NO834777L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater

Info

Publication number
NO834777L
NO834777L NO834777A NO834777A NO834777L NO 834777 L NO834777 L NO 834777L NO 834777 A NO834777 A NO 834777A NO 834777 A NO834777 A NO 834777A NO 834777 L NO834777 L NO 834777L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
alkyl
pyridine
oxo
methyl
Prior art date
Application number
NO834777A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert John Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO834777L publication Critical patent/NO834777L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse pyridin-derivater som kan benyttes som histamin -antagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv endogen forbindelse i pattedyr, utøver sin virkning ved interaksjon med bestemte seter som kalles reseptorer. En reseptortype er kjent som histamin r^-reseptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427), og virkningen av histamin på disse reseptorer inhiberes av medikamenter som vanligvis omtales som "anti-histaminer" (histamin -antagonister), hvorav mepyramin er et kjent eksempel.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formel (1):
og farmasøytisk akseptable salter derav; hvor
R 1 og R 2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, c-]_6~alkyl, Cj^alkoksy eller halogen;
R er C, ,alkyl, C-, 0cykloalkylC. ,alkvl, eventuelt substituert
1 —b j — o I —D
fenyl eller eventuelt substituert fenylCj _6alkyl, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere C^^alkyl, c-]_6~ alkoksy, halogen eller hydroksygrupper; eller er eventuelt substituert pyridyl eller eventuelt substituert pyridylC^_galkyl, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere Cj_6alkyl eller _6alkoksygrupper eller halogenatomer;
a er fra 2 til 4
b er fra 1 til 6
R 4 er hydrogen, eventuelt substituert fenyl, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere C^^alkyl, C^_^- alkoksy, nitro eller hydroksygrupper eller halogenatomer, eller en metylendioksygruppe,
eller er en eventuelt substituert pyridylgruppe, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere 1 -b,,alkyl eller C.j _galkoksygrupper eller halogenatomer;
eller er en C-^gCykloalkylgruppe;
eller er N-okso-3-pyridyl; N-okso-6-metyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl; N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl eller N-okso-4-pyridyl
eller er en pyridongruppe, hvor nitrogenatomet eventuelt er substituert med C, ,alkvl.
1 — b
Eksempler på _galkylgrupper for R 1, R 2 og R 3er metyl, etyl og n-propyl.
Eksempler på Cj _galkoksygrupper for R<1>og R 2er metoksy, etoksy og n-propoksy.
12
Eksempler på halogener for R og R er fluor, klor og brom.
R kan være hydrogen, halogen, spesielt brom, eller C^_galkyl, spesielt metyl. 2 12 Fortrinnsvis er R hydrogen, og helst er både R og R hydrogen.
Fortrinnsvis er a 3 eller 4.
Når R 3 er C^^alkyl, kan gruppen være metyl eller propyl.
Når R"^ er en eventuelt substituert fenyl- eller fenyl-C^_galkyl eller betyr pyridyl eller pyridylC^_galkyl, inneholder fenyl- eller pyridyldelen fortrinnsvis maksimalt to substituenter.
Nar R 4 er en eventuelt substituert fenylgruppe, inneholder den fortrinnsvis maksimalt to substituenter eller en metylendioksygruppe. Når R 4 er pyridyl, inneholder den fortrinnsvis maksimalt to substituenter.
Eksempler på Cj_galkyl-substituenter for de eventuelt substituerte fenyl, de eventuelt substituerte pyridyl og de ev3 entuelt substituerte fenyl- og pyridylC.. ~,alkylgrupper for R , de eventuelt substituerte fenyl og eventuelt substituerte pyridylgrupper for R4».og den eventuelle substituent for
pyridongruppen for R 4, er metyl og etyl.
Eksempler på _6alkoksy-substituenter for de eventuelt substituerte fenyl, de eventuelt substituerte pyridyl og de eventuelt substituerte fenyl- og pyridylCj _6alkylgrupper for R"^, og de eventuelt substituerte fenyl og eventuelt substituerte
4
pyridylgrupper for R , er metoksy og etoksy.
Eksempler på halogen-substituenter for de eventuelt substituerte fenyl, de eventuelt substituerte pyridyl og de eventuelt substituerte fenyl- og pyridylC^_galkylgrupper for R^, er fluor, klor og brom.
Eksempler på halogen-substituenter for de eventuelt substituerte fenyl- og pyridylgrupper for R 4, er fluor, klor og brom.
Eksempler på eventuelt substituerte fenylgrupper for R^ og for fenyldelen av en fenvlC1 , —b,alkylgruppe for R 3, er fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-bromfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-metoksyfenyl eller 4-metylfenyl. Når R 3 er en eventuelt substituert pyridyl- eller pyridylC^_galkylgruppe, kan den være en eventuelt substituert 2-, 3- og 4-pyridylgruppe.
Eksempler på substituerte pyridylgrupper og på pyridyldelen av pyridylC^_galkylgruppen for R 3, er 5-fluor-2-pyridyl, 5-klor-2-pyridyl og 5-brom-2-<p>yridyl.
Eksempler på Co -, — o 0cykloalkv^ lC. \ — b,alkylgrupper for R<3>, er cyklopentylmetyl og cykloheksylmetyl.
b kan være for eksempel 1, 2 eller 3, fortrinnsvis 1.
Eksempler på eventuelt substituerte fenylgrupper for R<4>
er fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-nitro-4-hydroksyfenyl og 3,4-metylendioksyfenyl.
Når fenylgruppen R er substituert, er substituentene fortrinnsvis i 3- og/eller 4-stilling i forhold til tilknytnings-punktet for (CH2)^-gruppen.
Eksempler på eventuelt substituerte pyridylgrupper for
R 4 er 2-pyridyl, 5-fluor-2-pyridyl, 5-klor-2-pyridyl og 5-brom-2-pyridyl, 3-pyridyl, 4,6-dimetyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, 4-pyridyl og spesielt 6-metyl-3-pyridyl.
