NL8006399A - Nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die deze pyridinonderivaten bevatten. - Google Patents

Nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die deze pyridinonderivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8006399A
NL8006399A NL8006399A NL8006399A NL8006399A NL 8006399 A NL8006399 A NL 8006399A NL 8006399 A NL8006399 A NL 8006399A NL 8006399 A NL8006399 A NL 8006399A NL 8006399 A NL8006399 A NL 8006399A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyridinyl
group
methyl
pyridinone
formula
Prior art date
Application number
NL8006399A
Other languages
English (en)
Other versions
NL192202B (nl
NL192202C (nl
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/135,100 external-priority patent/US4297360A/en
Priority claimed from US06/198,461 external-priority patent/US4313951A/en
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of NL8006399A publication Critical patent/NL8006399A/nl
Publication of NL192202B publication Critical patent/NL192202B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192202C publication Critical patent/NL192202C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

LS 874-200 * f
4 P & C
Nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die deze pyridinonderivaten bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van deze·verbindingen.
De Amerikaanse octrooischriften 4.004.012 en 4.072.746 beschreven 5 3-amino(of cyano)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, en als tussenprodukten de overeenkomstige 3-car-bamylverbindingen, ook wel 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotine-amiden j genoemd, die in de overeenkomstige 3-aminoverbindingen worden omgezet door ! ; reactie met een verbinding die in staat is de carbamylgroep in een amino-10 groep om te zetten, bijvoorbeeld door verhitting met een alkalimetaalhypo-halogeniet. Een voorkeursverbinding onder deze materialen is 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, tegenwoordig ook wel bekend onder de naam "amrinon", welke verbinding ook wel wordt aangeduid als 5-amino-[3,4'-bi-pyridin]-6(lH)-on. Volgens een beschreven methode voor het bereiden van de 15 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonen, ook wel 1,2-dihydro-2-oxo-5- (pyridinyl)nicotinonitrilen genoemd, wordt een a-(pyridinyl)-β-(dialkyl-amino)acroleien omgezet met α-cyanoaceetamide. Het Amerikaanse octrooi-schrift 4.072.746 beschrijft eveneens 3-Q-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonen waarin Q een waterstofatoom, een halogeenatoom, een lage alkylaminogroep, 20 een di-(laag alkyl)aminogroep of een groep -NHAc (waarin Ac een lage alka-noylgroep of een lage carbalkoxygroep voorstelt) is.
De 3-ongesubstitueerde 5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinonen (Q=H) werden bereid door omzetting van de overeenkomstige 3-cyanoverbindingen met waterig zwavelzuur, waarbij eerst de 3-carbonzuren, dat wil zeggen 1,2-dihydro-25 2-OXO-5-(pyridinyl)nicotinezuren, gevormd werden, die vervolgens werden gedecarboxyleerd. Voor de 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinezuren wordt geen cardiotonische werkzaamheid vermeld.
De uitvinding verschaft verbindingen volgens formule (1) van het formuleblad, waarin Q een waterstofatoom, een aminogroep, een cyanogroep, een 30 carbamylgroep, een halogeenatoom, een lage alkylaminogroep, een di(lage alkyl)aminogroep, een lage acylaminogroep, een carboxygroep of een lage carbalkoxygroep voorstelt; een waterstofatoom, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep voorstelt; R een lage alkylgroep voorstelt; en PY een 4- of 3- of 2-pyridinylgroep of een 4- of 3- of 2-pyridinylgroep 35 met 1 or 2 lage alkylgroepen als substituent(en) voorstelt; alsmede farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met een zuur of kationogene zouten. De verbindingen volgens formule (1) zijn geschikt als cardiotonische 8006399 - 2 - middelen, zoals werd vastgesteld met farmacologische standaardproeven. De verbindingen volgens formule (1) waarin Q een carbamylgroep, een cyano-groep of een waterstofatoom voorstelt, zijn eveneens geschikt als tussen-produkten voor het bereiden van de overeenkomstige verbindingen waarin Q 5 een aminogroep of een halogeenatoom is. De verbindingen volgens formule (1) waarin Q een halogeenatoom is, zijn eveneens geschikt als tussenpro-dukten voor het bereiden van de overeenkomstige 3-[mono- of di-(laag alkyl)-amino]verbindingen. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin Q een waterstofatoom, aminogroep of cyanogroep is, PY een 4-pyridi-10 nyl- of 3-pyridinylgroep, een waterstofatoom en R een methyl- of ethyl- groep. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan 1,2-dihydro-6-methyl- 2- OXO-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile (formule (1) waarin Q een -CN-groep is, R^ een waterstofatoom, PY een 4-pyridinylgroep en R een methylgroep); 3- amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (formule (1) waarin Q een 15 -NE^-groep is, R^ een waterstofatoom, PY een 4-pyridinylgroep en R een ethylgroep); 3-amino-5-(4-pyridinyl)-6-methyl-2(lH)-pyridinon (formule (1) waarin Q een -NH^-groep is, R^ een waterstofatoom, PY een 4-pyridinylgroep en R een methylgroep); 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon (formule (1) waarin R^ een waterstofatoom, PY een 4-pyridinylgroep en R een methyl-20 groep is); en 6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (formule (1) waarin R^ een waterstofatoom is, PY een 4-pyridinylgroep en R een ethylgroep); en farmaceutisch aanvaardbare zouten hiervan met een zuur. Deze in het bijzonder de voorkeur verdienende verbindingen bleken een belangrijk sterkere cardiotonische werkzaamheid te bezitten dan de overeenkomstige bekende 25 des-alkylverbindingen, 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinon, ook wel bekend als "amrinon"; l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile; en 5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon.
Men kan een verbinding volgens formule (1) bereiden volgens een werkwijze waarbij men: 30 a) een verbinding volgens formule (2) van het formuleblad, waarin elk der symbolen R^ en R^ een lage alkylgroep voorstelt, omzet met malonamide onder verkrijging van een verbinding volgens formule (1), waarin Q een carbamylgroep is; of b) een verbinding volgens formule (2) of volgens formule (3) omzet met 35 een N-R^-a-cyanoaceetamide onder verkrijging van een verbinding volgens formule (1) waarin Q een cyanogroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een cyanogroep is, partieel hydrolyseert onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een carbamylgroep is; 8006399 τ τ - 3 - desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een car-bamylgroep is, omzet met een verbinding die in staat is een carbamylgroep in een aminogroep om te zetten, onder verkrijging van de overeenkomstige verbindingen waarin Q een aminogroep is; 5 desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een aminogroep is, omzet met een of twee molairequivalent van een laag-alkyle-ringsmiddel onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een lage alkylaminogroep of een di(lage alkyl)aminogroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een 10 aminogroep is, omzet met een laag acyleringsmiddel onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een lage acylaminogroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een cyanogroep is, hydrolyseert onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een carboxygroep is; 15 desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een carboxygroep is, verhit met een mengsel van geconcentreerd sulfonzuur en geconcentreerd salpeterzuur onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een nitrogroep is, en de verbinding, waarin Q een nitro-groep is, vervolgens reduceert onder verkrijging van de verbinding waarin 20 Q een aminogroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een cyanogroep of een carboxygroep is, verhit met een waterig mineraal zuur onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q waterstof is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een car-25 boxygroep is, verestert met een lage alkanol onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een lage carbalkoxygroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin R^ waterstof is, omzet met een alkyleringsmiddel volgens formule R'-An, waarin R' een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep voorstelt en An een anion 30 van een sterk anorganisch zuur or een organisch sulfonzuur, onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin R^ een door het symbool R' voorgestelde groep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een waterstofatoom is, omzet met een halogeen onder verkrijging van de overeenkom-35 stige verbinding waarin Q een halogeenatoom is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een halogeenatoom is, omzet met een laag alkylamine of een di(laag alkyl)amine onder verkrijging van een overeenkomstige verbinding waarin Q een lage alkylaminogroep of een di(laag alkyl)aminogroep is; en 8 00 6 39 9 - 4 - desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur of een verkregen verbinding omzet in een kationogeen zout hiervan.
Men kan een PY-methyl-laag alkyl-keton volgens formule (4) van het formuleblad omzetten met een didaag alkyl) formamide-di (laag alkyl) acetaal 5 onder vorming van het l-PY-2-[didaag alkyl)amino]ethenyl-laag alkylketon volgens formule (2), waarin elk der symbolen en een lage alkylgroep en een van deze symbolen bij voorkeur een methylgroep voorstelt, en PY, R, Rj en R' de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten. De 1-(pyridinyl)-2-[di(laag alkyl)amino]ethenyl-laag alkylketonen volgens 10 formule (2), waarin PY en R de hierboven voor formule (1) gegeven betekenissen bezitten, en de additiezouten hiervan met zuren, zijn nieuwe verbindingen .
Ook verschaft de uitvinding een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van de hartcontractie, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare 15 drager en als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch l-R^-3-Q-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinon volgens formule (1), waarin R^, Q, PY en R de hierboven gegeven betekenissen bezitten, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of kationogeen zout, bevat.
Men kan de hartcontractie verhogen bij een patiënt die een dergelijke 20 behandeling behoeft, door aan deze patiënt een doelmatige hoeveelheid van een cardiotonisch l-R^-3-Q-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon volgens formule (1), waarin R^, Q, PY en R de hierboven gegeven betekenissen bezitten, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan met een zuur of een kationogeen zout hiervan toe te dienen.
25 De hier gebruikte uitdrukking "laag alkyl" of "lage alkylgroep", bij voorbeeld als de betekenis van het symbool R, als een van de betekenissen van het symbool R^, als de betekenis van "laag alkyl" in de door Q voorgestelde lage alkylaminogroep of didaag alkyl) aminogroep en als substituent van de groep PY (zie formule (1)), heeft betrekking of onvertakte of ver-30 takte alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, n.pentyl, n.hexyl, en dergelijke.
De hier gebruikte uitdrukking "lage hydroxyalkylgroep", bijvoorbeeld als een van de betekenissen voor R^ in formule (1) heeft betrekking op 35 hydroxyalkylgroepen met 2-6 koolstofatomen en met de hydroxygroep en de vrije valentie (of als brug fungerende binding) aan verschillende koolstofatomen, bijvoorbeeld 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-1,1-dimethylethy1, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, en dergelijke.
8006399 I t - 5 -
Voorbeelden van de door het symbool PY in formule (1) voorgestelde 4-, 3- en 2-pyridinylgroepen met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituent(en) zijn: 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2- methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 2-methyl-5-pyridinyl 5 genoemd), 4-methyl-2-pyridinyl, 6-methyl-2-pyridinyl, 2,3-dimethyl-4-pyri-dinyl, 2,6-dimethyl-4-pyridiny1, 4,6-dimethyl-2-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyri-dinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl-4-pyridinyl, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyI-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-3-pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridi-nyl, 2,6-di-n.hexy1-4-pyridiny1, en dergelijke.
10 De hier gebruikte uitdrukking "lage acylgroep", bijvoorbeeld in de 3- (lage acylamino)groep die als substituent aanwezig is in de verbindingen volgens formule (1) (waarin Q een lage acylaminogroep is), heeft betrekking op alkanoylgroepen met 1 - 6 en bij voorkeur 1-4 koolstofatomen en met substituenten die gekozen zijn hydroxy, acetoxy en propionoxy, met inbe- 15 grip van onvertakte en vertakte groepen; voorbeelden van deze groepen zijn de formylgroep, acetylgroep, propionylgroep (n.propanoylgroep), butyryl-groep (n.butanoylgroep), isobutyrylgroep (2-methyl-n.propanoylgroep), caproylgroep (n.hexanoylgroep), hydroxyacetylgroep, a-hydroxypropionyl-groep, β.hydroxypropionylgroep, a-acetoxypropionylgroep, propionoxyacetyl-20 groep, β-acetoxypropionylgroep, α-acetoxybutyrylgroep en dergelijke.
De verbindingen volgens formules (1) en (2) zijn zowel in de vorm van een vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur geschikt, en beide vormen vallen onder de uitvinding. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de prak-25 tijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de basevorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van 30 farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base volgens formule (1) door neveneffecten die kunnen worden toegeschreven aan de anionen.
Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te gebruiken; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten 35 toepassen, bijvoorbeeld die welke verkregen zijn uit een mineraal zuur zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; of een organisch zuur zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur , cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydrocyclohexaancarbonzuur 8006399 - 6 - (chinazuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydrocyclohexaancarboxylaten.
5 De additiezouten van de basische verbinding (formule (1) of (2)) met een zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in water of water-alcohol of een ander geschikt oplosmiddel dat het betreffende zuur bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen, of door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in 10 welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbinding ((1) of (2)) de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn 15 geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
20 Andere farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens formule (1) zijn kationogene zouten die zijn afgeleid van sterke anorganische en organische basen, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide of trimethylammoniumhydroxide, met welke basen de overeenkomstige 1- of N-kationogene zouten worden gevormd, bijvoorbeeld het natriumzout, kalium-25 zout of trimethylammoniumzout, dat wil zeggen het kation is aan de 1- of N-plaats van de 2(1H)-pyridinonring gebonden.
De molecuulstructuur van de verbindingen volgens formules (1) en (2) werden vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonantiespectrum en het massaspectrum, en de overeenkomst tussen de be-30 rekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
De bereiding van de l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkylketonen (2) door omzetting van een PY-methyl-laag alkylketon (4) met een dimethyl-35 formamide-di(laag alkyl)acetaal wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten te mengen, al dan niet in afwezigheid van een geschikt oplosmiddel. De reactie wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur, dat wil zeggen bij circa 20® - 25®C, of door de reactiecomponenten te verwarmen tot circa 100®C, bij voorkeur in een aprotisch oplosmiddel, dat geschikt hexamethyl- 8 00 6 39 9 t t - 7 - fosforamide kan zijn, wegens de methode die gebruikt wordt voor het bereiden van het PY-methyl-laag alkylketon, zie hieronder Voorbeeld A-l. Voorbeelden van andere geschikte oplosmiddelen zijn tetrahydrofuran, dimethyl-formamide, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan en dergelijke. Ook kan de 5 reactie worden uitgevoerd zonder oplosmiddel, waarbij bij voorkeur een overmaat dimethylformamide-di(laag alkyl)acetaal wordt gebruikt. Deze werkwijze wordt in de onderstaande Voorbeelden A-l - A-l7 nader toegelicht.
De PY-methyl-laag alkylketonen met de formule (4) zijn in het algemeen bekende verbindingen die kunnen worden bereid volgens bekende metho-10 den [bijvoorbeeld zoals beschreven in Ree. trac. chim 72, 522 (1953); Amerikaans octrooischrift 3.133.077; Buil. Soc. Chim 1968, 4132; Chem. Abstrs.
79, 8539h (1973); Chem. Abstrs. 81_, 120,401a (1974); J. Org. Chem. 39_, 3834 (1974); Chem. Abstrs. 87_, 6584q (1977); J. Org. Chem. 43, 2286 (1978)].
