl-5-(4+pyridinyl}-2(lH)-pyridinon.G-9. 3-n-butylaminopho-isobutyl-5- (4 + pyridinyl} -2 (1H) -pyridinone.

G~lO. 3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl-2LlH)'PYridi- IIOTL. 8008252-2 37 G-11. 3-isoprøpylamino-6-n-pentyl-5-(4~pyr1dinyl)-2f1H)"pyridi~ 0011 .G ~ 10. 3-Methylamino-5- (4-pyridinyl) -6-tert-butyl-2LH) Pyridine-IIOTL. 8008252-2 37 G-11. 3-Isopropylamino-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) pyridine-0011.

G-12. 6-ety1-3-dietylamino-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon.G-12. 6-ethyl-3-diethylamino-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-13. 6-etyl-3-etylamino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.G-13. 6-ethyl-3-ethylamino-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-14. 3-metylamino-l,6-dimetyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.G-14. 3-methylamino-1,6-dimethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-15. 6-etyl-3-etylamino-l-(2-hydroxietyl)-5-(4-pyridinyl)- ~2(lH)-pyridinon.G-15. 6-ethyl-3-ethylamino-1- (2-hydroxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-l6. l-etyl-6-metyl-3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non.G-l6. 1-ethyl-6-methyl-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G~l7. l,6-dietyl-3-metylamino-5~(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.G ~ l7. 1,6-Diethyl-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-18. 3-n-hexylamin0-6~metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.G-18. 3-n-hexylamino-6-6-methyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-19. 3-etylamino-6~metyl-5-(5-metyl~2~pyridinyl)~2(lH)-pyridí~ TIO!! .G-19. 3-Ethylamino-6-methyl-5- (5-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridin-TH10 .

G-20. 6-etyl-5-(5-etyl-2-pyridinyl)-3-dimetylamino-2(lH)- pyridinon.G-20. 6-ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -3-dimethylamino-2 (1H) -pyridinone.

G-21. 3-diisopropylamino-6-metyl-5-(4,6-dimetyl~2~pyridïnyl)- -2(lH)-pyridinon.G-21. 3-Diisopropylamino-6-methyl-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2- (1H) -pyridinone.

G~22. 3-etylamino-6-isopropyl-5-(6-metyl-2-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon.G ~ 22. 3-Ethylamino-6-isopropyl-5- (6-methyl-2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

G-24. 3-metylamino-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.G-24. 3-methylamino-6-n-hexyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H. l~Rl-3-(lägre acylamino)~6-(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)-pyridinoner H-l. 3-acetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-gyridinon Denna förening benämnas alternativt N-11,2-dihydro~6~metyl~2~ oxo-5-(4-pyridinylL7-acetamid. 8008252-25 38 En blandning innehållande lO,l g 3-amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)-pyridinon, 5,7 g ättiksyraaanhydrid och l20 ml pyridin upphettades på ett ångbad i en timme och fick därefter svalna.H. 1-R1-3- (lower acylamino) -6- (lower alkyl) -5-PY-2 (1H) -pyridinones H-1. 3-Acetylamino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -gyridinone This compound is alternatively called N-11,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl] -7-acetamide A mixture containing 10,1 g of 3-amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone, 5.7 g of acetic anhydride and 120 ml of pyridine was heated on a steam bath in a hour and then allowed to cool.

Den separerade produkten tillvaratogs och tvättades med eter, torkades och omkristalliserades ur dimetylformamid till bild- ning av 3-acetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.The separated product was collected and washed with ether, dried and recrystallized from dimethylformamide to give 3-acetylamino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

Syraadditionssalter av 3-acetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)- -2(lH)-pyridinon framställes lämpligen genom tillsats av den ifrågavarande syran till en blandning av 5 g 3-acetylamino-6- metyl-5-(4-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon i ungefär 100 ml vatten- haltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvaratagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonat, sulfat resp. fos- fat. Likaledes framställes syraadditionssaltet lämpligen i vattenlösning genom tillsats av molärt ekvivalenta mängder av 3-acetylamino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon och den ifrågavarande syran till vatten och under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av monolaktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.Acid addition salts of 3-acetylamino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone are conveniently prepared by adding the acid to a mixture of 5 g of 3-acetylamino-6-methyl-5- ( 4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone in about 100 ml of aqueous methanol, e.g. methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, to a pH of about 2-3, cooling the mixture after partial evaporation and recovering the precipitated salt, e.g. dimethanesulfonate, sulfate resp. phosphate. Likewise, the acid addition salt is conveniently prepared in aqueous solution by adding molar equivalent amounts of 3-acetylamino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone and the acid to water and with stirring, e.g. lactic acid or hydrochloric acid, for the preparation of the monolactate resp. the monohydrochloride salt in aqueous solution.

H-2. 3-12-(acetoxi)propanoylaminqf-6-metyl-2(lH)-pvridinon Till en omrörd blandning innehållande 20,1 g 3-amino-6-metyl- -5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon och 300 ml pyridin vid rums- temperatur sattes droppvis under en tidsperiod av ungefär en timme 16,5 g 2-acetoxipropanoylklorid och den erhållna bland- ningen kyldes på ett isbad. Den separerade produkten tillvara- togs, tvättades med eter, torkades, omkristalliserades ur meta- nol, tvättades successivt med etanol och eter och torkades för erhållning av 3-ÅÉ-(acetoxi)-propanoylaminq7-6-metyl-2(lH)- pyridinon.H-2. 3-12- (acetoxy) propanoylamino-6-methyl-2 (1H) -pyridinone To a stirred mixture containing 20.1 g of 3-amino-6-methyl--5- (4-pyridinyl) -2 (1H) - pyridinone and 300 ml of pyridine at room temperature were added dropwise over a period of about one hour 16.5 g of 2-acetoxypropanoyl chloride and the resulting mixture was cooled on an ice bath. The separated product was collected, washed with ether, dried, recrystallized from methanol, washed successively with ethanol and ether and dried to give 3-ÅE- (acetoxy) -propanoylamine-7-6-methyl-2 (1H) -pyridinone .

Pâ det i exemplen H-l eller H-2 beskrivna sättet men med an- vändning av molärt ekvivalenta mängder av motsvarande l-Rl- -3-amino-5-PY-6-(lägre alkyl)-2(lH)-pyridinon och/eller mot- svarande lägre acyleringsmedel i stället för 3-amino-6-mctyl- -S-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon och/eller ättiksyraanhydrid eller 2-acetoxipropanoylklorid kunde man framställa 3-(lägre . 8008252-2 59 acylamino)-5-PY-6-(lägre alkyl)~2(lH)- yridinonerna enligt exemplen H~3 till H-17.In the manner described in Examples H1 or H-2 but using molar equivalent amounts of the corresponding 1-R1- -3-amino-5-PY-6- (lower alkyl) -2 (1H) -pyridinone and / or corresponding lower acylating agent instead of 3-amino-6-methyl- -S- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone and / or acetic anhydride or 2-acetoxypropanoyl chloride could be prepared 3- (lower. 8008252- The acylamino) -5-PY-6- (lower alkyl) -2 (1H) -yridinones of Examples H ~ 3 to H-17.

H-3. 3-acetylamino-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.H-3. 3-Acetylamino-6-ethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-4. 6-metyl-3-propionylamino-5-(3-pyridinylš-2(lH)-pyridinon.H-4. 6-Methyl-3-propionylamino-5- (3-pyridinyl-2 (1H) -pyridinone.

