CH649535A5 - 5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinones, leur preparation et composition cardiotonique les contenant. - Google Patents

5-(pyridinyl)-2(1h)pyridinones, leur preparation et composition cardiotonique les contenant. Download PDF

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CH649535A5
CH649535A5 CH8783/80A CH878380A CH649535A5 CH 649535 A5 CH649535 A5 CH 649535A5 CH 8783/80 A CH8783/80 A CH 8783/80A CH 878380 A CH878380 A CH 878380A CH 649535 A5 CH649535 A5 CH 649535A5
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George Yohe Lesher
Richard Everett Philion
Donald Frederick Page
Chester Joseph Opalka Jr
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Description

15 Cette invention concerne des 5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones utilisables comme agents cardiotoniques et leur préparation.
Les brevets des E.U.A. Nos 4004012 et 4072746 décrivent,
comme agents cardiotoniques, des 3-amino (ou cyano)-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones et, comme intermédiaires, les composés à groupe-20 ment 3-carbamyle correspondant, également appelés l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinamides, qui sont transformés en composés 3-aminés correspondants par réaction avec un réactif pouvant transformer le groupement carbamyle en groupement amino, par exemple par chauffage avec un hypohalite de métal alcalin. Un composé pré-25 féré parmi ces composés est la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none, appelée de façon générique maintenant amrinone ou bien également appelée 5-amino-[3,4'-bipyridine]-6(lH)-one. Un procédé décrit pour la préparation des 3-cyano-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridino-nes, également appelées l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinoni-30 triles, comprend la réaction de Pa-(pyridinyl)-ß-(dialkylamino)acro-léine avec l'a-cyanoacêtamide. Le brevet des E.U.A. N° 4072746 décrit également les 3-Q-5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones où Q est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkylamino inférieur, di(alkyl inférieur)amino et NHAc où Ac est un groupement 35 alcanoyle inférieur ou carbalcoxy inférieur.
Les 5-(pyridinyl)-2(lH)-pyridinones non substituées en position 3 (Q=H) sont préparées par chauffage des dérivés 3-cyano correspondants avec l'acide sulfurique aqueux, en formant d'abord les acides 3-carboxyliques, c'est-à-dire les acides l,2-dihydro-2-oxo-5-40 (pyridinyl)nicotiniques, qui sont ensuite décarboxylês. Aucune activité cardiotonique n'est indiquée pour les acides l,2-dihydro-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotiniques.
L'invention concerne les composés de formule I:
(I)
dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un radical amino, cyano, carbamyle, halo, alkylamino inférieur, di(alkyl inférieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur, Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hy-55 droxyalkyle inférieur, R est un groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4-, 3- ou 2-pyridinyle ou 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, et les sels cationiques ou d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés de formule I sont utilisables comme agents car-60 diotoniques, comme le montrent les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques. Les composés de formule I où Q est un groupement carbamyle ou cyano et où Q est un atome d'hydrogène sont également utilisables comme intermédiaires de préparation des composés correspondants où Q est un groupement amino ou un 65 atome d'halogène respectivement. Les composés de formule I où Q est un atome d'halogène sont également utilisables comme intermédiaires de préparation des composés à groupement [3-mono- ou di(alkyl inférieur)amino] correspondants. Les composés préférés
3
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sont ceux de formule I où Q est un atome d'hydrogène ou un groupement amino ou cyano, PY est un groupement 4-pyridinyle ou 3-pyridinyle, R| est un atome d'hydrogène et R est un groupement mé-thyle ou èthyle. Les composés particulièrement préférés sont le 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile (formule I où Q est CN, R, est H, PY est un groupement 4-pyridinyle et R est un groupement méthyle), la 3-amino-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyri-dinone (formule I où Q est NH2, Ri est H, PY est 4-pyridinyle et R est éthyle), la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-6-méthyl-2(lH)-pyridinone (formule I où Q est NH2, R, est H, PY est 4-pyridinyle et R est méthyle), 6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone (formule I où R| = H, PY = 4-pyridinyle et R = méthyle) et la 6-éthyl-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone (formule I où R, = H, PY = 4-pyridinyle et R = éthyle), ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On a trouvé que ces composés particulièrement préférés ont une activité cardiotonique nettement supérieure à celle des dérivés déalkylés connus correspondants, la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, appelée amrinone, le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyri-dinyl)nicotinonitrile et la 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
On peut préparer un composé de formule I tel que défini précédemment par un procédé qui consiste:
a. à faire réagir un composé de formule:
O
PY
dans laquelle R3 et R4 sont chacun un groupement alkyle inférieur, avec le malonamide pour obtenir un composé de formule I où Q est un groupement carbamyle, ou b. à faire réagir un composé de formule III ou de formule:
H
I
R-C-C-CHO (IV)
II I
O PY
avec un N-R^a-cyanoacétamide pour préparer un composé de formule I où Q est un groupement cyano;
si on le désire, à hydrolyser partiellement un composé de formule I obtenu où Q est un groupement cyano, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement carbamyle;
si on le désire, à faire réagir un composé de formule I obtenu où Q est un groupement carbamyle, avec un réactif pouvant transformer le groupement carbamyle en groupement amino pour produire le composé correspondant où Q est un groupement amino;
si on le désire, à faire réagir un composé de formule I obtenu où Q est un groupement amino, avec un ou deux équivalents molaires d'un agent d'alkylation à groupement alkyle inférieur pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement alkylamino inférieur ou di(alkyl inférieur)amino respectivement;
si on le désire, à faire réagir un composé de formule I obtenu où Q est un groupement amino, avec un agent d'acylation à groupement acyle inférieur pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement acylamino inférieur;
si on le désire, à hydrolyser un composé de formule I obtenu où Q est un groupement cyano, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement carboxy;
si on le désire, à chauffer un composé de formule I obtenu où Q est un groupement carboxy, avec un mélange d'acide sulfonique concentré et d'acide nitrique concentré pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement nitro, le composé où Q est un groupement nitro étant ensuite réduit pour obtenir le composé où Q est un groupement amino;
si on le désire, à chauffer un composé de formule I obtenu où Q est un groupement cyano ou carboxy, avec un acide minéral aqueux pour obtenir le composé correspondant où Q est un atome d'hydrogène;
si on le désire, à estérifier avec un alcanôl inférieur le composé de formule I obtenu où Q est un groupement carboxy, pour obtenir le composé correspondant où Q est un groupement carbalcoxy inférieur;
si on le désire, à faire réagir un composé de formule I obtenu où R est un atome d'hydrogène, avec un agent d'alkylation de formule R'-An où R' est un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur et An est un anion d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, pour préparer le composé correspondant où R[ est R';
si on le désire, à faire réagir un composé de formule I obtenu où Q est un atome d'hydrogène, avec un halogène pour obtenir le composé correspondant où Q est un atome d'halogène;
si on le désire, à faire réagir un composé de formule I obtenu où Q est un atome d'halogène, avec une alkylamine inférieure ou une di(alkyl inférieur)amine pour obtenir un composé correspondant où Q est un groupement alkylamino inférieur ou di(alkyl inférieur)-amino respectivement, et si on le désire, à transformer la base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acides ou à transformer un composé obtenu en un de ses sels cationiques.
On peut faire réagir une PY-méthyl(alkyl inférieur)cétone de formule PY—CH2—C(=O)—R (II) avec un acétal dialkylique inférieur d'un di(alkyl inférieur)formamide pour obtenir la l-PY-2-[di(alkyl inférieur)amino]éthényl(alkyl inférieur)cétone de formule III:
O
II
R3R4NCH=C-C-R (III)
PY
où R3 et R4 sont chacun un groupement alkyle inférieur et l'un est de préférence un groupement méthyle, et PY, R, Rj et R' sont tels que définis pour la formule I. Lesdites l-(pyridinyl)-2-[di(alkyl inférieur)-amino]éthényl(alkyl inférieur)cétones de formule III où PY et R sont tels que définis précédemment ainsi que leurs sels d'addition d'acides sont des composés nouveaux constituant un aspect de la présente invention.
L'invention fournit également une composition cardiotonique permettant d'augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, une quantité efficace d'une l-Rj-3-Q-S-PY-6-R-2(lH)-pyridinone cardiotonique de formule I, où R, Q, PY et R sont chacun définis comme dans la formule I, ou un de ses sels d'addition d'acides ou cationiques pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement en administrant à ce patient une quantité efficace d'une l-R^S-Q-S-PY-ö-R^lHty-pyridinone cardiotonique de formule I, où R, Q, PY et R sont tels que définis dans la formule I, ou un de ses sels cationiques ou d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'expression alkyle inférieur telle qu'utilisée ici, par exemple comme une définition pour R ou comme une des définitions de R(, comme la définition d'alkyle inférieur dans les expressions alkylamino inférieur ou di(alkyl inférieur)amino pour Q ou comme substituant de PY dans la formule I, désigne les radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou ramifiées, illustrés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, isobutyle, n-amyle, n-hexyle, etc.
L'expression hydroxyalkyle inférieur, telle qu'utilisée ici, par exemple comme l'une des définitions de R, dans la formule I, désigne des groupements hydroxyalkyle ayant de deux à six atomes de carbone et dont le groupement hydroxy et la liaison de valence libre se trouvent sur des atomes de carbone différents, illustrés par les groupements 2 hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle,
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35
40
45
50
55
60
65
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4
2-hydroxy-2-méthylpropyle, 2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle, 4-hy-droxybutyle, 5-hydroxypentyle, 6-hydroxyhexyle, etc.
Des exemples de PY dans la formule I où PY est un groupement 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant 1 ou 2 substituants alkyle inférieur sont les suivants: 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-mé-thyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-méthyl-3-pyridinyle (également appelé 2-méthyl-5-pyridinyle), 4-méthyl-2-pyridinyle, 6-mé-thyl-2-pyridinyle, 2,3-diméthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridi-nyle, 4,6-diméthyl-2-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-n-hexyl-4-pyridinyle, 2,6-di-éthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-3-pyridinyle, 2,6-diisopropyl-4-pyridi-nyle, 2,6-di-n-hexyl-4-pyridinyle, etc.
L'expression acyle inférieur, telle qu'utilisée ici, par exemple dans le substituant 3-(acylamino inférieur) des composés de formule I (Q est un groupement acylamino inférieur), désigne des radicaux alca-noyle ayant de un à six atomes de carbone, de préférence de un à quatre, et ayant des substituants choisis parmi les groupements hy-droxy, acétoxy ou propionoxy, comprenant les radicaux à chaîne droite ou ramifiée, illustrés par les groupements formyle, acétyle, propionyle (n-propanoyle), butyryle (n-butanoyle), isobutyryle (2-méthyl-n-propanoyle), caproyl (n-hexanoyle), hydroxyacétyle, a-hydroxypropionyle, ß-hydroxypropionyle, a-acétoxypropionyle, propionoxyacétyle, ß-acetoxypropionyle, a-acétoxybutyryle, etc.
