NO822120L - Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidon-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidon-derivater.

Info

Publication number
NO822120L
NO822120L NO822120A NO822120A NO822120L NO 822120 L NO822120 L NO 822120L NO 822120 A NO822120 A NO 822120A NO 822120 A NO822120 A NO 822120A NO 822120 L NO822120 L NO 822120L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
formula
methyl
oxo
dimethyl
Prior art date
Application number
NO822120A
Other languages
English (en)
Inventor
George Sidney Sach
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO822120L publication Critical patent/NO822120L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse pyrimidon-derivater, en fremgangsmåte for deres fremstilling, sammensetninger inneholdende sådanne og deres bruk som histamin H^-antagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv endogen forbindelse i pattedyr, utøver sin virkning ved interaksjon med bestemte seter som kalles reseptorer. En reseptor-type er kjent som histamin H.j-reseptor (Ash og Schild, Brit. J. Pharrtiac. , 1 966 , 27, 427) og virkningene av histamin på disse reseptorer inhiberes av medikamenter som vanligvis omtales som "anti-histaminer" (histamin H^-antagonister), hvorav mepyramin er et kjent eksempel. En annen type histaminreseptorer er kjent som H2~reseptor (Black et al Nature 1972, 236, 385). Virkningene av histamin på disse reseptorer inhiberes ikke av mepyramin, men inhiberes av burimamid. Forbindelser som inhiberer virkningene av histamin i histamin I^-reseptorer kalles histamin E^-antagonister.
US patent 4.154.834 beskriver forbindelser med den generelle formel (1):
hvor Het er 2- eller 4-imidazolyl som eventuelt er substituert med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), halogen (fortrinnsvis klor eller brom), trifluormetyl eller hydroksymetyl; 2-pyridyl som eventuelt er substituert med en eller to grupper (som.kan være like eller forskjellige) valgt fra lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), lavere alkoksy (fortrinnsvis metoksy), halogen (fortrinnsvis klor eller brom), amino og hydroksy; 2-pyridyl hvortil er kondensert en fenyl, karbocyklisk eller cyklisk eter-ring inneholdende to oksygenatomer; 2- tiazolyl; 3-isotiazolyl som eventuelt er substituert med klor eller brom; 3-(1,2,5)-tiadiazolyl som eventuelt er substituert med klor eller brom, eller 2-(5-amino-1,3,4-tiadiazolyl); Y er svovel eller en metylengruppe; m er 0, 1 eller 2 og n er 2 eller 3, idet summen av disse er 3 eller 4 eller, når Y er metylen og Het er forskjellig fra en imidazol-ring, utgjør 2; Z er hydrogen eller lavere alkyl (fortrinnsvis metyl); X er oksygen eller svovel; A er en rett eller for-grenet alkylenkjede inneholdende 1-5 karbonatomer eller -(CH2)pW(CH2) - hvor W er oksygen eller svovel og summen av p og q er 1-4; Het' er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring valgt fra pyridin, pyridin-N-oksyd, furan, tiofen, tiazol, oksazol, isotiazol, imidazol, pyrimidin, pyrazin, pyridazin eller tiadiazol, hvor ringen eventuelt er substituert med en eller to grupper (som kan være like eller forskjellige) valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, hydroksy og amino, eller Het<1>er en pyridinring hvortil er kondensert en karbocyklisk eller cyklisk eter-ring inneholdende to oksygenatomer, eller Het' er en pyridin-, imidazol- eller tiazol-ring hvortil er kondensert en benzenring; og farmasøytisk akseptable salter derav. Disse forbindelser er angitt å ha kombinert histamin H^- og H2-antagonistisk virkning.
Spesielt beskriver US patent 4.154.834 forbindelser med formel (1) hvor Het er 2-pyridyl som har en substituent i 3- stilling, Y er metylen og Het<1>er substituert pyridyl. Det har nå vist seg at det relative H^til H2_aktivitetsnivå tiltar når pyridylgruppen, Het, har en substituent nummer to i 5-stillingen. Noen få forbindelser, som faller innenfor den generelle formel (1), har nå vist seg å være nyttige histamin h^-antagonister, dvs. for behandling av sykdommer som f.eks. bronkialastma, rhinitt, høyfeber og allergiske eksemer som alle har symptomer som kan tilskrives virkningen av histamin på H^-reseptorer.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (2) :
og farmasøytisk akseptable salter av disse; hvor R 1 er
2 3
halogen eller nitro; R er C._. alkyl; R er en C.,, alkylengruppe; og R er en 3-pyridyl; N-okso-3-pyridyl; 6-metyl-3-pyridyl; N-okso-6-metyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-3-pyridyl; 4,6-dimetyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl; 5,6-dimetyl-3-pyridyl; N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl; 4-pyridyl eller N-okso-4-pyridyl.
1
R kan representere hvilket som helst av halogenene fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis brom.
Eksempler på C^_^alkylgrupper for R 2 er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl og t-butyl, men fortrinnsvis metyl. -R 3- kan f.eks. være metylen, 1,2-etandiyl eller 1,3-propandiyl, fortrinnsvis 1,2-etandiyl eller 1,3-propandiyl.
Gruppen R 4 er fortrinnsvis en. eventuelt substituert 3-pyridylgruppe. Fortrinnsvis opptar en substituent 6-stillingen. R 4 er således 6-metylpyrid-3-yl.
Eksempler på forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: 2-[4-(5-nitro-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-mety1-pyrid-3-ylmetyl)-4-^-pyrimidon.
2-[4-(5-klor-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-mety1-pyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon;
2-[4-(5-jod-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-metyl-pyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon;
2-[4-(5-fluor-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-metyl-pyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon;
og deres farmasøytisk akseptable salter..
Eksempler pa forbindelser med de foretrukne R 1 og R<2>substituenter er: 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-metyl-pyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon: 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon;
2-[4-(5-brom-3-metyi-pyrid-2-yl)butylamino]-5-(6--hydroksymetylpyrid-3-ylmetyl) -4-pyr'imidon;
og deres farmasøytisk akseptable salter.
2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon har vist seg å ha den spesielle fordel at det, ulikt andre histamin -antagonister, ikke entrer sentralnervesystemet. Dette er blitt vist ved helkropps radiografi av rotte.