Eksempler på Co _, — o 0cvkloalkv"lgrupper for R 4 er cvklopentvl og cykloheksyl.
Pyridongruppen R 4 har følgende isomerer (a) til (f): 2-oksopyrid-5-yl 2-oksopyrid-3-yl 4-oksopyrid-3-yl
2-oksopyrid-4-yl 2-oksopyrid-6-yl 4-oksopyrid-2-yl hvor R~* er hydrogen eller en _galkylgruppe.
Ved referanse til pyridon er det følgelig underforstått at alle disse isomerer er inkludert om ikke sammenhengen fordrer noe annet.
Når R 5 er hydrogen, kan pyridongruppen også foreligge som en enol-tautomer. Denne keto-enol tautomerisme representeres av følgende del-struktur:
Eksempelvis kan isomer (d) foreligge i de to tautomere former:
Fortrinnsvis er R 4-gruppen en isomer av formel (d).
Forbindelsene med formel (1) danner farmasøytisk akseptable salter med farmasøytisk akseptable salt-dannende syrer. Eksempler på slike syrer er saltsyre, svovelsyre, hydrogenbromidsyre, fosforsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, melkesyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, metansulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, etandisulfonsyre, etansulfonsyre og kamfer-sulfonsyre.
Forbindelser med formel (1) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (2) :
12 3 hvor R , R , R og a er som angitt ved definisjonen av formel (1) (hvor hydroksygrupper i R^ eventuelt er beskyttet);
med en forbindelse med formel (3):
hvor R er hydrogen, eventuelt substituert fenyl, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere C. ,alkyl, C„ r-1-6 - 1-6 alkoksy, nitro eller eventuelt beskyttede hydroksygrupper eller halogenatomer, eller en metylendioksygruppe,
eller er en eventuelt substituert pyridylgruppe, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere Cj_galkyl eller _galkoksygrupper eller halogenatomer;
eller er en C^gCykloalkylgruppe,
eller er N-okso-3-pyridyl; N-okso-6-metyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl; eller N-okso-4-pyridyl,
eller er en pyridingruppe, substituert med en beskyttet hydroksygruppe, eller en pyridongruppe, hvor nitrogenatomet er substituert med 1-6 ..alkyl;?
b er som angitt under definisjonen av (1); R er en gruppe som er utskiftbar med amin, hvorpå eventuelle hydroksybeskyttende grupper fjernes; og de oppnådde forbindelser med formel (1), hvor R 4er N-okso-6-metyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl; eventuelt omdannes til de korresponderende forbindelser med formel (1), hvor R 4 er 6-hydroksymetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl; og når R 4-gruppen i det oppnådde produkt er 4-hydroksyfenyl, den eventuelt omdannes til 4-hydroksy-3-nitrofenyl; hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (1) eventuelt omdannes til et salt.
Forbindelsene med formel (1), hvor R 4 er N-okso-6-metyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; eller N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl, kan omdannes til de korresponderende forbindelser med formel (1), hvorR<4>er 6-hydroksymetyl-3-
pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl; eller 6-hydroksy-metyl-5-metyl-3-pyridyl; ved omsetning med et organisk anhydrid, for eksempel trifluoreddiksyreanhydrid.
Eksempler på hydroksybeskyttende grupper er metoksymetyl, metyltiometyl, tetrahydropyranyl, arylmetyl, f.eks. benzyl, C^_galkyl, f.eks. metyl, og alkanoyl, f.eks. formyl eller acetyl.
Disse beskyttelsesgruppene kan fjernes etter standardmetoder, for eksempel sur eller basisk hydrolyse, når den beskyttende gruppe er C^_galkanoyl eller C^_galkyl.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (1) kan fremstilles etter standardmetoder, eksempelvis ved å omsette en oppløsning av forbindelsen med formel (1) med en oppløsning av syren.
Bruken av beskyttende grupper er behandlet i J. F. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 19 73, Plenum Press,
IBSN 0-306-30717-0.
Eksempler på R 7-grupper er Cn . — b,alkyltio (spesielt metyltio), benzyltio, klor, brom og fortrinnsvis, nitroamino.
Omsetningen kan utføres uten oppløsningsmiddel ved for-høyet temperatur, for eksempel ved 8 0-170°, fortrinnsvis 120-14 0°, eller i et oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, for eksempel ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Valget av oppløsningsmiddel avhenger av reaktantenes løselighets-forhold. Som oppløsningsmiddel benyttes fortrinnsvis pyridin,
et pikolin eller en blanding av pikoliner, en C^^alkanol, fortrinnsvis etanol eller 1-propanol, 1,2-etandiol, en høyt-kokende alkoksyaryleter, f.eks. anisol-, eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid eller sulfolan.
Forbindelser med formel (2) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (4): hvor R 1 og R 2og a er som angitt under definisjonen av formel (1), med en forbindelse med formel 05):
hvor R 3 er som angitt under definisjonen av formel (2), og hvor eventuelle hydroksygrupper er beskyttet, og hvor X er halogen, i nærvær av en sterk base.
Eksempler på hydroksy-beskyttende grupper for R"^ er allerede diskutert. Disse kan innføres etter standardmetoder.
Forbindelser med formel (4) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (6): hvor R 1 og R 2 er som angitt under definisjonen av formel (1) og X er halogen, med et amin med formel (7):
Forbindelser med formel (2) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (8):
1 2 3 hvor R , R og R er som angitt under definisjonen av formel (2), hvor eventuelle hydroksygrupper er beskyttet, med en forbindelse med formel (9):
hvor a er som angitt under definisjonen av formel (1), X er halogen og R g er en beskyttet aminogruppe, i nærvær av en sterk base, hvoretter beskyttelsesgruppen fjernes.