Les composés de formules I et III sont utilisables sous la forme de base libre et sous la forme des sels d'addition d'acides et les deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acides sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation; et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base. Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés avec la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques bénéfiques inhérentes à la forme base libre (I) ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions. Dans la mise en œuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre; cependant, des sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux obtenus à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique, et d'acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide quinique, etc., donnant respectivement le chlorhydrate, le sulfate, le phosphate, le sulfamate, l'acétate, le citrate, le lactate, le tartrate, le méthanesulfonate, l'éthane-sulfonate, le benzènesulfonate, le p-toluènesulfonate, le cyclohexyl-sulfamate et le quinate.
Les sels d'addition d'acides du composé basique (I ou III) sont préparés en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqeuse-alcoolique ou dans tout autre solvant approprié contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou bien peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique (I ou III), tous les sels d'addition d'acides font partie du domaine de l'invention. Tous les sels d'addition d'acides sont utilisables comme sources de la base libre, même si le sel particulier n'est recherché en lui-même que comme produit intermédiaire, par exemple quand le sel est formé seulement pour les besoins de la purification ou de l'identification, ou quand il est utilisé comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions.
D'autres sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule I sont les sels cationiques obtenus à partir des bases minérales ou organiques fortes, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hy-
droxyde de potassium, l'hydroxyde de triméthylammonium, pour obtenir le sel 1- ou N-cationique correspondant, par exemple le sel de sodium, de potassium, de triméthylammonium respectivement, c'est-à-dire que l'ion cationique est fixé en position 1 ou N du noyau 2(lH)-pyridinone.
Les structures moléculaires des composés de formules I et III ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance des valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
La façon de faire et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de la réaliser.
On effectue la préparation de la l-PY-2-(diméthylamino)éthé-nyl(alkyl inférieur) cétone de formule III en faisant réagir la PY-méthyl(alkyl inférieur)cétone (II) avec un acétal dialkylique inférieur de diméthylformamide, en mélangeant les réactifs en présence ou en l'absence d'un solvant approprié. On effectue commodément la réaction à la température ambiante, c'est-à-dire environ 20-25° C, ou en chauffant les réactifs jusqu'à environ 100° C, de préférence dans un solvant aprotonique, commodément l'hexaméthylphosphoramide en raison du procédé utilisé pour préparer la PY-méthyl(alkyl infé-rieur)cétone, comme indiqué ci-dessous dans l'exemple A-l. D'autres solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc. On peut également effectuer la réaction sans solvant, en utilisant de préférence un excès de l'acétal di(alkylique inférieur) de diméthylformamide. Ce mode opératoire est en outre illustré ci-dessous dans les exemples A-l à A-17.
Les PY-méthyl(alkyl inférieur)cétones intermédiaires de formule II sont en général des composés connus que l'on prépare par des procédés connus [par exemple, comme décrit dans «Ree. trav.
chim.», 72, 522 (1953); le brevet des E.U.A. N° 3133077; «Bull. Soc. Chim.», 1968, 4132; «Chem. Abstr.», 79, 8539h (1973); «Chem. Abstr.», 81,120,401a (1974); «J. Org. Chem.», 39, 3834 (1974); «Chem. Abstr.», 87, 6594q (1977); «J. Org. Chem.», 43, 2286 (1978)].
La réaction de la l-PY-2-(diméthylamino)éthényl(alkyl infé-rieur)cétone (III) avec un N-Rra-cyanoacêtamide pour obtenir le 1-Rrl,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile (formule I où Q est CN) est effectuée de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant approprié en présence d'un agent de condensation basique. La réaction est commodément effectuée en utilisant un alcoolate inférieur de métal alcalin, de préférence le méthylate ou l'éthylate de sodium, dans le diméthylformamide. Dans la mise en œuvre de l'invention, la réaction est effectuée en chauffant le diméthylformamide à reflux en utilisant du méthylate de sodium. Ou bien on peut utiliser le méthanol et le méthylate de sodium ou l'éthanol et l'éthylate de sodium comme solvant et comme agent de condensation basique respectivement; cependant, une période de chauffage plus longue est nécessaire. D'autres agents de condensation basique et solvants comprennent l'hydrure de sodium, le diéthylamidure de lithium, le diisopropylamidure de lithium, etc., dans un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, l'éther, le benzène, le dioxanne, etc. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les exemples B-l à B-21.
On peut également effectuer la préparation du l-Rrl,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile en chauffant une l-PY-2-(R3R,-amino)éthényl(alkyl inférieur)cêtone (III) dans un milieu alcalin aqueux, par exemple une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium, pour obtenir l'a-PY-P-R-P-oxopropionaldéhyde correspondant (IV) et en faisant réagir ce composé avec un N-Ri-a-cyanoacétamide.
On peut également préparer le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamide (formule I, Q = carbamyle et Ri = H) directement en faisant réagir une l-PY-2-(R3R4 amino)éthényl(alkyl inférieur)cé-tone de formule III avec le malonamide. Les réactions avec l'a-cyanoacétamide de formule III ou avec le malonamide peuvent être illustrées comme suit:
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R'^^N'
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+ hnr3r4+h20
L'hydrolyse partielle du l-Ri-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nico-tinonitrile (formule I où Q = CN) pour obtenir le l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamide (I où Q est un groupement carbamyle) est effectuée en chauffant le composé de formule I où Q est un groupement cyano avec de l'acide sulfurique concentré. Bien que la réaction soit commodément et de préférence effectuée en chauffant les réactifs sur un bain de vapeur ou d'huile à environ 80-100° C, l'intervalle de température pour la réaction peut aller d'environ 70 à 120° C. Ce mode opératoire est encore illustré ci-dessous dans les exemples C-l à C-21.
La transformation du l-Ri-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicoti-namide (I où Q est un groupement carbamyle) en l-Ri-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone (I où Q est un groupement amino) est effectuée en faisant réagir le composé de formule I où Q est un groupement carbamyle avec un réactif pouvant transformer le groupement carbamyle en groupement amino, par exemple un hypohalite de métal alcalin ou le tétraacétate de plomb. Cette réaction est commodément effectuée en chauffant un mélange aqueux contenant un hypohalite de métal alcalin, de préférence Phypobromite ou l'hy-pochlorite de sodium, et le composé de formule I où Q est un groupement carbamyle, puis en acidifiant le mélange réactionnel, de préférence avec un acide minéral aqueux, par exemple l'acide chlorhy-drique. La réaction peut être effectuée entre environ 40 et 100° C, de préférence entre 70 et 100° C. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les exemples D-l à D-21.
On peut également préparer la l-Ri-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone (I, Q est un groupement amino) en chauffant la 5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone avec un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique pour préparer la 3-nitro-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone et en réduisant directement le composé 3-nitré pour préparer la 3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone (formule I, Q est un groupement amino et Ri est un atome d'hydrogène), ou en alkylant d'abord (voir le paragraphe suivant) le composé 3-nitré pour préparer la l-R1-3-nitro-5-PY-6-R-2(lH)-pyridionone et en réduisant le composé 3-nitré pour préparer la l-Rr3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone (formule I, Q est un groupement amino et R, un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur).
On peut également préparer les composés de formule I où R] est un groupement alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur en faisant réagir les composés non substitués en formule I correspondants de formule I où Rj est un atome d'hydrogène, avec un ester alkylique inférieur ou hydroxyalkylique inférieur d'un acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, de préférence en présence d'un accepteur d'acide.
La transformation du l-Rrl,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicoti-nonitrile (I, Q est un groupement cyano) en 1-Ri-5-PY-6-R-2(1H)-pyridinone (I, Q est un atome d'hydrogène) est effectuée en chauffant le composé I où Q est cyano comme ci-dessus dans un acide minéral aqueux, de préférence de l'acide sulfurique à 50%, pour former d'abord le composé I où Q est un groupement carboxy, puis en continuant à chauffer pendant une plus longue période de temps, ce qui provoque la décarboxylation de l'acide 3-carboxylique en donnant le composé I où Q est un atome d'hydrogène. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les exemples E-l à E-21. 5 On effectue la réaction de la 1 -Rr5-PY-6-R-2( 1 H)-pyridinone (I, Q est un atome d'hydrogène) avec un halogène pour obtenir le composé 3-halogéné correspondant (I, Q est un atome d'halogène) en mélangeant les réactifs dans un solvant approprié inerte dans les conditions de réaction, un solvant préféré étant l'acide acétique. La io réaction est commodément effectuée à la température ambiante ou en chauffant les réactifs à des températures allant jusqu'à environ 100° C.
Les halogènes préférés sont le brome et le chlore. On peut utiliser un quelconque solvant inerte, par exemple le diméthylformamide, le 15 chloroforme, l'acide acétique, etc. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les exemples F-l à F-22.
La réaction d'une l-Ri-3-halo-5-PY-2(lH)-pyridinone (I, Q est un atome d'halogène) avec une alkylamine inférieure ou une di(alkyl inférieur)amine pour obtenir la l-R,-3-(alkylammo inférieur)-5-PY-20 6-R-2(lH) pyridinone correspondante (I, Q est un groupement alkylamino inférieur) ou la l-Rr3-[di(alkyl inférieur)amino]-5-PY-2-(lH)-pyridinone correspondante [I, Q est un groupement di(alkyl in-férieur)aniino] est effectuée en chauffant les réactifs dans un autoclave à environ 110-180° C, de préférence environ 145-165° C et de 25 préférence dans un solvant approprié, par exemple l'eau, le diméthylformamide, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyêthane, etc., ou leurs mélanges. Ce mode opératoire est en outre illustré ci-dessous dans les exemples G-l, G-2, G-3 à G-7, G-9 à G-19 et G-21 à G-23.
Un autre aspect de l'invention pour la préparation de la l-Ri-3-30 [mono- ou di(alkyl inférieur)amino]-5-PY-6-(alkyl inférieur)-2(lH)-pyridinone consiste à faire réagir le composé 3-aminé correspondant avec un ou deux équivalents molaires d'un agent d'alkylation à groupements alkyle inférieur.
Un procédé préféré de préparation de la l-Ri-3-diméthylamino-35 5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone (I, Q est un groupement diméthyl-amino) est effectué en faisant réagir la l-Rr3-amino-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone (I, Q est un groupement amino) avec un mélange de formaldéhyde et d'acide formique. Cette réaction est commodément effectuée en chauffant à reflux le composé 3-aminé avec un 40 excès de formaldéhyde, de préférence une solution aqueuse de ce composé, et un excès d'acide formique, de préférence pour chacun un excès plus de deux fois molaire. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les exemples G-3, G-8 et G-20.
L'acylation de la l-Ri-3-amino-5-PY-6-R-2(lH)pyridinone (I, Q 45 est un groupement amino) pour produire le composé à groupement 3-(acylamino inférieur) correspondant (I, Q est un groupement acylamino inférieur) est effectuée en faisant réagir le composé de formule I où Q est un groupement amino, avec un agent d'acylation, par exemple un halogénure d'acyle inférieur, de préférence le chioso rure, un anhydride d'acide inférieur, etc., de préférence en présence d'un accepteur d'acide. L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme de préférence des sous-produits facilement solu-bles dans l'eau qui se séparent facilement du produit de la réaction, comprenant par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de po-55 tassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les al-coolates de sodium, les alcoolates de potassium, l'amidure de sodium, etc. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un solvant approprié inerte dans les conditions de réaction, par exemple un solvant comme un alcanol inférieur, l'acétone, le dioxanne, le diso méthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphora-mide, ou un mélange de solvants, par exemple un mélange d'eau et de chlorure de méthylène ou de chloroforme. La réaction est généralement effectuée à une température comprise entre environ 10 et 150° C, de préférence environ 20 à 25° C. Ce mode opératoire est 65 mieux illustré ci-dessous dans les exemples H-l à H-17.