Forbindelser med formel (2) er vist og beskrevet som 4-pyrimidoner som foreligger i likevekt med de korresponderende 6-on tautomerer. Disse forbindelser eksisterer også i noe mindre grad som hydroksy-tautomerer, og pyrimidinringen kan også foreligge i følgende tautomere former:
Det er underforstått at samtlige av disse tautomere former faller innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel (2) danner farmasøytisk akseptable salter med farmasøytisk akseptable saltdannende syrer. Eksempler på slike syrer er saltsyre, svovelsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, melkesyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, metansulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, etandisulfonsyre, etansulfonsyre og
kamfersulfonsyrer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles etter en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse med formel (3):
12 3 eller et salt av denne, hvor R , R og R er som angitt for formel (2) med en forbindelse med formel (4):
4 6
hvor R er som angitt for formel (2) og R er en gruppe som er utskiftbar med amin, hvorpå, når R 4 er N-okso-6-metyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl eller N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl, den således oppnådde forbindelse med formel (2) omdannes til den korresponderende forbindelse med formel (2) hvor R 4 er 6-hydroksymetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl; og den oppnådde forbindelse med formel (2)
eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Forbindelser med formel (2) hvor R<4>er N-okso-6-metyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl eller N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl kan omdannes til de korresponderende forbindelser med formel (2) hvor R 4er 6-hydroksymetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl; ved omsetning med et organisk anhydrid f.eks. trifluoreddiksyreanhydrid.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (2) kan fremstilles etter standardmetoder som f.eks. ved å omsette en løsning av forbindelsen (2) med en løsning av syren.
Eksempler på R 6-grupper er C^_^alkyltio (spesielt metyltio), benzyltio, klor, brom og nitroamino, fortrinnsvis sistnevnte.
Reaksjonen kan utføres uten løsningsmiddel ved temperaturer på f.eks. 80-170°, fortrinnsvis 120-140° eller i et løsningsmiddel ved f.eks. reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Valget av løsningsmiddel avhenger av løselighets-egenskapene av reaktantene og betydningen av R . Som løsnings-middel foretrekkes pyridin, et picolin eller blandinger av picoliner, en C^_^alkanol, fortrinnsvis etanol eller 1-propanol, en C^_^alkanol, 1,2-etandiol, et keton, f.eks. aceton eller 2-butanon, en høytkokende alkoksyaryleter f.eks. anisol, eller et polart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksa-metylfosforamid, sulfolan, acetonitril eller nitrometan.
Forbindelser med formel (3) kan fremstilles etter en Sandmeyer-reaksjon med den korresponderende forbindelse med formel (3a):
det vil si ved diazotering av amihogruppen R 1 og utskifting av diazogruppen med halogen.
Forbindelser med formel (3) kan også fremstilles ved halogenering av den korresponderende forbindelse med formel (3b):
hvor R 2 og R 3 er som angitt i forbindelse med formel (2).
Fremstillingen av aminer med formel (3) hvor R^ spesielt er brom, er beskrevet i vår samtidig verserende UK patent-søknad nr. 8208749.
En forbindelse med formel (3c):
2 3 og salter av denne, hvor R og R er som angitt i forbindelse med formel (2) kan således fremstilles etter en fremgangsmåte som omfatter at en forbindelse med formel (3b):
eller et salt av denne, hvor R 2 og R 3 er som angitt i forbindelse med formel (2), omsettes med et elektrofilt bromeringsmiddel.
Eksempler på elektrofile bromeringsmidler er brom eller dibromcyanursyre i et polart medium som genererer Br<+>. Eksempler på sure media er oleum og fluorsulfonsyre. Br<+>kan også genereres fra hydrogenbromidsyre og bromidion i oksyderende eller oksyderende polare media. Hydrogenbromidsyre oksyderes f.eks. av svoveltrioksydløsninger til brom som ved dissosiasjon gir Br<+>. Svoveltrioksydet kan f.eks. være løst i et freon f.eks. 1,1,2-trifluortrikloretan eller i svovelsyre dvs. oleum. Hydrogenbromidsyre kan oppnås fra dihydrobromidsaltet av forbindelsen med formel (3b), spesielt når reaksjonen utføres under bruk av svoveltrioksyd og freon. Når svoveltrioksydløsningen er oleum, kan hydrogenbromid-syren utvikles fra et bromidsalt f .eks. et alkalimetallsalt,
spesielt kaliumbromid.
Forbindelser med formel (3b) danner nøytrale komplekser med svoveltrioksyd. Effekten av dette er at pyridinringen i forbindelsene med formel (3b) aktiveres for bromering.
Mediet er derfor fortrinnsvis et som løser svoveltrioksyd.
To foretrukne media for utføring av bromeringsreaksjonene er oleum og svoveltrioksyd i freon. Når mediet er oleum må dette i praksis være minst 20 vektprosent, fortrinnsvis minst 65 vektprosent. Jo mer konsentrert oleum, dess lavere er temperaturen som reaksjonen kan utføres ved. Er f.eks. mediet 20% oleum, fordrer reaksjonen høyere temperaturer på minst 100°C. Når mediet or 6"^?. olpwn •-'-•nksjonén utføres ved temperaturer f rn ti )'■ • -vis fira 50-60°C og spesielt 55-58°C.
Når mediet er svoveltrioksyd i freon utføres reaksjonen ved temperaturer fra romtemperatur og opp til tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet.
Forbindelser med formel (3) og (3a) kan også fremstilles ved å redusere en korresponderende cyanoforbindelse med formel (5) :
7 2 3
hvor R er halogen, nitro eller amino og R og R er som angitt i forbindelse med formel (2) med et reduksjonsmiddel som reduserer cyano til amino, uten å redusere gruppen R 7,
i et reaksjonsmedium som er inert overfor reagenser og produkt. Reduksjonsmidlet kan f.eks. være litiumaluminiumhydrid eller diboran. Reaksjonsmediet kan være en dialkyleter f.eks. dietyleter eller en cyklisk eter f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan. Når reduksjonsmidlet er litiumaluminiumhydrid eller diboran må reaksjonsmediet selvsagt være vann-fritt.
Forbindelser med formel (5) hvor R^ er amino kan også fremstilles ved å redusere den korresponderende nitrofor-bindelse med formel (5) hvor R 7er nitro. Reduksjonen kan utføres ved hydrogenering.