Som eksempel på beskyttede aminogrupper for R g, kan navnes ftalimido. I formel (5), (6) og (9) kan X være klor, brom eller jod.
De sterke basene kan for eksempel være alkalimetall-hydrider, spesielt natriumhydrid. Reaksjonen utføres i nærvær av et polart oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylsulfoksyd.
Den beskyttede aminogruppe kan omdannes til amino etter standardmetoder, eksempelvis ved omsetning med konsentrert saltsyre eller hydrazin dersom det er tale om en ftalimido-gruppe.
Forbindelser med formel (3) er enten kjent eller syntet-iserbare etter kjente metoder som f.eks. beskrevet i U.K.patent 1.595.291, US-patent 4.154.834, Europeisk patentspesifikasjon 17679, Europeisk patentpublikasjon 82.303310.5 og U.K.patent-søknad 8234513.
Forbindelsene med formel (5) til (9) er kjent eller lar seg fremstille ved kjente fremgangsmåter.
Histamin -antagonistvirkningen av forbindelser med formel (1) kan demonstreres in vitro på marsvin ved ileumtesten. I denne test festes en isolert del av marsvinets ileum under strekk (500 mg) mellom en forankring og en transducer i et 10 ml vevsbad nedsenket i magnesiumfri Tyrode-oppløsning under konstant lufting ved en temperatur på 30°C. Utgangssignalet fra transduceren forsterkes. Det forsterkede signal overføres deretter til en skriver. Avmålte histaminmengder tilsettes vevsbadet slik at histaminkonsentrasjonen økes trinnvis inntil kontraksjonskraften når et maksimum. Vevsbadet skylles deretter og påfylles ny magnesiumfri Tyrode-oppløsning inneholdende testforbindelsen. Oppløsningen får befinne seg i kontakt med vevet i 8 minutter, hvorpå avmålte histaminmengder igjen tilsettes inntil kontraksjonsmaksimum igjen er registrert. Forsøket gjentas med økende konsentrasjoner av testforbindelsen, og den histamindose som gir 50 % av maksimum kontraksjon, registeres. Et dose-forhold (DR) beregnes ved å sammenligne de histaminkonsentrasjoner som trengs for å gi 50 % maksimal respons uten og med antagonist. En grafisk fremstilling av log DR-1 mot log D (konsentrasjonen av testforbindelsen) settes opp, og skjæringspunktet med log (DR-1)-ordinaten tas som mål for aktiviteten (pA2~verdi). Forbindelsene i de etterfølgende eksempler har en pA2~verdi større enn 6.
Virkningen av forbindelsene med formel (1) som histamin
-antagonister kan vises in vivo ved inhibering av histamin-indusert bronkokonstriksjon. Marsvin av begge kjønn anesteti-seres herunder ved intraperitoneal injeksjon av natriumpento-barbiton, 90 mg/kg. Trakea kanyliseres. Dyret gis kunstig respirasjon med et fast luftvolum, akkurat nok til oppblåsing av lungene. Det nødvendige trykk til formålet styres fra
respirasjonssystemet av en lavtrykks-transducer. Intravenøs injeksjon av histamin forårsaker dose-avhengige økninger i det nødvendige trykk for lunge-oppblåsningen som avspeiler den bronkokonstriktoriske virkning av histamin. Histaminresponsen kan antagoniseres ved bruk av histamin -reseptor antagonister.
Dose-résponskurver for histamin ble fremstillet for 20, 40, 80, 160 og 320 nmol/kg. Antagonister ble deretter injisert intravenøst, hvorpå det 5 minutter senere ble fremstillet en ny histamin dose-responskurve, idet histamindosen ble øket etter behov. Antagonistvirkningen kan beregnes ut fra dose-respons-kurvens forskyvning mot høyre. En serie antagonistdoser gitt til hvert dyr, muliggjør beregning av dose-forhold for hver enkelt antagonistdose.
For å benytte forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen som histamin -antagonister, kan de tilberedes som farmasøytiske preparater etter vanlig farmasøytisk teknikk.
Farmasøytiske preparater kan omfatte en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk akseptable salter kan administreres topisk eller systemisk.
Preparater for topisk hudadministrasjon innbefatter lotions og kremer. Preparater for topisk administrasjon gjennom respirasjonstraktus innbefatter oppløsninger for tilførsel via en nebulisator eller som et aerosol eller et mikrofint forstøv-bart pulver. Virkestoffet i et forstøvbart pulver har en partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikron, fortrinnsvis mindre enn 10 mikron. Det benyttes i blanding med et fast bæremiddel, for eksempel laktose, med en partikkelstørrelse på mindre enn 50 mikron.
Systemisk kan preparatene gis ved rektal, oral eller parenteral administrasjon. Suppositorie-preparater inneholder virkestoffet sammen med et bindemiddel og/eller glattemiddel, for eksempel gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fett. Typiske parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av virkestoffet i et sterilt, vandig bæremiddel av en parenteralt akseptabel olje.
Forbindelser med formel (1) som er peroralt virksomme,
kan fremstilles som siruper, tabletter, kapsler og pastiller.
Et sirup-preparat består i alminnelighet av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen i et flytende bæremiddel, for eksempel etanol, glycerin eller vann, sammen med et aroma-eller farvestoff. Når preparatene har kapselform, er fast-stoffet i granulær form, eventuelt sammen med et bindemiddel, innkapslet i et gelatinhylster. I tablettpreparater kan ethvert hensiktsmessig farmasøytisk bæremiddel for fremstilling av faste preparater benyttes. Eksempler på slike bæremidler er magnesiumstearat, stivelse, laktose, glukose, sukrose og cellulose. Preparatene har fortrinnsvis form av enhetsdoser, for eksempel tabletter, kapsler eller avmålte aerosoler, slik at pasienten kan gi seg selv en enkeltdose.