H-5. 3-butyrylamino-6-n-propyl-5-(4-pyrldinyl)-2(lH)~pyridinon.H-5. 3-Butyrylamino-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-6. 6-n-butyl-3-acetylamino~5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.H-6. 6-n-butyl-3-acetylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-7. 3-formylamino-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-2(lH)~ pyridinon.H-7. 3-formylamino-6-isobutyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-8. 3-acetylamino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)~pyridinon.H-8. 3-acetylamino-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-9. 3-12-(acetoxi)propanoylaminQ2-6-etyl-5-(2-metyl~4~pyridi- nyl)-2(lH)-pyridinon.H-9. 3-12- (acetoxy) propanoylamine Q2-6-ethyl-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-10. 6-etyl-3~propionylamino-5-(3-pyridinyl)~2(lH)-pyridinon.H-10. 6-ethyl-3-propionylamino-5- (3-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-ll. 3~acetylamino-l,6-dimetyl-2-oxo-5-(4~pyridinyl)-2(lH)- pyridinon.H-ll. 3-Acetylamino-1,6-dimethyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-12. 3-acetyl-6-etyl-l-(2-hydroxietyl)~5~(4-pyridinyl)-2{lH)- pyridinon.H-12. 3-Acetyl-6-ethyl-1- (2-hydroxyethyl) -5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H-13. l,6~dietyl-3-propionylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- non.H-13. 1,6-Diethyl-3-propionylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

H~l4. 3-acetylamino-6-metyl-5-(2-pyridinyl)~2(lH)-Pyridinon.H ~ l4. 3-Acetylamino-6-methyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1H) -Pyridinone.

H-15. 6-etyl-5-(5-etyl-2-pyridinyl)-3-formylamino-2(lH)-pyridi- TIO!! .H-15. 6-Ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -3-formylamino-2 (1H) -pyridine-TH10 .

H-16. 3-acetylamino-6-metyl-5-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-2flH)- pyridinon. 8008252-2 40 H-17. 3-acetylamino-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.H-16. 3-Acetylamino-6-methyl-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2H) -pyridinone. 8008252-2 40 H-17. 3-Acetylamino-6-n-hexyl-5- (2-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone.

I. 1-Rl-l,2-dihydro-6-(lägre alky])-2-oxo-5-PY-nikotinsyrgr I-l. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridínvlš-nikotinsvra Denna förening benämnes alternativt l,6-dihydro-2-metyl-6-oxo- -jÉ,4'-bipyridin]-5-karboxylsyra. 7 30 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril sattes under omröring till en het lösning innehållande 220 ml vatten och 145 ml koncentrerad svavelsyra. Reaktionsblandningen återflödeskokades i 7 timmar (ungefär l22OC) och fick därefter stå över veckändan vid rumstemperatur. Den utspäddes därefter med vatten, kyldes på ett isbad och försattes droppvis och under omröring med ammoniumhydroxid till neutralt pH. Den er- hållna kristallina fällningen tillvarategs, sköljdes successivt med tre 100 ml-portioner vatten oeh ett flertal gånger med aceton och därefter med eter samt torkades vid SOOC. Det kri- stallina materialet uppslammades med 200 ml kloroform och 200 ml metanol i 30 minuter och blandningen koncentrerades i vakuum till en volym av 150 ml. Den kristallina produkten tillvaratogs och torkades vid 95°C över P2O5 för erhållning av ungefär 24 g produkt. 10 g av produkten upphettades med 200 ml vatten vid nära kokning, blandningen kyldes och den fasta substansen till- varatogs och torkades vid SOOC för erhållning av 9 g l,2-di- hydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra, smältpunkt ) 2so°c.I. 1-R1-1,2-dihydro-6- (lower alkyl]) - 2-oxo-5-PY-nicotinic acid I-1. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl-nicotinic acid This compound is alternatively called 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo-1,4'-bipyridine] -5 7-μl, 2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile was added with stirring to a hot solution containing 220 ml of water and 145 ml of concentrated sulfuric acid, and the reaction mixture was refluxed for 7 hours ( It was then diluted with water, cooled on an ice bath and added dropwise and with stirring with ammonium hydroxide to neutral pH. The resulting crystalline precipitate was collected, rinsed successively with three 100 ml portions. water and several times with acetone and then with ether and dried at 50 DEG C. The crystalline material was slurried with 200 ml of chloroform and 200 ml of methanol for 30 minutes and the mixture was concentrated in vacuo to a volume of 150 ml. dried at 95 ° C over P 2 O 5 to obtain aging of about 24 g of product. 10 g of the product were heated with 200 ml of water at near boiling, the mixture was cooled and the solid was collected and dried at SOOC to give 9 g of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4 -pyridinyl) -nicotinic acid, melting point) 250 ° C.

På det i exempel I-l beskrivna sättet men med användning av en molärt ekvivalent mängd av motsvarande l-Rl-l,2-dihydro-2- -oxo-5-PY-6-(lägre alkyl)-nikotinonitril i stället för l,2-di- hydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nikotinonitril kunde man framställa l-Rl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(lägre alkyl)-nikotin- syrorna enligt exemplen I-2 till I-2l. ' I-2. 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra. l-3. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nikotinsyra.In the manner described in Example II but using a molar equivalent amount of the corresponding 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6- (lower alkyl) -nicotinonitrile instead of 1,2 -di-hydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile 1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6- (lower alkyl) nicotine could be prepared the acids of Examples I-2 to I-21. 'I-2. 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid. l-3. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (3-pyridinyl) -nicotinic acid.

I-4. l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra. 8008252-2 41 I-3. 1,2-dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5-(4~pyridinyl)-nikotinsyra.I-4. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid. 8008252-2 41 I-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid.

I-6. 6-n-butyl-l,2~dihydro-2~oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra.I-6. 6-n-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid.

I-7. l,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridjnyl)-nikotinsyra.I-7. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid.

I-8. l,2-dihydro~2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.-buty]nikotinsyra.I-8. 1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -6-tert-butynicotinic acid.

I-9. 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra.I-9. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid.

I~lO. 6-etyl-l,2-dihydro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2~oxønikotin- syra.I ~ 10. 6-ethyl-1,2-dihydro-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2-oxonicotinic acid.

I-ll. 6~etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)~nikotinsyra.I-ll. 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (3-pyridinyl) nicotinic acid.

I-12. 1,2-dihydro-l,6-dimetyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)~nikotinsyra.I-12. 1,2-Dihydro-1,6-dimethyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinic acid.

I-13. 6~etyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxietyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)~ nikotinsyra.I-13. 6-ethyl-1,2-dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinic acid.

I-14. l-etyl-l,2~dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinsyra.I-14. 1-ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid.

I-15. l,6-dietyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra.I-15. 1,6-Diethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid.

I-16. l,2-dihydro-6~metyl-2~oxo-5-(2-pyridinyl)~nikotinsyra.I-16. 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (2-pyridinyl) nicotinic acid.

I-17. l,2-dihydro-6-metyl~5-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-oxonikotin- syra.I-17. 1,2-dihydro-6-methyl-5- (5-methyl-2-pyridinyl) -2-oxonicotinic acid.