Forbindelser med formel (5) kan fremstilles ved å omsette et disubstituert klorpyridin med formel (6):
2 7 hvor R er.som angitt i forbindelse med formel (2) og R er halogen, nitro eller amino; med en malonsyre-ester med formel (7) :
hvor R 3 er som tidligere angitt og R er en esterdannende gruppe, i nærvær av en sterk base i et inert reaksjonsmedium, hvorpå produktet forsåpes og dekarboksyleres.
Spesielt kan gruppen R stå for etyl og den sterke base være natriumhydrid.
Reaksjonsmediet må i det vesentlige være inert overfor reagenser og produkt. Spesielt kan mediet være tørr tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (3b) kan også fremstilles ved
å omsette et alkalimetall-derivat av en forbindelse med formel (8):
hvor R 2 er som.angitt i forbindelse med formel (2) med en forbindelse med formel (9):
eller et salt av denne, hvor X er halogen og R 3 er som angitt i forbindelse med formel (2).
I forbindelsen med formel (9) kan X være klor, brom
eller jod. Spesielt er X klor.
Alkalimetall-derivatet kan være et litium-, natrium- eller kalium-derivat. Spesielt er det natrium-derivatet.
Alkalimetall-derivatet av forbindelsen med formel (8)
kan fremstilles in situ ved å omsette forbindelsen (8) med et alkalimetallamid (spesielt natriumamid, hvor alkalimetallet er natrium) fortrinnsvis med flytende ammoniakk som løsnings-middel,- eller et alkylalkalimetall (spesielt butyllitium, hvor alkalimetallet er litium) fortrinnsvis med en eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, som løsningsmiddel.
Reaksjonen utføres ved lave temperaturer. Når reaksjonen utføres.i flytende ammoniakk er temperaturen f.eks. ved, eller under kokepunktet for ammoniakk, og når et derivat med formel (8) utvikles in situ fra et alkylalkalimetall, utføres reaksjonen ved temperaturen for flytende nitrogen, fortrinnsvis i en inert atmosfære.
Forbindelser med formel (8) og (9) er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder.
Forbindelsene med formel (4) :
er kjent eller kan fremstilles i analogi med kjente fremgangsmåter som f.eks. beskrevet i US patent nr. 4.154.834 og
Europeisk patentpublikasjon nr. 17.679.
Forbindelser med formel (2) kan også fremstilles ved å omsette et guanidin med formel (10):
12 3 hvor R , R og R er som angitt i forbindelse med formel (2), med en forbindelse med formel (11):
hvor R 4 er som angitt i forbindelse med formel (4) og R 8er C-|_4 alkyl (spesielt etyl) benzyl eller fenyl.
Reaksjonen kan utføres ved oppvarming av guanidinet (10) med forbindelsen (11), eventuelt i et løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som korresponderer med esterfunksjonen i forbindelsen (11), dvs. R OH, ved høyere temperatur, fortrinnsvis i nærvær av en base, spesielt natriumalkoksydet NaOR gsom korresponderer med esterfunksjonen i forbindelsen (11) .
Guanidinene med formel (10) kan fremstilles ved å omsette et amin med formel (3) med en forbindelse med formel (12) :
hvor R 9er en utgående gruppe f.eks. metyltio eller 3,5-dimetylpyrazolyl.
Histamin H^-antagonistvirkningen av forbindelser med formel (2) kan demonstreres in vitro på marsvin ved ileum-testen. I denne test festes en isolert del av marsvinets
ileum Under strekk (500 mg) mellom en forankring og en transducer i et 10 ml vevsbad nedsenket i magnesiumfri Tyrbde-løsning under konstant lufting ved en temperatur på 30°C. Utgangssignalet fra transduceren forsterkes. Det forsterkede signal overføres deretter til en skriver. Avmålte histaminmengder tilsettes vevsbadet slik at histaminkonsentrasjonen økes trinnvis inntil kontraksjonskraften når et maksimum. Vevsbadet skylles deretter og påfylles ny magnesiumfri Tyrode-løsning inneholdende testforbindelsen. Løsningen får befinne seg i kontakt med vevet i 8 minutter, hvorpå avmålte histaminmengder igjen tilsettes inntil kontraksjonsmaksimum igjen er registrert. Forsøket gjentas med økende konsentrasjoner av testforbindelsen, og den histamindose som gir 50% av maksimum kontraksjon, registreres. Et dose-forhold (DR) beregnes ved å sammenligne de histaminkonsentrasjoner som trengs for å gi 50%. maksimal respons uten og med antagonist. En grafisk fremstilling av log DR-1 mot log D (konsentrasjonen av testforbindelsen) settes opp, og skjæringspunktet med log (DR-1) ordinaten tas som mål for aktiviteten (pA2~verdi). Forbindelsene i eksemplene 1-12 har pA2~verdier større enn 8.
Histamin H2-antagonistvirkningen av forbindelser med formel (I) kan demonstreres in vitro på marsvin ved atriura-testen. I denne test festes en spontant bankende isolert del av marsvinets høyre atrium under strekk (300 mg) mellom en forankring og en transducer i et 15 ml vevsbad nedsenket i McEwens-løsning under konstant lufting ved en temperatur på 37°C. Utgangssignalet fra transduceren forsterkes. Signalet overføres deretter til en skriver. Avmålte histaminmengder tilsettes vevsbadet slik at histaminkonsentrasjonen øker trinnvis inntil bankerytmen når et maksimum. Vevsbadet skylles deretter og påfylles ny McEwens-løsning inneholdende testforbindelsen. Løsningen holdes i kontakt med vevet i 60 minutter, hvorpå avmålte mengder histamin igjen tilsettes inntil maksimal rytme registreres. Forsøket gjentas med økende konsentrasjoner av testforbindelsen, og den histamindose som gir 50% av den maksimale takt, registreres. Et dose-forhold
(DR) beregnes ved å sammenligne de histaminkonsentrasjoner som trengs for å gi 50% maksimal respons uten antagonist og med antagonist. En grafisk fremstilling av log DR-1 mot log D (konsentrasjonen av testforbindelsen) settes opp, og skjæringspunktet med log (DR-1) ordinaten tas som mål for aktiviteten (pA2~verdi). Forbindelsene i eksemplene 1-12 har pA2~verdier på mindre enn 7,5.