Når det er hensiktsmessig, kan små mengder bronko-dilatorer og antiastmatika, for eksempel sympatomimetiske aminer, spesielt isoprenalin, isoetarin, salbutamol, fenyl-efrin og efedrin; eksantin-derivater, spesielt teofyllin og aminofyllin; og kortikostereoider, spesielt prednisolon og adrenalinstimulanter, spesielt ACTH, inkluderes. Som vanlig, vil preparatene i alminnelighet være ledsaget av en bruksanvisning for den aktuelle behandling, i dette tilfelle som en histamin -antagonist for behandling av for eksempel astma, høysnue eller allergisk eksem.
Hver dose for peroral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 5 til 200 mg av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som fri base.
De farmasøytiske preparatene vil normalt bli gitt for behandling av rhinitt, høysnue, bronkial astma eller allergisk eksem. Peroral dosering til en voksen pasient vil ligge mellom 15 mg og 4 00 mg, fortrinnsvis mellom 15 mg og 200 mg, og de intravenøse, subkutane eller intramuskulære doser mellom 1 mg og 50 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 10 mg av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den fri base. Preparatene gis 1 til 4 ganger daglig.
Eksempel 1
i) 2-brompyridin (20 g), 1,3-diaminopropan (47 g) og pyridin (13 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Blandingen ble inndampet for å fjerne diamino-propanoverskuddet og residuet tatt opp i vann. Etter justering av pH til 14, ble det foretatt ekstraksjon med kloroform. Ekstraktene ble tørket (I^CO^) og inndampet, hvorpå residuet ble destillert under redusert trykk til 2-(3-aminopropylamino)-pyridin 13,3 g (70 %) kp. 90-91°C, 0,02 mm Hg.
ii) Til en suspensjon av natriumhydrid (0,82 g) i DMSO (20 ml) ble det tilsatt 2-(3-aminopropylamino)pyridin (4,7 g). Blandingen ble omrørt og langsomt oppvarmet under nitrogen.til 8 5°C. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og tilsatt jodmetan (4,41 g) i DMSO (5 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 35°C. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter, ble det tilsatt vann (200 ml) og den resulterende blanding ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann etter-fulgt av 2N saltsyre. De sure vaskevæskene ble justert til pH 14 (NaOH) og ekstrahert igjen med kloroform. Dette endelige ekstrakt ble tørket (K^OO^) og inndampet til 3,84 g olje. Kromatografi (kiselgel, 10 % ammoniakalsk metanol/diklormetan) førte til 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin 2,0. g (39 %) i form av en olje.
iii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (0,81 g) og 2-metyltio-5-fenyletylpyrimid-4-on (1,0 g) ble sammen oppvarmet i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 26 timer. Etter inndampning, ble residuet omkrystallisert to ganger
fra etanol og deretter fra aceton til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylaminoJ-5-fenyletylpyri^-4-on, 0,68 g (46 %) srap. 134-136°C.
<C>21<H>25<N>5<0>
Funnet: C, 69,42; H, 7,10; N, 19,29.
Beregnet: C, 69,40; H, 6,83; N, 19,27%
Eksempel 2
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino)pyridin (1,0 g) og 2-nitroamino-5-benzylpyrimid-4-on (1,23 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (3 ml) under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble inndampet, residuet utkrystallisert fra etyl-acetat/vann (spor) og kromatografert (kiselgel, kloroform). Dobbelt omkrystallisering fra etylacetat/vann førte til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-benzylpyrimid-4-on 0,3 H20, 1,01 g (57 %) smp. 75-85°C. (mykner).
<C>20H23<N>5<O>0,3H20
Funnet: C, 67,61; H, 6,68; H, 19,73.
Beregnet: C, 67,70; H, 6,70; N, 19,74 %.
Eksempel 3
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (0,74 g) og 2-metyltio-5-(2-klorbenzyl)pyrimid-4-on (1,0 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 28 timer. Etter inndampning, ble residuet omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(2-klorbenzyl)pyrimid-4-on 0,5 H20, 0,87 g (59 %) smp. 47-49°C.
C20H22<C>1N5° 0,5H2°
Funnet: C, 6 0,95; H, 5,61; N, 17,59; Cl, 9,31 Beregnet: C, 61,20; H, 5,90; N, 17,84; Cl, 9,03 %.
Eksempel 4
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (0,74 g) og 2-metyltio-5-(3-klorbenzyl)pyrimid-4-on (0,8 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 26 timer. Etter inndampning, ble residuet omkrystallisert tre ganger fra etanol/vann til 2 —[3 —(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(3-klorbenzyl)pyrimid-4-on 1 H20, 0,7 g (58 %) smp. 105-107°C.
<C>20<H>22ClN5O H20
Funnet: C, 59,70; H, 6,04; N, 17,71; Cl, 8,54. Beregnet: C, 59,77; H, 6,02; N, 17,43; Cl, 8,82 %.
Eksempel 5
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (0,66 g) og 2-metyltio-5-(3,4-diklorbenzyl)pyrimid-4-on (1,0 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter inndampning, ble residuet omkrystallisert tre ganger fra etanol/vann til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(3,4-diklorbenzyl)pyrimid-4-on 0,25 H20, 1,0 g (70 %) smp. 104-106°C
C20H21C12N5° °'25 H2°
Funnet: C, 57,01; H, 5,24; N, 16,63; Cl-, 16,49 Beregnet: C, 56,81; H, 5,13; N, 16,56; Cl, 16,77 %
Eksempel 6
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (1,98 g) og 2-metyltio-5-(4-hydroksybenzyl)pyrimid-4-on (2,48 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (5 ml) under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Etter inndampning, ble residuet utgnidd med vann (pH justert til 7,0 med 2N saltsyre). Omkrystallisasjon fra etanol/vann og deretter fra metanol førte til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(4-hydroksybenzyl)pyrimid-4-on, 2,4 g (66 %), smp. 109-111°C (analyseprøve fra metanol).