I-18. 6-etyl~5-(5-etyl~2~pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotin- syra.I-18. 6-ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -1,2-dihydro-2-oxonicotinic acid.

I-19. l,2-dihydrø-6-metyl-5-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-2-oxo- nikotinsyra.I-19. 1,2-Dihydro-6-methyl-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2-oxonicotinic acid.

I-20. l,2-dihydro-6-isopropyl-5~(6-metyl-2-pyridinyl)~2-oxo- nikotinsyra. 8008252-2 42 I-21. l,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-nikotinsyra.I-20. 1,2-dihydro-6-isopropyl-5- (6-methyl-2-pyridinyl) -2-oxonicotinic acid. 8008252-2 42 I-21. 1,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5- (2-pyridinyl) -nicotinic acid.

J. Lägre alkyl-l-Rl~6-(lägre alkyl)-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY- nikotinater J-l. Etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat 4 g l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra upphettades i 200 ml återflödeskokande etanol med 1 g metan- sulfonsyra i 18 timmar. Etanolöverskottet avdestillerades i vakuum och återstoden omkristalliserades ur dimetylformamid för framställning av etyl-1,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyri- dinyl)-nikotinat i form av dess metansulfonsyrasalt. Saltet löstes i varmt vatten och lösningen gjordes basisk med ett över- skott av vattenlösning av kaliumkarbonat. Den separerade fasta_ substansen tillvaratogs, torkades, omkristalliserades ur iso- propylalkohol och torkades för erhållning av etyl-l,2-dihydro- -6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat. Dess smältpunkt är 2o4-2o6°c.J. Lower alkyl-1-R1- 6- (lower alkyl) -1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinates J-1. Ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate 4 μl, 2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid was heated in 200 ml of refluxing ethanol with 1 g of methanesulfonic acid for 18 hours. The excess ethanol was distilled off in vacuo and the residue was recrystallized from dimethylformamide to give ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate as its methanesulfonic acid salt. The salt was dissolved in hot water and the solution was made basic with an excess of aqueous solution of potassium carbonate. The separated solid was collected, dried, recrystallized from isopropyl alcohol and dried to give ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinate. Its melting point is 2o4-2o6 ° c.

Syraadditionssalter av etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4- pyridinyl)-nikotinat framställes bekvämt genom tillsats av den ifrågavarande syran till en blandning av 5 g etyl-l}2- dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat i ungefär lOO ml vattenhaltig metanol, t.ex. metansulfonsyra, koncentrerad svavelsyra, koncentrerad fosforsyra, till ett pH av ungefär 2-3, kylning av blandningen efter partiell indunstning och tillvara- tagning av det fällda saltet, t.ex. dimetansulfonat, sulfat resp. fosfat. Likaledes kunde syraadditionssaltet lätt fram- ställas i vattenlösning genom tillsats av molärt ekvivalenta mängder av etyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinat och den ifrågavarande syran till vatten under omröring, t.ex. mjölksyra eller klorvätesyra, för framställning av mono- laktatet resp. monohydrokloridsaltet i vattenlösning.Acid addition salts of ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate are conveniently prepared by adding the acid in question to a mixture of 5 g of ethyl 1,2-dihydro-6 -methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate in about 100 ml of aqueous methanol, e.g. methanesulfonic acid, concentrated sulfuric acid, concentrated phosphoric acid, to a pH of about 2-3, cooling the mixture after partial evaporation and recovering the precipitated salt, e.g. dimethanesulfonate, sulfate resp. phosphate. Likewise, the acid addition salt could be easily prepared in aqueous solution by adding molar equivalent amounts of ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate and the acid to water under stirring, e.g. lactic acid or hydrochloric acid, for the production of the monolactate resp. the monohydrochloride salt in aqueous solution.

På det i exempel J-l beskrivna sättet men med användning av molärt ekvivalenta mängder av ifrågavarande l-Rl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-PY-6-(lägre alkyl)-nikotinsyra och lägre alkanol i stället för l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotin- syra och etanol kunde man framställa de lägre alkyl-l-Rl-l,2- dihydro-2-oxo-5-PY-6-(lägre alkyl)-nikotinaten som anges i exemplen J-2 till J-19. l ' 8Ü08252-2 A3 J-2. Metyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat.In the manner described in Example J1 but using molar equivalent amounts of the 1-R1-1,2-dihydro--2-oxo-5-PY-6- (lower alkyl) -nicotinic acid and lower alkanol instead of 1 , 2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid and ethanol the lower alkyl-1-R1-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY could be prepared -6- (lower alkyl) -nicotinates given in Examples J-2 to J-19. l '8Ü08252-2 A3 J-2. Methyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate.

J-3. Etyl-6-etyl-l,2~dihydrø-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinat.J-3. Ethyl 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate.

J-4. n-propyl-1,2-dihydro-6-metyl~2-oxo-5-(3-pyridinyl)-niko- tinat.J-4. n-propyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (3-pyridinyl) -nicotinate.

J-5. Etyl-l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl~5~(4-pyridinyl)-nikotinat.J-5. Ethyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5- (4-pyridinyl) -nicotinate.

J-6. Isopropyl-l,2-dihydrø~2-oxo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)- nikotinat.J-6. Isopropyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5- (4-pyridinyl) nicotinate.

J-7. Etyl-6-n-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikoti- nat.J-7. Ethyl 6-n-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate.

J-8. Etyl-l,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4~pyridinyl)-niko- tinat.J-8. Ethyl 1,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate.

J-9. Metyl-l,2-dihydro-2-oxo~5-(4-pyridinyl)-6-tert.-butyl- nikotinat.J-9. Methyl 1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -6-tert-butyl nicotinate.

J-10. Metyl-1,2-dihydro~2-oxo-6-n-pentyl-5-(4~pyridinyl)-niko- tinat.J-10. Methyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5- (4-pyridinyl) -nicotinate.

J-ll. n-butyl~6-etyl-l,2-dihydro-5-(2-metyl-4-pyridinyl)-2- oxonikotinat.J-ll. n-butyl-6-ethyl-1,2-dihydro-5- (2-methyl-4-pyridinyl) -2-oxonicotinate.

J-12. Etyl-6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)-nikotinat.J-12. Ethyl 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (3-pyridinyl) -nicotinate.

J-13. Etyl-l,2~dihydro~l,6-dimetyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinat.J-13. Ethyl 1,2-dihydro-1,6-dimethyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate.

J-14. Etyl-6-etyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxietyl)-2-oxo-5- -(4-pyridinyl)-nikotinat.J-14. Ethyl 6-ethyl-1,2-dihydro-1- (2-hydroxyethyl) -2-oxo-5- - (4-pyridinyl) -nicotinate.

J-15. Etyl-1,6-dietyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinat. 8-008252-2 44 J-l6. n-hexyl-l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-niko- tinat.J-15. Ethyl 1,6-diethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinate. 8-008252-2 44 J-l6. n-hexyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (2-pyridinyl) -nicotinate.

J-l7. Metyl-6-etyl-5-(5-etyl-2-pyridinyl)-l,2-dihydro-2-oxo- nikotinet.J-l7. Methyl-6-ethyl-5- (5-ethyl-2-pyridinyl) -1,2-dihydro-2-oxonicotin.

J-18. Etyl-l,2-dihydro-6-metyl-5-(4,6-dimetyl~2-pyridinyl)- -2-oxonikotinat.J-18. Ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-5- (4,6-dimethyl-2-pyridinyl) -2-oxonicotinate.