Virkningene av forbindelsene (2) som histamin H^-antagonister kan demonstreres in vivo ved inhibering av histamin-indusert bronko-konstriksjon. Marsvin av begge kjønn anestetiseres ved intraperitoneal injeksjon av 90 mg/kg natrium-pentobarbiton. I trakea anbringes en kanyle. Dyret gis kunstig respirasjon med et fast luftvolum akkurat tilstrekkelig til inflatering av lungene. Det nødvendige trykk for lungeinflateringen styres av respiratorsystemet ved hjelp av en lavtrykks-transducer. Intravenøs injeksjon av histamin forårsaker dose-avhengige økninger i trykket for lungeinflateringen og avspeiler den bronko-konstriktoriske virkning av histamin. Histamin-responsen kan antagoniseres med histamin H^-reseptor-antagonister.
Dose-responskurvene for histamin fastlegges for 20, 40,
80, 160 og 320 nmol/kg. Antagonister gis deretter som intra-venøs injeksjon, og 5 minutter senere fastlegges en ny histamindose-responskurve, idet histamindosene økes etter behov. Virkningen av antagonisten kan kvantifiseres gjennom for-skyvningen mot høyre av histamindose-responskurven uttrykt som et dose-forhold. En serie av doser av antagonister kan gis til hvert dyr, hvorved dose-forholdene for hver antagonist-dose kan beregnes. Forbindelsene i de etterfølgende eksempler forårsaker en forskyvning av histamindose-responskurvene med et dose-forhold på 10 med doser på mindre enn 0,8 mikromol/kg i. v.
Virkningen av forbindelsene (2) som histamin H^-antagonister kan demonstreres in vivo ved inhiberingen av histamin-stimulert sekresjon av mavesyre fra lumen-perfuserte mavesekker av uretan-anestetiserte rotter. Denne fremgangsmåte er det henvist til i Ash&Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., 27, 247 (1966). Forbindelsene i de etterfølgende eksempler forårsaker 50% inhibering av maksimal syresekresjon ved doseringer på 0,1-30 mikromol/kg i.v.
For å benytte forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som histamin H^-antagonister, kan de formuleres som farmasøytiske sammensetninger etter vanlige farmasøytiske metoder.
Oppfinnelsen innbefatter også farmasøytiske sammensetninger som omfatter en forbindelse med formel (2) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelser med formel (2) og deres farmasøytisk akseptable salter kan gis topisk eller systemisk.
Topiske formuleringer for hudadministrasjon innbefatter lotions og kremer. Topiske formuleringer for administrering gjennom respirasjonstrakten innbefatter løsninger som kan gis via en inhalator som et aerosol eller et mikrofint inhalerbart pulver. Det virksomme stoff i et inhalerbart pulver har en partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikron, fortrinnsvis mindre enn 10 mikron. Det virksomme stoff befinner seg sammen med en fast bærer, f.eks. laktose, som har en partikkel-størrelse på mindre enn 50 mikron.
Systemisk administrering kan oppnås ved rektal, peroral eller parenteral administrering. En typisk suppositorie-formulering inneholder, den aktive forbindelse og et bindemiddel og/eller smøremiddel, f.eks. gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokstyper eller fett. Typiske parenterale sammensetninger består av løsninger eller suspensjoner av det virksomme stoff i en steril vandig bærer eller parenteralt akseptabel olje.
Forbindelser med formel (2) som er peroralt virksomme, kan formuleres som sirup, tabletter, kapsler og pastiller. Sirup-formuleringene består vanligvis av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen i en flytende bærer f.eks. etanol, glycerin eller vann med smakstilsetning eller farvemiddel. Når preparatet har kapselform, er det faste stoff i granulær form, eventuelt med et bindemiddel, innkapslet i et gelatinhylster. Er preparatet formulert som tabletter, kan ethvert farmasøytisk bærermateriale som rutinevis benyttes for fremstilling av faste formuleringer, benyttes. Slike bærermaterialer kan være f.eks. magnesiumstearat, stivelse, laktose, glukose, sukrose og cellulose. Fortrinnsvis fremstilles preparatene i form av enhetsdoser som f.eks. tabletter, kapsler eller avmålte aerosoler, slik at pasienten selv kan gi seg en enkelt dose.
Når det er hensiktsmessig, kan preparatene også inneholde små mengder bronkodilaterende midler og antastmatika, f.eks. sympatomimetiske aminer, spesielt isoprenalin, isoetarin, salbutamol, fenylefrin og efedrin; xantin-derivater, spesielt teofyllin og aminofyllin; og kortikosteroider, spesielt prednisolon og adrenalinstimulerende midler, spesielt ACTH. Som vanlig ledsages preparatene av en medisinsk bruksanvisning for den aktuelle behandling, i dette tilfelle som histamin H^-antagonist for behandling av f.eks. astma, høyfeber eller allergisk eksem..
Perorale enhetsdoser inneholder fortrinnsvis fra 1 til 200 mg av en forbindelse med formel (2) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en sådan, beregnet som fri base.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen vil vanligvis gis for behandling av rhinitt, høyfeber, bronkial astma eller allergisk eksem. En voksen pasient vil få en peroral dose på mellom 15 mg og 400 mg, fortrinnsvis mellom 15 mg og 200 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 1 mg og 50 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 10 mg, gitt 1 til 4 ganger daglig.
Eksempel 1
(a) 2-(2-cyanoetyl)malonsyredietylester (148,3 g) ble omsatt med natriumhydrid (15,3 g) i tetrahydrofuran ved 20°C. 2-klor-3-metyl-5-nitropyridin (100 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 100°C i 14 timer (noe tetrahydrofuran destillerte over). Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket, behandlet med kull og filtrert gjennom et silika-sjikt og deretter inndampet til tørrhet. Utkrystallisering av residuet fra etanol ga 4-(3-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis(karbetoksy)-smørsyre-nitril (99 g), smp. 64-65,5°C. (b) 4-(3-metyl-5-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis-(karbetoksy)-smørsyrenitril (99 g) ble omrørt i en blanding av etanol
(1200 ml) og natriumhydroksydløsning (1130 ml, molar) i 16 timer. pH-verdien ble redusert til 2 ved tilsetning av saltsyre og etanolen avdestillert. Produktet ble ekstrahert med kloroform som etterlot en olje (57,1 g).Oljen ble ekstrahert med fortynnet saltsyre (554 ml; 1,5N), ekstrahert om igjen med mer fortynnet saltsyr.e og de kombinerte syre-ekstrakter behandlet med kull, filtrert og deretter ekstrahert med kloroform som førte til 5-nitro-2-(3-cyanopropyl)-3-metylpyridin (49,5 g) smp. 51,5-53°C.