C20H23N5°2 °'35<H>2°
Funnet: C, 64,62; H, 6,34; N, 18,91
Beregnet: C, 64,62; H, 6,43; N, 18,84 %.
Eksempel 7
2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5(4-hydroksybenzyl)pyrimid-4-on (1,5 g) ble løst opp i salpeter-syre (2N, 3 0 ml). Etter henstand i 30 minutter ble pH hevet til ca. 6,5 med natriumhydroksyd og presipitatet kromatografert (kiselgel, gradienteluering kloroform/metanol 1:0 til 10:1). Dobbelt omkrystallisering fra metanol/vann førte til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)-propylamino]-5-(4-hydroksy-3-nitro-benzyl)pyrimid-4-on 1,2 H20, 0,81 g (46 %) smp. 90-93°C.
C20H22N6°4 1'2 H2°
Funnet: C, 55,39; H, 5,4; N, 19,41.
Beregnet: C, 55,60; H, 5,69; N, 19,45 %.
Eksempel 8
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(4-brombenzyl)pyrimid-4-on (1,56 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (3 ml) under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble inndampet og residuet omkrystallisert tre ganger fra etanol til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propyl-amino] -5- (4-brombenzyl) pyrimid-4-on, 1,45 g (67 %)
smp. 178-179°C.
<C>20<H>22<B>rN5O
Funnet: C, 55,96; H, 5,17; N, 16,6; Br, 18,79 Beregnet: C, 56,08; H, 5,18; N, 16,35; Br, 18,66 %.
Eksempel 9
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (0,81 g) og 2-metyltio-5-(4-metylbenzyl)pyrimid-4-on (1,0 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 26 timer. Blandingen ble inndampet og residuet omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propyl-amino]-5-(4-metylbenzyl)-pyrimid-4-on 0,8 H20, 0,8 g (52 %) smp. ubestemt.
<C>21<H>25<N>5<0>0,8H20
Funnet: C, 66,88; H, 7,16; N, 18,55.
Beregnet: C, 66,62; H, 7,10; N, 18,50 %.
Eksempel 10
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl) pyrimid-4-on (1,33 g) ble op<p>varmet sammen i pyridin (3 ml) under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Blandingen ble inndampet og residuet omkrystallisert to ganger fra etanol til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on 0,5 H20 1,16 g (59 %)
smp. ca. 65°C (mykner).
C20<H>22<C>lN5O 0,5 H20
Funnet: C, 61,33; H, 6,08; N, 17,56; Cl, 8,7 7 Beregnet: C, 61,14; H, 5,90; N, 17,83; Cl, 9,02 %.
Eksempel 11
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(4-fluorbenzyl)pyrimid-4-on (1,25 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (3 ml.) under tilbakeløpsk jøling i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propyl-amino] -5-(4-fluorbenzyl)pyrimid-4-on 0,5 H20, 1,2 g (64 %)
smp. ca. 70°C (mykner).
<C>20<H>22<FN>5° °'5 H2°
Funnet: C, 63,85; H, 5,92; N, 18,59
Beregnet: C, 63,81; H, 6,16; N, 18,61 %.
Eksempel 12
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]<p>yridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(4-metoksybenzyl)pyrimid-4-on (1,31 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (3 ml) under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet omkrystallisert fra etanol/vann til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)<p>ropyl-amino] -5-(4-metoksybenzyl)pyrimid-4-on 0,25 H20, 1,1 g (57 %) smp. mykner ved ca. 60°C, smelter ved 148-149°C.
C21H25N5°2 °'25H2°
Funnet: C, 65,54 ; H, 6,48; N, 18,.13
Beregnet: C, 65,69; H, 6,69; N, 18,24 %
Eksempel 13
2-[N- (3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (1,7 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,8 g) ble op<p>varmet sammen i pyridin (10 ml) i 22 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd med fuktet eter.
Omkrystallisasjon fra isopropanol/vann og etanol/vann førte
til 2-[3-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(6-metyl-pyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on 0,25H20, 1,36 g (53 %)
smp. 86-92°C
<C>20<H>24<N>6<O>0,25H20
Funnet: C, 65,06; H, 6,84; N, 22,71
Beregnet: C, 65,11; H, 6,69; N, 22,78 %
Eksempel 14
i) Til en suspensjon av natriumhydrid (0,78 g) i DMSO (20 ml) ble det tilsatt 2-(N-fenylamino)pyridin 5,0 g) i DMSO (15 ml). Blandingen ble omrørt og langsomt oppvarmet under nitrogen til 8 5°C. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt N-(3-brompropyl)ftalimid (7,88 g) i DMSO (15 ml). Etter henstand over natten, ble blandingen heilt over i vann og ekstrahert med eter etter justering av pH til mellom 2 og 4. Ekstraktene ble tørket (MgSO^) og inndampet, hvorpå residuet etter krystallisasjon fra etanol, ga N-[3-(N-fenyl-N-pyrid-2-yl-amino)propyl]ftalimid, 3,69 g (35 %) smp. 103-105°C
ii) N-[3-(N-fenyl-N-pyrid-2-ylamino)propyl]ftalimid (3,1 g)
og konsentrert saltsyre (30 ml) ble varmet opp under tilbake-løpskjøling i 21 timer. Ftalsyre ble frafiltrert etter avkjøling og filtratet inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og løsningen ekstrahert ved pH 1 med kloroform. Etter heving av pH til 13 (NaOH), ble oppløsningen igjen ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble tørket ( K^ CO^) og inndampet, hvorved 2-[N-(3-aminopropyl)-N-fenylamino]pyridin, 1,48 g ble oppnådd som
en olje.