J-19. Etyl-l,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)-niko- tinat.J-19. Ethyl 1,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5- (2-pyridinyl) -nicotinate.

Föreningarnas enligt formeln I eller deras salters användbar- het såsom kardiotoniska medel framgår av deras effekt vid standardiserade farmakologiska testförfaranden, exempelvis med avseende på förorsakande av en signifikant ökning av den kontraktila kraften i försöken med isolerad kattatria och papillärmuskel och med avseende på förorsakande av en signifi- kant ökning av den kardiska kontraktila kraften vid förfaran- det med bedövade hundar med låg eller minimal förändring av puls och blodtryck. Detaljerade beskrivningar av dessa test- förfaranden återfinnes i det amerikanska patentet 4.072.746.The utility of the compounds of formula I or their salts as cardiotonic agents is evidenced by their effect in standardized pharmacological test procedures, for example with respect to causing a significant increase in contractile force in isolated catatria and papillary muscle trials and with regard to causing a significant edge increase in cardiac contractile force during the procedure with anesthetized dogs with low or minimal change in heart rate and blood pressure. Detailed descriptions of these test methods are found in U.S. Patent 4,072,746.

Vid testning enligt det ovan angivna förfarandet med isolerad kattatria och papillärmuskel visade sig föreningarna med for- meln I vid testning vid doser om 3, 10 eller 30,ug/ml ge en signifikant ökning, dvs. större än 25 %, av den papillära mus- kelkraften och en signifikant ökning, dvs. större än 25 %, av höger atrialkraft, under det att de endast förorsakade en låg procentuell ökning (ungefär l/3 eller mindre än den pro- centuella ökningen av höger atrialkraft eller papillärmuskel- kraft) i höger atrialpuls. 6-(lägre alkyl)-föreningarna enligt formeln I visade sig dessutom helt oväntat vara markant mer aktiva såsom kardiotoniska medel vid testning enligt detta för- farande i jämförelse med motsvarande tidigare kända 6-des- (lägre alkyl)-föreningar. Vissa av dem, t.ex. de vari Q i formeln I är karbamvl och brom, visade sig även vara aktiva såsom kardiotoniska medel under det att i motsats därtill mot- 8008252-2 45 svarande 6-des~(lägre alkyl)-föreningar visas endast vara intermediat, dvs. inte uppvisande kardiotcniska egenskaper.When tested according to the above procedure with isolated cat atria and papillary muscle, the compounds of formula I were tested when tested at doses of 3, 10 or 30 .mu.g / ml to give a significant increase, i.e. greater than 25%, of the papillary muscle strength and a significant increase, ie. greater than 25%, of right atrial force, whereas they caused only a low percentage increase (approximately 1/3 or less than the percentage increase of right atrial force or papillary muscle force) in the right atrial pulse. In addition, the 6- (lower alkyl) compounds of formula I were quite unexpectedly found to be markedly more active as cardiotonic agents when tested according to this procedure in comparison with the corresponding previously known 6-des- (lower alkyl) compounds. Some of them, e.g. those in which Q in formula I are carbamyl and bromine, were also found to be active as cardiotonic agents while in contrast the corresponding 6-des (lower alkyl) compounds are shown to be only intermediates, i.e. not exhibiting cardiotic properties.

Den markant högre kardiotoniska aktiviteten för 6-(lägre alkyl)- föreningarna i förhållande till motsvarande tidigare kända 6-osubstituerade föreningar belyses av följande jämförelse av testdata erhållna med användning av de nämnda förfarandena med användning av isolerad kattatria och papillärmuskel: de procentuella ökningarna av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft för 3-amino-6~metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon visade sig vara 96 % och 74 % vid testning vid lO,ug/ml i jäm- förelse med motsvarande ökningar av lO9 i ll,3 % och 49,9 i 8,4 % för 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (amrinon) testad vid lOO/tg/ml, dvs. den 10-dubbla dosen; de procentuella ök- ningarna av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft för 3-amino-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridin visade sig vara 53 % och 37 % vid testning vid 3Aug/ml i jämförelse med mot- svarande ökningar av 54,l i 5,3 % och 33,6 1 4,4 % för 3-amin0- -5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon testad vid 30,ug/ml, dvs. den 10-dubbla dosen; de procentuella ökningarna av papillär- muskelkraft och höger atrialkraft för 1,2-dihydro-6~metyl-2~oxo- -5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril och 6-etyl-l,2-dihydro~2-oxo- -5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril visade sig vara 45 % och 51 % för 6~metylföreningen och 107 % och 79 % för 6-etylföreningen vid testning vid 3,ug/ml i jämförelse med motsvarande ökningar av 65 % och 15 % för den tidigare kända 6~desalkyl-l,2-dihydro- -2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitrilen vid 30,ng/ml, dvs. den lO-dubbla dosen; de procentuella ökningarna av papillär- muskelkraften och höger atrialkraft för l,2-dihydro-6-metyl- -2Éoxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril visade sig vara 135 % och 102 % vid testning vid lO,ng/ml under det att motsvarande tidigare kända 6-desmetylförening var inaktiv vid l0,ag/ml; de procentuella ökningarna av papillärmuskelkraft och höger atrialkraft för 6-metyl~3-metylamino-5~(4-pyridinyl)-2(lH)- pyridinon visade sig vara 68 % och 41 % vid testning vid 30,49/ ml i jämförelse med motsvarande ökningar av 64 % och 39 % för den tidigare kända 3-metylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi- nonen vid testning vid lOO,ug/ml, dvs. över tre gånger denna dos. 8008252-2 46 Exempel på kardiotoniskt aktiva föreningar med formeln I, vari Q är karbamyl och halo, under det att motsvarande tidigare kända 6-des-(lägre alkyl)-föreningar visas endast vara inter- mediat och inte kardiotoniska medel är: l,2-dihydro-6-metyl- -2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinamid vid testning enligt kat- atria- och papillärmuskeltestet in vitro visade sig ge vid procentuella ökningar av papillärmuskelkraften och höger atrial- kraft av 35 % resp. 22 % vid 30,ag/ml och 87 % resp. 37% vid 100/üg/ml; 6-etyl-l,2-dihydro-2~oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotin- amid vid testning enligt samma metod visade sig ge procentuella ökningar av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft av 29 resp. 7 % vid lOO,ug/ml och 89 resp. 29 % vid 300,ug/ml; och 3-bromo-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon vid test- ning enligt nämnda kattatria- och papillärmuskeltest in vitro visade sig ge procentuella ökningar av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft av 87 resp. 99 % vid l,O/ag/ml och 107 resp. 58 % vid l0,ug/ml.The markedly higher cardiotonic activity of the 6- (lower alkyl) compounds relative to the corresponding prior art 6-unsubstituted compounds is illustrated by the following comparison of test data obtained using the mentioned procedures using isolated catatria and papillary muscle: the percentage increases of papillary muscle strength and higher atrial force for 3-amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone was found to be 96% and 74% when tested at 10 .mu.g / ml compared to the corresponding increases of 109 in 11.3% and 49.9 in 8.4% for 3-amino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone (amrinone) tested at 100 / tg / ml, i.e. the 10-fold dose; the percentage increases in papillary muscle strength and right atrial force for 3-amino-6-ethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridine were found to be 53% and 37% when tested at 3Aug / ml compared to corresponding increases of 54.1 in 5.3% and 33.6 in 4.4% for 3-amino--5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone tested at 30 .mu.g / ml, i.e. . the 10-fold dose; the percentage increases in papillary muscle strength and right atrial force for 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo--5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile and 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo- -5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile was found to be 45% and 51% for the 6-methyl compound and 107% and 79% for the 6-ethyl compound when tested at 3.0 ug / ml compared to the corresponding increases of 65% and 15%. % for the previously known 6-desalkyl-1,2-dihydro--2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile at 30, ng / ml, i.e. the 10-fold double dose; the percentage increases in papillary muscle strength and right atrial force for 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile were found to be 135% and 102% when tested at 10.0 ng / ml during that the corresponding prior art 6-desmethyl compound was inactive at 1.0 ag / ml; the percentage increases in papillary muscle strength and right atrial force for 6-methyl-3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone were found to be 68% and 41% when tested at 30.49 / ml compared to corresponding increases of 64% and 39% for the previously known 3-methylamino-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone when tested at 100, ug / ml, i.e. over three times this dose. Examples of cardiotonically active compounds of formula I, wherein Q is carbamyl and halo, while the corresponding previously known 6-des- (lower alkyl) compounds are shown to be only intermediate and not cardiotonic agents are: 2-dihydro-6-methyl--2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide when tested according to the in vitro catheter and papillary muscle test was found to give a percentage increase in papillary muscle strength and higher atrial force of 35% resp. . 22% at 30, ag / ml and 87% resp. 37% at 100 μg / ml; 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinamide when tested according to the same method was found to give percentage increases in papillary muscle force and right atrial force of 29 resp. 7% at 100, ug / ml and 89 resp. 29% at 300 ug / ml; and 3-bromo-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone when tested according to said cat atrial and papillary muscle test in vitro were found to give percentage increases of papillary muscle strength and right atrial force of 87 and 87, respectively. 99% at 1.0 / ag / ml and 107 resp. 58% at 10 .mu.g / ml.