(c) 5-nitro-2-(3-cyanopropyl)-3-metylpyridin (5,9 g)
ble hydrogenert i etanol (150 ml) med palladium-på-kull (0,59 g å 10%) ved 140 kPa i 2,5 timer. Den filtrerte løsning ble konsentrert til tørrhet, hvorpå residuet ble behandlet med eter som førte til 5-amino-2-(3-cyanopropyl)-3-metylpyridin (4,70 g) smp. 103-105°C. (d) 5-amino-2-(3-cyanopropyl)-3-metylpyridin (23,0 g) ble redusert med litiumaluminiumhydrid (12,47 g) i en blanding av tetrahydrofuran (750 ml) og dietyleter (750 ml) i løpet av 3 timer, hvorved 5-amino-2-(4-aminobutyl)-3-metyl-pyridin (20,8 g) ble oppnådd som en rav-gul olje.
nmr (CDC13.) : Tilhørighet, 6 (ppm)
multiplisitet; -CH2£H2CH2NH2, 1,3-1,9, m;
3-CH3, 2,22, s; CH2 (CH2) 2CH_2NH2 , 2,6 - 2,8, m;
5- NH2, ca 3,5, bred resonans; 4-pyridyl proton, 6,77, d; 6- pyridyl proton, 7,88, d; (e) 5-amino-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin (5,11 g) i hydrogenbromidsyre (48%, 47 ml) ble omsatt med kobber(I)bromid (4,98 g) og kobberbronse (0,18 g). En løsning av natriumnitritt (2,45 g) i vann (16 ml) ble tilsatt ved 5-8°C i løpet av 45 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i ytterligere 1 time og deretter ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og hydrogerisulfidgass ledet gjennom under progressiv økning av pH til 11 ved tilsetning av natriumhydroksydløsning. De utfelte kobbersalter ble periodevis frafiltrert under prosessen. Produktet ble deretter ekstrahert med kloroform ved pH 11, som ga 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin (4,95 g) smp. 35-37°C.
(f) 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin (2,12 g)
og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (3,18 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (12 ml) i 9,5 timer. Pyridinen ble fjernet i vakuum og residuet ble avdampet igjen med n-propanol (2 x 50 ml), utgnidd med kloroform, filtrert og løsningen kromatografert på kiselgel i kloroform-metanol (10:1). Etter utkrystallisering fra etanol-eter ble det oppnådd 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)-butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-yl-metyl)-4-pyrimidon (2,44 g) smp. 151-152°C.
C21H24BrN50
Beregnet C, 57,01; H, 5,46; N, 15,83; Br, 18,06;
Funnet C, 56,83; H, 5,30; N, 15,69; Br, 18,11;
Eksempel 2
Omsetning av 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin, produktet fra eksempel 1(e) (0,5 g), med 2-metyltio-5-(pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,57 g) under betingelser som var analoge med de som er beskrevet i eksempel 1(f) ga 2-[ 4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)-butylamino ] -5-(pyrid-4-ylmetyl)-
pyrimidon (0,15 g) smp. 176-177,5°C.
C20<H>22<B>rN5O
Beregnet C, 56,08; H, 5,17; N, 16,35; Br, 18,65;
Funnet C, 56,18; H, 5,08; N, 16,45; Br, 18,43;
Eksempel 3
Omsetning av 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin, produktet fra eksempel 1(e) (1,04 g), med 2-nitroamino-5-(N-okso-6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (1,42 g) under betingelser som var analoge med de som er beskrevet i eksempel 1(f) ga 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)-butylamino]-5-(H-okso-6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,48 g) smp. 193-194,5°C.
<C>21<H>24<BrN>502
Beregnet C, 55,03; H, 5,28; N, 15,28; Br, 17,43;
Funnet C, 54,67; H, 5,41; N, 15,09; Br, 17,60;
Eksempel 4
2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(N-okso-6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (produktet fra eksempel 3)
(0,9 g), ble omsatt med trifluoreddiksyreanhydrid (1,65 g) i diklormetan (6 ml) i 2 døgn, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet løst i kloroform, kloroformløsningen vasket med 10% natriumbikarbonatløsning og kloroformløsningen inndampet til tørrhet, førte til 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)-butylamino]-5-(6-hydroksymetylpyrid-3-yl-metyl)-4-pyrimidon (0,42 g), smp. 61-70°C som igjen ble fast ved<*>ca. 120°C og smeltet igjen ved 160-165°C.
C21H24BrN502 -1,23H20
Beregnet C, 52,50;- H, 5,50; N, 14,58;
Funnet C, 52,34; H, 5,35; N, 14,49;
(Vekttap ved 40-80°C, 4,6% = 1,23 H20)
Eksempel 5
(a) Omsetning av 5-amino-2-(4-aminobutyl)-3-metyl-pyridin (produktet fra eksempel 1(d)) (1,5 g), med natriumnitritt, kobber(I)klorid, kobberbronse og saltsyre under analoge betingelser med dem som er angitt i eksempel 1(e) ga 5-klor-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin (1,0 g) smp. 118-120°C. (b) Omsetning av 5-klor-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin [fra eksempel 5(a)] (1,0 g) med 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (1,23 g) under betingelser analoge med dem som er beskrevet i eksempel 1(f) ga 2-[4-(5-klor-3-metyl-pyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,53 g) smp. 140-141°C.
C21H24C1 N50
Beregnet C, 6 3,39; H, 6,08; N, 17,60; Cl, 8,91;
Funnet C, 6 3,18; H, 6,22; N, 17,42; Cl, 9,18;
Eksempel 6
(a) 5-nitro-3-metyl-2-cyanopropylpyridin (2 g) i tetra-hydrof uran (20 ml) ble redusert med diboran (0,045 mol), i tetrahydrofuran (45 ml) i løpet av 140 minutter. Reaksjonsblandingen ble langsomt tilsatt til etanol (100 ml), omrørt i 1 time, surgjort med saltsyre (100 ml, molar), omrørt i 20 minutter og konsentrert til et lite volum. Løsningen ble vasket med kloroform, gjort alkalisk til pH 12 med natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform, hvilket resulterte i 3-metyl-5-nitro-2-(4-aminobutyl)pyridin, i form av en olje (0,9 g) nmr (CDCl-j): Tilhørighet, 6 (ppm) ,
multiplisitet; (CH2)2CH2NH2, 1,4-1,9,
m; NH_2, 1,98, bred s; 3-CH32 ,48 , s,
CH2(CH2)2CH2NH2, 2,7-3,1, m; 4-H pyridyl, 8,21,
d; 6-H pyridyl, 9,19, d.