iii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-fenylamino]pyridin (0,9 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (0,86 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet omkrystallisert fra etanol til 2-[3-(N-fenyl-N-pyrid-2-yl-amino)propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on,
1,03 g (73 %) smp. 216-218°C
<C>25<H>26<N>6°
Funnet: C, 70,42; H, 6,31; N, 19,85
Beregnet: C, 70,40; H, 6,14; N, 19,71 %
Eksempel 15
i) Natriumhydrid (1,14 g) ble løst i DMSO (20 ml) ved 70-75°C. Oppløsningen ble avkjølt og 2-(3-aminopropylamino)-pyridin (6,57 g) i DMSO (20 ml) ble tilsatt ved romtemperatur, n-propyljodid (8,13 g) i DMSO (10 ml) ble dråpevis tilsatt, hvorunder temperaturen ble holdt ved 20-25°C. Etter henstand over natten, ble vann (250 ml) tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med 2N saltsyre og de vandige lag gjort basiske til pH 10,5. Etter ekstraksjon med eter og kloroform, ble pH hevet til 14 og igjen ekstrahert med eter. Etter tørking (I^CO^) , førte sluttekstraktet ved inndampning til 2-[N-(3-aminopropyl)-N-propylamino]pyridin (3,4 g) som en olje som ble benyttet uten ytterligere opprensing.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-propylamino]pyridin (1,74 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on (1,6 g) ble smeltet sammen ved 160°C på oljebad i 2 timer. Etter avkjøling, ble residuet omkrystallisert tre ganger fra etanol til 2-[3(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(4-klorbenzyl)-pyrimid-4-on 1,1 H20 0,8 g (31 %) smp. 120-128°C (mykner).
C22H26<C>1N50 1,1H20
Funnet: C, 61,09; H, 6,68; N, 16,21; Cl, 8,27 Beregnet: C, 61,20; H, 6,58; N, 16,22; Cl, 8,21 %
Eksempel 16
2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]pyridin (1,33 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,5 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (10 ml) under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd med fuktet eter. Omkrystallisering tre ganger fra etanol/vann ga 2-[3-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on 0,9 H20, 1,45 g (62 %) smp. 83-90°C (mykner).
<C>22<H>28N6° °'9H2°
Funnet: C, 64,39; H, 7,35; N, 20,78
Beregnet: C, 64,65; H, 7,35; N, 20,56 %
Eksempel 17
i) En blanding av natriumhydrid (0,7 g) og 2-(3-aminopropyl-amino) pyridin (4,02 g) i DMSO (25 ml) ble langsomt oppvarmet til 75°C under nitrogen. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt benzylbromid (3,17 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 35°C. Etter ytterligere 30 minutter ble blandingen tilsatt vann og ekstrahert med kloroform. Kloroform-ekstraktene ble vasket med 2N saltsyre og de vandige lag etter justering av pH til 4,5, igjen ekstrahert med kloroform. Deretter ble pH hevet videre til 14 og en ny kloroformekstraksjon foretatt. Etter tørking (K2C03), førte det endelige kloroform-ekstrakt etter inndampning, til 2-[N-(3-aminopropyl)-N-benzylamino]pyridin (3,91 g) som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-benzylamino]pyridin (1,64 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,48 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (15 ml) under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Etter inndampning, ble residuet behandlet med fuktet eter og det resulterende faststoff omkrystallisert fra etanol/vann til 2-[3-(N-benzyl-N-pyrid-2-ylamino)-propyl-amino] -5- ( 6-metylpyrid-3-ylmetyl) -pyrimid-4-on 0,75 H20,
1,46 g (56 %) smp. 90-96°C
<C>26<H>28<N>6° °'<75><H>2°
Funnet: C, 68,90; H, 6,61; N, 18,27
Beregnet: C, 68,77; H, 6,55; N, 18,51 %
Eksempel 18
2-[N-(3-aminopropyl)-N-benzylamino]pyridin (1,45 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on (1,33 g) ble smeltet sammen på et oljebad ved 160°C i 3 timer. Etter avkjøling, ble
residuet utkrystallisert fra etanol og deretter kromatografert (kiselgel, kloroform). Fraksjoner inneholdende detønskede produkt ble inndampet og residuet omkrystallisert fra etanol til 2-[3-(N-benzyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(4-klorbenzyl) pyrimid-4-on 0,25 H20, 0,9 g (39 %) smp. 80-86°C.
C26<H>26C1N50 0,25 H20
Funnet: C, 67,21; H, 5,66; N, 14,99; Cl, 7,47
Beregnet: C, 67,23; H, 5,75; N, 15,08; Cl, 7, 63 %
Eksempel 19
i) Natriumhydrid (1,32 g) ble løst opp i DMSO (25 ml) ved 70-75°C under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt og 2-(3-amino-propylamino) pyridin (7,56 g) i DMSO (20 ml) tilsatt ved romtemperatur. 3-klorbenzylklorid (8,86 g) i DMSO (15 ml) ble dråpevis tilsatt, hvorunder temperaturen ble holdt ved 20-25°C. Etter ytterligere 1 time ble blandingen tilsatt vann (200 ml)
og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med 2N salt-syre og de vandige lag justert til pH 3,5. Etter ekstraksjon med kloroform, ble pH hevet til 14 og ekstrahert med eter. Etter tørking (K2CO.j) , ble eterekstraktene inndampet hvorved 2-[N-(3-aminopropyl)-N-(3-klorbenzyl)amino]pyridin (8,34 g) ble oppnådd som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-(3-klorbenzyl)amino]pyridin (1,65 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,3 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (15 ml) under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og residuet utgnidd med fuktet eter og omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[3-[N-(3-klorbenzyl)-N-pyrid-2-ylamino]-propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on 0,6 H^O, 1,29 g (53 %) smp. 100-104°C.