Den markant högre kardiotoniska aktiviteten för 6-(lägre alkyl)- föreningarna med formeln I, vari Q är väte, i förhållande till tidigare kända 6-osubstituerade föreningar belyses av följande jämförelse av testdata erhållna med användning av nämnda för- faranden med användning av isolerad kattatria och papillär- muskel: de procentuella ökningarna av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft för 6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon visade sig vara ll5 % och 48 % vid testning vid lO,ug/ml i jäm- förelse med motsvarande respektive ökningar av 48 % och 51 % för den tidigare kända 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinonen testad vid 100/mg/ml, dvs. den lO-dubbla dosen; de procentuella ök- ningarna av papillärmuskelkraften och höger atrialkraft för 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridin visade sig vara 106 % och 50 % vid testning vid 30/tg/ml i jämförelse med motsvarande ökningar av 48 % och 51 % för 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon tesïad vid lOO,ug/ml, dvs. den tredubbla dosen.The markedly higher cardiotonic activity of the 6- (lower alkyl) compounds of formula I, wherein Q is hydrogen, relative to previously known 6-unsubstituted compounds is illustrated by the following comparison of test data obtained using said methods using isolated catatria and papillary muscle: the percentage increases in papillary muscle strength and right atrial force for 6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone were found to be 115% and 48% when tested at 10 .mu.g / ml in comparison with the corresponding respective increases of 48% and 51% for the previously known 5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone tested at 100 / mg / ml, i.e. the 10-fold double dose; the percentage increases in papillary muscle strength and right atrial force for 6-ethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridine were found to be 106% and 50% when tested at 30 μg / ml compared to the corresponding increases. of 48% and 51% for 5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone thesamide at 100 ug / ml, i.e. the triple dose.

Såsom exempel på en kardiotoniskt aktiv förening med formeln I, vari Q är karboki, under det att motsvarande tidigare kända 6- des-(lägre alkyll-föreningar visas endast vara intermediat och 8008252-2 47 inte kardiotoniska medel, visade det sig att l,2-dihydro-6- metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinsyra vid testning enligt det liknande marsvinsatria och papillärmuskeltestet in vitro ge procentuella ökningar av papillärmuskelkraftcn och höger atrzalkraft av 36 % resp. 27 % vid 30/ng/ml och 44 resp. 69 6 vid 100/ßg/ml.As an example of a cardiotonically active compound of formula I, wherein Q is carboki, while the corresponding prior art 6-des- (lower alkyl compounds are shown to be only intermediates and not cardiotonic agents, it was found that 1, 2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinic acid when tested according to the similar guinea pig atria and papillary muscle test in vitro give percentage increases in papillary muscle strength and right atrazal strength of 36% and 27% respectively at 30 / ng / ml and 44 and 69 6, respectively, at 100 .mu.g / ml.