(b) Produktet fra eksempel 6(a) (0,85 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i pyridin (5 ml) med 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (1,25 g) under nitrogen
i 6 timer. Pyridinen ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert på kiselgel i kloroform-metanol, hvorved det ble oppnådd 2-[4-(5-nitro-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,345 g) smp. 141-142°C.
<C>21<H>24<N>6°3
Beregnet C, 61,75; H, 5,92; N, 20,58;
Funnet C, 61,20; H, 5,92; N, 20,48;
Eksempel 7
(a) 5-amino-2-[4-aminobutyl]-3-metylpyridin (2,17 g)
i 20 % svovelsyre (25 ml) ved -5°C ble omsatt med en løsning av natriumnitritt (1 g) i vann (5 ml) i løpet av 20 minutter. Etter ytterligere 15 minutter ved -9°C ble reaksjonsblandingen tilsatt til en blanding av kaliumjodid (4 g) og kobber(I)jodid (0,5 g) i vann (65 ml) ved 10°C og deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Mettet natriumtiosulfatløsning (10 ral) ble tilsatt og pH justert til 12 med natriumhydroksyd. Kloroformekstraksjon av reaksjonsblandingen ga 5-jod-3-metyl-2- (4-aminobutyl)pyridin som en mørk olje (2,45 g).
nmr (CDCl^) Tilhørighet, 6 (ppm), multiplisitet; (CH2) 2CH2NH2, 1,4-2,0, m; NH_2, 1,69, s;
3- CH3, 2,28, s: CH_2 (CH2) 2CH2NH2 , 2,76, m;
4- H pyridyl, 7,75, m; 6-H pyridyl, 8,57, rn; (b) Produktet fra eksempel 7(a) (0,6 g) og 2-nitroamino-5- (6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,6 g) ble oppvarmet i pyridin (3 ml) i 5 timer. Etter fjerning av pyridinen i vakuum ble residuet kromatografert i kloroform-metanol på kiselgel, hvorved det ble oppnådd 2-[4-(5-jod-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon smp. 16 0-161,5°C.
Eksempel 8
(a) En avkjølt (0°C) blanding av 5-amino-2-[4-amino-butyl ]-3-metylpyridin (0,86 g) og fluorborsyre (5 ml) i etanol (30.ml) ble omsatt med amylnitritt (3 ml) i løpet av 15 minutter og deretter omrørt i ytterligere 15 minutter,
fortynnet med dietyleter ved 0°C, hvorved det ble oppnådd 5-diazo-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridinfluorborat (1,88 g) smp. 80-120°C (dekomp).
Dette salt (1,78 g) ble porsjonsvis tilsatt til petroleter (75 ml) under omrøring ved 95-100°C som ga en olje som gikk over til fast stoff ved avkjøling. Petroleteren ble avdekantert og faststoffet fordelt mellom vann og kloroform. pH-verdien av vannfasen ble hevet.til 13 med natriumhydroksyd og produktet ekstrahert med kloroform, hvorved det ble oppnådd 5-fluor-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin (0,69 g) som en rav-gul olje.
nmr (CDC13) Tilhørighet, 6 (ppm) multiplisitet; NH2,
1,39, bred s; CH2CH2CH2CH2NH2, 1,4-1,9, rn;
3-CH3, 2,3, s; CH_2 (CH2) CH2NH2, 2,6-2,8, m; 4-H pyridyl,
7,14, d av d; 6-H pyridyl, 8,19, d; (b) Produktet fra eksempel 8(a) (0,60 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i pyridin (3 ml) med 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-yl-metyl)-4-pyrimidon (0,86 g) i 7 timer, hvilket etter konsentrering, kromatografi i kloroform-metanol og utkrystallisering fra acetonitril, ga 2-[4-(5-fluor-3- . metylpyridyl-2-yl)butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon, (1,04 g) smp. 131,5-133,5°C.
<C>21<H>24<FN>5<0>
Beregnet C, 66,16; H, 6,35; N, 18,37;
Funnet C, 66,25; H, 6,36; N, 18,13;
Eksempel 9
Produktet fra eksempel 1(e) (2,1 g) og 2-nitroamino-5-(5,6-dimetyl-N-okso-pyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (2,51 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i pyridin (6 ml) i 13,5 timer. Pyridinen ble fjernet i vakuum og de siste rester av pyridin fjernet ved azeotropisk destillasjon med n-propanol.
Residuet ble deretter løst i varm metanol (50 ml) og uløst faststoff frafiltrert. Filtratet ble konsentrert i varm til-stand til et volum på 20 ml, hvorfra det ved avkjøling utfeltes hvite krystaller. Disse ble omkrystallisert fra etanol og dimetylformamid og ga 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butyl-amino] -5- (5 , 6 - cl ime ty lpy r i d-N-ok so-3-ylme tyl) - 4-pyrimidon (2,5 g) smp. 204-206°C.
<C>no<H>„,<BrN>c<O>-
22 26 5 2
Beregnet C, 55,81; H, 5,60; N, 15,00; Br, 17,23;
Funnet C, 55,93; H, 5,54; N, 14, 82; Br, 16,92;
Eksempel 10
Produktet fra eksempel 1 (e) (1,06 g) og 2-n.itroamino-5-(N-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (1,14 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i anisol (4 ml) i 7,5 timer. Anisolen ble fjernet i vakuum. Det resulterende residuum ble kromatografert på kiselgel i kloroform-metanol (4:1). Produktet ble utkrystallisert fra åcetonitril-vann (9:1) og ga 2-[4-(5-brom-3-metylpyridyl-2-yl)-butylamino]-5-(N-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,40 g) smp. 110-115°C.
<C>20<H>22<BrN>5°2
Beregnet C, 54,06; H, 4,99; N, 15,76; Br, 17,98;
C20H22BrN5°2 '°'62H2°
Beregnet C, 52,70; H, 5,14; N, 15,37; Br, 17,54;
Funnet C, 52,68; H, 4,92; N, 15,45; Br, 18,26;
Eksempel 11
En blanding av 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin, (0,68 g) og 2-nitroamino-5-(4,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,83 g) i anisol (25 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Petroleter ble tilsatt for utfelling av produktet som deretter ble kromatografert på en kiselgel-søyle som ble eluert med kloroform. Produktet ble utkrystallisert fra etylacetat og ga 2-[4-(5-brom-3-metyl-pyrid-2-yl)-butylamino]-5-(4,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,77 g) smp. 110-112°C.