L'hydrolyse du 1-Rr 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile (I, Q est cyano) pour produire l'acide l-Rrl,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinique (I, Q est un groupement carboxy) est commodément
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effectuée en chauffant ledit nicotinonitrile sur un bain de vapeur avec un acide minéral aqueux, de préférence l'acide sulfurique à 50%. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les exemples 1-1 à 1-21.
L'estérification de l'acide l-Rrl,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinique (I, Q est un groupement carboxy) pour obtenir le l-R^ l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinate d'alkyle inférieur (I, Q est un groupement carbalcoxy inférieur) est effectuée en chauffant l'acide avec un alcanol inférieur à environ 25 à 150° C, de préférence environ 50 à 100° C, de préférence en présence d'un solvant approprié, par exemple un excès d'alcanol inférieur, et en présence d'un catalyseur acide, par exemple un acide minéral fort ou un acide sulfonique organique comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-totuènesulfonique, etc. Ce mode opératoire est mieux illustré ci-dessous dans les exempes J-l à J-19.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter.
A. l-PY-2-(dimëthylamino)êthènyl(alkyl inférieur)cètones
A-l. l-(4-Pyridinyl)-2-(dimëthylamino)èthênylméthylcètone
On dilue avec 65 ml d'acétal diméthylique de diméthylformamide un mélange contenant 20 g de (4-pyridinyl)méthylméthylcétone [également appelé l-(4-pyridinyl)-2-propanone] et 30 ml d'hexaméthyl-phosphoramide et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 30 min. L'analyse par CCM indique une seule tache, ce qui indique l'achèvement de la réaction (dans un autre essai, il apparaît que la réaction est terminée après 30 min à la température ambiante). On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite en utilisant un évaporateur rotatif et une pression 20 mbar, ce qui donne un résidu cristallin pesant 24 g. On purifie le résidu par extraction chromato-graphique continue sur alumine (environ 150 g) en utilisant comme éluant du chloroforme au reflux. Après 1 Vi h, on chauffe l'extrait sous vide pour chasser le chloroforme, ce qui laisse 23,2 g de l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthênylméthylcétone sous la forme d'un matériau cristallin jaune clair, le composé étant également appelé 4-diméthylamino-2-(4-pyridinyl)-3-butén-2-one.
La préparation précédente peut être effectuée en utilisant à la place de l'hexaméthylphosphoramide d'autres solvants, par exemple le diméthylformamide, l'acétonitrile ou d'autres indiqués précédemment, ou en l'absence de solvant; cependant, on utilise commodément l'hexaméthylphosphoramide car la (4-pyridinyl)méthylméthyl-cétone est commodément préparée sous la forme d'un mélange avec l'hexaméthylphosphoramide, comme le montre la préparation suivante: à une solution agitée contenant 70 ml d'isopropylamine fraîchement distillée et 200 ml de tétrahydrofuranne à 0° C sous azote, on ajoute goutte à goutte en 20 min 210 ml de n-butyllithiujn 2,4M dans du n-hexane et on agite le mélange réactionnel pendant environ 35 min à environ 0-5° C. A la solution froide, on ajoute goutte à goutte en 10 min 90 ml d'hexaméthylphosphoramide sec (pas de changement de température) et on agite pendant 15 min la solution jaune clair résultante. A la solution froide à 0° C, on ajoute une solution de 50 ml de 4-picoline dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec en 15 min et on poursuit l'agitation pendant 30 min à 0° C. Puis on ajoute en 15 min un mélange contenant 50 ml d'acétate d'éthyle sec et 150 ml de tétrahydrofuranne (la température passe de 0 à environ 6' C) et on agite le mélange résultant pendant 20 min à 0° C. Puis on enlève le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant 90 min supplémentaires, pendant lesquelles la température du mélange réactionnel monte à environ 25° C. On refroidit alors le mélange réactionnel dans un bain de glace et on lui ajoute 60 ml d'acide acétique en environ 30 min. On distille le tétrahydrofuranne en utilisant un évaporateur rotatif sous vide. On dilue le mélange restant avec 400 ml d'eau et on extrait le mélange aqueux successivement avec deux portions de 250 ml d'acétate d'isopropyle et trois portions de 80 ml de chloroforme. On distille les solvants sous pression réduite et l'on obtient environ 137 g d'un mélange comprenant essentiellement le produit désiré et l'hexaméthylphosphoramide. Un autre essai utilisant les mêmes quantités est effectué comme précédemment mais, après l'addition de 60 ml d'acide acétique glacial, on dilue le mélange avec seulement 200 ml d'eau, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec cinq portions de 100 ml de chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec une solution saline et on distille le chloroforme sous vide. On combine le mélange restant de la cétone désirée et d'hexaméthylphosphoramide avec les 137 g précédents du même mélange et on distille le mélange combiné sous pression réduite pour obtenir les fractions suivantes: I. 63 g, p.e. 110-112° C à 5,3 mbar; II. 59 g d'une huile jaune pâle, p.e. 113-115° C à 4 mbar et III. 69 g d'une huile jaune pâle, p.e. 115-118° C à 3,3 mbar. L'examen de la fraction III par RMN montre qu'elle consiste en un mélange 2:3, en poids, de (4-pyridinyl)méthylméthylcétone et d'hexaméthylphosphoramide.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylméthylcétone en ajoutant à un mélange de 5 g de la cétone dans environ 100 ml de méthanol aqueux l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel précipité, par exemple le diméthylsul-fonate, le sulfate et le phosphate respectivement. On peut également préparer commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse, en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolai-res de l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylméthylcétone et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate et le monochlorhydrate en solution aqueuse.
A-2. l-(4-Pyridinyl)-2-(dimèthylamino)èthènylêthylcèîone
On dilue avec 100 g d'acétal diméthylique de diméthylformamide un mélange contenant 87,5 g de (4-pyridinyl)méthyléthylcétone [également appelée l-(4-pyridinyl)-2-butanone] et 160 ml d'hexaméthylphosphoramide et on agite le mélange résultant sous azote à la température ambiante pendant 45 min. On distille sous vide le méthanol formé par la réaction, en utilisant un évaporateur rotatif, et on distille la substance restante sous pression réduite pour obtenir deux fractions, une bouillant à 45-80° C à 0,66 mbar et la seconde à 90-95° C à 0,66 mbar. Comme l'analyse par CCM montre essentiellement une seule tache pour chaque fraction, on combine les deux fractions (135 g) et on les reprend dans 600 ml de chloroforme. On lave la solution résultante avec deux portions de 300 ml d'eau et on lave en retour l'eau avec trois portions de 100 ml de chloroforme. On sèche la solution d'extraits chloroformiques réunis sur sulfate de sodium anhydre et on la purifie par Chromatographie d'extraction continue sur 300 ml d'alumine en utilisant comme éluant du chloroforme au reflux. On distille le chloroforme sous vide et on obtient une huile rouge qui cristallise par repos pendant une nuit dans un bain de glace. On dissout le matériau cristallin dans du tétrachlorure de carbone, on ajoute du cyclohexane et on refroidit le mélange, ce qui donne 64 g du produit cristallin jaune résultant, la l-(4-pyridi-nyl)-2-(diméthylamino)éthényléthylcétone. On obtient 11g supplémentaires de produit cristallin à partir de la liqueur mère, par Chromatographie d'extraction continue sur alumine en utilisant comme éluant du chloroforme à reflux.
La (4-pyridinyl)méthyIéthylcétone intermédiaire précédente est obtenue en mélange avec l'hexaméthylphosphoramide comme suit: à un mélange contenant 200 ml de tétrahydrofuranne et 70 ml de di-isopropylamine sous azote à 0-5° C, on ajoute 210 ml de n-butyl-lithium 2,4N dans le n-hexane et on agite le mélange résultant pendant 30 min. Puis on ajoute en 10 min 90 ml d'hexaméthylphosphoramide puis on agite le mélange pendant 15 min. On ajoute ensuite en 15 min une solution de 48 ml de 4-picoline dans 150 ml de tétrahydrofuranne, puis on agite pendant 30 min à environ 0° C. On remplace le bain glace/acétone refroidissant le mélange réactionnel par un bain de neige carbonique/acétone et, au mélange réactionnel, on ajoute en 20 min un mélange de 75 ml de propionate d'éthyle dans un volume égal de tétrahydrofuranne. Puis on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en environ
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90 min, puis on le réchauffe à environ 35° C pendant 30 min. On refroidit ensuite le mélange dans un bain glace/acétone et on lui ajoute 60 ml d'acide acétique glacial en 30 min. On dilue la suspension jaune pâle résultante avec 200 ml d'eau. On extrait le mélange avec trois portions de 150 ml d'acétate d'éthyle et on extrait en retour l'extrait d'acétate d'éthyle avec une solution saline. On chauffe l'extrait sous vide pour chasser l'acétate d'éthyle et on reprend le résidu à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec de l'eau puis on la chauffe sous vide pour chasser l'acétate d'éthyle,
puis on chauffe le résidu sous vide à 50° C pendant environ 30 min et l'on obtient 100 g d'une huile jaune pâle. On combine l'huile jaune pâle avec des échantillons correspondants obtenus de deux autres essais et on la distille sous vide, ce qui donne une fraction de 256 g, p.e. 85-105° C à 0,66-1,33 mbar. Le spectre RMN de cette fraction indique qu'il s'agit d'un mélange de (4-pyridinyl)méthyléthylcétone et d'hexaméthylphosphoramide dans un rapport molaire de 1:1,55, c'est-à-dire 35% ou 0,35 x 256 = 90 g de la cétone.
A-3. l-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl-n-propylcétone
On dilue avec 250 ml d'acétonitrile un mélange contenant 80 g de (4-pyridinyl)méthyl-n-propylcétone [également appelée l-(4-pyridi-nyl)-2-pentanone] et 46 ml d'hexaméthylphosphoramide. Au mélange, on ajoute 90 ml d'acétal diméthylique du diméthylformamide et on chauffe le mélange réactionnel résultant sur un bain de vapeur, pendant 90 min puis on le distille sous vide à environ 2,7 mbar pour chasser les matières volatiles, y compris le méthanol, l'acétonitrile et l'hexaméthylphosphoramide. On dilue le résidu restant avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau. On extrait lés lavages à l'eau combinés avec cinq portions de 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave les solutions d'acétate d'éthyle réunies avec une solution saline, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les évapore à siccité. Le résidu cristallise au repos dans un congélateur. On délaie le produit cristallin avec du cyclohexane, on le filtre et on le sèche pendant une nuit à 30° C et l'on obtient, sous forme d'un produit cristallin jaune, 97 g de l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthé-nyl-n-propylcétone, p.f. 48-50° C.