Vid testning enligt det ovan angivna förfarandet med bedövade hundar förorsakade föreningar med formeln I vid intravenös tillförsel i en enda bolusinjektion om 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 och/eller 3,0 mg/kg en signifikant ökning, dvs. större än 25 %, av den kardiska kontraktila kraften eller den kardiska kontraktiliteten med endast låg eller minimal förändring (mind- re än 25 %) av hjärtpuls och blodtryck. 6-(lägre alkyl)-före- ningarna med formeln I visade sig dessutom vara markant mer aktiva såsom kardiotoniska medel vid testning enligt detta för- farande i jämförelse med motsvarande tidigare kända 6-des- (lägre alkyl)-föreningar, vilket framgår av följande exempel: den procentuella ökningen av den kardiska kontraktila kraften eller den kardiska kontraktiliteten för 3-amino-6-metyl-5- -(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon vid testning såsom angetts för de bedövade hundarna vid l,0 mg/kg intravenöst visade sig vara 136 % i jämförelse med 125,67 i l0,59 % för motsvarande 6-des- metylförening, amrinon, vid testning vid den l0~dubbla dosen, dvs. vid l0 mg/kg intravenöst; på liknande sätt var de procen- tuella ökningarna av den kardiska kontraktila kraften för 3-amino-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon vid testning en- ligt samma förfarande vid 0,03 mg/kg och 0,10 mg/kg intravenöst 33 % resp. 72 % i jämförelse med 24,67 i 3,15 % resp. 70,63 i 7,85 % för den tidigare kända substansen amrinon vid testning vid de lO-dubbla doserna, dvs. 0,3 mg/kg och 1,0 mg/kg intra- venöst; de procentuella ökningarna av den kardiska kontraktili- teten för l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotino- nitril vid testning enligt samma förfarande vid 0,03 mg/kg och 0,10 mg/kg visade sig vara 49,5 % resp. 87,5 % i jämförelse med 44 % resp. 78 % för motsvarande tidigare kända 6~desmetyl- förening vid testning vid den 100-dubbla dosen, dvs. vid 3 mg/kg och lO mg/kg eller jämfört med 24,67 1 3,15 % resp. 70,63 i 8008252-2 48 7,85 % för den tidigare kända substansen amrinon vid testning av de 10-dubbla doserna, dvs. vid 0,3 mg/kg resp. 1,0 mg/kg; på liknande sätt var de procentuella ökningarna av den kontrak- tila kraften för 6-etyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-niko- tinonitril vid testning enligt detta förfarande vid doser om 0,03 mg/kg och 0,10 mg/kg 68,5 % resp. 135 % i jämförelse med 44 ä resp. 78 % för motsvarande tidigare kända 6-desmetylföre- ning vid testning vid l00 gånger de respektive doserna, dvs. vid 3 mg/kg resp. 10 mg/kg.When tested according to the above procedure with anesthetized dogs, compounds of formula I caused by intravenous administration in a single bolus injection of 0.01, 0.03, 0.10, 0.30, 1.0 and / or 3.0 mg / kg a significant increase, ie. greater than 25%, of the cardiac contractile force or the cardiac contractility with only low or minimal change (less than 25%) of heart rate and blood pressure. In addition, the 6- (lower alkyl) compounds of formula I were found to be markedly more active as cardiotonic agents when tested according to this method in comparison with the corresponding prior art 6-des- (lower alkyl) compounds, as shown in the following examples: the percentage increase in cardiac contractile force or cardiac contractility of 3-amino-6-methyl-5- - (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone when tested as indicated for the anesthetized dogs at 1, 0 mg / kg intravenously was found to be 136% compared to 125.67 in 10.59% for the corresponding 6-desmethyl compound, amrinone, when tested at the 10 ~ double dose, i.e. at 10 mg / kg intravenously; similarly, the percentage increases in the cardiac contractile force of 3-amino-6-ethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone when tested according to the same procedure at 0.03 mg / kg and 0.10 mg / kg intravenously 33% resp. 72% compared to 24.67 in 3.15% resp. 70.63 in 7.85% for the previously known substance amrinone when tested at the 10-double doses, i.e. 0.3 mg / kg and 1.0 mg / kg intravenously; the percentage increases in the cardiac contractility of 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile when tested according to the same procedure at 0.03 mg / kg and 0, 10 mg / kg was found to be 49.5% resp. 87.5% in comparison with 44% resp. 78% for the corresponding prior art 6-desmethyl compound when tested at the 100-fold dose, i.e. at 3 mg / kg and 10 mg / kg or compared with 24.67 in 3.15% resp. 70.63 in 8008252-2 48 7.85% for the previously known substance amrinone when testing the 10-double doses, i.e. at 0.3 mg / kg resp. 1.0 mg / kg; similarly, the percentage increases in the contractile power of 6-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile when tested according to this procedure at doses of 0.03 mg / kg and 0.10 mg / kg 68.5% respectively. 135% in comparison with 44 ä resp. 78% for the corresponding previously known 6-desmethyl compound when tested at 100 times the respective doses, i.e. at 3 mg / kg resp. 10 mg / kg.

Uppfinningen innefattar en kardiotonisk komposition för ökning av kardisk kontraktilitet, vilken komposition innefattar en farmaceutiskt godtagbar bärare och såsom aktiv komponent den kardiotoniska l-Rl-3-Q-6-(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)-pyridinonen enligt formeln I eller farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter eller katjoniska salter därav. Uppfinningen innefattar även ett sätt för ökning av den kardiska kontraktiliteten hos en patient som erfordrar sådan behandling, vilket innefattar tillförsel till patienten av en effektiv mängd av nämnda l-Rl- -3-Q-6-(lägre alkyl)-5-PY-2(lH)-pyridinon med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller katjoniskt salt därav. Vid klinisk praxis tillföres föreningen eller saltet därav normalt oralt eller parenteralt i en mångfald olikartade doseringsformer.The invention comprises a cardiotonic composition for increasing cardiac contractility, which composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier and as active ingredient the cardiotonic 1-R1-3-Q-6- (lower alkyl) -5-PY-2 (1H) -pyridinone according to formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts or cationic salts thereof. The invention also includes a method of increasing the cardiac contractility of a patient requiring such treatment, which comprises administering to the patient an effective amount of the 1-R1- -3-Q-6- (lower alkyl) -5-PY- 2 (1H) -pyridinone of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt or cationic salt thereof. In clinical practice, the compound or salt thereof is normally administered orally or parenterally in a variety of dosage forms.

Fasta kompositioner för oral tillförsel innefattar komprimerade tabletter, piller, pulver och granuler. I sådana fasta komposi- tioner blandas minst en av de aktiva föreningarna med minst ett inert utspädningsmedel såsom stärkelse, kalciumkarbonat, sacka- ros eller laktos. Dessa kompositioner kan även innehålla ytter- ligare substanser utöver de inerta utspädningsmedlen, t.ex. smörjande medel såsom magnesiumstearat, talk och liknande.Solid compositions for oral administration include compressed tablets, pills, powders and granules. In such solid compositions, at least one of the active compounds is mixed with at least one inert diluent such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose. These compositions may also contain additional substances in addition to the inert diluents, e.g. lubricants such as magnesium stearate, talc and the like.

Flytande kompositioner för oral tillförsel innefattar farma- ceutiskt godtagbara emulsioner, lösningar, suspensioner, sira- per och elixirer innehållande inerta utspädningsmedel som van- ligen användes för detta ändamål, t.ex. vatten och flytande paraffin. Utöver inerta utspädningsmedel kan sådana komposi- 8ÛÛ8252-2 49 tioner även innehålla hjälpmedel, t.ex. vätmedel och suspenderan- de medel, samt sötningsmedel, aromatiseringsmedel, parfymer och konserverande medel. Enligt uppfinningen innefattar föreningarna för oral tillförsel även kapslar av absorberbart material, såsom gelatin, innehållande den aktiva komponenten med eller utan till- sats av utspädningsmedel.Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used for this purpose, e.g. water and liquid paraffin. In addition to inert diluents, such compositions may also contain adjuvants, e.g. wetting agents and suspending agents, as well as sweeteners, flavoring agents, perfumes and preservatives. According to the invention, the compounds for oral administration also comprise capsules of absorbable material, such as gelatin, containing the active component with or without the addition of diluent.

Preparat enligt uppfinningen för parenteral tillförsel inne- fattar lösningar, suspensioner och emulsioner i sterilt vatten, blandningar av vatten och organiska lösningsmedel samt orga- niska lösningsmedel. Exempel på organiska lösningsmedel eller suspenderande media är propylenglykol, polyetylenglykol, vege- tabiliska oljor såsom olivolja och injicerbara organiska estrar såsom etyloleat. Dessa kompositioner kan även innehålla hjälp- medel såsom stabiliserande, konserverande, vätande, emulgerande och dispergerande medel.Preparations according to the invention for parenteral administration include solutions, suspensions and emulsions in sterile water, mixtures of water and organic solvents and organic solvents. Examples of organic solvents or suspending media are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate. These compositions may also contain adjuvants such as stabilizing, preserving, wetting, emulsifying and dispersing agents.

De kan steriliseras, exempelvis genom filtrering genom ett filter som kvarhâller bakterier, genom tillförsel av sterili- serande medel i kompositionerna, genom bestrålning eller genom upphettning. De kan även framställas i form av sterila fasta kompositioner, som kan upplösas i sterilt vatten eller något annat sterilt injicerbart medium omedelbart före användning.They can be sterilized, for example by filtration through a filter which retains bacteria, by application of sterilizing agents in the compositions, by irradiation or by heating. They may also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use.