C„nH_cN,-BrO • 1 ,27 H_0
2 2 26 5 2
Beregnet C, 55,00; H, 6,01; N, 14,58; Br, 16,63;
Funnet C, 54 ,87 ; H, 5,93; N, 14,38; Br, 16,33 ;
(Vekttap ved 40-1 10°C = 1,33 H2<D) .
Eksempel 12
En blanding av 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-metylpyridin, (0,68 g) og 2-nitroamino-5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,83 g) i anisol (25 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer. Et overskudd av petroleter ble tilsatt for utfelling av produktet som deretter ble kromatografert på en kiselgel-søyle i CHCl^. Produktet utkrystalliserte under eter og ga 2- [4-(5-brom-3-metyl-pyrid-2-yl)-butylamino]-5-(5,6-dimetyl-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon (0,6 g) smp. 126-8°C.
C^H^N^BrO' 0 ,6 H_0
22 lb o2
Beregnet C, 56,45; H, 5,87; N, 14,96; Br, 17,07;
Funnet C, 56,44; H, 5,68; N, 14,82; Br, 16,96;
Eksempel 13
Trifluoreddiksyreanhydrid (1,9 ml) ble blandet med en suspensjon av produktet fra eksempel 8 (1,6 g) i tørr diklormetan (10 ml) og blandingen henstillet i 2 døgn. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet løst i kloroform. Kloroformløsningen ble vasket med 10% natrium-bikarbonatløsning. Etter avdampning av kloroformen ble det oppnådd et faststoff (1,7 g) som ble utkrystallisert fra etanol (10 ml) ved tilsetning av vann (20 ml). Det oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra acetonitril-vann (9:1) og ga 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)-butylamino]-5-(5-metyl-6-hydroksymetylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,99 g)
smp. 136-141°C.
<C>22<H>26<BrN>5°2
Beregnet C, 55,93; H, 5,54; N, 14,82; Br 16,92;
<C>22<H>26BrN5O2-2,0 H20
Beregnet C, 51,97; H, 5,95; N, 13,78; Br, 15,72;
Funnet C, 51,82; H, 5,89; N, 13,83; Br, 15,48;
Eksempel 14
En løsning av 1,2-etandisulfonsyre (15,3 g) i metanol
(48 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-[4-(5-brom-3-metyl-pyrid-2-yl)-butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (20 g) i metanol (68 ml). Et faststoff utkrystall-isertes ved avkjøling og ble fjernet ved filtrering, vasket med kald metanol og tørket, hvilket førte til det nøytrale etansulfonatsalt av 2-[4-(5-brom-3-metylpyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-mety1-pyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (31 g) smp. 182-5°C.
<C_>.H0.N OBr•1,5C,HcOcS_-2H_0
21245 2662 2
Beregnet C, 37 ,75; H, 4,88; N, 9,17; S, 12,60; Br,10,71 Funnet C, 37 , 60 ; H, 4,78; N, 9,10; S, 12,30; Br,10,71
Eksempel 15
Et faramsøytisk preparat for peroral administrering inneholdende:
ble fremstillet ved å blande sammen ingrediensene A (hvor
eventuelt dibasisk kalsiumfosfat-dihydrat kan erstattes av laktose eller mikrokrystallinsk cellulose), tilsette en konsentrert løsning av polyvinylpyrrolidon og granulere, tørke og sikte de tørkede granulater, tilsette ingrediensene B til de tørre granulater og presse blandingen til tabletter inneholdende 5 mg, 25 mg, eller 50 mg av den fri base.
Eksempel 16
Et farmasøytisk injeksjonspreparat ble fremstillet ved å løse 2-[4-(5-brom-3-metyl-pyrid-2-yl)-butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon-hydrokloridsalt i sterilt vann slik at det oppnås en 1-5 vektprosent løsning. Løsningen klarnes ved filtrering og fylles over på ampuller som for-segles og steriliseres. En ampulle inneholder 2 ml av løsningen.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (2):
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor r'' er halogen oeg llRer ^ enr itr3o-p; yrR i2 dyelr ; C^N_-4 oaksloky-l3-; pyrR i3dyelr ; en 6 C-m^e_t^ yal-lk3y-plyenrgidryuplp;e N-okso-6-metyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl—3-pyridyl; 4,6-dimetyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl; 5,6-dimetyl-3-pyridyl; N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl; 4-pyridyl eller N-okso-4-pyridyl, karakterisert ved at en forbindelse med formel (3):
1 2 3 eller et salt av denne, hvor R , R og R er som angitt for formel (2), omsettes med en forbindelse med formel. (4):
4 6 hvor R er som angitt for formel (2) og R er en gruppe som er utskiftbar med amin, hvorpå, når R^ er N-okso-6-metyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl eller N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl, den således oppnådde forbindelse med formel (2) omdannes til den korresponderende forbindelse med 4 formel (2) hvor R er 6-hydroksymetyl-3-pyridy1; 6-hydroksy metyl-4-metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl og den oppnådde forbindelse med formel (2) eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav -1, karakterisert ved at R er brom.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R 2 er metyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1-3, karakterisert ved at R 4er.pyrid-3-yl, 6-metyl-pyrid-3-yl, 6-hydroksymetyl-pyrid-3-yl eller 5,6-dimetyl-6-pyrid-3-yl.
NO822120A 1981-06-27 1982-06-24 Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidon-derivater. NO822120L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8119906 1981-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO822120L true NO822120L (no) 1982-12-28

Family

ID=10522859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822120A NO822120L (no) 1981-06-27 1982-06-24 Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidon-derivater.