La (4-pyridinyl)méthyl-n-propylcétone utilisée comme intermédiaire ci-dessus est obtenue en mélange avec l'hexaméthylphosphoramide comme suit: à une solution agitée de 70 ml d'isopropylamine dans 200 ml de tétrahydrofuranne sous azote à environ 0° C (utilisation d'un bain de glace), on ajoute 210 ml de n-butyllithium 2,4N en 20 min et on agite le mélange résultant pendant 10 min à environ 0° C. Au mélange, on ajoute en agitant en 10 min 90 ml d'hexaméthylphosphoramide et on agite le mélange résultant pendant 10 min supplémentaires. Puis on ajoute goutte à goutte en 15 à 20 min 45 ml de 4-picoline dans 140 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution orange-brun foncé résultante à 0° C pendant 30 min puis on la traite goutte à goutte en 18 min par addition d'une solution comprenant 68 ml de butyrate d'éthyle dans 68 ml de tétrahydrofuranne, la température montant de — 8° C à une température de +8 à +10° C. On enlève le mélange réactionnel du bain de glace et on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant plus de 75 min. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel et on lui ajoute goutte à goutte en 15 min 60 ml d'acide acétique glacial. Il se sépare un solide jaune pâle qui donne une suspension. On dilue la suspension avec de l'eau et on l'extrait avec deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait d'acétate d'éthyle avec trois portions de 100 ml de solution saline, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé sous vide, ce qui donne 107 g d'un mélange comprenant essentiellement la (4-pyridinyl)méthyl-n-propylcétone et l'hexaméthylphosphoramide. Le mélange obtenu dans cet essai est combiné avec des mélanges correspondants obtenus dans deux autres essais et l'on distille les mélanges réunis sous vide pour obtenir,
comme fraction principale, p.e. 80-90° C à 0,25 mbar, un mélange comprenant 80 g de (4-pyridinyl)méthyl-n-propylcétone et 46 g d'hexaméthylphosphoramide.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-2 mais en utilisant une quantité équimolaire de la PY-méthyl(alkyl inférieur)-
cétone de formule II appropriée à la place de la (4-pyridinyl)-méthyléthylcétone, on voit que l'on peut obtenir les l-PY-2-(dimé-thylamino)éthényl(alkyl inférieur)cétones des exemples A-4 à A-17.
A-4. l-(3-Pyridinyl)-2-(dimêthylamino)éthénylméthylcêtone en utilisant la (3-pyridinyl)méthylméthylcétone.
A-5. l-(2-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylméthylcétone en utilisant la (2-pyridinyl)méthylméthylcétone.
A-5. l-(2-Pyridinyl)-2-(diméthy!amino)éthénylméthylcétone en utilisant la (2-pyridinyl)méthylméthylcétone.
A-6. l-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylisopropylcétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthylisopropylcétone.
A-7. l-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl-n-butylcétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl-n-butylcétone.
A-8. l-(4-Pyridinyl) -2- (diméthylamino) éthénylisobutylcétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthylisobutylcétone.
A-9. l-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl-t-butylcétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl-t-butylcétone.
A-10. A-(4-Pyridinyl)-2-(diméthylamino) éthényl-n-pentylcétone en utilisant la (4-pyridinyl)méthyl-n-pentylcétone.
A-l 1.1-(2-Méthyl-4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényléthylcé-tone en utilisant la (2-méthyl-4-pyridinyl)méthyléthylcétone.
A-12. l-(5-Méthyl-2-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylméthyl-cétone en utilisant la (5-méthyl-2-pyridinyl)méthylméthylcétone.
A-13. l-(5-Ethyl-2-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényléthylcé-tone en utilisant la (5-éthyl-2-pyridinyl)méthyléthylcétone.
A-14. l-(3-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényléthylcétone en utilisant la (3-pyridinyl)méthyléthylcétone.
A-15. l-(4,6-Diméthyl-2-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylmé-thylcêtone en utilisant la (4,6-diméthyl-2-pyridinyl)méthylméthylcé-tone.
A-16.1-f 6-Méthyl-2-pyridinyl) -2- ( diméthylamino ) éthénylisopro-pylcétone en utilisant la (6-méthyl-2-pyridinyl)méthylisopropylcé-tone.
A-17. l-(2-Pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl-n-hexylcétone en utilisant la (2-pyridinyl)méthyl-n-hexylcétone.
B. 1-R,-1,2-dihydro-6-(alkyl inférieur)-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile
B-l. 1,2 Dihydro-6-mèthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, également appelé l,6-dihydro-2-méthyl-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile
A un mélange contenant 23 g de l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylami-no)éthénylméthylcétone et 11 g d'a-cyanoacétamide dissous dans 400 ml de diméthylformamide, on ajoute en agitant 14 g de méthylate de sodium et on chauffe le mélange réactionnel résultant dans un bain d'huile au reflux modéré pendant 1 h. Une analyse par CCM indique qu'il n'y a plus de substance de départ dans le mélange réactionnel que l'on concentre alors sous vide dans un évaporateur rotatif jusqu'à un volume d'environ 80 ml. On traite le concentré avec environ 160 ml d'acétonitrile et on agite le mélange résultant dans un évaporateur rotatif tout en le réchauffant jusqu'à ce qu'il soit homogène puis on le refroidit. On recueille le produit cristallin, on le rince successivement avec de l'acétonitrile et de l'éther et on le sèche pendant une nuit à 55° C pour obtenir 28 g d'un produit cristallin jaune-brun, à savoir le sel de sodium du l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, la présence du groupement cyano étant confirmée par analyse IR. On dissout 8 g du sel de sodium dans 75 ml d'eau chaude, on traite la solution aqueuse avec du charbon décolorant, on la filtre, on traite à nouveau le filtrat avec du charbon décolorant et on le filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 6N par addition goutte à goutte jusqu'à un pH
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de 3. On dilue le mélange acide, avec de l'éthanol et on le refroidit. On recueille le produit cristallin, on le sèche, on le recristallise dans un mélange diméthylformamide-eau et on le sèche, ce qui donne 3,75 g de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, p.f.
> 300° C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides du 1,2-di-hydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile en ajoutant à un mélange de 2 g de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicoti-nonitrile dans environ 40 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate, le phosphate respectivement. On peut également préparer commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau en agitant, des quantités équimolaires de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
B-2. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinonitrile, également appelé 2-éthyl-l ,6-dihydro-6-oxo-[3,4'-bipyridine-5-carbonitrile, p.f.
> 300° C, 11,6 g. On le prépare selon le mode opératoire décrit dans l'exemple B-l en utilisant 20 g de l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylami-no)éthényléthylcétone, 8,4 g d'a-cyanoacétamide, 16,2 g de méthylate de sodium et 250 ml de diméthylacétamide (comme solvant à la place du diméthylformamide).
B-3. l,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, également appelé 1,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl-[3,4'-bipyridine]-5-carbonitrile, p.f. 232-234° C, 9,9 g. On le prépare suivant le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'exemple B-l, en utilisant 85 g de l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl-n-propylcétone, 36,5 g d'a-cyano-acétamide, 50 g de méthylate de sodium et 800 ml de diméthylacétamide.
B-4.1,2-Dihydro-l ,6-diméthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinoni-trile, également appelé l,6-dihydro-l,2-diméthyl-6-oxo-(3,4'-bipyri-dine)-5-carbonitrile, p.f. 245-248° C, 32,3 g. On le prépare selon le mode opératoire décrit ci-dessus dans l'exemple B-l, en utilisant 42,5 g de l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylméthylcétone, 23,5 g de N-méthyl-a-cyanoacétamide, 6,7 g de méthylate de sodium, 400 ml de méthanol, et une période de reflux de 2 h.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-2 mais en utilisant une quantité équimolaire de la l-PY-2-(diméthylamino)-éthényl(alkyl inférieur)cétone appropriée de formule (III) à la place de la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényléthylcétone et le N-R,-a-cyanoacétamide approprié, on voit que l'on peut obtenir les 1-Rr 1,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitriles correspondants des exemples B-5 à B-21.
B-5. l,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la l-(3-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylméthylcétone et l'a-cyanoacétamide.
B-6. l,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la l-(2-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylméthylcétone et l'a-cyanoacétamide.
B-7.1,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylisopropylcé-tone et l'a-cyanoacétamide.
B-8. 6-n-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl-n-butylcé-tone et l'a-cyanoacétamide.
•B-9.1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5- (4-pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthénylisobutylcé-tone et l'a-cyanoacétamide.
B-10. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-t-butylnicotinonitrile, en utilisant la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl-t-butylcé-tone et l'a-cyanoacétamide.
B-l 1. 7,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthyIamino)éthényl-n-pentylcé-tone et l'a-cyanoacétamide.
B-12. 6-Ethyl-l,2-dihydro-5-(2-mêthyl-4-pyridinyl)-2-oxonicoti-nonitrile, en utilisant la l-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2-(diméthylami-îo no)éthényléthylcétone et l'a-cyanoacétamide.
B-13. 1,2-Dihydro-6-mêthyl-5-( 5-méthyl-2-pyridinyl)-2-oxonicoti-nonitrile, en utilisant la l-(5-méthyl-2-pyridinyl)-2-(dimêthylami-no)éthénylméthylcétone et l'a-cyanoacétamide.
15 B-14.6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-l,2-dihydro-2-oxonicotino-nitrile, en utilisant la l-(5-éthyl-2-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthé-nyléthylcétone et l'a-cyanoacétamide.
B-l5. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinonitrile, en utilisant la l-(3-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényléthylcétone et l'a-cyanoacétamide.
B-l 6.1,2-Dihydro-5- (4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-6-méthyl-2-oxoni-cotinonitrile, en utilisant la l-(4,6-diméthyI-2-pyridinyl)-2-(diméthyl-amino)éthênylméthylcétone et l'a-cyanoacétamide.
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B-l 7.1,2-Dihydro-6-isopropyl-5- ( 6-méthyl-2-pyridinyl) -2-oxoni-cotinonitrile, en utilisant la l-(6-méthyl-2-pyridinyl)-2-(diméthylami-no)éthénylisopropylcétone et l'a-cyanoacétamide.
B-18. l,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinonitrile, 30 en utilisant la l-(2-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényl-n-hexylcé-tone et l'a-cyanoacétamide.
B-19. 6-Ethyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxyèthyl)-2-oxo-5-(4-pyridi-nyl)nicotinonitrile, en utilisant la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylami-35 no)éthényléthylcétone et le N-(2-hydroxyéthyl)-a-cyanoacétamide.
B-20.1 -Ethyl-l,2-dihydro-6-méthy 1-2-0X0-5- (4-pyridinyl) nicotinonitrile, en utilisant la l-(4-pyridinyl)-2-diméthylamino)éthénylmé-thylcétone et la N-éthyl-a-cyanoacétamide.
40 B-21.1,6-Diéthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl) nicotinonitrile, en utilisant la l-(4-pyridinyl)-2-(diméthylamino)éthényléthylcé-tone et le N-éthyl-a-cyanoacétamide.