De reactie van een l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-laag alkylketon (2) 15 met een N-R^-a-cyanoaceetamide onder vorming van een 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo- 5-PY-R-nicotinonitrile (formule (1) waarin Q een -CN-groep is) wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reactiecomponenten in een geschikt oplosmiddel te verwarmen in aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van een laag alkoxide 20 van een alkalimetaal, bij voorkeur natriummethoxide of -ethoxide, in di-methylformamide, bijvoorbeeld in refluxerend dimethylformamide onder toepassing van natriummethoxide. In plaats hiervan kan men methanol en natriummethoxide of ethanol en natriumethoxide als oplosmiddel en basisch condensatiemiddel gebruiken; er is dan echter een langere verwarmingsduur ver-25 eist. Voorbeelden van andere basische condensatiemiddelen en oplosmiddelen zijn natriumhydride, lithiumdiethylamide, lithiumdiisopropylamide en dergelijke, in een aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, acetonitrile, ether, benzeen, dioxan en dergelijke. Deze werkwijze wordt verder toegelicht in Voorbeelden B-l - B-21.
30 Ook kan de bereiding van 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinoni- trilen worden uitgevoerd door een l-PY-2-(R^R^-amino)ethenyl-laag alkylketon (2) te verwarmen in een waterig alkalisch medium, bijvoorbeeld waterige natrium- of kaliumhydroxide-oplossing, onder vorming van het overeenkomstige a-PY-β-R-β-oxopropionaldehyde (3) en omzetting van de verbinding 35 volgens formule (3) met N-R^-a-cyanoaceetamide.
Volgens een alternatieve methode kunnen de 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotineamiden (formule (1), waarin Q een carbamylgroep en R^ een waterstofatoom is) direkt bereid worden door omzetting van een l-PY-2-(R^R^-amino)ethenyl-laag alkylketon volgens formule (2) met malonamide.
8 00 6 39 9 - 8 -
De partiële hydrolyse van 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotino-nitrilen (formule (1), waarin Q een cyanogroep is) onder vorming van 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotineamiden (formule (1) waarin Q een carbamylgroep is) wordt uitgevoerd door de eerstgenoemde verbindingen (for-5 mule (1) waarin Q een cyanogroep is) te verwarmen met geconcentreerd zwavelzuur. Hoewel de reactie geschikt en bij voorkeur wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten op een stoom- of oliebad op circa 90® - 100®C te verhitten, kan het temperatuurstraject voor de reactie uiteenlopen van circa 70®C tot circa 120®C. Deze werkwijze wordt hieronder verder toege-10 licht in Voorbeelden C-l - C-21.
De omzetting van 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotineamiden (formule (1) waarin Q een carbamylgroep is) in l-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyri-dinonen (formule (1) waarin Q een aminogroep is) wordt uitgevoerd door de eerstgenoemde verbindingen (verbindingen volgens formule (1) waarin Q een 15 carbamylgroep is)'om te zetten met een verbinding die in staat is een carbamylgroep in een aminogroep om te zetten, bijvoorbeeld een alkalimetaal-hypohalogeniet of loodtetra-acetaat. Deze omzetting wordt geschikt uitgevoerd door verhitting van een waterig mengsel, dat een alkalimetaalhypo-halogeniet, bij voorkeur natriumhypobromiet of -hypochloriet, en een ver-20 binding volgens formule (1), waarin Q een carbamylgroep is, bevat, en vervolgens aanzuren van het reactiemengsel, bij voorkeur met een waterig mineraal zuur zoals zoutzuur. De omzetting kan worden uitgevoerd bij circa 40® - 100®C; bij voorkeur bedraagt de temperatuur 70® - 100®C. Deze werkwijze wordt nader toegelicht in Voorbeelden D-l - D-21.
25 Volgens een alternatieve methode kunnen l-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)- pyridinonen (verbindingen volgens formule (1) waarin Q een aminogroep is) bereid worden door verhitting van 5-PY-6-R-2(1H)-pyridinonen met een mengsel van salpeterzuur en zwavelzuur onder verkrijging van 3-nitro-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinonen en vervolgens direkte reductie van de 3-nitroverbinding 30 tot het 3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (formule (1) waarin Q een aminogroep en R^ een waterstofatoom is) of eerst alkylering (zie hieronder) van de 3-nitroverbinding onder verkrijging van het l-R^-3-nitro-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon en reductie van de 3-nitroverbinding onder verkrijging van het l-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (formule (1) waarin Q een aminogroep 35 en R^ een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep is).
Volgens weer een andere alternatieve methode kunnen de verbindingen volgens formule (1), waarin R^ een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep is, bereid worden door omzetting van de overeenkomstige 1-onge-substitueerde verbindingen volgens formule (1), waarin R^ waterstof is, 8 00 6 39 9 1 τ - 9 - met een lage alkylester of een lage hydroxyalkylester van een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur, bij voorkeur in aanwezigheid van een zuuracceptor.
De omzetting van 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrilen 5 (formule (1), waarin Q een cyanogroep is) tot l-R^-5-PY-6-R-2(1H)-pyridi-nonen (formule (1) waarin Q een waterstofatoom is) wordt uitgevoerd door een bovengenoemde verbinding volgens formule (1), waarin Q een cyanogroep is, te verwarmen met een waterig mineraal zuur, bij voorkeur 50 %'s zwavelzuur, waarbij een verbinding volgens formule (1) gevormd wordt waarin Q 10 een carboxygroep is, waarna het verwarmen gedurende een langere periode wordt voortgezet onder decarboxylatie van het 3-carbonzuur tot de verbin-• ding volgens formule (1) waarin Q waterstof is. Deze werkwijze wordt nader toegelicht in de onderstaande Voorbeelden E-l tot en met E-21.
De reactie van 1-R^- 5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon'(formule (1) waarin Q 15 een waterstofatoom is) met halogeen onder vorming van de overeenkomstige 3-halogeenverbinding (formule (1) waarin Q halogeen is) wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten te mengen in een geschikt oplosmiddel dat onder de reactie-omstandigheden inert is; een bij voorkeur toegepast oplosmiddel is azijnzuur. De omzetting wordt geschikt uitgevoerd bij kamertemperatuur 20 of door de reactiecomponenten op temperaturen tot circa 100 ®C te verwarmen.
Bij voorkeur toegepaste halogenen zijn broom en chloor. Men kan ieder inert oplosmiddel gebruiken, bijvoorbeeld dimethylformamide, chloroform, azijnzuur en dergelijke. Deze werkwijze wordt verder toegelicht in de onderstaande Voorbeelden F-l tot en met F-22.
25 De reactie van een l-R^-3-halogeen-5-PY-2(lH)-pyridinon (formule (1) waarin Q een halogeenatoom is) met een laag alkylamine of een di(laag al-lyl)amine onder vorming van het overeenkomstige l-R^-3-(laag alkylamino)-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (formule (1) waarin Q een lage alkylaminogroep is) of l-R^-3-[di-(laag alkyl)amino]-5-PY-2(lH)-pyridinon [formule (1) 3G waarin Q een di(laag alkyl)aminogroep is] wordt uitgevoerd door de reactiecomponenten in een autoclaaf te verhitten op circa 110® - 180®C en bij voorkeur op circa 145® - 165®C; deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, dimethylformamide, dioxan, 1,2-dimethoxyethaan en dergelijke, of een mengsel van deze oplosmiddelen.
35 Deze werkwijze wordt nader toegelicht in de onderstaande Voorbeelden G-l, G-2, G-3 - G-7, G-9 - G-19 en G-21 - G-23.
Volgens een alternatieve werkwijze voor het bereiden van l-R^-3-Cmono-of didaag alkyl) amino]-5-PY-6- (laag alkyl) -2 (1H) -pyridinonen wordt de overeenkomstige 3-aminoverbinding omgezet met 1 of 2 molequivalent van een 8 00 6 39 9 - 10 - laag alkyIeringsmiddel.
Volgens een voorkeursmethode voor het bereiden van l-R^-3-dimethyl-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridonen (formule (1) waarin Q een dimethylamino-groep is) wordt een l-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinon (formule (1) 5 waarin Q een aminogroep is) omgezet met een mengsel van formaldehyde en mierezuur. Deze reactie wordt geschikt uitgevoerd door de 3-aminoverbin-ding te refluxeren met een overmaat formaldehyde (bij voorkeur een waterige oplossing hiervan) en een overmaat mierezuur, bij voorkeur meer dan een tweevoudige molaire overmaat van elk van deze verbindingen. Deze werk-10 wijze wordt nader toegelicht in de onderstaande Voorbeelden G-3, G-8 en G-20.
De acylering van l-R^-3-amino-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinonen (formule (1) waarin Q een aminogroep is) ter bereiding van de overeenkomstige 3-(laag acrylamino)verbinding (formule (1) waarin Q.een lage acylaminogroep is) 15 wordt uitgevoerd door de verbinding volgens formule (1), waarin Q een aminogroep is, om te zetten met een laag acyleringsmiddel, bijvoorbeeld een laag acylhalogenide, bij voorkeur een chloride, een laag acylanhydride, of dergelijke, bij voorkeur in aanwezigheid van een zuuracceptor. De zuur-acceptor is een basisch materiaal dat bij voorkeur vrij in water oplosbare 20 nevenprodukten vormt die gemakkelijk van het reactieprodukt kunnen worden afgescheiden, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcar-bonaat, kaliumcarbonaat, natriumalkoxiden, kaliumalkoxiden, natriumamide en dergelijke. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel dat onder de reactie-omstandigheden inert is, 25 bijvoorbeeld een oplosmiddel zoals een laag alkanol, aceton, dioxan, di-methylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforamide of een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld een mengsel van water en dichloormethaan of chloroform. De omzetting wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur tussen circa 10°C en circa 150°C, bij voorkeur bij circa 20° -30 25°C. Deze werkwijze wordt nader toegelicht in de onderstaande Voorbeelden H-l tot en met H-17.
De hydrolyse van 1-R -1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrilen (formule (1) waarin Q een cyanogroep is) onder vorming van 1-R^-l,2-di-hydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinezuur (formule (1) waarin Q een carboxygroep 35 is) wordt geschikt uitgevoerd door het nicotinonitrile op een stoombad met een waterig mineraal zuur, bij voorkeur 50 %'s zwavelzuur, te verhitten. Deze werkwijze wordt nader toegelicht in de onderstaande Voorbeelden 1-1 tot en met 1-21.
De verestering van een 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinezuur 8 00 6 39 9 1 r - 11 - (formule (1) waarin Q een carboxygroep is) onder vorming van lage alkyl-esters van 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinezuur (formule (1) waarin Q een lage carbalkoxygroep is) wordt uitgevoerd door het zuur (formule (1) waarin Q een carboxygroep is) met een lage alkanol op een temperatuur 5 van circa 25° - 150®C en bij voorkeur.circa 50® - 100®C te verhitten, bij voorkeur in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals een overmaat van een lage alkanol, en in aanwezigheid van een zure katalysator, bijvoorbeeld een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur, zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur 10 en dergelijke. Deze werkwijze wordt nader toegelicht in de onderstaande Voorbeelden J-l tot en met J-19.
De uitvinding wordt nader toegelicht in de onderstaande, niet-beper-kende voorbeelden.
A. 1-PY 2-(dimethylamino)ethenyl-(laag alkyl)ketonen 15 A-l. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon - Een mengsel van 20 g (4-pyridinyl)methylmethylketon [ook wel 1-(4-pyridinyl)- 3 2-propanoii genoemd] en 30 cm hexamethylfosforamide werd verdund met 3 75 cm dimethylformamide-dimethylacetaal en het verkregen mengsel gedurende 30 minuten gerefluxeerd. Analyse door dunnelaag-chromatografie gaf één 20 enkele vlek te zien, waaruit bleek dat de reactie voltooid was (bij een andere proef bleek de reactie na 30 minuten bij kamertemperatuur voltooid te zijn). Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk onder toepassing van een roterende verdamper en een druk van circa 15 mm Hg, waarbij men een kristallijn residu met een gewicht van 24 g verkreeg. Het 25 residu werd gezuiverd door continu chromatografisch extraheren op aluminium-oxide (circa 150 g) onder toepassing van refluxerend chloroform als elueer-middel. Na 1½ uren werd het extract onder verlaagde druk verhit ter verwijdering van het chloroform, waarbij 23,2 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino) ethenyl -methylketon als lichtgeel, kristallijn materiaal resteerde; 30 deze verbinding kan ook 4-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-3-buten-2-on genoemd worden.
De bovenbeschreven bereiding kan worden uitgevoerd onder toepassing van andere oplosmiddelen dan hexamethylfosforamide, bijvoorbeeld dimethyl- formamide, acetonitrile of andere hierboven genoemde oplosmiddelen, of in 35 afwezigheid van een oplosmiddel; hexamethylfosforamide kon echter geschikt worden gebruikt daar (4-pyridinyl)methylmethylketon geschikt bereid werd als mengsel met hexamethylfosforamide, zoals uit de onderstaande bereiding 3 blijkt: aan een oplossing van 7 cm vers gedestilleerd diisopropylamine en 3 200 cm tetrahydrofuran voegde men bij 0®C onder stikstof in verloop van 8 00 6 39 9 3 - 12 - 20 minuten druppelsgewijs 200 cm 2,4 M n.butyllithium in n.hexaan toe; het reactiemengsel werd gedurende circa 35 minuten bij circa 0® - 5®C geroerd. Aan de koude oplossing voegde men in verloop van 10 minuten drup-3 pelsgewijs 90 cm droog hexamethylfosforamide toe (geen temperatuursver-5 andering); de verkregen lichtgele oplossing werd gedurende 15 minuten ge- 3 roerd. Aan de koude oplossing werd bij 0®C een oplossing van 50 cm 4-pico-line in 150 cm3 droog tetrahydrofuran in verloop van 15 minuten toegevoegd en het roeren gedurende 30 minuten bij 0®C voortgezet. Vervolgens voegde men in verloop van 15 minuten een mengsel van 50 cm3 droog ethylacetaat en 3 10 150 cm tetrahydrofuran toe (de temperatuur steeg van 0®C tot circa 6®C); het verkregen mengsel werd gedurende 20 minuten bij 0®C geroerd. Vervolgens werd het ijsbad verwijderd en het roeren gedurende nog 90 minuten voortgezet, waarna de temperatuur van het reactiemengsel tot circa 25®C steeg. Vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld in een ijsbad; hieraan 15 voegde men 60 cm3 azijnzuur in verloop van circa 30 minuten toe. Het tetrahydrofuran werd bij verlaagde druk afgedestilleerd onder toepassing van 3 een roterende verdamper. Het resterende mengsel werd verdund met 400 cm water en het waterige mengsel achtereenvolgens geëxtraheerd met twee por- 3 3 ties isopropylacetaat van 250 cm en drie porties chloroform van 80 cm .
20 De oplosmiddelen werden onder verlaagde druk afgedestilleerd onder verkrijging van circa 137 g van een mengsel dat primair uit het gewenste pro-dukt en hexamethylfosforamide bestond. Men voerde eenzelfde proef onder toepassing van dezelfde hoeveelheden uit, echter met dit verschil dat na 3 de toevoeging van 60 cm ijsazijn het mengsel verdund werd met slechts 3 25 200 cm water, waarna men de fasen scheidde en de waterige fase extraheerde met vijf porties chloroform van 100 ml. Het chloroformextract werd gewassen met zoutoplossing en de chloroform onder verlaagde druk afgedestilleerd.
Het resterende mengsel van het gewenste keton en hexamethylfosforamide werd met de hierboven verkregen hoeveelheid van 137 g van hetzelfde meng-30 sel gecombineerd; het gecombineerde mengsel werd onder verlaagde druk gedestilleerd onder verkrijging van de volgende fracties; I. 63 g, kookpunt 110® - 112®C bij 4 mm Hg; II. 59 g lichtgele olie, kookpunt 113® - 115®C bij 3 mm Hg; en III. 69 g lichtgele olie, kookpunt 115® - 118®C bij 2,5 mm Hg. Uit het kernmagnetische resonantiespectrum van fractie III bleek dat 35 deze fractie bestond uit een mengsel van (4-pyridinyl)methylmethylketon en hexamethylfosforamide in een gewichtsverhouding van 2:3.
Additiezouten van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenylmethylketon met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 5 g 1-(4-pyridinyl) -2- (dimethylamino) ethenyl-methylketon en circa 100 ml waterige methanol 8006399 » ί - 13 - het betreffende zuur toe te voegen, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur, tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke verdamping en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld dimethaansulfonaat, sulfaat, fosfaat) te verza-5 melen. Ook kon het additiezout met een zuur geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon en het betreffende zuur (bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur) toe te voegen ter bereiding van resp. het monolactaat en het monohydrochloride-zout in wate-10 rige oplossing.