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4486434A (no)
EP (2) EP0068833B1 (no)
JP (4) JPS588080A (no)
KR (1) KR880001475B1 (no)
AT (2) ATE22891T1 (no)
AU (2) AU8535282A (no)
BG (1) BG38163A3 (no)
CS (1) CS241036B2 (no)
DD (1) DD202291A5 (no)
DE (2) DE3273782D1 (no)
DK (2) DK287082A (no)
ES (1) ES513469A0 (no)
FI (1) FI822281L (no)
GR (2) GR74926B (no)
HU (1) HU190396B (no)
IE (1) IE53348B1 (no)
IL (1) IL66125A (no)
JO (1) JO1185B1 (no)
NO (1) NO822120L (no)
NZ (1) NZ201077A (no)
PH (1) PH19680A (no)
PL (3) PL138524B1 (no)
PT (1) PT75074B (no)
SU (1) SU1232145A3 (no)
YU (1) YU138982A (no)
ZA (2) ZA824537B (no)
ZW (1) ZW13082A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (no) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
DE3376422D1 (en) * 1982-03-25 1988-06-01 Smith Kline French Lab Process for preparing 3,5-disubstituted 2-pyridylalkyl amines
GR78463B (no) * 1982-03-25 1984-09-27 Smith Kline French Lab
PT77287B (en) * 1982-10-01 1986-02-04 Smith Kline French Lab Compound
GB8319874D0 (en) * 1983-07-23 1983-08-24 Smith Kline French Lab Compounds
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
GB8601816D0 (en) * 1986-01-25 1986-02-26 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
GB8610867D0 (en) * 1986-05-02 1986-06-11 Smith Kline French Lab 3-hydroxypyridines
JP2679977B2 (ja) * 1986-09-19 1997-11-19 株式会社日立製作所 半導体集積回路
JPH03500535A (ja) * 1988-04-27 1991-02-07 キエフスキ　ナウチノ‐イススレドバテルスキ　インスティテュト　ファルマコロギイ　イ　トキシコロギイ 有機燐化合物中毒に対する解毒剤
US5216170A (en) * 1989-01-26 1993-06-01 Bayer Aktiengesellschaft (2-aminopropyl) pyridines useful as intermediates
KR100498005B1 (ko) * 2002-07-26 2005-07-01 주식회사 소하드 기능성 액상비료 및 그 제조방법
WO2004058828A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polymerization processes
US7443103B2 (en) * 2005-06-24 2008-10-28 General Electric Company High pressure lamp with lamp flicker suppression and lamp voltage control
AR073455A1 (es) * 2008-07-10 2010-11-10 Novartis Ag Sulfonas ciclicas con sustitucion de amino-bencilo utiles como inhibidores de bace, proceso de preparacion, composiciones farmaceuticas y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos o vasculares

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN146736B (no) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
MW5076A1 (en) * 1975-12-29 1978-02-08 Smith Kline French Lab Pharmacologicalle active compounds
US4216318A (en) * 1975-12-29 1980-08-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
US4227000A (en) * 1978-04-11 1980-10-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Intermediates in the process for making histamine antagonists
ZA792608B (en) * 1978-05-30 1980-06-25 Smith Kline French Lab Nitro compounds
US4255428A (en) * 1979-03-24 1981-03-10 Smith Kline & French Laboratories Limited 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
JPS55133379A (en) * 1979-04-05 1980-10-17 Smith Kline French Lab Pyrimidone compound
EP0017680B1 (en) * 1979-04-11 1982-04-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS55145683A (en) * 1979-04-26 1980-11-13 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
IE821533L (en) 1982-12-27
DE3273782D1 (en) 1986-11-20
PL137627B1 (en) 1986-07-31
DD202291A5 (de) 1983-09-07
EP0068834B1 (en) 1986-09-03
PT75074B (en) 1986-02-26
JPH0345073B2 (no) 1991-07-09
PL240628A1 (en) 1983-10-10
FI822281L (fi) 1982-12-28
IE53348B1 (en) 1988-10-26
JPS588079A (ja) 1983-01-18
AU8535282A (en) 1983-01-06
PT75074A (en) 1982-07-01
NZ201077A (en) 1985-09-13
JPS61233670A (ja) 1986-10-17
EP0068834A3 (en) 1983-04-06
YU138982A (en) 1985-03-20
JO1185B1 (en) 1983-11-30
JPS588080A (ja) 1983-01-18
PL138524B1 (en) 1986-09-30
FI822281A0 (fi) 1982-06-24
DK287082A (da) 1982-12-28
ZA824537B (en) 1983-05-25
IL66125A (en) 1986-01-31
JPS6328424B2 (no) 1988-06-08
IL66125A0 (en) 1982-09-30
AU8535182A (en) 1983-01-06
US4584381A (en) 1986-04-22
DE3273019D1 (en) 1986-10-09
PH19680A (en) 1986-06-13
US4444772A (en) 1984-04-24
US4486434A (en) 1984-12-04
ATE22891T1 (de) 1986-11-15
ATE21900T1 (de) 1986-09-15
JPS61233616A (ja) 1986-10-17
CS241036B2 (en) 1986-03-13
GR74925B (no) 1984-07-12
GR74926B (no) 1984-07-12
HU190396B (en) 1986-08-28
EP0068833A2 (en) 1983-01-05
ES8305755A1 (es) 1983-05-01
AU551066B2 (en) 1986-04-17
JPH0244812B2 (no) 1990-10-05
KR880001475B1 (ko) 1988-08-13
DK286982A (da) 1982-12-28
US4535163A (en) 1985-08-13
ZW13082A1 (en) 1982-09-29
PL137600B1 (en) 1986-07-31
BG38163A3 (en) 1985-10-15
KR840000533A (ko) 1984-02-25
CS480082A2 (en) 1985-06-13
EP0068833A3 (en) 1983-03-30
EP0068834A2 (en) 1983-01-05
ES513469A0 (es) 1983-05-01
ZA824580B (en) 1983-05-25
SU1232145A3 (ru) 1986-05-15
EP0068833B1 (en) 1986-10-15
PL237110A1 (en) 1983-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO822120L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrimidon-derivater.
OA13151A (en) Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors.
CH631981A5 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids
US4764519A (en) 3-hydroxypyridines
NO842963L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidion-derivater med histamin h,-antagonist-virkning
NO834777L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater
US4990507A (en) N-containing heterocyclic compounds, and composition comprising the same
CA1178960A (en) Pyrimidone derivatives
GB2101599A (en) Derivatives of 4-pyrimidone
Sach et al. Histamine H 1-antagonists
EP0206623B1 (en) Pyridine derivatives
JPH0633261B2 (ja) 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
CS241040B2 (cs) Způsob výroby pyrimidonových derivátů
EP0201198B1 (en) Pyridine derivatives
JPS62190183A (ja) ピリジン誘導体
JPS61246182A (ja) ピリジン誘導体