C. l-R.,-1,2-dihydro-6-(alkyl inférieur)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicoti-namides
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C-l. l,2-Dihydro-6-mêthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide, également appelé l,2-dihydro-2-méthyl-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide
On chauffe à 100° C pendant 30 min en utilisant un bain d'huile 50 un mélange contenant 9,0 g de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et 45 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute le mélange réactionnel chaud à 200 ml de glace et on refroidit le mélange résultant dans un bain de glace et d'acétone. A la solution froide, on ajoute soigneusement goutte à goutte environ 150 ml 55 d'hydroxyde d'ammonium à 28%. On refroidit le mélange résultant contenant un précipité dans un bain de glace/acétone pendant environ 30 min. On recueille ensuite le précipité, on le rince successivement avec de l'eau et de l'acétonitrile, on le sèche bien et on le recristallise en le dissolvant dans 130 ml d'eau chaude (à l'ébullition), en « ajoutant 30 ml d'acide acétique, en traitant par du charbon décolorant et en filtrant. On concentre le filtrat et on le dilue avec de l'acétonitrile; on conserve le mélange dans de la glace pendant environ 30 min. On recueille le matériau cristallin résultant et l'on obtient 8,35 g d'un matériau cristallin jaune-brun. On réunit ce matériau «s avec la même substance obtenue dans un autre essai et les 13,5 g réunis sont dissous dans 500 ml de diméthylformamide à son point d'ébullition, on filtre le mélange chaud et on refroidit le filtrat dans un bain de glace. On recueille le précipité cristallin, on le rince avec
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de l'acétone et on le sèche pendant 14 h à 100° C sur anhydride phosphorique et les analyses IR et RMN montrent qu'il contient encore un peu de diméthylformamide. On dissout les 10,5 g de produit cristallin couleur fauve clair dans 75 ml d'acide acétique chaud, on traite par 50 ml d'eau puis on dilue à un volume de 300 ml avec de l'acétone. Le mélange résultant contenant quelques cristaux est refroidi dans un bain de glace pendant environ 45 min. On recueille le produit cristallin jaune-brun clair résultant, on le sèche d'abord à 55° C puis à 110° C pour enlever la dernière faible odeur d'acide acé-'tique et l'on obtient 9,2 g de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridi-nyl)nicotinamide, p.f. > 300° C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides du 1,2-di-hydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide par addition, à un mélange de 5 g de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni-cotinamide dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate, le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridmyl)nicotinamide et de l'acide approprié, l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique par exemple, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
C-2. 6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide, également appelé 1,6-dihydro-2-éthyl-6-oxo-[3,4'-bipyridine]-5-carboxa-mide
On ajoute une portion de 40 g de 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile à 170 ml d'acide sulfurique concentré et la température monte alors jusqu'à environ 70° C. On immerge ce mélange réactionnel dans un bain d'huile préchauffé à environ 90° C puis on le maintient entre 95-105° C pendant environ 40 min. On verse ensuite le mélange réactionnel chaud dans un becher contenant 800 ml de glace. On agite le mélange et on le place dans un bain de glace et d'acétone. Au mélange froid, on ajoute goutte à goutte en agitant 650 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28%, et la température monte à environ 46° C. Au mélange, on ajoute en agitant 300 ml de glace et on poursuit l'agitation pendant environ 15 min. On recueille le précipité, on le rince avec trois portions de 150 ml d'eau, on le sèche à l'air pendant 2 h, on le délaie avec un peu d'acétonitrile, on le filtre et on sèche le solide pendant plusieurs jours à 55° C et l'on obtient 39,5 g de produit. On agite soigneusement le solide avec 300 ml d'eau, on le filtre et on le sèche et l'on obtient 38 g de produit cristallin, le 6-éthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide. On purifie encore 14,3 g de ce produit en les dissolvant dans 40 ml d'acide acétique chaud, en filtrant la solution chaude et en diluant le filtrat à 180 ml avec de l'éthanol absolu, et il se forme alors des cristaux. On laisse le mélange chaud refroidir. On recueille le produit cristallisé jaune-brun clair et on le sèche à 110° C sur P2Os pendant environ 15 h pour obtenir 11,7 g de 6-éthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide, p.f. > 300° C.
C-3.1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-S- ( 4-pyridinyl)nicotinamide, également appelé 1,6-dihydro-6-oxo-2-n-propyl-[3,4'-bipyridine]-5-carboxamide, p.f. > 300° C, 10,5 g; on le prépare selon le mode opératoire décrit dans l'exemple C-2 en utilisant 30,7 g de 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et 130 ml d'acide sulfurique concentré.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple C-2 mais en utilisant une quantité équimolaire du l-R,-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinonitrile approprié (de formule I où Q est un groupement cyano) à la place du 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicoti-nonitrile, on voit que l'on peut obtenir les l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-R-nicotinamides correspondants des exemples C-4 à C-21.
C-4. 1,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinamide.
C-5. 1,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinamide.
C-6. l,2-Dihydro-6-isopropyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide.
C-7. 6-n-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide.
C-8. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide.
C-9. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-tert-butylnicotinamide.
C-10. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl-nicotinamide.
C-l 1.6-Ethyl-l,2-dihydro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2-oxonicoti-namide.
C-12. 1,2-Dihydro-6-méthyl-5-(5-méthyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinamide.
C-13. 6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotin-amide.
C-14. 6-Ethyl-l,2-dihydro-5-(3-pyridinyl)-2-oxonicotinamide.
C-15. 1,2-Dihydro-6-méthyl-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinamide.
C-16. 1,2-Dihydro-6-isopropyl-5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-2-oxoni-cotinamide.
C-17. l,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinamide.
C-18. 1,2-Dihydro-1,6-diméthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotin-amide.
C-19. 6-Ethyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-2-oxo-5-(4-pyridi-nyl)nicotinamide.
C-20. 1 -Ethyl-1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicoti-namide.
C-21. l,6-Diéthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotin-amide.
D. l-R,-3-Amino-6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(lH)-pyridinones
D-l. 3-Amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, également appelé 5-amino-2-méthyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one
A une solution contenant 13 g d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau, on ajoute 12 g de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide et on chauffe le mélange résultant sur un bain de vapeur pour effectuer la dissolution. A la solution, on ajoute 250 ml supplémentaires d'eau et on refroidit la solution résultante à environ 35° C en agitant, et il se sépare quelques cristaux. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on lui ajoute goutte à goutte un total de 4,0 ml de brome, la dissolution se faisant après addition d'environ 3 ml du brome. On agite le mélange pendant 10 min supplémentaires à froid puis on le chauffe sur un bain de vapeur pendant 45 min. On concentre ensuite le mélange réactionnel jusqu'à environ la moitié de son volume, on le refroidit dans un bain de glace et on le traite par de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à pH environ 8. On recueille le produit cristallin résultant, on le rince deux fois avec de l'eau et une fois avec de l'acétone et on le sèche pour obtenir 7,3 g de substance. On traite les 7,3 g par 20 ml d'eau et on filtre le matériau amorphe insoluble. On concentre le filtrat à siccité et on recristallise le matériau cristallin résultant dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne 3,8 g de 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, p.f. > 300° C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en ajoutant, à un mélange de 2 g de 3-amino-6-mèthyl-5-(4-pyridinyl)-l(lH)-pyridi-none dans environ 40 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, respectivement par exemple le diméthylsulfo-nate, le sulfate et le phosphate. On prépare également commodément le sel d'addition d'acides en solution aqueuse en ajoutant à de
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l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de la 3-amino-6-méthyl-
5-(4-pyridinyl)-2( 1 Hjpyridinone et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
D-2. 3-Amino-6-êthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone, également appelée 5-amino-2-éthyl-3,4'-bipyridine-6(lH)-one, p.f. > 300° C, 8,8 g; on la prépare en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple D-l mais en utilisant 10,0 g de 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide, 8,8 g d'hydroxyde de sodium, 300 ml d'eau, 3,0 ml de brome et en effectuant une recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'alcool isopropylique.
D-3. 3-Amino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)pyridinone, également appelée 5-amino-2-n-propyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one. A une solution agitée contenant 8,5 g de l,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinamide et 95 ml d'eau à la température ambiante, on ajoute une solution de 1,32 g d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau. On refroidit la suspension résultante dans un bain de glace, on agite pendant 10 min puis on la traite goutte à goutte par 22 ml d'une solution aqueuse à 13,1% d'hypochlorite de sodium en 3 min. Il se produit une dissolution et on poursuit l'agitation sans refroidissement pendant 30 min. A la solution résultante à 15° C, on ajoute 27 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 35% ; on chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur à environ 60-70° C pendant 1 h, puis on traite la solution chaude lentement avec 14 ml d'acide acétique glacial en 5 min, ce qui provoque la séparation d'un précipité jaune-brun. On agite le mélange pendant 5 min; on recueille le précipité, on le lave avec de l'eau chaude et on le sèche sur P205. On recristallise les 12 g résultants de produit dans un mélange de 100 ml de diméthylformamide et de 80 ml d'eau, on sèche pendant une nuit à 95° C sur P2Os et on obtient 9,5 g de 3-amino-6-n-propyl-5-(4-pyri-diny l)-2( 1 H)-pyridinone, p.f. 200-202° C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple D-l mais en utilisant une quantité équimilaire du 1 -R, -1,2-dihydro-2-oxo-5-P Y -
6-R-nicotinamide approprié (formule I où Q est un groupement carbamyle) à la place du l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni-cotinamide, on voit que l'on peut obtenir les l-R,-3-amino-5-PY-6-R-2-(lH)-pyridinones correspondantes des exemples D-4 à D-21.
D-4. 3-Amino-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-5. 3-Amino-6-méthyI-5-(2-pyridinyl)-2(l H)-pyridinone.
D-6. 3-Amino-6-isöpropyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-7. 3-Amino-6-n-butyl-5-(4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridinone.
D-8. 3-Amino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-9. 3-Amino-6-t-butyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-10. 3-Amino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-ll. 3 Amino-6-éthyl-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none.
D-12. 3-Amino-6-méthyl-5-(5-méthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none.
D-13. 3-Amino-6-éthyl-5-(5-êthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-14. 3-Amino-6-éthyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-15. 3-Amino-6-méthyl-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-16. 3-Amino-6-isopropyl-5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyri-dinone.
D-17. 3-Amino-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-18. 3-Amino-1,6-diméthyl-5-(4-pyrìdinyl)-2( 1 H)-pyridinone.
D-19. 3-Amino-6-éthyl-l-(2-hydroxyéthyl)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
D-20. 3-Amino-l-êthyl-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none.
D-21.3-Amino-l,6-diéthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
5 E. l-Rr6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(lHj-pyridinones
E.l. 6-Méthyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone, également appelée 2-méthyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one. On chauffe à environ 195° C un mélange de 5,3 g de l,2-dihydri-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyri-dinyl)nicotinonitrile et de 30 ml d'acide sulfurique à 85%, on chauffe io doucement à reflux pendant 24 h, on refroidit et on ajoute à de la glace. On porte le mélange aqueux à un pH de 8 par addition d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium. On traite le précipité résultant (produit + Na2S04) par du chloroforme et on filtre la solution chloroformique. On concentre le filtrat sous vide pour 15 chasser le chloroforme et on recristallise le résidu cristallin résultant dans un mélange de dichlorure de méthylène et d'éther et on le sèche à 75° C pendant 4 h, ce qui donne 4,1 g de 6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone, p.f. 287-288° C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 6-20 méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en ajoutant, à un mélange de 5 g de 6-méthyI-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mé-25 lange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-30 none et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
E-2. 6-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, également appe-35 lée 2-éthyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one. On chauffe en agitant à 200° C pendant 24 h un mélange contenant 9 g de 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et 50 ml d'acide sulfurique concentré, on refroidit à environ 40° C et on le verse dans 200 ml d'eau glacée. Après avoir alcalinisé la solution aqueuse avec de l'hydroxyde 40 d'ammonium concentré, on recueille le solide qui se sépare, on le recristallise dans 70 ml d'alcool isopropylique et on le sèche à 60° C sous vide, ce qui donne 3 g de 6-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none, p.f. 226-228° C. On obtient une seconde récolte de 0,4 g, p.f. 225-227° C, en concentrant le filtrat à environ 20 ml.