A-2. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon - Een meng sel van 87,5 g (4-pyridinyl)methylethylketon [ook wel 1-(4-pyridinyl)-2- 3 butanon genoemd] en 160 cm hexamethylfosforamide werd verdund met 100 g dimethylformamide-dimethylacetaal; het verkregen mengsel werd gedurende 15 45 minuten onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Het door de reac tie gevormde methanol werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, waarbij men een roterende verdamper gebruikte; het resterende materiaal werd onder verlaagde druk gedestilleerd, onder verkrijging van twee fracties, waarvan er een kookte over het traject van 45® - 80®C bij 0,5 mm Hg en de tweede 20 over het traject van 90° - 95®C bij 0,5 mm Hg. Nadat uit analyse door dunnelaag-chromatografie gebleken was dat overwegend slechts één vlek voor elke fractie aanwezig was, werden de twee fracties gecombineerd 3 (135 g) en opgenomen in 600 cm chloroform. De verkregen oplossing werd 3 gewassen met twee porties water van 300 cm ; het water werd weer geëxtra- 3 25 heerd met drie porties chloroform van 100 cm . De gecombineerde oplossing in chloroform werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gezuiverd door continue extractiechromatografie op 300 cm^ aluminiumoxide onder toepassing van refluxerend chloroform als elueermiddel. De chloroform werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, onder verkrijging van een rode olie 30 die kristalliseerde toen men deze olie gedurende een nacht in een ijsbad liet staan. Het kristallijne materiaal werd opgelost in tetrachloorkool-stof, waarna men cyclohexaan toevoegde en het mengsel afkoelde, onder verkrijging van 64 g geel kristallijn produkt, 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino) ethenyl-ethylketon. Men verkreeg nog lig kristallijn produkt uit 35 de moederloog door continue extractiechromatografie op aluminiumoxide onder toepassing van refluxerend chloroform als elueermiddel. Het bovengenoemde tussenprodukt (4-pyridinyl)methylethylketon werd gemengd met hexa- 3 methylfosforamide als volgt verkregen: Aan een mengsel van 200 cm tetra-hydrofuran en 70 cm^ diisopropylamine voegde men bij 0® - 5®C onder stik- 8006399 3 - 14 - stof 210 cm 2,4N n.butyllithium in n.hexaan toe en roerde het verkregen mengsel gedurende 30 minuten. Vervolgens voegde men in verloop van 10 mi- 3 nuten 90 cm hexamethylfosforamide toe, waarna het mengsel gedurende 15 minuten werd geroerd. Hierna werd in verloop van 15 minuten een oplos-3 3 5 sing van 48 cm 4-picoline in 150 cm tetrahydrofuran toegevoegd, gevolgd door 30 minuten roeren bij circa 0®C. Het ijs/acetonbad, dat het reactie- mengsel koelde, werd vervangen door een bad van vast kooldioxide en aceton, 3 en men voegde in verloop van 20 minuten een mengsel van 75 cm ethylpropio-naat in een gelijk volume tetrahydrofuran aan het reactiemengsel toe. Ver-10 volgens liet men het reactiemengsel in verloop van circa 90 minuten opwarmen tot kamertemperatuur, waarna gedurende circa 30 minuten op circa 35®C werd verwarmd. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld in een bad van ijs/ aceton, waarna men in verloop van 30 minuten 60 cm^ ijsazijn toevoegde. De 3 verkregen lichtgele suspensie werd verdund met 200 cm water. Het mengsel 3 15 werd geëxtraheerd met drie porties ethylacetaat van 150 cm ; het ethylace-taatextract werd gewassen met zoutoplossing. Het extract werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het ethylacetaat; het residu werd weer opgenomen in ethylacetaat. De oplossing werd met water gewassen en vervolgens onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het ethyl-20 acetaat, waarna men het residu gedurende circa 30 minuten onder verlaagde druk op 50®C verwarmde, onder verkrijging van 100 g van een lichtgele olie. Deze lichtgele olie werd gecombineerd met overeenkomstige monsters die verkregen waren uit twee verdere proeven; hierna werd onder verlaagde druk gedestilleerd, onder verkrijging van een fractie die 256 g woog, kookpunt 25 85® - 105®C bij 0,5 - 1,0 mm Hg. Uit het kernmagnetisch resonantiespectrum van deze fractie bleek dat de fractie een mengsel was van (4-pyridinyl)-methylethylketon en hexamethylfosforamide in een molverhouding van 1:1,55, dat wil zeggen 35 % of 0,35 x 256 = 90 g keton.
A-3. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.propylketon - Een 30 mengsel van 80 g (4-pyridinyl)methyl-n.propylketon [ook wel 1-(4-pyridinyl)- 3 2-pentanon genoemd] en 46 cm hexamethylfosforamide werd verdund met 3 3 250 cm acetonitrile. Aan het mengsel voegde men 90 cm dimethylformamide- dimethylacetaal toe; het verkregen reactiemengsel werd gedurende 90 minuten op een stoombad verhit en vervolgens onder verlaagde druk (circa 2 mm 35 Hg) gedestilleerd ter verwijdering van vluchtige materialen (methanol, acetonitrile en hexamethylfosforamide). Het resterende residu werd verdund met ethylacetaat en gewassen met water. De gecombineerde hoeveelheden waterige 3 wasvloeistof werden geëxtraheerd met vijf porties ethylacetaat van 150 cm .
De bij elkaar gevoegde oplossingen in ethylacetaat werden gewassen met : 8 00 6 39 9 f ï - 15 - zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. Men liet het residu kristalliseren door het in een ijskast te laten staan. Het kristallijne produkt werd opgeslibd met cyclohexaan, gefiltreerd en gedurende een nacht bij 30®C gedroogd, onder verkrijging 5 van 97 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.propylketon, smeltpunt 48® - 50°C, in de vorm van een geel kristallijn produkt.
Het bovengenoemde uitgangsmateriaal (4-pyridinyl)methyl-n.propylketon werd gemengd met hexamethylfosforamide als volgt verkregen: Aan een oplos-3 3 sing van 70 cm diisopropylamine in 200 cm tetrahydrofuran voegde men 3 10 onder roeren en onder stikstof bij circa 0®C (ijsbad) 210 cm 2,4N n.butyl- lithium in verloop van 20 minuten toe; het verkregen mengsel werd gedurende 30 minuten bij circa 0®C geroerd. Aan het mengsel voegde men onder roeren in verloop van 10 minuten 90 cm^ hexamethylfosforamide toe en roerde het verkregen mengsel nog 10 minuten. Vervolgens voegde men druppelsgewijs in 3 3 15 verloop van 15 - 20 minuten 45 cm 4-picoline in 140 cm tetrahydrofuran toe. De verkregen donkere, oranje-bruine oplossing werd gedurende 30 minuten bij 0®C geroerd; vervolgens voegde men druppelsgewijs in verloop van 3 3 18 minuten een oplossing van 68 cm ethylbutyraat in 68 cm tetrahydrofuran toe, waarbij de temperatuur steeg van -8®C tot +8® - 10®C. Men verwijderde 20 het reactiemengsel uit het ijsbad en liet het in verloop van meer dan 75 minuten opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd opnieuw afgekoeld, waarna men in verloop van 15 minuten druppelsgewijs 60 cm^ ijsazijn toevoegde. Er scheidde zich een lichtgele vaste stof af, waardoor een suspensie ontstond. De suspensie werd verdund met water en geëxtraheerd met 3 25 twee porties ethylacetaat van 200 cm . Het ethylacetaatextract werd gewassen met drie porties zoutoplossing van 100 cm^, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en onder verlaagde druk ingedampt, onder verkrijging van 107 g van een mengsel dat in hoofdzaak bestond uit (4-pyridinyl)methyl-n.propylketon en hexamethylfosforamide. Het bij deze proef verkregen meng-30 sel werd gecombineerd met overeenkomstige mengsels die bij twee andere proeven verkregen waren; de bij elkaar gevoegde mengsels werden onder verlaagde druk gedestilleerd, waarbij men als hoofdfractie (kooktraject 80® -90®C/Q,2 mm Hg) een mengsel van 80 g (4-pyridinyl)methyl-n.propylketon en 46 g hexamethylfosforamide verkreeg.
35 Volgens de in Voorbeeld A-2 beschreven werkwijze, echter onder toe passing van een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende PY-methyl-(laag alkyl)keton in plaats van (4-pyridinyl)methyl-ethylketon, verkreeg men de overeenkomstige l-PY-2-(dimethylamino)ethenyl-(laag alkyl)-ketonen van Voorbeelden A-4 tot en met A-17: 40 A-4. 1-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon uitgaande - 16 - van (3-pyridinyl)methylmethylketon.
A-5. 1- (2-Pyridinyl)-2- (dimethylami.no)ethenyl-methylketon uitgaande van (2-pyridiny1)methylmethyIketon.
A-6. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-isopropylketon uit- 5 gaande van (4-pyridinyl)methylisopropylketon.
A-7. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.butylketon uitgaande van (4-pyridinyl) methyl-n.butylketon.
A-8. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-isobutylketon uitgaan de van (4-pyridinyl)methylisobutylketon.
10 A-9. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-tert.butylketon uit gaande van (4-pyridinyl)methyl-tert.butylketon.
A-10. 1-(4-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.pentylketon uit gaande van (4-pyridinyl)methy1-n.pentyIketon.
A-l1. 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon 15 uitgaande van (2-methyl-4-pyridinyl)methylethylketon.
A-12. 1-(5-Methyl-2-pyridinyl)-2-dimethylamino)ethenyl-methylketon uitgaande van (5-methyl-2-pyridinyl)methylmethylketon.
A-13. 1-(5-Ethyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon uitgaande van (5-ethyl-2-pyridinyl)methylethylketon.
20 A-14. l-(3-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon uitgaande van (2-pyridiny1) methylethyIketon.
A-15. 1-(4,6-Dimethyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methyl keton uitgaande van (4,6-dimethy1-2-pyridiny1)methylmethylketon.
A-16. 1-(6-Methyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-isopropyl- 25 keton uitgaande van (6-methyl-2-pyridinyl)methylisopropylketon.
A-17. 1-(2-Pyridinyl)-2-(dimethylamino)etheny1-n.hexylketon uitgaan de van (2-pyridinyl)methyl-n.hexylketon.
B. 1-R^-l,2-Pihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinonitrilen B-l. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, ook 30 wel l,6-dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile genoemd -Aan een mengsel van 23 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon en 11 g α-cyanoaceetamide, opgelost in 400 cm"^ dimethylformamide, voegde men onder roeren 14 g natriummethoxide toe; het verkregen reactie-mengsel werd gedurende 1 uur in een oliebad onder licht refluxeren verhit.
35 Uit analyse door middel van dunnelaag-chromatografie bleek dat in het reac-tiemengsel geen uitgangsmateriaal aanwezig was; het mengsel werd vervolgens onder verlaagde druk in een roterende verdamper geconcentreerd tot een 3 3 volume van circa 80 cm . Het concentraat werd behandeld met circa 160 cm acetonitrile en het verkregen mengsel in een roterende verdamper onder 8006399 - 17 - verwarming geroerd totdat het homogeen was, waarna werd afgekoeld. Het kristallijne produkt werd verzameld, achtereenvolgens met acetonitrile en ether gewassen, en gedurende een nacht bij 55®C gedroogd, onder verkrijging van 28 g taankleurig kristallijn produkt, namelijk het natriumzout 5 van 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile; de aanwezigheid van cyano werd door IR-analyse bevestigd. Een portie van 8 g van dit 3 natriumzout werd opgelost in 75 cm heet water; de waterige oplossing werd behandeld met ontkleurendehoutskoól en gefiltreerd; het filtraat werd opnieuw behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd, waarna men het 10 filtraat aanzuurde met 6N zoutzuur door druppelsgewijze toevoeging tot een pH van 3. Het zure mengsel werd verdund met ethanol en afgekoeld. Het kristallijne produkt werd verzameld, gedroogd, herkristalliseerd uit dimethyl-formamide-water en gedroogd, onder verkrijging van 3,75 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, smeltpunt >300°C.
15 Additiezouten van l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino- nitrile met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 2 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile in circa 40 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur, geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot 20 een pH van circa 2-3, het mengsel na gedeeltelijke verdamping af te koelen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld dimethaansulfonaat, sulfaat, fosfaat) te verzamelen. Ook konden additiezouten met zuren geschikt bereid worden in waterige oplossing door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 25 het betreffende zuur (bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur) toe te voegen, onder verkrijging van het monolactaatzout of het monohydrochloride-zout in waterige oplossing.
B-2. 6-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile, ook wel 2-ethyl- 1,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile genoemd, smeltpunt 30 >300°C, werd volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze bereid in een hoeveelheid van 11,6 g uitgaande van 20 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethyl-amino)ethenyl-ethylketon, 8,4 g «-cyanoaceetamide, 162, g natriummethoxide 3 en 250 cm dimethylaceetamide (als oplosmiddel in plaats van dimethylfor-mamide).
35 B-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, ook wel 1,6-dihydro-6-oxo-2-n.propyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile genoemd, smeltpunt 232® - 234®C, werd volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze in een hoeveelheid van 9,9 g bereid uitgaande van 85 g 1-(4-pyridinyl) -2-(dimethylamino)ethenyl-n.propylketon, 36,5 g a-cyanoaceetamide, 8 00 6 39 9 - 18 - 50 g natriummethoxide en 800 cm dimethylaceetamide.
B-4. 1,2-Dihydro-1,6-dimethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, ook wel 1,6-dihydro-l,2-dimethyl-6-oxo-(3,4'-bipyridine)-5-carbonitrile genoemd, werd in een hoeveelheid van 32,3 g (smeltpunt 245° - 248eC) bereid 5 volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, onder toepassing van 42,5 g 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon, 23,5 g N-methyl-a-cyanoaceetamide, 6,7 g natriummethoxide, 400 ml methanol en een refluxeertijd van 2 uren.
Volgens de in Voorbeeld B-2 beschreven werkwijze, echter onder toepas-10 sing van een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende l-PY-2-(dimethylamino) ethenyl-(laag alkyl)keton (2) in plaats van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon en het betreffende N-R^-a-cyanoaceet-amide, kunnen de overeenkomstige 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotino-nitrilen van Voorbeeld B-5 tot en met B-21 bereid worden: 15 B-5. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile, uit gaande van 1-(3-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon en a-cyano-aceetamide.
B-6. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitrile, uit gaande van 1-(2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon en a-cyano-20 aceetamide.
B-7. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, uitgaande van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-isopropylketon en α-cyanoaceetamide.
B-8. 6-n.Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, uit- 25 gaande van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.butylketon en a-cyano-aceetamide.
B-9. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, uitgaande van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-isobutylketon en α-cyanoaceetamide.
30 B-10. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylnicotinonitrile, uitgaande van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-tert.butylketon en α-cyanoaceetamide.
B-ll. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n.penty1-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, uitgaande van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.pentylketon en 35 α-cyanoaceetamide.
B-12. 6-Ethyl-l,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxonicotino-nitrile, uitgaande van 1-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon en «-cyanoaceetamide.
B-13. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(5-methy1-2-pyridinyl)-2-oxonicotino- 8 00 6 39 9 * r - 19 - nitrile, uitgaande van 1-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-methylketon en α-cyanoaceetamide.
B-14. 6-Ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotino-nitrile, uitgaande van 1-(5-ethyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-5 ethylketon en α-cyanoaceetamide.
•B-15. 6-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile, uitgaande van 1-(3-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon en a-cyano-aceetamide.
B-16. 1,2-Dihydro-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-6-methyl-2-oxonicotino- 10 nitrile, uitgaande van 1-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethe-nyl-methylketon en α-cyanoaceetamide.
B-l7. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2-oxo-nico- tinonitrile, uitgaande van 1-(6-methyl-2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethe-nyl-isopropylketon en α-cyanoaceetamide.
15 B-18. 1,2-Dihydro-6-n.hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitrile, uitgaande van 1-(2-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-n.hexylketon en α-cyanoaceetamide.
B-19. 6-Ethyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile, uitgaande van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-20 ethylketon en N-(2-hydroxyethyl)-a-cyanoaceetamide.
B-20. 1-Etheyl-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, uitgaande van 1-(4-pyridinyl)-2-dimethylamino)ethenyl-methylketon en N-ethy1-α-cyanoaceetamide.
B-21. 1,6-Diethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 25 uitgaande van 1-(4-pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl-ethylketon en N-ethy1-α-cyanoaceetamide.
C. 1-R^-l,2-Dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotineamiden C-l. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, ook wel 1,2-dihydro-2-methyl-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide genoemd.