Co,H._ClNc0 0,6 H„0
26 27 62.
Funnet: C, 64,31; H, 5,79; N, 17,51; Cl, 7,19
Beregnet: C, 6 4,28; H, 5,85; N, 17,30; Cl, 7,3 0 %
Eksempel 2 0
i) En blanding av natriumhydrid (1,12 g) og 2-(3-amino-propylamino) pyridin (7,05 g) i DMSO (30 ml) ble langsomt oppvarmet til 85°C under nitrogen. Etter at nitrogenutviklingen hadde gitt seg, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt 4-klorbenzylklorid (5,95 ml) i DMSO (10 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 3 0°C. Etter henstand i 72 timer, ble blandingen tilsatt vann (300 ml) og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med vann og 2N saltsyre. Den sure vaskevæske ble justert til pH 6 og ekstrahert med eter. Deretter ble pH hevet til 14 og en ny ekstraksjon med eter foretatt. Etter tørking (MgSO^) og inndampning av det siste eterekstraktet, ble det oppnådd 2-[N-(3-aminopropyl)-N-(4-klorbenzyl) -amino] -pyridin (7,43 g) som en olje, kp. 160°C, 0,04mm Hg.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-(4-klorbenzyl)amino]pyridin (1,25 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,08 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (10 ml) under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet, residuet utgnidd med fuktet eter og omkrystallisert fra isopropanol/vann til 2-[3-[N-(4-klorbenzyl)-N-pyrid-2-ylamino]-propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on 1 H2O,
1,68 g (83 %) smp. 88-92°C.
C„rH__,ClNc0 Ho0
26 27 6 2
Funnet: C, 63,20; H, 5,84; N, 16,95; Cl, 6,95
Beregnet: C, 63,34; H, 5,93; N, 17,05; Cl, 7,19 %
Eksempel 21
En blanding av natriumhydrid (0,95 g) og 2-(3-aminopropyl-amino) pyridin (5,4 g) i DMSO (25 ml) ble langsomt oppvarmet til 85°C under nitrogen. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og ..dråpevis tilsatt 4-metoksybenzylklorid (5,59 g) i DMSO (5 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 3 0°C. Etter ytterligere 1 time ble blandingen tilsatt vann (300 ml) og ekstrahert med eter. Ekstraktet ble vasket med 2N saltsyre. De sure vaskevæskene ble justert til pH 4-5. Etter kloroformekstraksjon ble pH hevet til 14 og en eterekstraksjon foretatt. Eterekstraktet ble vasket med vann, tørket ( K^ CO^) og inndampet, hvorved 2-[N-(3-aminopropyl)-N-(4-metoksybenzyl)amino]pyridin (7,T9 g) ble oppnådd som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-(4-metoksybenzyl)amino]pyridin (1,0 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (0,8 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (10 ml) under tilbake-løpsk jøling i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og residuet utgnidd med eter og omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[3-[N-(4-metoksybenzyl)-N-pyrid-2-ylamino]propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on 1 H20, 0,72 g (48 %), smp. 90-98°C (mykner).
C27H30N6°2 H2°
Funnet: C, 66,29; H, 6,5; N, 17,09
Beregnet: C, 66,37; H, 6,6; N, 17,20 %
Eksempel 22
i) 2-brompyridin (15,8 g), etylendiamin (30 g) og pyridin (10 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble inndampet for å fjerne etylendiaminoverskuddet og residuet tatt opp i vann. Deretter ble pH justert til 14 og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble tørket ( K^ CO^), inndampet og residuet destillert under redusert trykk til 2-(2-aminoetylamino)pyridin, 8,24 g (60 %) kp. 80°C, 0,01 mm Hg.
ii) En blanding av natriumhydrid (0,53 g) og 2-(aminoetyl-amino)pyridin (2,74 g) i DMSO (30 ml) ble langsomt oppvarmet til 85°C under nitrogen. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt benzylbromid (2,37 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 30°C. Etter ytterligere 1 time ble blandingen tilsatt vann (200 ml), ekstrahert med eter og ekstraktet vasket med 2N saltsyre. Det vandige lag ble justert til pH 4,5 og ekstrahert med kloroform. Deretter ble pH hevet til 14 og en ekstraksjon med eter foretatt. Etter tørking ( K^ CO^) og inndampning, førte det endelige eterekstrakt til 2-[N-(2-amino-etyl)-N-benzylamino]pyridin (2,58 g) som en olje som ble
benyttet uten ytterligere rensing.
iii) 2-[N-(2-aminoetyl)-N-benzylamino]pyridin (0,95 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (0,91 g)
ble oppvarmet sammen i pyridin (10 ml) under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Etter inndampning, ble residuet utgnidd med eter og omkrystallisert fra metanol til 2-[2-(N-benzyl-N-pyrid-2-ylamino)etylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on, 1,02 g (68 %), smp. 178-182°C.
<C>25<H>26<N>6°
Funnet: C, 70,10; H, 5,91; N, 19,51
Beregnet: C, 70,40; H, 6,14; N, 19,71 %
Eksempel 2 3
i) Natriumhydrid (1,32 g) ble løst opp i DMSO (25 ml) ved 70-75°C under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt og 2-(3-amino-propylamino) pyridin (7,5 g) tilsatt ved romtemperatur. 2-klorbenzylklorid (8,86 g) i DMSO (15 ml) ble dråpevis tilsatt, hvorunder temperaturen ble holdt ved 20-25°C. Etter henstand over natten ble blandingen tilsatt vann (200 ml) og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med 2N saltsyre og etter ekstraksjon med eter og kloroform ved pH 3,5 og 14, ble det oppnådd en olje som ble renset ved HPLC (kiselgel, diklormetan og deretter 2 % ammoniakalsk metanol/diklormetan), hvorved 2-[N-(3-aminopropyl)-N-(2-klorbenzyl)amino]pyridin (3,44 g) ble oppnådd som en olje.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-(2-klorbenzyl)amino]pyridin (1 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (0,78 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (10 ml) under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Etter inndampning ble residuet utgnidd med eter og omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[3-[N-(2-klorbenzyl)-N-pyrid-2-ylamino]propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on, 0,4 ^ 20, °'349<20 %) smP«mykner ved 94-102°C, smelter ved 120-126°C.