45 E-3. 6-n-Propyl-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinone, égalementap-pelée 2-(n-propyl)-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one, p.f. 179-180° C, 3,4 g; on obtient ce produit en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple E-2, mais en utilisant 10 g de l,2-dihydro-6-n-propyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, 42,5 ml d'acide sulfurique à 85%, 50 et en effectuant une recristallisation dans un mélange de dichlorure de méthylène et d'éther.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple E-2 mais en utilisant à la place du 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nico-tinonitrile une quantité équimolaire du l-Rrl,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl mférieur)nicotinonitrile correspondant, on voit que l'on peut obtenir les l-Rr5-PY-6-(alkyl inférieur)-2(lH)-pyridinones des exemples E-4 à E-21.
E-4. 6-Méthyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone. 60 E-5.6-Isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
E-6. 6-n-Butyl-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyridinone.
E-7. 6-Isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone. 65 E-8.5-(4-Pyridinyl)-6-t-butyl-2(lH)-pyridinone.
E-9. 6-n-Pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
E-10. 6-Ethyl-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
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E-l 1. 6-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
E-12. l,6-Dimêthyl-5-(4-pyridinyl)-2-(lH)-pyridinone.
E-13. 6-Ethyl-1 -(2-hydroxyéthyl)-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridi-none.
E-14.1 -Ethyl-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone.
E-15. 1,6-Diéthyl-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyridinone.
E-16. 6-Méthyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
E-17. 6-Méthyl-5-(5-méthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
E-18. 6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
E-19. 6-Méthyl-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
E-20. 6-Isopropyl-5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
E-21. 6-n-Hexyl-5-(2-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone.
F. l-R,-3-Halo-6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(lH)-pyridinones
F-l. 3-Bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lHj-pyridinone, également appelée 5-bromo-2-méthyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one. A une solution agitée de 80 g de 6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans 11 d'acide acétique, chauffée à 65° C, on ajoute goutte à goutte en 25 min 69 g de brome dans 50 ml d'acide acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min supplémentaires, on le refroidit à la température ambiante et on le filtre pour recueillir le précipité cristallin. On sèche le précipité et on le met en suspension dans 1500 ml d'eau. A la suspension vigoureusement agitée, on ajoute goutte à goutte 25 ml d'une solution à 28% d'hydroxyde d'ammonium et il se sépare alors un précipité crémeux blanc. On recueille le solide et on sèche sous vide à 90° C, ce qui donne 101 g de 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, p.f. 252-254° C. On dissout un échantillon de 15 g dans 200 ml d'acide acétique chaud et on filtre. On concentre le filtrat sous vide, on le dilue avec du méthanol et on recueille le précipité cristallin blanc résultant qu'on sèche à 100° C pendant 16 h sous vide pour obtenir 9,8 g du produit, p.f. 252-254° C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en ajoutant, à un mélange de 5 g de 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de la 3-bromo-6-méthyl-
5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate et le monochlorhydrate en solution aqueuse.
F-2. 3-chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, également appelée 5-chloro-2-méthyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one. On traite un mélange contenant 18,6 g de 6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyri-dinone et 200 ml d'acide acétique, chauffé sur un bain de vapeur, en y faisant barboter du chlore pendant 4 h. Après avoir laissé le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante, on recueille le solide, on le lave avec de l'éther et on le sèche. On dissout le solide dans de l'eau, on neutralise la solution aqueuse avec une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium et on refroidit le mélange. On recueille le solide qui se sépare, on le lave avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne la 3-chloro-
6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple F-l ou F-2 mais en utilisant à la place de la 6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyri-dinone une quantité équimolaire de la l-Rr6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(lH)-pyridinone correspondante et de brome ou de chlore, on voit que l'on peut obtenir les l-Rr3-bromo ou chloro-6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(lH)-pyridinones des exemples F-3 à F-22.
F-3. 3-chloro-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
F-4. 3-Chloro-6-méthyI-5-(3-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone.
F-5. 3-Chloro-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone.
F-6. 3-Bromo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
F-7. 3-Bromo-6-n-butyl-5-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
F-8. 3-Chloro-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
F-9. 3-Bromo-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-2(lH)-pyridinone.
F-10. 3-Chloro-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyridinone.
F-l 1. 3-Bromo-6-éthyl-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none.
F-12. 3-Chloro-6-éthyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
F-13. 3-Chloro-l,6-diméthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
F-14. 3-Chloro-6-éthyl-1 -(2-hydroxyéthyl)-5-(4-pyridinyl)-2( 1H)-pyridinone.
F-15. 3-Chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyridinone.
F-16. 3-Bromo-l,6-diéthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
F-l7. 3-Bromo-6-méthyl-5-(2-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone.
F-18. 3-Bromo-6-méthyl-5-(5-méthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none.
F-19. 3-Bromo-6-éthyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-2(l H)-pyridinone.
F-20. 3-Chloro-6-méthyl-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
F-21.3-Bromo-6-isopropyl-5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyri-dinone.
F-22. 3-Chloro-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
G. l-R,-3-[Mono ou di-(alkyl inférieur)amino]-5-PY-6-(alkyl in-férieur)-2( lH)-pyridinones
G-l. 6-Méthyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, également appelée 2-méthyl-5-méthylamino-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one. On passe à l'autoclave à 160° C pendant 48 h un mélange contenant 19 g de 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 250 ml de méthylamine aqueuse à 70%, 60 mg de bronze au cuivre et 60 mg de sulfate cuivrique. On reprend la masse cristalline avec du méthanol aqueux chaud et on filtre le mélange pour recueillir le produit. On dissout dans une petite quantité d'acide acétique le solide (6 g) plus une autre portion de 1 g obtenue en concentrant la liqueur mère et en diluant avec du méthanol, on filtre et on dilue le filtrat avec de l'eau. On recueille le précipité cristallin résultant, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le sèche à 90° C pendant une nuit, ce qui donne 5,1 g de 6-méthyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, p.f. 270-275° C avec décomposition. On peut également effectuer cette préparation comme ci-dessus en utilisant une quantité équimolaire de 3-chloro-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone à la place de la 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 6-méthyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone en ajoutant à un mélange de 5 g de 6-méthyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré), jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On peut également préparer commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en
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pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
G-2. 3-Ethylamino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, également appelée 5-éthylamino-2-méthyl-[3,4'-bipyridin]-6(lH)-one, p.f. 250° C, 1,6 g; on la prépare en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple G-l mais en utilisant 16,5 g de 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 110 ml d'éthylamine, 15 ml d'eau, 30 mg de bronze au cuivre, 30 mg de sulfate cuivrique, en passant à l'autoclave à 150° C pendant 45 h et en recristallisant deux fois dans l'acétonitrile.
G-3. 6-Méthyl-3-fdiméthylamino)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none, également appelée 5-(diméthylamino)-2-méthyl-[3,4'-bipyri-din]-6(lH)-one. A une solution agitée contenant 20 g de 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dissous dans 200 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte en agitant en 5 min 20 ml d'une solution à 37% de formaldéhyde. On chauffe le mélange à reflux pendant 1 h et 45 min, on chauffe sous vide à siccité et on reprend le résidu avec du dichlorure de méthylène. On lave la solution de dichlorure de méthylène avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on filtre. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium anhydre, on le filtre et on distille le solvant sous vide pour obtenir 14 g d'un solide cristallin jaune. On dissout le solide dans 250 ml de dichlorure de méthylène chaud, on traite la solution chaude avec du charbon décolorant et on la filtre, et on concentre le filtrat sous vide à presque siccité puis on le traite par de l'acétonitrile. On refroidit le mélange résultant de matériau cristallin et d'acétonitrile, on recueille le solide et on le sèche, ce qui donne 10,5 g d'un produit cristallisé jaune contenant une trace d'impureté (indiquée par CCM). On dissout le solide dans une solution chloroformi-que et on chasse les traces d'impureté en filtrant la solution chloro-formique sur une colonne de gel de silice de 6,35 cm. On dissout le produit résultant (10,5 g) dans du dichlorure de méthylène, on dilue la solution avec de l'alcool isopropylique et on la concentre sous vide puis on la refroidit. On recueille le précipité et on le sèche à 80° C, ce qui donne 9,0 g de 6-méthyl-3-(diméthylamino)-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone, p.f. 223-225° C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple G-l ou G-2 mais en utilisant à la place de la 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone une quantité équimolaire de la l-R,-3-bromo (ou chloro)-5-PY-6-(alkyl inférieur)-2(lH)-pyridinone et l'alkylamine inférieure ou la di(alkyl inférieur)amine appropriée, on voit que l'on peut obtenir les l-Rr3-[mono- ou di(alkyl inférieur)amino]-5-PY-6-(alkyl inférieur)-2(lH)-pyridinones des exemples G-4 à G-23.
G-4. 6-Ethyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyridinone.
G-5. 3-Méthylamino-6-méthyl-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
G-6. 3-n-Propylamino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(] H)-pyridi-none.
G-7. 3-Méthylamino-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)-2-( 1 H)-pyridi-none.
G-8. 6-n-Butyl-3-diméthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyridi-none.
G-9. 3-n-Butylamino-6-isobutyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridi-none.
G-10. 3-Méthylamino-5-(4-pyridinyl)-6-t-butyl-2( 1 H)-pyridi-none.
G-11. 3-Isopropylamino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridi-none.
G-12. 6-Ethyl-3-diéthylamino-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
G-l 3. 6-Ethyl-3-éthylamino-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
G-14: 3-Méthylamino-l,6-diméthyI-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridi-none.
G-15. 6-Ethyl-3-éthylamino-l-(2-hydroxyéthyl)-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
G-16. l-Ethyl-6-méthyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
G-l 7. 1,6-Diéthyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyridi-none.
G-18. 3-n-Hexylamino-6-méthyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none.
G-19. 3-EthyIamino-6-méthyl-5-(5-méthyl-2-pyridinyl)-2(IH)-pyridinone.
G-20. 6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-3-diméthylamino-2(lH)-pyridinone.
G-21. 3-Diisopropylamino-6-méthyl-5-(4,6-diméthyl)-2-pyridi-nyl)-2( 1 H)-pyridinone.
G-22. 3-Ethylamino-6-isopropyl-5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
G-23. 3-Méthylamino-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none.
H. 1-Rr3-(acylamino inférieur)-6-(alkyl inférieur)-5-PY-2-( lH)-pyridinones
H-1. 3-Acétylamino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, également appelée N-[l ,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)]~ acétamide.