Procenthalterna av de aktiva föreningarna i kompositionen och sättet för ökning av kardisk kontraktilitet kan varieras så att en lämplig dosering erhålles. Den dosering som tillföres en speciell patient kan varieras beroende på klinikerns bedöm- ning på basis av följande kriterier: tillförselvägen, behand- lingens varaktighet, patientens storlek och kondition, den aktiva komponentens potens och patientens respons. En effektiv doseringsmängd aktiv komponent kan sålunda endast bestämmas av klinikern som beaktar samtliga kriteria och använder sitt bästa omdöme för patientens bästa.The percentages of the active compounds in the composition and the method of increasing cardiac contractility may be varied to obtain a suitable dosage. The dosage administered to a particular patient may be varied depending upon the discretion of the clinician based on the following criteria: route of administration, duration of treatment, patient size and condition, potency of the active ingredient and response of the patient. An effective dosage amount of active component can thus only be determined by the clinician who considers all the criteria and uses his best judgment for the benefit of the patient.

Claims (9)

1. 8008252-2 su PATENTKRAV l. l-Rl-3-Q-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinoner, som har den allmänna formeln PY Q Ri. vari Q är väte, amino, cyano, karbamyl, bromo, kloro, metyl- amino, etylamino, dimetylamino, acetylamino, karboxi, karb- -(Cl~C2)alkoxi eller 2-acetoxi-propanoylamíno, Rl är väte eller metyl, R är metyl, etyl eller n-propyl och PY är 4- eller 3-pyridinyl eller 4- eller 3-pyridinyl med en (Cl-C4)-alkyl- substituent, eller ett syraadditionssalt eller ett katjoniskt salt därav.8008252-2 su Patent claim 1 -1 R1-3-Q-5-PY-6-R-2 (1H) -pyridinones having the general formula PY Q R 1. wherein Q is hydrogen, amino, cyano, carbamyl, bromo, chloro, methylamino, ethylamino, dimethylamino, acetylamino, carboxy, carb- (C 1 -C 2) alkoxy or 2-acetoxypropanoylamino, R 1 is hydrogen or methyl, R is methyl, ethyl or n-propyl and PY is 4- or 3-pyridinyl or 4- or 3-pyridinyl having a (C 1 -C 4) alkyl substituent, or an acid addition salt or a cationic salt thereof. 2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att R är metyl eller etyl och PY är 4-pyridinyl.A compound according to claim 1, wherein R is methyl or ethyl and PY is 4-pyridinyl. 3. 3-amino-6-metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon enligt patentkravet l.3-Amino-6-methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone according to claim 1. 4. 3-amino-6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon enligt patentkravet l.3-Amino-6-ethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone according to claim 1. 5. l,2-dihydro-6-metyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nikotinonitril enligt patentkravet l.1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) -nicotinonitrile according to claim 1. 6. 6~metyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)'PYkidinon.6. 6-Methyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridine. 7. 6-etyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.7. 6-Ethyl-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) -pyridinone. 8. Förfarande för framställning av en förening enligt patent- kravet l, k ä-n n e t e c k n a t därav, a) att man bringar en förening, som har formeln 8008252-2 51 R3R4NCH=C-C(=O)-R III I PY vari R och R vardera betecknar lägre alkyl, att reagera 3 4 med malonamid till bildning av en förening med formeln I, vari Q är karbamyl eller b) att man bringar en förening som har formeln III ovan att reagera med N-Rl-Qrcyanoacetamid till bildning av en före- ning med formeln I, vari Q är cyano, att man eventuellt partiellt hydrolyserar en förening av en framställd förening med formeln I, vari Q är cyano för erhåll- ning av motsvarande förening vari Q är karbamyl, att man eventuellt bringar en erhâllen förening med formeln I, vari Q är karbamyl, att reagera med en reagent som kan omvand- la karbamyl till amino till bildning av motsvarande förening vari Q är amino, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är amino, att reagera med en eller två molekvivalenter av ett lägre alkylerande medel till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre alkylamino resp. di-(lägre alkyl)- amino, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är amino, att reagera med ett lägre acylerande medel till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre acyl- amino, att man eventuellt hydrolyserar en erhållen förening med for- meln I, vari Q är cyano, för erhâllning av motsvarande före- ning, vari Q är karboxi, att man eventuellt upphettar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karboxi, med en blandning av koncentrerad sulfon- syra och koncentrerad salpetersyra för erhållning av en mot- svarande förening, vari Q är nitro, varvid nämnda förening, vari Q är nitro, därefter reduceras till bildning av den före- ning, vari Q är amino, -gaoøszsz-2 52 att man eventuellt upphettar en erhållen förening med formeln I, vari Q är cyano eller karboxi, med en vattenhaltig mineral- syra för erhållning av motsvarande förening, vari Q är väte, att man eventuellt med en lägre alkanol förestrar en erhållen förening med formeln I, vari Q är karboxi, till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre karbalkoxi, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Rl är väte, att reagera med ett alkyleringsnædel som har formeln R'-An, vari R' är lägre alkyl eller lägre hydroxialkyl och An är en anjon av en stark oorganisk syra eller en organisk sulfonsyra till bildning av motsvarande förening, vari Rl är R', att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är väte, att reagera med halogen till bildning av mot- svarande förening, vari Q är halo, att man eventuellt bringar en erhållen förening med formeln I, vari Q är halo, att reagera med en lägre alkylamin eller en di-(lägre alkyl)-amin till bildning av motsvarande förening, vari Q är lägre alkylamino resp. di(lägre alkyl)-amino, och att man eventuellt omvandlar en erhållen fri bas till ett syraadditionssalt därav eller omvandlar en erhållen före- ning till ett katjoniskt salt därav.A process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that: a) there is brought a compound having the formula 800R25NCH = CC (= O) -R III in PY wherein R and R each represents lower alkyl, to react with malonamide to form a compound of formula I, wherein Q is carbamyl or b) to react a compound of formula III above to react with N-R 1 -Crycyanoacetamide to form a compound of formula I, wherein Q is cyano, optionally partially hydrolyzing a compound of a prepared compound of formula I, wherein Q is cyano to give the corresponding compound wherein Q is carbamyl, optionally bringing an obtained compound with formula I, wherein Q is carbamyl, to react with a reagent capable of converting carbamyl to amino to form the corresponding compound wherein Q is amino, to optionally react an resulting compound of formula I, wherein Q is amino, to react with one or two molar equivalents of a shelter alkylating agent to form the corresponding compound, wherein Q is lower alkylamino resp. di- (lower alkyl) -amino, optionally reacting a resulting compound of formula I, wherein Q is amino, to react with a lower acylating agent to form the corresponding compound, wherein Q is lower acylamino, optionally hydrolyzing a compound of formula I, wherein Q is cyano, to give the corresponding compound, wherein Q is carboxy, optionally heating an obtained compound of formula I, wherein Q is carboxy, with a mixture of concentrated sulfonic acid. acid and concentrated nitric acid to give a corresponding compound, wherein Q is nitro, wherein said compound, wherein Q is nitro, is then reduced to form the compound wherein Q is amino, -gaoøszsz-2 52 that heating an obtained compound of formula I, wherein Q is cyano or carboxy, with an aqueous mineral acid to give the corresponding compound, wherein Q is hydrogen, optionally esterifying with a lower alkanol an obtained compound of formula I, wherein Q is carboxy , to form the corresponding compound, wherein Q is lower carbalkoxy, optionally bringing a resulting compound of formula I, wherein R 1 is hydrogen, to react with an alkylating moiety having the formula R '-An, wherein R' is lower alkyl or lower hydroxyalkyl and An is an anion of a strong inorganic acid or an organic sulfonic acid to form the corresponding compound, wherein R 1 is R ', optionally bringing a resulting compound of formula I, wherein Q is hydrogen, to react with halogen to form the corresponding compound, wherein Q is halo, optionally reacting an obtained compound of formula I, wherein Q is halo, with a lower alkylamine or a di- (lower alkyl) -amine to form the corresponding compound, wherein Q are lower alkylamino resp. di (lower alkyl) -amino, and optionally converting a resulting free base to an acid addition salt thereof or converting a obtained compound to a cationic salt thereof. 9. Kardiotonisk komposition för ökning av den kardiska kontrak- tiliteten, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutiskt godtagbar inert bärare och såsom aktiv kompo- nent en effektiv mängd av en förening enligt något av patent- kraven l-7.Cardiotonic composition for increasing cardiac contractility, characterized in that it comprises a pharmaceutically acceptable inert carrier and as active ingredient an effective amount of a compound according to any one of claims 1-7.
SE8008252A 1979-11-26 1980-11-25 5- (PYRIDINYL) -2 (1H) -PYRIDINONES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE, AND A CARDIOTONIC COMPOSITION SE442398B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9750479A 1979-11-26 1979-11-26
US06/135,100 US4297360A (en) 1980-03-28 1980-03-28 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US06/198,461 US4313951A (en) 1979-11-26 1980-10-20 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US06/204,726 US4312875A (en) 1980-03-28 1980-11-06 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8008252L SE8008252L (en) 1981-05-27
SE442398B true SE442398B (en) 1985-12-23