30 Een mengsel van 9,0 g 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 45 cm^ geconcentreerd zwavelzuur werd gedurende 30 minuten op 100®C verhit in een oliebad. Het hete reactiemengsel werd toegevoegd aan 3 200 cm ijs; het verkregen mengsel werd afgekoeld in een ijs/aceton-bad.
3
Aan de koude oplossing voegde men zorgvuldig circa 150 cm 18 %'s aramonium-35 hydroxide toe. Het verkregen mengsel, dat een neerslag bevatte, werd gedurende circa 30 minuten afgekoeld in een bad van ijs en aceton. Vervolgens werd het neerslag verzameld, achtereenvolgens gespoeld met water en aceto- 3 nitrile, geod gedroogd en herkristalliseerd door oplossen in 130 cm kokend 3 water, toevoeging van 30 cm azijnzuur, behandeling met ontkleurende houts- 8006399 - 20 - kool en filtreren. Het filtraat werd geconcentreerd en verdund met acetonitrile; men hield het mengsel gedurende circa 30 minuten in ijs. Het verkregen kristallijne materiaal werd verzameld, onder verkrijging van 8,35 g taankleurig kristallijn materiaal. Dit materiaal werd gecombineerd met het- 5 zelfde materiaal dat was verkregen uit een andere proef; de gecombineerde 3 hoeveelheid van 13,5 g werd opgelost in 500 cm dimethylformamide bij het kookpunt van dit oplosmiddel; het hete mengsel werd gefiltreerd en het filtraat afgekoeld in een ijsbad. Het kristallijne neerslag werd verzameld, gespoeld met aceton en gedurende 14 uren bij 100°C boven 10 blijkens het iR-spectrum en het KMR-spectrum bevatte dit neerslag nog enig dimethylformamide. De verkregen hoeveelheid van 10,5 g roodachtig geel 3 ("isabella") kristallijn produkt werd opgelost in 75 cm hete azijnzuur, 3 3 behandeld met 50 cm water en vervolgens tot een volume van 300 cm met aceton verdund. Het verkregen mengsel, dat enige kristallen bevatte, werd 15 gedurende circa 45 minuten afgekoeld in een ijsbad. Het verkregen licht-taankleurige, kristallijne produkt werd verzameld, eerst bij 55 ®C en vervolgens bij 110®C gedroogd ter verwijdering van de laatste zwakke geur van azijnzuur, onder verkrijging van 9,2 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, smeltpunt >300®C.
20 Additiezouten van l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotine- amide met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 5 g 1,2-di-hydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide in circa 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) tot een pH van circa 2-3 25 toe te voegen, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kunnen de additiezouten met zuren gemakkelijk in waterige oplossing bereid worden door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide en 30 het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen, onder verkrijging van resp. het monolactaat of het monohydrochlo-ride-zout in waterige oplossing.
C-2. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, ook wel l,6-dihydro-2-ethyl-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide genoemd - 35 Men voegde 40 g 6-ethy1-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile 3 toe aan 170 cm geconcentreerd zwavelzuur, waarna de temperatuur steeg tot circa 70®C. Dit reactiemengsel werd ondergedompeld in een op circa 90 ®C voorverhit oliebad en vervolgens gedurende circa 40 minuten op 95® - 105®C gehouden. Het hete reactiemengsel werd vervolgens in een bekerglas, dat 8 00 6 39 9 3 - 21 - 800 cm ijs bevatte, gegoten. Men roerde het reactiemengsel en bracht het vervolgens in een ijs/acetonbad. Aan het koude mengsel voegde men druppels- 3 gewijs onder roeren 650 cm 28 I's ammoniumhydroxide toe, waardoor de temperatuur tot circa 46 ®C steeg. Aan het mengsel voegde men onder roeren 3 5 circa 300 cm ijs toe en zette het roeren gedurende circa 15 minuten voort.
3
Het neerslag werd verzameld, gespoeld met drie porties water van 150 cm , gedurende 2 uren aan de lucht gedroogd, opgeslibd met enig acetonitrile en gefiltreerd; de vaste stof werd gedurende verscheidene dagen bij 55 ®C gedroogd, onder verkrijging van 39,5 g produkt. De vaste stof werd goed ge-10 roerd met 300 cm^ water, gefiltreerd en gedroogd, onder verkrijging van 38 g kristallijn produkt, 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotine- amide. Een portie van 14,3 g van dit produkt werd verder gezuiverd door het 3 op te lossen in 40 cm heet azijnzuur, de hete oplossing te filtreren en 3 het filtraat met absolute ethanol te verdunnen tot 180 cm , waarna zich 15 kristallen vormden. Men liet het hete mengsel afkoelen. Het licht-taankleu- rige, kristallijne produkt werd verzameld en bij 110®C boven ?2°5 9edurende circa 15 uren gedroogd, onder verkrijging van 11,7 g 6-ethyl-l,2-dihydro- 2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, smeltpunt >300®C.
C-3. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, ook 20 wel l,6-dihydro-6-oxo-2-n.propyl-[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide genoemd, werd in een hoeveelheid van 10,5 g (smeltpunt >300®C) bereid volgens de in Voorbeeld C-2 beschreven werkwijze onder toepassing van 30,7 g 1,2-di- 3 hydro-2-oxo-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 130 cm geconcentreerd zwavelzuur.
25 Volgens de in Voorbeeld C-2 beschreven werkwijze, echter onder toe passing van een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende l-I^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile (formule (1) waarin Q een cyano-groep is) in plaats van 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, bereidde men de overeenkomstige 1,2-dihydro-2~oxo-5-PY-6-R-nico-30 tineamiden van Voorbeelden C-3 tot en met C-21.
C-4. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotineamide.
C-5. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotineamide.
C-6. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide.
C-7. 6-n.Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide.
35 C-8. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide.
C-9. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylnicotineamide.
C—10. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n.pentyl-5-(4-pyridinylnicotineamide.
C-11. 6-Ethyl - 1,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxonicotine-amide.
8 00 6 39 9 - 22 - C-12. 1,2-Dihydro-6-methy1-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-oxonitocine- amide.
C-13. 6-Ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotineamide.
C-14. 6-Ethyl-1,2-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2-oxonicotineamide.
5 C-15. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotine amide.
C-16. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2-oxonitocine- amide.
C-17. 1,2-Dihydro-6-n.hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotineamide.
10 C-18. 1,2-Dihydro-l,6-dimethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide.
C-19. 6-Ethyl-1,2-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotineamide.
C-20. 1-Ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotine amide.
15 C-21. 1,6-Diethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide.
D. l-R^-3-Amino-6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinonen D-l. 3-Amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-amino-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd - Aan een oplossing van 3 13 g natriumhydroxide in 250 cm water voegde men 12 g 1,2-dihydro-6-20 methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide toe en verwarmde het verkregen mengsel op een stoombad om de toegevoegde verbinding op te lossen. Men 3 voegde nog 250 cm water aan de oplossing toe en koelde de verkregen oplossing onder roeren tot circa 35°C af, waardoor zich enige kristallen afscheidden. Het mengsel werd in een ijsbad afgekoeld en vervolgens voegde 3 25 men aan het mengsel in totaal druppelsgewijs 4,0 cm broom toe; na toe- 3 voeging van circa 3 cm broom vond oplossen plaats. Het mengsel werd nog 10 minuten in koude toestand geroerd en vervolgens gedurende 45 minuten op een stoombad verhit. Hierna werd het reactiemengsel geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume, afgekoeld in een ijsbad en behandeld met 30 6N zoutzuur totdat de pH circa 8 bedroeg. Het verkregen kristallijne pro-dukt werd verzameld, tweemaal met water en eenmaal met aceton gewassen, en gedroogd, onder verkrijging van 7,3 g materiaal. Deze hoeveelheid van 7,3 g werd behandeld met 20 cm^ water; het onoplosbare amorfe materiaal werd afgefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en het verkregen kris-35 tallijne materiaal herkristalliseerd uit dimethylformamide-water onder verkrijging van 3,8 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt > 300®C.
Additiezouten van 3-amino-6-methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 2 g 3-amino-6- 8 00 6 39 9 - 23 - methyl-5-(4-pyridinyl)-2{1H)-pyridinon in circa 40 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot een pH van circa 2- 3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het néerge-5 slagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout met een zuur geschikt in waterige oplossing bereid worden door onder roeren molairequivalente hoeveelheden 3- amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, onder roeren aan water toe 10 te voegen, onder verkrijging van resp. het monolactaat of het monohydro-chloridezout in waterige oplossing.
D-2. 3-Amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-amino-2-ethyl-[3,4,-bipyridin]-6(lH)-on genoemd, werd in een hoeveelheid van 8,8 g (smeltpunt >300®C) bereid volgens de in Voorbeeld D-l beschre-15 ven werkwijze echter onder toepassing van 10,0 g 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo- 3 5-(4-pyridinyl)nicotineamide, 8,8 g natriumhydroxide, 300 cm water, 3 3,0 cm broom en herkristallisatie uit dimethylformamide-isopropanol.
D-3. 3-Amino-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-amino-2-n.propyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on genoemd - Aan een mengsel van 3 20 8,5 g 1,2-dihydro-2-oxo-6-n.propy1-5-(4-pyridinyl)nicotineamide en 95 cm water werd onder roeren bij kamertemperatuur een oplossing van 1,32 g na- 3 triumhydroxide in 6 cm water toegevoegd. De verkregen brij werd afgekoeld in een ijsbad, gedurende 10 minuten geroerd en vervolgens behandeld door 3
druppelsgewijze toevoeging van 22 cm 13,1 %1s waterig natriumhypochloriet 25 in verloop van 3 minuten. De vaste stof loste op en het roeren werd gedurende 30 minuten voortgezet. Aan de verkregen oplossing voegde men bij 15 ®C
3 27 cm 35 %'s waterig natriumhydroxide toe; het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op een stoombad op circa 60® - 70®C verwarmd; de warme oplossing werd met 14 cm^ ijsazijn langzaam in verloop van 5 minuten behandeld, 30 waardoor zich een taankleurig neerslag afscheidde. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd; het neerslag werd verzameld, gewassen met warm water en gedroogd boven Ρ„Ος. De verkregen hoeveelheid van 12 g produkt Δ 3 3 werd herkristalliseerd uit dimethylformamide (100 cm )-water(80 cm ),en gedurende een nacht bij 95®C boven <3'e(^roo9^·' onder verkrijging van 35 9,5 g 3-amino-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt 200® - 202®C.
Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, echter onder toepassing van een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotineamide (formule (1) waarin Q een 8 00 6 39 9 - 24 - carbamylgroep is) in plaats van l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotineamide, verkrijgt men de overeenkomstige l-R^-3-amino-5-PY-6-R-2-(1H)-pyridinonen van Voorbeelden D-4 tot en met D-21.
D-4. 3-Amino-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
5 D-5. 3-Amino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-6. 3-Amino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-7. 3-Amino-6-n.butyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-8. 3-Amino-6-isobuty1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-9. 3-Amino-6-tert.butyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
* 10 D-10. 3-Amino-6-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-ll. 3-Amino-6-ethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-12. 3-Amino-6-methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, D-13. 3-Amino-6-ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-14. 3-Amino-6-ethyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
15 D-15. 3-Amino-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-16. 3-Amino-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2(1h)-pyridinon.
D-17. 3-Amino-6-n.hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-18. 3-Amino-1,6-dimethy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-19. 3-Amino-6-ethyl-l-(2-hydroxyethy1)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyri-20 dinon.
D-20. 3-Amino-l-ethyl-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
D-21. 3-Amino-l,6-diethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E. l-R^-6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinonen E-l. 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 2-methyl-25 [3,4'bupyridin]-6(lH)-on genoemd - Een mengsel van 5,3 g 1,2-dihydro-6-me- 3 thyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 30 cm 85 %'s zwavelzuur werd op circa 195eC verhit, waarna men het gedurende 24 uren licht liet refluxe-ren; vervolgens werd het mengsel afgekoeld en aan ijs toegevoegd. Het waterige mengsel werd op een pH van 8 gebracht door toevoeging van geconcen-30 treerde waterige natriumhydroxide-oplossing. Men behandelde het verkregen neerslag (produkt Na2SO^) met chloroform en filtreerde de oplossing in chloroform. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van de chloroform; het verkregen kristallijne residu werd her-kristalliseerd uit dichloormethaan-ether en gedurende 4 uren bij 75®C ge-35 droogd, onder verkrijging van 4,1 g 6-methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt 287® - 288®C.
Men bereidde geschikt additiezouten van 6-methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon door aan een mengsel van 5 g 6-methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in circa 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld 8 00 6 39 9 - 25 - methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel na gedeeltelijke in-damping af te koelen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaan-sulfonaat, sulfaat of fosfaat)-te verzamelen. Ook worden de additiezouten 5 met een zuur geschikt in waterige oplossing bereid door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyri-dinon en het betreffende zuur (melkzuur of chloorwaterstofzuur) toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaatzout of het monohydro-chloridezout in waterige oplossing.
10 . E-2. 6-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 2-ethyl- [3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd. Een mengsel van 9 g 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 50 ml geconcentreerd zwavelzuur werd gedurende 24 uren onder roeren op 200°C verhit, afgekoeld tot circa 40 ®C en afgeschrikt in 200 ml ijswater. Nadat de waterige oplossing met 15 geconcentreerd ammoniumhydroxide basisch was gemaakt, werd de afgescheiden vaste stof verzameld, herkristalliseerd uit 70 ml isopropanol en bij 60 ®C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 3 g 6-ethyl-5-(4-pyridinyl) -2(1H)-pyridinon, smeltpunt 226 - 228®C. Men verkreeg een tweede hoeveelheid van 0,4 g (smeltpunt 225° - 227®C) door het filtraat tot circa 20 20 ml te concentreren.
E-3. 6-n.Propy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 2-(n.pro pyl) -[3, 4 '-bipyridin] -6 (1H) -on genoemd, werd in een hoeveelheid van 3,4 g en met een smeltpunt van 179® - 180®C verkregen volgens de in Voorbeeld E-2 beschreven werkwijze, echter onder toepassing van 10 g 1,2-dihydro- 3 25 6-n.propy1-2-OXO-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 42,5 cm 85 %'s zwavel zuur en herkristallisatie uit dichloormethaan-ether.
Volgens de in Voorbeeld E-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile een molairequivalente hoeveelheid van het overeenkomstige 1-R^-l,2-dihydro-30 2-OXO-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinonitrile gebruikte, verkreeg men de l-R^-5-PY-6-(laag alkyl)-2(lH)-pyridinonen van Voorbeelden E-4 tot en met E-21.
E-4. 6-Methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-5. 6-Isopropyl~5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
35 E-6. 6-n.Buty1-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
E-7. 6-Isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-8. 5-(4-Pyridinyl)-6-tert.butyl-2 (1H)-pyridinon.
E-9. 6-n.Pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
E-10. 6-Ethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
800 6 39 9 - 26 - E—11. 6-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-12. 1,6-Dimethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-13. 6-Ethyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. E-14. l-Ethyl-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
5 E-15. 1,6-Diethy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-16. 6-Methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-17. 6-Methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-18. 6-Ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-19. 6-Methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