On chauffe au bain de vapeur pendant 1 h un mélange contenant 10,1 g de 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone, 5,7 g d'anhydride acétique et 120 ml de pyridine puis on le laisse refroidir. On recueille le produit qui se sépare, on le lave avec de l'éther, on le sèche et on le recristallise dans le diméthylformamide pour obtenir la 3-acétylamino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides de la 3-acétylamino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridinone en ajoutant, à un mélange de 5 g de 3-acétylamino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré) jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate et le phosphate respectivement. On peut également préparer commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 3-acétyl-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate et le monochlorhydrate en solution aqueuse.
H-2. 3-[2-(Acétoxy)propanoylamino]-6-méthyl-2(lH)-pyridi-none — A une solution agitée contenant 20,1 g de 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et 300 ml de pyridine à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte en environ 1 h 16,5 g de chlorure de 2-acétoxypropanoyle et on refroidit le mélange résultant dans un bain de glace. On recueille le produit qui se sépare, on le lave avec de l'éther, on le sèche, on le recristallise dans du méthanol, on le lave successivement avec de l'éthanol et de l'éther et on le sèche, pour obtenir la 3-[2-(acétoxy)-propanoylamino]-6-méthyl-2(lH)-pyridinone.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple H-I ou H-2 mais en utilisant à la place de la 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone et/ou de l'anhydride acétique ou du chlorure de 2-acétoxypropanoyle des quantités équimolaires de la l-R,-3-amino-5-
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PY-6-(alkyl inférieur)-2(lH)-pyridinone et/ou des agents d'acylation appropriés correspondants, on voit que l'on peut obtenir les 3-(acyl-amino inférieur)-5-PY-6-(alkyl inférieur)-2(lH)-pyridinones des exemples H-3 à H-17.
H-3. 3-Acétylamino-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
H-4. 6-Méthyl-3-propionylammo-5-(3-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none.
H-5. 3-Butyrylamino-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyridi-none.
H-6. 6-n-Butyl-3-acétylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
H-7. 3-Formylamino-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
H-8. 3-Acétylamino-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridmone.
H-9. 3-[2-(Acétoxy)propanoylamino]-6-éthyl-5-(2-méthyl-4-pyri-dinyl)-2(l H)-pyridinone.
H-l 0. 6-Ethyl-3-propionylamino-5-(3-pyridinyl)-2( 1 H)-pyridi-none.
H-l 1. 3-Acétylamino-l,6-diméthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
H-12. 3-Acétyl-6-éthyl-1 -(2-hydroxyéthyl)-5-(4-pyridinyl)-2( 1H)-pyridinone.
H-13. l,6-Diéthyl-3-propionylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyri-dinone.
H-14. 3-Acétylamino-6-méthyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
H-15. 6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-3-formylamino-2(lH)-pyri-dinone.
H-16. 3-Acétylamino-6-méthyl-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone.
H-17. 3-Acétylamino-6-n-hexyl-5-(2-pyridinyI)-2( 1 H)-pyridi-none.
I. Acides A-RrI,2-dihydro-6-(alkyl inférieur)-2-oxo-5-PY-nicoti-niques
1-1. Acide 1,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, également appelé acide l,6-dihydro-2-méthyl-6-oxo[3,4'-bipyridine]-5-carboxylique. On ajoute 30 g de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile, en agitant, à une solution chaude contenant 220 ml d'eau et 245 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 7 h (environ 122° C) puis on le laisse reposer pendant la fin de la semaine à la température ambiante. On le dilue ensuite avec de l'eau, on le refroidit dans un bain de glace et on le traite goutte à goutte en agitant avec de l'hydroxyde d'ammonium jusqu'à pH neutre. On recueille le précipité cristallin résultant, on le rince successivement avec trois portions de 100 ml d'eau et plusieurs fois avec de l'acétone puis de l'éther et on le sèche à 80° C. On délaie le matériau cristallin avec 200 ml de chloroforme et 200 ml de méthanol pendant 30 min et on concentre le mélange sous vide jusqu'à un volume de 150 ml. On recueille le produit cristallin et on le sèche à 95° C sur P2Os, ce qui donne environ 24 g de produit. On chauffe un échantillon de 10 g du produit avec 200 ml d'eau à l'ébullition commençante, on refroidit le mélange et on recueille le solide qu'on sèche à 80° C pour obtenir 9 g d'acide 1,2-di-hydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique, p.f. > 260° C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1-1 mais en utilisant à la place du l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni-cotinonitrile une quantité équimolaire de l-Rrl,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinonitrile correspondant, on voit que l'on peut obtenir les acides l-Rrl,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl infé-rieur)nicotiniques des exemples 1-2 à 1-21.
1-2. Acide 6-éthyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique.
1-3. Acide l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotini-que.
1-4. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotini-que.
1-5. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)nicotini-que.
1-6. Acide 6-n-butyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotini-que.
1-7. Acide 1,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4"-pyridinyl)nicotini-que.
1-8. Acide l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-t-butylnicotini-que.
1-9. Acide 1,2-dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotini-que.
1-10. Acide 6-éthyl-l ,2-dihydro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2-oxoni-cotinique.
1-11. Acide 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinique.
1-12. Acide 1,2-dihydro-1,6-diméthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicoti-nique.
1-13. Acide 6-éthyl-l,2-dihydro-l-(2-hydroxyéthyl)-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique.
1-14. Acide l-éthyl-l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni-cotinique.
1-15. Acide l,6-diéthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotini-que.
1-16. Acide l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotini-que.
1-17. Acide l,2-dihydro-6-méthyl-5-(5-méthyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinique.
1-18. Acide 6-éthyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-l,2-dihydro-2-oxoni-cotinique.
1-19. Acide 1,2-dihydro-6-méthyl-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinique.
1-20. Acide l,2-dihydro-6-isopropyl-5-(6-méthyl-2-pyridinyl)-2-oxonicotinique.
1-21. Acide 1,2-dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pirydinyl)nicotini-que.
J. l-R,-6-(alkyl inférieur)-! ,2-dihydro-2-oxo-5-PY-nicotinates d'alkyle inférieur
J-l. 1,2-Dihy dro-6-méthy 1-2-0X0-5-( 4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
On chauffe une portion de 4 g d'acide l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique dans 200 ml d'éthanol à reflux avec 1 g d'acide méthanesulfonique pendant 18 h. On distille l'excès d'éthanol sous vide et on recristallise le résidu dans le diméthylform amide pour obtenir le l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)ni-cotinate d'éthyle sous forme de son sel d'acide méthanesulfonique. On dissout le sel dans de l'eau chaude et on alcalinise la solution avec un excès d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On recueille le solide qui se sépare, on le sèche, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le sèche, ce qui donne le l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
On prépare commodément les sels d'addition d'acides du 1,2-di-hydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle en ajoutant à un mélange de 5 g de l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-nicotinate d'éthyle dans environ 100 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié (acide méthanesulfonique, acide sulfurique concentré, acide phosphorique concentré par exemple) jusqu'à un pH d'environ
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2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement. On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 1,2-dihy-dro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le monolactate ou le monochlorhydrate en solution aqueuse.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple E-l mais en utilisant à la place de l'acide l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridi-nyl)nicotinique et de l'éthanol des quantités équimolaires de l'acide l-Ri-l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinique et de l'alcanol inférieur appropriés, on voit que l'on peut obtenir les 1-Rr l,2-dihydro-2-oxo-5-PY-6-(alkyl inférieur)nicotinates d'alkyle inférieur des exemples J-2 à J-19.
J-2. l,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate de méthyle.
J-3.6-Ethyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
J-4. l,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinate de n-propyle.
J-5. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-n-propyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
J-6.1,2-Dihydro-2-oxo-6-isopropyl-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'isopropyle.
J-7. 6-n-Butyl-l ,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
J-8.1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
J-9. l,2-Dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)-6-t-butylnicotinate de méthyle.
J-10. l,2-Dihydro-2-oxo-6-n-pentyl-5-(4-pyridinyl)nicotinatede méthyle.
J-l 1. 6-Ethyl-l,2-dihydro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)-2-oxonicoti-nate de n-butyle.
J-l2. 6-Ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-(3-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
J-l 3. 1,2-Dihydro-1,6-diméthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
J-14. 6-Ethyl-1,2-dihydro-1 -(2-hy droxyéthyl)-2-oxo-5-(4-pyridi-nyl)nicotinate d'éthyle.
J-15. l,6-Diéthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
J-16. l,2-Dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinate de n-hexyle.
J-l 7. 6-Ethyl-5-(5-éthyl-2-pyridinyl)-l ,2-dihydro-2-oxonicotinate de méthyle.
J-18. l,2-Dihydro-6-méthyl-5-(4,6-diméthyl-2-pyridinyl)-2-oxoni-cotinate d'éthyle.
J-19. l,2-Dihydro-6-n-hexyl-2-oxo-5-(2-pyridinyl)nicotinate d'éthyle.
L'utilité des composés de formule I ou de leurs sels comme agents cardiotoniques est démontrée par leur efficacité dans des essais pharmacologiques classiques, par exemple en provoquant une augmentation significative de la force de contraction dans le mode opératoire utilisant des oreillettes et des muscles papillaires isolés de chat et en provoquant une augmentation significative de la force de contraction cardiaque dans le mode opératoire sur le chien anesthé-sié avec des changements faibles ou minimaux de la vitesse du cœur et de la pression sanguine. On trouvera des descriptions détaillées de ces modes opératoires d'essai dans le brevet des E.U.A. N° 4072746.
Quand on les essaie par le mode opératoire sur oreillettes et muscles papillaires isolés de chat indiqués précédemment, les composés s de formule I essayés à des doses de 3,10 ou 30 Hg/ml, se révèlent provoquer une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25%, de la force du muscle papillaire et une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25%, de la force de l'oreillette droite, tout en ne provoquant qu'une faible augmentation (environ un tiers io ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou de la force du muscle papillaire) sur la vitesse de l'oreillette droite. En outre, on trouve que les composés à groupement 6-(alkyl inférieur) de formule I sont nettement plus actifs comme agents cardiotoniques quand on les essaie par ce mode opératoire, que les 15 composés correspondants sans groupement alkyl inférieur) en position 6 de la technique antérieure. En outre, certains d'entre eux, en particulier où Q dans la formule I est un groupement carbamyle ou bromo, se sont révélés être actifs comme agents cardiotoniques alors qu'au contraire les dérivés correspondants sans groupement alkyle 20 inférieur en position 6 ne sont que des intermédiaires n'ayant pas de propriétés cardiotoniques.