Family

ID=27492921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8008252A SE442398B (en) 1979-11-26 1980-11-25 5- (PYRIDINYL) -2 (1H) -PYRIDINONES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE, AND A CARDIOTONIC COMPOSITION

Country Status (20)

Country Link
AT (1) AT379387B (en)
CH (1) CH649535A5 (en)
DE (1) DE3044568A1 (en)
DK (1) DK151799C (en)
ES (1) ES507620A0 (en)
FI (1) FI76564C (en)
FR (2) FR2470124B1 (en)
GB (2) GB2065642B (en)
GR (1) GR71608B (en)
HK (2) HK31189A (en)
IE (1) IE50632B1 (en)
IL (2) IL61501A (en)
IT (1) IT1148740B (en)
LU (1) LU82957A1 (en)
MX (1) MX155904A (en)
NL (2) NL192202C (en)
NO (2) NO154345C (en)
NZ (1) NZ195564A (en)
PT (1) PT72106B (en)
SE (1) SE442398B (en)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
FR2529891A1 (en) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets PYRIDYL-3 ALCOXY-5 PYRAZOLE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND THERAPEUTIC APPLICATION
IL69407A (en) * 1982-08-23 1987-10-20 Warner Lambert Co 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL70169A0 (en) * 1982-11-18 1984-02-29 Sterling Drug Inc 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
ATE120753T1 (en) * 1990-08-21 1995-04-15 Upjohn Co BISPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES AS ANTIARTHRITIC AGENTS.
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
RU2423351C2 (en) * 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Pyrid-2-ones applicable as protein kinase inhibitors of tec family for treating inflammatory, proliferative and immunologically mediated diseases
RU2008122978A (en) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
EA020466B1 (en) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2013023250A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Baker Idi Heart & Diabetes Institute Holdings Limited Controlled-release formulation
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (en) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, methods of making and using the same
MX2016001714A (en) 2013-08-09 2016-10-03 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport.
CA2971071A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Cardiora Pty Ltd Use of milrinone and derivatives thereof in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction (hfpef)
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
DE3044568C2 (en) 1990-11-29
DK151799C (en) 1988-06-20
FR2553767A1 (en) 1985-04-26
IL61501A0 (en) 1981-05-20
GR71608B (en) 1983-06-17
NL192202B (en) 1996-11-01
CH649535A5 (en) 1985-05-31
IT1148740B (en) 1986-12-03
FI803652L (en) 1981-05-27
NO803550L (en) 1981-05-27
NL970028I2 (en) 1998-03-02
NO854001L (en) 1981-05-27
PT72106B (en) 1981-09-29
IE802430L (en) 1981-05-26
NO154345C (en) 1986-09-03
FI76564C (en) 1988-11-10
GB2065642B (en) 1984-04-04
FI76564B (en) 1988-07-29
IE50632B1 (en) 1986-05-28
GB2131421B (en) 1985-06-26
IL61501A (en) 1984-06-29
PT72106A (en) 1980-12-01
AT379387B (en) 1985-12-27
DK501180A (en) 1981-05-27
FR2553767B1 (en) 1987-01-16
NL970028I1 (en) 1997-10-01
FR2470124A1 (en) 1981-05-29
NO156127B (en) 1987-04-21
LU82957A1 (en) 1981-06-04
GB2131421A (en) 1984-06-20
HK83090A (en) 1990-10-19
DK151799B (en) 1988-01-04
DE3044568A1 (en) 1981-08-27
NL192202C (en) 1997-03-04
NO156127C (en) 1987-07-29
NL8006399A (en) 1981-06-16
NO154345B (en) 1986-05-26
GB2065642A (en) 1981-07-01
ATA578080A (en) 1985-05-15
GB8315983D0 (en) 1983-07-13
HK31189A (en) 1989-04-21
MX155904A (en) 1988-05-23
ES8301920A1 (en) 1982-11-16
IT8026218A0 (en) 1980-11-25
SE8008252L (en) 1981-05-27
NZ195564A (en) 1983-09-30
FR2470124B1 (en) 1986-12-19
ES507620A0 (en) 1982-11-16
IL69847A0 (en) 1983-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE442398B (en) 5- (PYRIDINYL) -2 (1H) -PYRIDINONES, PROCEDURE FOR PREPARING THESE, AND A CARDIOTONIC COMPOSITION
US4313951A (en) 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US4072746A (en) 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
CA1171856A (en) 5-(pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, 5- (pyridinyl)pyridin-2-amines, preparation and cardiotonic use of some
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
CA1159061A (en) 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use
KR870000959B1 (en) Process for preparing 5-(lower alkyl)-1,6 naphthyridin-2(1h)-ones
EP0061774A2 (en) 3-Amino-5-(substituted)-2 (1H) pyridinones and 3-cyano compounds useful as cardiotonics and preparation thereof
US4365065A (en) 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
JPH0250903B2 (en)
US4559352A (en) 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(hydroxy-and/or amino-phenyl)-nicotinonitriles and cardiotonic use thereof
CA1142941A (en) 5-(pyridinyl)-6-alkyl-2(1h)-pyridinones, their preparation and use as cardiotonics
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4515797A (en) 3-Amino-5-(hydroxy- and/or aminophenyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof
KR850000025B1 (en) Process for preparing 2(1h)-pyridinone
CA1185242A (en) 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone derivatives
NO810989L (en) IMIDAZO (4,5-B) PYRIDINE DERIVATIVES AND PREPARATION thereof
KR790001308B1 (en) Process for preparing 3-amino-5(pyridinyl)-2(1h)-pyridinones

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8008252-2

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8008252-2

Format of ref document f/p: F