10 E-20. 6-Isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
E-21. 6-n.Hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F. l-R^-3-Halogeen-6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinonen F-l. 3-Broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5- broom-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on genoemd - Aan een op 65®C ver-15 warmde oplossing van 80 g 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in 1 liter azijnzuur voegde men onder roeren druppelsgewijs in verloop van 3 25 minuten 69 g broom in 50 cm azijnzuur toe. Het reactiemengsel werd nog 30 minuten geroerd, afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd ter verzameling van het kristallijne neerslag. Het neerslag werd gedroogd en ge- 3 20 suspendeerd in 1500 cm water. Aan de suspensie voegde men onder krachtig 3 roeren druppelsgewijs 25 cm 28 %'s ammoniumhydroxide toe; hierbij scheidde zich een wit-crèmeachtig neerslag af. De vaste stof werd verzameld en bij 90®C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 101 g 3-broom- 6- methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt 252° - 254°C. Een mon- 3 25 ster van 15 g werd opgelost in 200 cm heet azijnzuur en gefiltreerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en verdund met methanol; het verkregen witte, kristallijne neerslag werd verzameld en gedurende 16 uren onder verlaagde druk bij 100°C gedroogd, onder verkrijging van 9,8 g van het produkt, smeltpunt 252° - 254°C.
30 Additiezouten van 3-broom-6-methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 5 g 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in circa 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) tot een pH van circa 2-3 toe te 35 voegen, het mengsel na gedeeltelijke indamping af te koelen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende zuur 8 0 0 6 39 9 - 27 - (bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur) toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolaotaatzout of het monohydrochloridezout in waterige oplossing.
F-2. 3-Chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5 5-chloor-2-methyl-[3,4,-bipyridin]-6(lH)-on - Een op een stoombad verwarmd mengsel van 18,6 g 6-methyl-5-(.4-pyridinyl)-2 (lH)-pyridinon en 200 ml azijnzuur werd behandeld door hierdoor gedurende 4 uren chloor te laten borrelen. Nadat men het reactiemengsel tot kamertemperatuur had laten afkoelen, werd de vaste stof verzameld, gewassen met ether en gedroogd. De vaste stof 10 werd opgelost in water, de waterige oplossing geneutraliseerd met 2N waterige kaliumhydroxide-oplossing en het mengsel afgekoeld. De afgescheiden vaste stof werd verzameld, gewassen met water, gedroogd en herkristalli-seerd uit ethanol, onder verkrijging van 3-chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
15 Volgens de in Voorbeeld F-l en F-2 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon een molair-equivalente hoeveelheid van het overeenkomstige l-R^-6-(laag alkyl)-5-PY-2(lH)-pyridinon en broom of chloor gebruikte, verkreeg men de l-R^-3-broom-(of chloor)-6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinonen van Voorbeelden F-3 tot 20 en met F-22.
F-3. 3-Chloor-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-4. 3-Chloor-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-5. 3-Chloor-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-6. 3-Broom-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
25 F-7. 3-Broom-6-n.butyl-5-(4-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-8. 3-Chloor-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F—9. 3-Broom-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butyl-2(lH)-pyridinon.
F-10. 3-Chloor-6-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-l1. 3-Broom-6-ethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
30 F-12. 3-Chloor-6-ethyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-13. 3-Chloor-l,6-dimethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-14. 3-Chloor-6-ethy1-1-(2-hydroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-15. 3-Chloor-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
35 F-16. 3-Broom-l,5-diethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
F-17. 3-Broom-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-18. 3-Broom-6-methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-19. 3-Broom-6-ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-2 0. 3-Chloor-6-methy1-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
8006399 - 28 - P-21. 3-Broom-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
F-22. 3-Chloor-6-n.hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G. l-R^-3-[Mono- of di-(laag alkyl)amino]-5-PY-6-(laag alkyl)-2(1H)-pyridinonen 5 G-l. 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 2-methyl-5-methylamino-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd - Een mengsel van 3 19 g 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 250 cm 70 %'s waterig methylamine, 60 mg koperbrons en 60 mg cuprisulfaat werd gedurende 48 uren in een autoclaaf bij 160°C behandeld. De kristallijne massa werd opgenomen 10 in warme waterige methanol en het mengsel gefiltreerd ter verzameling van het produkt. De vaste stof (6 g) plus een andere hoeveelheid (1 g) die verkregen werd door concentreren van de moederloog en verdunnen met methanol, werden opgelost in een geringe hoeveelheid azijnzuur en gefiltreerd; het filtraat werd verdund met water. Het verkregen kristallijne neerslag 15 werd verzameld, goed gewassen met water en gedurende een nacht bij 90 ®C gedroogd, onder verkrijging van 5,1 g 6-methyl~3-methylamino-5-(4-pyridinyl) -2(1H)-pyridinon, smeltpunt 270° - 275°C (ontleding). Deze bereiding kan ook op de hierboven beschreven wijze worden uitgevoerd onder toepassing van een molairequivalente hoeveelheid 3-chloor-6-methyl-5-(4-pyridi-20 nyl)-2(lH)-pyridinon in plaats van 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)— pyridinon.
Additiezouten van 6-methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon werden geschikt bereid door aan een mengsel van 5 g 6-methyl-3-me-thylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in circa 100 ml waterige methanol 25 het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) toe te voegen tot een pH van circa 2- 3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met zuren geschikt in waterige op- 30 lossing bereid door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 6-methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaat of het monohydrochloride in waterige oplossing.
35 G-2. 3-Ethylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-ethylamino-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-on genoemd, werd in een hoeveelheid van 1,6 g en met een smeltpunt van 250°C bereid volgens de in
Voorbeeld G-l beschreven werkwijze, echter onder toepassing van 16,5 g 3 3- broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 110 cm ethylamme, 8006399 i 3 - 29 - 15 cm water, 30 mg koperbrons en 30 mg cuprisulfaat, 45 uren behandeling in een autoclaaf bij 150®C en tweemaal herkristalliseren uit acetonitrile.
G-3. 6-Methyl-3-(dimethylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel 5-(dimethylamino)-2-methyl-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-on genoemd - Aan 5 een oplossing van 20 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon 3 in 200 cm mierezuur voegde men onder roeren in verloop van 5 minuten druppelsgewijs 20 cnf* 37 %'s formaldehyde-oplossing toe. Het reactiemeng-sel werd gedurende 1 uur en 45 minuten gerefluxeerd en onder verlaagde druk verhit tot een droog materiaal verkregen was; het residu werd met dichloor-10 methaan opgenomen. De oplossing in dichloormethaan werd gewassen met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en gefiltreerd. Het filtraat werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gefiltreerd; het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd onder verkrijging van 3 14 g gele, kristallijne vaste stof. De vaste stof werd opgelost in 250 cm 15 heet dichloormethaan en de hete oplossing behandeld met ontkleurende houtskool en gefiltreerd; het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot het bijna droog was en vervolgens behandeld met acetonitrile. Het verkregen mengsel van kristallijn materiaal en acetonitrile werd afgekoeld en de vaste stof verzameld en gedroogd, onder verkrijging van 10,5 g geel 20 kristallijn produkt dat (blijkens dunnelaag-chromatografie) een sporehoe-veelheid verontreiniging bevatte. De vaste stof werd opgelost in chloroform en de sporehoeveelheid verontreiniging verwijderd door de oplossing in chloroform te filtreren door een silicagelkolom van 6,35 cm. Het verkregen produkt (10,5 g) werd opgelost in dichloormethaan; de oplossing werd ver-25 dund met isopropanol, geconcentreerd onder verlaagde druk en afgekoeld.
Het neerslag werd verzameld en bij 80 ®C gedroogd, onder verkrijging van 9,0 g 6-methy1-3-(dimethylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, smeltpunt 223° - 225®C.
Volgens de in Voorbeeld G-l of G-2 beschreven werkwijze, waarbij men 30 echter in plaats van 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende l-R^-3-broom(of chloor)-5-PY-6-(laag alkyl)-2(lH)-pyridinon en het betreffende (laag alkyl)amine of didaag alkyl)amine gebruikte, verkreeg men de l-R^-3-[mono- of di(laag alkyl)amino]-5-PY-6-(laag alkyl)-2(lH)-pyridinonen van Voorbeelden G-4 tot 35 en met G-23.
G-4. 6-Ethyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
G-5. 3-Methylamino-6-methyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
G-6. 3-n.Propylamino-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon.
G-7. 3-Methylamino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
8 00 6 39 9 - 30 - G-8. 6-n.Butyl-3-dimethylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-9. 3-n.Butylamino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-10. 3-Methylamino-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butyl-2 (1H)-pyridinon.
G-l1. 3-Isopropylamino-6-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
5 G-12. 6-Ethyl-3-diethylamino-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2(1H)-pyridi non.
G-13. 6-Ethyl-3-ethylamino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-14. 3-Methylamino-1,6-dimethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-15. 6-Ethyl-3-ethylamino-l-(2-hydroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-10 pyridinon.
G-16. l-Ethyl-6-methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-17. 1,6-Diethyl-3-methylamino-5~(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-18. 3-n.Hexylamino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon- G-19. 3-Ethylamino-6-methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 15 G-20. 6-Ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-3-dimethylamino-2(1H)-pyridinon.
G-21. 3-Diisopropylamino-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
G-22. 3-Ethylamino-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
20 G-23. 3-Methylamino-6-n.hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H. l-R^-3-(Laag acylamino)-6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinonen H-l. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, ook wel N-[l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)jaceetamide genoemd - Een mengsel van 10,1 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon, 5,7 g 25 azijnzuuranhydride en 120 ml pyridine werd gedurende 1 uur op een stoombad verhit waarna men het mengsel liet afkoelen. Het afgescheiden produkt werd verzameld, gewassen met ether, gedroogd en herkristalliseerd uit dimethyl-formamide, onder verkrijging van 3-acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
30 Additiezouten van 3-acetylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridi non en zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 5 g 3-acetyl-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in circa 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeel methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) tot een pH van circa 2-3 35 toe te voegen, het mengsel af te koelen na partiële indamping en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat) te verzamelen. Ook worden de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid door aan water onder roeren molairequivalente hoeveelheden 3-acetylamino-6-methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en het betreffende - 8006399 - 31 - zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaatzout of het monohydrochloridezout in waterige oplossing.
H-2. 3-[2-(Acetoxy)propanoylamino]-6-methyl-2(1H)-pyridinon - Aan 5 een mengsel van 20,1 g 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en 300 ml pyridine voegde men onder roeren bij kamertemperatuur druppelsgewijs in verloop van circa 1 uur 16,5 g 2-acetoxypropanylchloride toe; het verkregen mengsel werd in een ijsbad afgekoeld. Het afgescheiden produkt werd verzameld, gewassen met ether, gedroogd, herkristalliseerd uit metha-10 nol, achtereenvolgens met ethanol en ether gewassen en gedroogd, onder verkrijging van 3-[2-(acetoxy)propanoylamino]-6-methy1-2(1H)-pyridinon.
Volgens de werkwijze die beschreven wordt in Voorbeeld H-l of H-2, waarbij men echter in plaats van 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon en/of azijnzuuranhydride of 2-acetoxypropanoylchloride molair-15 equivalente hoeveelheden van het overeenkomstige l-R^-3-amino-5-PY-6-(laag alkyl)-2(1H)-pyridinon en/of het betreffende lage acyleringsmiddel gebruikte, verkreeg men de 3-(laag acylamino)-5-PY-6-(laag alkyl)-2(1H)-pyridinonen van Voorbeelden H-3 tot en met H-17.
H-3. 3-Acetylamino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
20 H-4. 6-Methyl-3-propionylamino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-5. 3-Butyrylamino-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-6. 6-n.Butyl-3-acetylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-7. 3-Formylamino-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
H-8. 3-Acetylamino-6-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)pyridinon.
25 H-9. 3-[2-(Acetoxy)propanoulamino]-6-ethyl-5-(2-methyl-4-pyridinyl)- 2(1H)-pyridinon.
Η-10. 6-Ethy1-3-propionylamino-5-(3-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-l1. 3-Acetylamino-l,6-dimethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-2(1Ξ)-pyridinon.
30 H-12. 3-Acetyl-6-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
Η-13. 1,6-Diethyl-3-propionylamino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-14. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
H-15. 6-Ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-3-formylamino-2(1H)-pyridinon.
35 H-16. 3-Acetylamino-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon.
H-17. 3-Acetylamino-6-n.hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
I. 1-R^-l,2-Dihydro-6-(laag alkyl)-2-oxo-5-PY-nicotinezuren X-l. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur, ook 8 00 6 39 9 - 32 - wel 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo[3,4'-bipyridine]-5-carbonzuur genoemd.- Een hoeveelheid van 30 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino- 3 nitrile werd onder roeren toegevoegd aan een hete oplossing die 200 cm 3 water en 145 cm geconcentreerd zwavelzuur bevatte. Het reactiemengsel 5 werd gedurende 7 uren gerefluxeerd (circa 122°C), waarna men het gedurende het weekeinde bij kamertemperatuur liet staan. Vervolgens werd het reactiemengsel verdund met water, afgekoeld in een ijsbad en druppelsgewijs onder roeren met ammoniumhydroxide behandeld tot een neutrale pH. Het verkregen kristallijne neerslag werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met drie 3 10 porties water van 100 cm en verschillende malen met aceton en daarna ether, en bij 80®C gedroogd. Het kristallijne materiaal werd gedurende 3 3 30 minuten opgeslibd met 200 cm chloroform en 200 cm methanol, waarna het mengsel onder verlaagde druk werd geconcentreerd tot een volume van 150 cm . Het kristallijne produkt werd verzameld en bij 95 °C boven 15 gedroogd, onder verkrijging van circa 24 g produkt. Een monster van 10 g 3 produkt werd met 200 cm water onder koken verhit; het mengsel werd afgekoeld en de vaste stof verzameld en bij 80 °C gedroogd, onder verkrijging van 9 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur, smeltpunt > 260°C.
20 Volgens de werkwijze beschreven in Voorbeeld 1-1, waarbij men echter in plaats van 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile een molairequivalente hoeveelheid van het overeenkomstige 1-R^-l,2-dihydro-2-OXO-5-PY-6-(laag alkyl).nicotinonitrile toepast, kan men de l-R^-1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinezuren van Voorbeelden 1-2 tot en 25 met 1-21 verkrijgen.
1-2. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
1-3. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinezuur.
1-4. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
1-5. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
30 1-6. 6-n.Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl(nicotinezuur.
1-7. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