L'activité cardiotonique nettement supérieure des dérivés à groupement (alkyle inférieur) en position 6 par rapport aux composés de la technique antérieure correspondants non substitués en position 6 25 est illustrée par les comparaisons suivantes des données d'essai obtenues en utilisant le mode opératoire sur oreillette et muscle papillaire isolés de chat. On trouve que les pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite pour la 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone sont de 96% et 30 74% quand on fait un essai à 10 ng/ml, à comparer avec les augmentations correspondantes de 109 + 11,3% et 49,9 ± 8,4% pour la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone (amrinone) à une dose de 100 Hg/ml, c'est-à-dire dix fois la dose; on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de 3î l'oreillette droite pour la 3-amino-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyri-dine sont de 53% et 37% quand on les essaie à une dose de 3 ng/ml, à comparer aux augmentations correspondantes de 54,1 + 5,3% et de 33,6 + 4,4% pour la 3-amino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone à une dose de 30 ng/ml, c'est-à-dire dix fois la dose; on trouve que les 40 pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite pour le l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile et le 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyri-dinyl)nicotinonitrile sont de 45% et 51% pour le composé 6-méthylé et de 107% et 79% pour le composé 6-éthylé, à une dose de 3 |xg/ml, 45 à comparer aux augmentations correspondantes de 65% et 15% pour le l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile de la technique antérieure sans groupement alkyle en position 6 à une dose de 30 ng/ml, c'est-à-dire une dose dix fois supérieure; on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de so la force de l'oreillette droite pour le l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile sont de 135% et 102% à une dose de 10 Hg/ml tandis que le composé déméthylé en position 6 correspondant de la technique antérieure est inactif à une dose de 10 ng/ml; on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force du muscle 55 papillaire et de la force de l'oreillette droite pour la 6-méthyl-3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone sont de 68% et 41% à une dose de 30 ng/ml, à comparer aux augmentations correspondantes de 64% et 39% pour la 3-méthylamino-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone de la technique antérieure à une dose de 100 60 (ig/ml, c'est-à-dire plus de trois fois la dose.
On donne ci-dessous des exemples de composés actifs sur le plan cardiotonique de formule I où Q est un groupement carbamyle ou un atome d'halogène tandis que les composés 6-di(alkyle inférieur) de la technique antérieure correspondants sont décrits seulement 65 comme intermédiaires et non comme agents cardiotoniques: quand on l'essaie par l'essai in vitro sur les oreillettes et les muscles papillaires de chat, on trouve que le l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide présente des pourcentages d'augmentation
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de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite de 35% et 22% respectivement à une dose de 30 ng/ml et de 87% et 37% respectivement à une dose de 100 |J.g/ml; quand on l'essaie par le même procédé, on trouve que le 6-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinamide présente des pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite de 29% et 7% respectivement à 100 ng/ml et de 89% et 27% respectivement à 300 ng/ml; et, quand on l'essaie par le même mode opératoire, on trouve que la 3-bromo-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyri-dinone présente des pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite de 87% et 99% respectivement à une dose de 1 (ig/ml et de 107% et 58% respectivement à une dose de 10 |xg/ml.
L'activité cardiotonique nettement supérieure des composés à groupement (alkyle inférieur) en position 6 de formule I où Q est un atome d'hydrogène, par rapport aux composés non substitués en position 6 correspondants de la technique antérieure est illustrée par les comparaisons suivantes des données d'essai en utilisant le mode opératoire des oreillettes et muscles papillaires isolés de chat: on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force des muscles papillaires et de la force de l'oreillette droite pour la 6-méthyl-5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone sont de 115% et 48% quand on l'essaie à 10 ng/ml, à comparer avec les augmentations respectives correspondantes de 48% et 51% pour la 5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone de la technique antérieure à une dose de 100 ng/ml, c'est-à-dire dix fois la dose du composé de la présente demande; on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite pour la 6-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2(l H)-pyri-dine sont de 106% et 50% à une dose de 30 ng/ml, à comparer aux augmentations correspondantes de 48% et 51% pour la 5-(4-pyridi-nyl)-2(lH)-pyridinone à une dose de 100 Mg/ml, c'est-à-dire plus de trois fois la dose.
Comme exemple d'un composé de formule I où Q est un groupement carboxy actif sur le plan cardiotonique alors que les composés correspondants de la technique antérieure sans groupement alkyle inférieur en position 6 sont décrits seulement comme intermédiaires et non comme agents cardiotoniques, on trouve que l'acide 1,2-dihy-dro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinique quand on l'essaie par le même essai similaire sur des oreillettes et muscles papillaires de cobayes iti vitro, présente des pourcentages d'augmentation de la force du muscle papillaire et de la force de l'oreillette droite de 36% et 27% à 30 ng/ml respectivement et de 44% et 69% respectivement à 100 ng/ml.
Quand on les essaie par le mode opératoire sur le chien anesthé-sié décrit précédemment, les composés de formule I administrés par voie intraveineuse sous forme d'une seule injection de 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 et/ou 3,0 mg/kg provoquent une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25%, de la force de contraction cardiaque ou de la contractilité cardiaque avec seulement des changements faibles ou minimaux (moins de 25%) de la vitesse du cœur et de la pression sanguine. En outre, les composés de formule I à groupement alkyle inférieur en position 6 se sont révélés être nettement plus actifs comme agents cardiotoniques quand on les essaie dans ce mode opératoire que les composés correspondants de la technique antérieure sans groupement alkyle en position 6, comme le montrent les exemples suivants: on trouve que le pourcentage d'augmentation de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque pour la 3-amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone testée comme indiqué chez le chien anesthésié à 1,0 mg/kg par voie intraveineuse, est de 136% à comparer à l'augmentation de 125,67 ± 10,59% pour le composé 6-démèthylè correspondant, l'amrinone, essayé à dix fois la dose, c'est-à-dire à 10 mg/kg par voie intraveineuse; de même, on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force de contraction cardiaque pour la 3-amino-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridi-none essayée dans le même mode opératoire à des doses de 0,03 mg/kg et de 0,10 mg/kg par voie intraveineuse sont de 33% et 72% respectivement, à comparer aux augmentations de 24,67 + 3,15% et de 70,64 + 7,85% respectivement pour l'amrinone de la technique antérieure testée à dix fois les doses correspondantes, c'est-à-dire à 0,3 mg/kg et 1,0 mg/kg par voie intraveineuse; on trouve que les pourcentages d'augmentation de la contractilité cardiaque pour le l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotino-nitrile, testé par le même mode opératoire à des doses de 0,03 mg/kg et 0,10 mg/kg, sont respectivement de 49,5% et de 87,5%, à comparer aux augmentations de 44% et 78% respectivement pour le dérivé 6-déméthylê correspondant de la technique antérieure testé à 100 fois les doses correspondantes, c'est-à-dire à 3 mg/kg et' 10 mg/kg ou à comparer aux augmentations de 24,67 + 3,15% et 70,63 ± 7,85% respectivement pour l'amrinone de la technique antérieure testée à dix fois les doses correspondantes, c'est-à-dire à 0,3 mg/kg et 1,0 mg/kg respectivement; de même, on trouve que les pourcentages d'augmentation de la force de contraction pour le 6-éthyl-l,2-dihy-dro-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile testé par ce mode opératoire aux doses de 0,03 mg/kg et 0,10 mg/kg sont respectivement de 68,5% et 135% à comparer aux augmentations de 44% et 78% respectivement pour le composé 6-déméthylé correspondant de la technique antérieure quand on le teste à 100 fois les doses correspondantes, c'est-à-dire à-3 mg/kg et 10 mg/kg respectivement.
La présente invention inclut une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, la l-R,-3-Q-6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(lH)-pyridinone cardiotonique de formule I ou ses sels d'addition d'acides ou sels cationiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention décrit également l'augmentation de la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, par administration à ce patient d'une quantité efficace de ladite l-R,-3-Q-6-(alkyl inférieur)-5-PY-2(lH)-pyridinone de formule I ou de ses sels d'addition d'acides ou sels cationiques pharmaceutiquement acceptables. Dans le domaine clinique, le composé ou son sel sera normalement administré par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes po-sologiques.
Les compositions solides destinées à l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions solides, au moins un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc.
Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs acceptables sur le plan pharmaceutique, contenant des diluants inertes couramment utilisés dans le domaine comme l'eau et la paraffine liquide. En dehors des diluants inertes, de telles compositions peuvent également contenir des adjuvants, comme des agents mouillants et de mise en suspension, et des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, les composés pour l'administration par voie orale comprennent également des capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant ledit composant actif avec ou sans addition de diluants ou excipients.
Les préparations selon l'invention pour l'administration par voie parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses organiques et organiques stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspension sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, des émulsifiants et des agents de mise en dispersion.
Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles
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que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile immédiatement avant l'utilisation.
Les pourcentages de composants actifs dans ladite composition peuvent varier pour obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable selon le jugement du médecin en utilisant les critères suivants: voie d'administration, durée du traitement, taille et état du patient, puissance du composé actif et réaction du patient. Une dose efficace de composé actif peut seulement être déterminée par le clinicien en considérant tous ces critères s et en utilisant son meilleur jugement sur le comportement du patient.
r

Claims (11)

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1. l-Rr3-Q-5-PY-6-R-2(lH)-pyridinone de formule: Pï ^
dans laquelle Q est un atome d'hydrogène ou un radical amino, cyano, carbamyle, halo, alkylamino inférieur, di(alkyl inférieur)-amino, acylamino inférieur, carboxy ou carbalcoxy inférieur, R! est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou hy-droxyalkyle inférieur, R est un groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4-, 3- ou 2-pyridinyle ou 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, ou un de ses sels cationi-ques ou d'addition d'acides.
2. Composé selon la revendication 1, où R est un groupement méthyle ou éthyle et PY est un groupement 4-pyridinyle.
2
REVENDICATIONS
3. 3-Amino-6-méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinoneseIon la revendication 1.
4. 3-Amino-6-éthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone selon la revendication 1.
5 13. Composé de formule III où R est un groupement alkyle inférieur, R3 et R4 sont chacun un groupement alkyle inférieur et PY est un groupement 4-, 3- ou 2-pyridinyle ou 4-, 3- ou 2-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 8.
5. l,2-Dihydro-6-mêthyl-2-oxo-5-(4-pyridinyl)nicotinonitrile selon la revendication 1.
6. 6-Méthyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone selon la revendication 1.
7. 6-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-2(lH)-pyridinone selon la revendication 1.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle R représente un groupement cyano, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
12. Composition cardiotonique pour augmenter la contractilité cardiaque, caractérisé en ce qu'elle contient un support inerte acceptable sur le plan pharmaceutique et, comme composant actif, une quantité efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 7.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle Q représente un groupement carboxy, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant où Q représente un groupement cyano, par le procédé de la revendication 8, et qu'ensuite on hydrolyse le groupement cyano.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle Q est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare un composé correspondant où Q représente un groupement cyano par le procédé selon la revendication 8 où un groupement carboxy par le procédé selon la revendication 9, et qu'on chauffe le composé avec un acide minéral aqueux.
10
R:
Ri
3N
:N—CH=C-C-R
I II
PYO
(III)
avec un N-R,-a-cyanoacétamide de formule R,NH—C—CH — CN,
II
O
formules dans lesquelles R3 et R4 sont chacun un groupement alkyle inférieur et R; et PY sont tels que définis à la revendication 1, et, si on le désire, on transforme une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide ou on transforme un composé obtenu en un de ses sels cationiques.
11. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
R;
r;
^N-CH=C-C-R
I II
PYO
an)
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un groupement alkyle inférieur, avec le malonamide pour obtenir un composé de formule I où Q est un groupement carbamyle et R, est de l'hydrogène et, si on le désire, on transforme une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide ou on transforme un composé obtenu en un de ses sels cationiques.
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