1-8. 1,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylnicotinezuur.
1-9. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
I-lü. 6-Ethyl-l,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxonicotinezuur. 35 1-11. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinezuur.
1-12. 1,2-Dihydro-l,6-dimethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
1-13. 6-Ethyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinezuur.
1-14. 1-Ethyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl) nicotinezuur 800 6 39 9 * * - 33 - 1-15. 1,6-Diethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
1-16. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinezuur.
1-17. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinezuur.
1-18. 6-Ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinezuur.
5 1-19. 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotine zuur.
1-20. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotine zuur.
1-21. 1,2-Dihydro-6-n.hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinezuur.
10 J. Page alkyjesters van l-R^-6-(laag alkyl)-lf2-dihydro-2-oxo-5-PY-nico-tinezuren J-1. Ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat -
Men verwarmde een hoeveelheid van 4 g l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyri- 3 dinyl)nicotinezuur in 200 cm refluxerende ethanol met 1 g methaansulfon-15 zuur gedurende 18 uren. De overmaat ethanol werd onder verlaagde druk af-gedestilleerd en het residu herkristalliseerd uit dimethylformamide onder verkrijging van ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat in de vorm van het zout met methaansulfonzuur. Het zout werd in warm water opgelost en de oplossing basisch gemaakt met overmaat waterige kaliumcarbo-20 naatoplossing. De vaste stof die zich afscheidde werd verzameld, gedroogd, herkristalliseerd uit isopropanol en gedroogd, onder verkrijging van ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
Additiezouten van ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl).-nicotinaat met zuren werden geschikt bereid door aan een mengsel van 5 g 25 ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat in circa 100 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur) tot een pH van circa 2-3 toe te voegen, het mengsel af te koelen na gedeeltelijk indampen en het neergeslagen zout (bijvoorbeeld het dimethaansulfonaat, sulfaat 30 of fosfaat) te verzamelen. Ook kunnen de additiezouten met zuren geschikt in waterige oplossing bereid worden door aan water onder roeren molair-equivalente hoeveelheden ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinaat en het betreffende zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwater-stofzuur, toe te voegen onder verkrijging van resp. het monolactaatzout of 35 het monohydrochloridezout in waterige oplossing.
Volgens de in Voorbeeld Ξ-1 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur en ethanol molairequivalente hoeveelheden van het betreffende 1-R^-l,2-dihydro-2-OXO-5-PY-6-(laag alkyl)nicotinezuur en een lage alkanol toepast, kan men
8 00 β 39S
- 34 - de lage alkylesters van 1-R^-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(laag alkyl)nicoti-naten van Voorbeelden J-2 tot en met J-19 verkrijgen.
J-2. Methyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
J-3. Ethyl 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
5 J-4. n.Propyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinaat.
J-5. Ethyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
J-6. Isopropyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
J-7. Ethyl 6-n.butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
10 J-8. Ethyl l,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
J-9. Methyl 1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert.butylnicotinaat.
J-10. Methyl 1,2-dihydro-2-oxo-6-n.pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
J-ll. n.Butyl 6-ethyl-l,2-dihydro-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-2-oxonico-tinaat.
15 J-12. Ethyl 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinaat.
J-13. Ethyl 1,2-dihydro-l,6-dimethyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
J-14. Ethyl 6-ethyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl )nicotinaat.
J-15. Ethyl 1,6-diethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinaat.
20 J-16. n.Hexyl 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinaat.
J-17. Methyl 6-ethyl-5-(5-ethyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonico-tinaat.
J-18. Ethyl 1,2-dihydro-6-methyl-5-(4,6-dimethyl-2-pyridinyl)-2-oxo-nicotinaat.
25 J-19. Ethyl 1,2-dihydro-6-n.hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinaat.
De geschiktheid van de verbindingen volgens formule (1) of zouten hiervan als cardiotonische middelen wordt aangetoond door hun werkzaamheid bij farmacologische standaardproeven, waarbij bijvoorbeeld een belangrijke toename in de contract!ekracht bij de proef met geïsoleerde hartboezems en 30 papillairspier van katten en een belangrijke toename in de hart-contractie-kracht bij de proef met verdoofde honden wordt bewerkstelligd met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Deze beproevings-methoden worden gedetailleerd beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
35 Bij onderzoek met de hierboven vermelde proef met de geïsoleerde hart boezems en papillairspier van katten, bleken de verbindingen volgens formule (1) in doses van 3, 10 en 30 yUg/ml een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van de papillairspier, namelijk meer dan 25 %, en in de contractiekracht van de rechterboezem, namelijk eveneens meer dan 8006399 - 35 - 25 %, terwijl slechts een geringe toename in de contractiesnelheid vein de rechterhartboezem werd bewerkstelligd (circa 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterboezem en de papillair-spier). Bovendien bleken de 6-(laag alkyl)verbindingen volgens formule (1) 5 bij onderzoek volgens deze proef duidelijk werkzamer te zijn als cardiotö-nische middelen dan de overeenkomstige bekende 6-des(laag alkyl)verbindingen. Tevens bleken sommige van deze verbindingen, bijvoorbeeld die waarin Q een carbamylgroep of een broomatoom is, werkzaam te zijn als cardioto-nische middelen terwijl daarentegen de overeenkomstige 6-des(laag alkyl)-10 verbindingen in de literatuur alleen als tussenprodukten zonder cardioto-nische eigenschappen vermeld zijn.
De duidelijk sterkere cardiotonische werkzaamheid van de 6-(laag alkyl)-verbindingen dan van de overeenkomstige bekende 6-ongesubstitueerde verbindingen blijkt uit de onderstaande vergelijkingen van proefgegevens die wer-15 den verkregen onder toepassing van de proef met geïsoleerde hartboezems en de papillairspier van katten: de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem voor 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bleken resp 96 % en 74 % te bedragen bij onderzoek in een dosis.van 10 jug/ml, vergeleken met over-20 eenkomstige toenamen van 109 + 11,3 % en 49,9 +8,4 % voor 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon (amrinon) in een dosis van 100 ug/ml, dat wil zeggen 10-maal de dosis van 10 ^g/ml; de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem voor 3-amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridine bleken resp.
25 53 % en 37 % te bedragen bij onderzoek in een dosis van 3 pg/ml, vergele ken met overeenkomstige toenamen van 54,1 +5,3 % en 33,6 + 4,4 % voor 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in een dosis van 30 jag/ml, dat wil zeggen 10-maal de dosis van 3 jxg/ml; de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechter-30 boezem voor 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en 6-ethy1-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile bleken resp. 45 % en 51 % voor de 6-methylverbinding en 107 % en 79 % voor de 6-ethylverbin-ding te bedragen bij onderzoek in een dosis van 3 jig/ml, vergeleken met overeenkomstige toenamen van resp. 65 % en 15 % voor de bekende verbinding 35 6-desalkyl l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile in een dosis van 30 yug/ml, dat wil zeggen een dosis die 10-maal zo groot is als die van 3 jag/ml; de percentages toename in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem voor 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile bleken resp. 135 % en 102 % te 8 00 6 39 9 - 36 - bedragen bij onderzoek in een dosis van 10 yug/ml, terwijl de overeenkomstige bekende 6-desmethylverbinding in een dosis van 10 yug/ml niet werkzaam was; de percentages toename in de contractiekracht van de papillair-spier en de contractiekracht van de rechterboezem voor 6-methyl-3-rnethyl-5 amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon bleken resp. 68 % en 41 % te bedragen bij onderzoek in een dosis van 30 yug/ml, vergeleken met overeenkomstige toenamen van 64 % en 39 % voor de bekende verbinding 3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinon bij onderzoek in een dosis van 100 yug/ml, dat wil zeggen een meer dan driemaal zo grote dosis.
10 Voorbeelden van cardiotonisch werkzame verbindingen volgens formule (1), waarin Q een carbamylgroep of een halogeenatoom is (terwijl de overeenkomstige bekende 6-des(laag alkyl)verbindingen slechts als tussenpro-dukten en niet als cardiotonische middelen beschreven zijn) zijn: 1,2-di-hydro-6-methy-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, welke verbinding bij de 15 in vitro uitgevoerde proef met hartboezems en papillairspier van katten toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem van resp. 35 % en 32 % in een dosis van 30 yug/ml en van resp. 87 % en 37 % in een dosis van 100 ^ig/ml bleek te vertonen; 6-methy1-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide, welke verbinding 20 bij onderzoek volgens dezelfde methode toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem van resp.
29 % en 7 % in een dosis van 100 yug/ml en van resp. 89 % en 29 % in een dosis van 300 yug/ml bleek te vertonen; en 3-broom-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon, welke verbinding bij onderzoek volgens de in vitro uit-25 gevoerde proef met de hartboezems en papillairspier van katten toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem van resp. 87 % en 99 % in een dosis van 1,0 yug/ml en van resp. 107 % en 58 % in een dosis van 10 yug/ml bleek te vertonen.
De duidelijk sterkere cardiotonische werkzaamheid van de 6-(lage 30 alkyl)verbindingen van formule (1), waarin Q een waterstofatoom is, dan van de overeenkomstige bekende 6-ongesubstitueerde verbindingen wordt toegelicht door de onderstaande vergelijkingen van gegevens die verkregen werden bij de proef met geïsoleerde hartboezems en de papillairspier van katten: de toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de con-35 tractiekracht van de rechterboezem voor 6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)- pyridinon bleken resp. 115 % en 48 % te bedragen in een dosis van 10 yug/ml, vergeleken met overeenkomstige toenamen van resp. 48 % en 51 % voor de bekende verbinding 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon in een dosis van 100 yug/ml, dat wil zeggen een 10-maal zo grote dosis; de toenamen in de contractie- 8 00 6 39 9 - 37 - kracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechter-boezem voor 6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridine bleken resp. 106 % en 50 % te bedragen in een dosis van 30 ng/ml, vergeleken met de overeenkomstige toenamen van resp. 48 % en 51 % voor 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon 5 in een dosis van 100 ^ig/ml, dat wil zeggen een meer dan driemaal zo grote dosis.
Een voorbeeld van een cardiotonisch werkzame verbinding volgens formule (1), waarin Q een carboxygroep is (terwijl de overeenkomstige bekende 6-des(laag alkyl)verbindingen slechts als tussenprodukten en niet al carlo diotonische middelen beschreven zijn) is 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyDnicotinezuur, welke verbinding bij onderzoek volgens de soortgelijke, in vitro uitgevoerde proef met de hartboezems en de papillairspier van guinese biggetjes toenamen in de contractiekracht van de papillairspier en in de contractiekracht van de rechterboezem van resp. 36 % en 15 27 % in een dosis van 30 yug/ml en van resp. 44 % en 69 % in een dosis van 100 yug/ml bleek te vertonen.
Bij onderzoek volgens de bovenvermelde proef met verdoofde honden bleken de verbindingen volgens formule (1) bij intraveneuze toediening als één enkele "bolus"-injectie van 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 en/of 3,0 mg/kg 20 een belangrijke toename te veroorzaken in de contractiekracht van het hart, en wel meer dan 25 %, met slechts geringe of minimale veranderingen (minder dan 25 %) in de hartslag en de bloeddruk. Bovendien bleken de 6-(lage alkyl)r verbindingen volgens formule (1) bij onderzoek volgens deze methode aanzienlijk werkzamer te zijn als cardiotonische middelen dan de overeenkom-25 stige bekende 6-des(lage alkyl)verbindingen, zoals door de onderstaande gegevens wordt aangetoond: de toename in de contractiekracht van het hart voor 3-amino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon bij onderzoek volgens de proef met verdoofde honden in een intraveneus toegediende dosis van 1,0 mg/kg bleek 136 % te bedragen, vergeleken met 125,67 +_ 10,59 % voor de 30 overeenkomstige 6-desmethyl verb inding (amrinon) in een 10-maal zo grote intraveneuze dosis (10 mg/kg); evenzo bleken de toenamen in de contractiekracht van het hart voor 3-amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinon bij dezelfde proef in doses van 0,03 mg/kg en 0,10 mg/kg (intraveneus) resp. 33 % en 72 % te bedragen, vergeleken met 24,67 +_ 3,15 % en 70,63 + 35 7,85 % voor het bekende amrinon in 10-maal zo grote doses, dat wil zeggen 0,3 mg/kg en 1,0 mg/kg (intraveneus); de toenamen in de contractiekracht van het hart voor l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile bij onderzoek volgens dezelfde methode in doses van 0,03 mg/kg en 0,10 mg/kg bleken resp. 49,5 % en 87,5 % te bedragen, vergeleken met resp. 44 % en 8 00 6 39 9 - 38 - 78 % voor de overeenkomstige bekende 6-desmethylverbinding in 10Q-maal zo grote doses, dat wil zeggen 3 mg/kg en 10 mg/kg, en vergeleken met resp. 24,67 + 3,15 % en 70,63 + 7,85 % voor het bekende amrinon in 10-maal zo grote doses, dat wil zeggen 0,3 mg/kg en 1,0 mg/kg; evenzo bleken de toe-5 namen in de contractiekracht voor 6-ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinonitrile bij onderzoek volgens dezelfde methode in doses van 0,03 mg/kg en 0,10 mg/kg resp. 68,5 % en 135 % te bedragen, vergeleken met resp. 44 % en 78 % voor de overeenkomstige bekende 6-desmethylverbinding in 100-maal zo grote doses, dat wil zeggen 3 mg/kg en 10 mg/kg.
10 De uitvinding verschaft tevens een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van de hartcontractie, welk preparaat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een cardiotonisch l-R^-3-Q-6-(laag alkyl)-5-PY-2(lH)-pyridinon volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of een kationogeen zout hiervan 15 bevat. Tevens verschaft de uitvinding een werkwijze voor het verhogen van de hartcontractie bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, volgens welke werkwijze men aan de patiënt een doelmatige hoeveelheid van een l-R^-3-Q-6-(laag alkyl)-5-PY-2(1H)-pyridinon volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan mét een zuur of kationo-20 geen zout hiervan toedient. In de praktijk worden de onderhavige verbindingen (met inbegrip van de zouten hiervan) normaliter oraal of parente-raal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer geperste ta-blette, pillen poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten 25 minste één van de actieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdunningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, talk en dergelijke.
30 Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn onder andere farma ceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, stropen en elixers die gebruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeer-35 middelen, zoetmakende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de actieve verbinding, al dan niet in combinatie met een verdunningsmiddel, bevatten.
8006399 *' * - 39 -
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn onder meer steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspen-deermedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zo-5 als olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeer-middelen.
De onderhavige preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld 10 door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting.
De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direkt vóór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
15 Het percentage actieve component in het preparaat en de methode voor het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en conditie van de patiënt, de werkzaam-20 heid van de betreffende actieve component en de respons van de patiënt.
Een doelmatige dosis van de actieve component kan dus door de behandelende geneesheer alleen bepaald worden op grond van de bovenstaande factoren.
8006399

Claims (9)

  1. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een methyl- of ethylgroep en PY een 4-pyridinylgroep voorstelt. 3. 3-Amino-6-ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 4. 3-Amino-6-ethy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 5. 3-Amino-6-n.propyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 15 6. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile. 7. 6-Methyl-3-methylamino-5-(4-pyridinyl)-2-(1H)-pyridinon. 8. 3-Broom-6-methy1-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 9. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile. 10. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide. 20 11. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotineamide. 12. 3-Ethylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 13. 3-Dimethylamino-6-methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 14. 6-Methyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 15. 6-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon. 25 16. 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinezuur.
  2. 17. Werkwijze voor het bereiden van nieuwe 2(1H)-pyridinonen, met het kenmerk dat men: (a) een verbinding volgens formule (2), waarin elk der symbolen R^ en R^ een lage alkylgroep voorstelt, omzet met malonamide onder verkrijging 30 van een verbinding volgens formule (1), waarin Q een carbamylgroep is, of (b) een verbinding volgens formule (2) of volgens formule (3) omzet met een N-R^-a-cyanoaceetamide onder verkrijging van een verbinding volgens formule (1) waarin Q een cyanogroep is; desgewenst eer. verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een 35 cyanogroep is, gedeeltelijk hydrolyseert onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een carbamylgroep is; desgewenst een verkregen verblijding volgens formule (1), waarin Q een carbamylgroep is, omzet met een verbinding die in staat is de carbamylgroep in een aminogroep om te zetten, onder verkrijging van de overeenkomstige 8006393 ‘ ¥ -41-. verbinding waarin O een aminogroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een aminogroep is, omzet met 1 of 2 molairequivalent van een laag alkylerings-middel onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een 5 lage alkylaminogroep of een di(lage alkyl)aminogroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een aminogroep is, omzet met een laag acyleringsmiddel onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een lage acylaminogroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een 10 cyanogroep is, hydrolyseert onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin O een carboxygroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een carboxygroep is, verhit met een mengsel van geconcentreerd sulfonzuur en geconcentreerd salpeterigzuur onder verkrijging van de overeenkomstige 15 verbinding waarin Q een nitrogroep is, en de verkregen verbinding waarin 2 een nitrogroep is vervolgens reduceert onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een aminogroep is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een cyanogroep of een carboxygroep is, verhit met een waterig mineraal zuur 20 onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een waterstofatoom is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een carboxygroep is, verestert met een lage alkanol onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een lage carbalkoxygroep is; 25 desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin R^ een waterstofatoom is, omzet met een alkyleringsmiddel volgens de formule R'-An, waarin R' een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep voor- · stelt en An een anion van een sterk anorganisch zuur of een organisch sul-fonzuur, onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin R^ de 30 groep R' is; desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een waterstofatoom is, omzet met een halogeen onder verkrijging van de overeenkomstige verbinding waarin Q een halogeenatoom is; en desgewenst een verkregen verbinding volgens formule (1), waarin Q een 35 halogeenatoom is, omzet met een laag alkylamine of een didaag alkyl)amine onder verkrijging van een overeenkomstige verbinding waarin Q een lage alkylaminogroep of een di(lage alkyl)aminogroep is; en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout hiervan met een zuur of een verkregen verbinding omzet in een kationogeen zout 8 0 0 6 39 9 - 42 - hiervan.
  3. 18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk dat men als laag alkyleringsmiddel een mengsel van waterig formaldehyde en mierezuur toepast onder verkrijging van een verbinding volgens formule (1) waarin Q 5 een dimethylaminogroep is.
  4. 19. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermo-gen van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en een actief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als actief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens conclu- 10 sies 1-16 bevat.
  5. 20. Verbindingen volgens formule (2), waarin R een lage alkylgroep voorstelt, elk der symbolen R_ en R een lage alkylgroep en PY een 4-, of 3- J 4 of 2-pyridinylgroep of een 4-, 3- of 2-pyridinylgroep met 1 of 2 lage al-kylgroepen als substituenten.
  6. 21. Verbinding volgens conclusie 20, waarin PY een 4-pyridinylgroep en R een methyl- of ethylgroep is.
  7. 22. Verbinding volgens conclusie 20 of 21, waarin elk der symbolen R^ en R^ een methylgroep voorstelt.
  8. 23. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusies 20 - 20 22, met het kenmerk dat men een (pyridinyl)methyl-laag alkylketon volgens formule PY-C^-C (=0) -R omzet met een di(laag alkyl) formamide-di (laag alkyl)-acetaal. 8 00 6 39 9 LS 874-200 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug Inc. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika - xc R1 (2) R~R.NCH=C-C (=0) -R k R-C-C-CHO I (3) Π I
  9. 0 PY ' i (4) PY-CH2-C(=0) -R 8006399
NL8006399A 1979-11-26 1980-11-24 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. NL192202C (nl)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9750479A 1979-11-26 1979-11-26
US9750479 1979-11-26
US06/135,100 US4297360A (en) 1980-03-28 1980-03-28 5-(Pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, preparation thereof and their cardiotonic use
US13510080 1980-03-28
US19846180 1980-10-20
US06/198,461 US4313951A (en) 1979-11-26 1980-10-20 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
US06/204,726 US4312875A (en) 1980-03-28 1980-11-06 5-(Pyridinyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones, 1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-6-(lower-alkyl)nicotinic acids and lower-alkyl esters thereof, and cardiotonic use thereof
US20472680 1980-11-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8006399A true NL8006399A (nl) 1981-06-16
NL192202B NL192202B (nl) 1996-11-01
NL192202C NL192202C (nl) 1997-03-04

Family

ID=27492921

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8006399A NL192202C (nl) 1979-11-26 1980-11-24 2(1H)-pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
NL970028C NL970028I2 (nl) 1979-11-26 1997-07-24 2(1H)-Pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL970028C NL970028I2 (nl) 1979-11-26 1997-07-24 2(1H)-Pyridinonderivaten en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

Country Status (20)

Country Link
AT (1) AT379387B (nl)
CH (1) CH649535A5 (nl)
DE (1) DE3044568A1 (nl)
DK (1) DK151799C (nl)
ES (1) ES8301920A1 (nl)
FI (1) FI76564C (nl)
FR (2) FR2470124B1 (nl)
GB (2) GB2065642B (nl)
GR (1) GR71608B (nl)
HK (2) HK31189A (nl)
IE (1) IE50632B1 (nl)
IL (2) IL61501A (nl)
IT (1) IT1148740B (nl)
LU (1) LU82957A1 (nl)
MX (1) MX155904A (nl)
NL (2) NL192202C (nl)
NO (2) NO154345C (nl)
NZ (1) NZ195564A (nl)
PT (1) PT72106B (nl)
SE (1) SE442398B (nl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305948A (en) * 1980-12-22 1981-12-15 Sterling Drug Inc. N-Hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide and their cardiotonic use
US4465686A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
FR2529891A1 (fr) * 1982-07-12 1984-01-13 Nativelle Sa Ets Derives du pyridyl-3 alcoxy-5 pyrazole, procede de preparation et application en therapeutique
IL69407A (en) * 1982-08-23 1987-10-20 Warner Lambert Co 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL70169A0 (en) * 1982-11-18 1984-02-29 Sterling Drug Inc 2(1h)-pyridinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
AU8495091A (en) * 1990-08-21 1992-03-17 Upjohn Company, The Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents
CZ403592A3 (en) * 1992-02-20 1993-12-15 Hoechst Ag Arylcarbonylaminoalkyldihydrooxopyridines, process of their preparation and their use
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2005316540A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
EP2744496A4 (en) 2011-08-16 2015-04-08 Baker Idi Heart And Diabetes Inst Holdings Ltd FORMULATIONS WITH TAXED RELEASE
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
EP3236963B1 (en) 2014-12-22 2020-01-29 Cardiora Pty Ltd Method of treatment
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4004012A (en) * 1975-10-14 1977-01-18 Sterling Drug Inc. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
HK31189A (en) 1989-04-21
GB8315983D0 (en) 1983-07-13
FI76564C (fi) 1988-11-10
CH649535A5 (fr) 1985-05-31
NL970028I2 (nl) 1998-03-02
IL61501A (en) 1984-06-29
NL192202B (nl) 1996-11-01
FR2553767A1 (fr) 1985-04-26
FI803652L (fi) 1981-05-27
DE3044568A1 (de) 1981-08-27
IT8026218A0 (it) 1980-11-25
NO154345C (no) 1986-09-03
FI76564B (fi) 1988-07-29
GB2131421B (en) 1985-06-26
IL69847A0 (en) 1983-12-30
GB2065642B (en) 1984-04-04
MX155904A (es) 1988-05-23
HK83090A (en) 1990-10-19
PT72106A (fr) 1980-12-01
DK151799C (da) 1988-06-20
NL970028I1 (nl) 1997-10-01
IE802430L (en) 1981-05-26
NO154345B (no) 1986-05-26
SE8008252L (sv) 1981-05-27
DE3044568C2 (nl) 1990-11-29
FR2553767B1 (fr) 1987-01-16
NO803550L (no) 1981-05-27
LU82957A1 (fr) 1981-06-04
DK501180A (da) 1981-05-27
ES507620A0 (es) 1982-11-16
IT1148740B (it) 1986-12-03
GB2131421A (en) 1984-06-20
FR2470124B1 (fr) 1986-12-19
NL192202C (nl) 1997-03-04
NZ195564A (en) 1983-09-30
SE442398B (sv) 1985-12-23
FR2470124A1 (fr) 1981-05-29
DK151799B (da) 1988-01-04
IL61501A0 (en) 1981-05-20
ES8301920A1 (es) 1982-11-16
NO156127C (no) 1987-07-29
IE50632B1 (en) 1986-05-28
NO156127B (no) 1987-04-21
AT379387B (de) 1985-12-27
GB2065642A (en) 1981-07-01
PT72106B (fr) 1981-09-29
NO854001L (no) 1981-05-27
GR71608B (nl) 1983-06-17
ATA578080A (de) 1985-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8006399A (nl) Nieuwe pyridinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die deze pyridinonderivaten bevatten.
US4313951A (en) 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
CA1171856A (en) 5-(pyridinyl)pyridine-2,3-diamines, 5- (pyridinyl)pyridin-2-amines, preparation and cardiotonic use of some
US4294837A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
CA1159061A (en) 6-(pyridinyl)-3h-imidazo¬4,5-b|pyridines or 6- (pyridinyl)-1h-imidazo¬4,5-b|pyridines, preparation and cardiotonic use
US4465686A (en) 5-(Hydroxy- and/or amino-phenyl)-6-(lower-alkyl)-2-(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and preparation
KR870000959B1 (ko) 5-(저급-알킬)-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제조방법
US4599423A (en) Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones
US4331672A (en) 5-(Pyridinyl)pyridine-2-hydrazines, their preparation and their cardiotonic use
US4365065A (en) 1-(Pyridinyl)-2-(dimethylamino)ethenyl lower-alkyl ketones
US4374141A (en) 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use
JPH0250903B2 (nl)
US4338446A (en) Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates
US4351941A (en) Pyridinyl-pyridines
KR850000317B1 (ko) 2(1h)-피리디논의 제조방법
US4339584A (en) Process for preparing 3-amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones via N-hydroxy-1,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)-nicotinimidamide by reaction with polyphosphoric acid
CA1155852A (en) 6-alkyl-5-(pyridinyl)-3-substituted-2(1h)-pyridinones, useful as cardiotonic agents and their preparation
CA1142941A (en) 5-(pyridinyl)-6-alkyl-2(1h)-pyridinones, their preparation and use as cardiotonics
FI77851B (fi) 1-pyridinyl-2- (dialkylamino)etenylalkylketoner.
NO810989L (no) Imidazo(4,5-b)pyridin-derivater og fremstilling derav

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: SANOFI PHARMACEUTICALS, INC.

TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: STERLING WINTHROP INC.

AC1 Application for a supplementary protection certificate

Free format text: 970028, 970724

KC1 Grant of a supplementary protection certificate

Free format text: 970028, 20001124, EXPIRES: 20021015

TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO INC.

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 20001124