<C>26<H>28C1N6° °'4 H2°
Funnet: C, 64,66; H, 5,79; N, 17,27
Beregnet: C, 64,62; H, 6,01; N, 17,39 %
Eksempel 24
2-[N-(3-aminopropyl)-N-propylamino]pyridin (0,88 g) og 2-metyltio-5-(4-metoksybenzyl)pyrimid-4-on (1,0 g) ble smeltet sammen på et oljebad ved 160°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble residuet utkrystallisert fra etanol/vann og deretter fra aceton/vann til 2-[3-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(4-metoksybenzyl) pyrimid-4-on, 1 H"20, 1 ,27 g (79 %)
smp. ubestemt.
<C>23<H>29<N>5°2<H>2°
Funnet: C, 65,23; H, 7,23; N, 16,66
Beregnet: C, 64,92; H, 7,34; N, 16,46 %
Eksempel 25
2-[N-(3-aminopropyl)-N-propylamino]pyridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(3,4-metylendioksybenzyl)<p>yrimid-4-on (1,14 g) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Etter inndampning ble residuet utkrystallisert fra etanol/vann til 2-[3-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)-propylamino]-5-(3,4-metylendioksybenzyl)pyrimid-4-on, 1 H20, 1,47 g (81 %),
smp. 86-92°C.
<C>23<H>27<N>5°3<1><H>2°
Funnet: C, 62,74; H, 6,64; N, 15,99
Beregnet: C, 62,85; H, 6,65; N, 15,94 %
Eksempel 26
2-[N-(3-aminopropyl)-N-propylamino]pyridin (1,16 g) og 2-metyltio-5-(4-fluorbenzyl)pyrimid-4-on (1,25 g) ble smeltet sammen på et oljebad ved 160°C i 5 timer. Etter avkjøling ble residuet omkrystallisert to ganger fra etanol og tilslutt fra etanol/vann til 2-[3-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(4-f luorbenzyl) pyrimid-4-on, 1,2 ^0,0,75 g (36
smp. 107-109°C
C22H26FN50 1,2H20
Funnet: C, 63,3; H, 6,91; N, 16,79
Beregnet: C, 63,35; H, 6,86; N, 16,79 %
Eksempel 27
i) En blanding av natriumhydrid (0,96 g) og 2-(2-aminoetyl-amino)pyridin (5,0 g) i DMSO (50 ml) ble langsomt oppvarmet til 85°C under nitrogen. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt metyljodid (2,5 ml) i DMSO (10 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 25°C. Etter ytterligere 1,5 timer ble blandingen heilt over i vann og ekstrahert med eter og kloroform. Ekstraktene ble redusert i volum og vasket med 2N saltsyre. Fordeling mellom vann/eter og diklormetan ved pH 1 og 13, ga ved inndampning av det endelige, basiske ekstrakt, 2-[N-(2-aminoetyl)-N-metylamino]pyridin (4,43 g) som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
ii) 2-[N-(2-aminoetyl)-N-metylamino]pyridin (0,68 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on (1,0 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 30 timer. Etter inndampning og krystallisasjon fra etanol/vann førte residuet til 2-[2-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)etylamino]-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on, 0,1 H20, 0,76 g (54 %) smp. 172-174°C
<C>19<H>20ClN5O 0,1 H20
Funnet: C, 61,31; H, 5,24; N, 18,63; Cl, 9,31
Beregnet: C, 61,40; H, 5,48; N, 18,84; Cl, 9,54 %
Eksempel 28
i) 2-brompyridin (10 g), 1,4-diaminobutan (35 ml) og pyridin (7 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble inndampet for å fjerne overskuddet av diaminobutan og residuet tatt opp i vann. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform ved pH 7 og 13. Etter tørking (I^CO^) ble det siste ekstraktet inndampet og residuet destillert under redusert trykk til 2-(4-aminobutylamino)pyridin 7,0 g (67 %), kp. 136-138°C, 2 mm Hg.
ii) En blanding av natriumhydrid (0,78 g) og 2-(4-aminobutyl-amino) pyridin (4,9 g) i DMSO (45 ml) ble langsomt oppvarmet til 85°C under nitrogen. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur og dråpevis
tilsatt metyljodid (2,1 ml) i DMSO (10 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 25°C. Etter ytterligere 1,5 timer, ble blandingen heilt over i vann (150 ml) og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktvolumet ble redusert og ekstraktet vasket med 2N saltsyre. Fordeling mellom vann/eter og diklormetan ved pH 1 og 13 førte etter inndampning av det endelige, basiske ekstrakt, til 2-[N-(4-aminobutyl)-N-metylamino]pyridin (3,22 g) som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
iii) 2-[N-(4-aminobutyl)-N-metylamino]pyridin (0,81 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on (1,0 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 23 timer. Etter inndampning ble residuet omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[4-(N-metyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on, 1,5 H20, 0,98 g (62 %) mykner ved 72-75°C, smelter ved 133-135°C.
C„..H0 .C1N.-0 1 ,5 H«0
21 24 5 2
Funnet: C, 59,59; H, 6,29; N, 16,33; Cl, 8,33 Beregnet: C, 59,36; H, 6,3; N, 16,48; Cl, 8,34 %
Eksempel 29
i) Natriumhydrid (1,6 g) ble løst opp i DMSO (35 ml) ved 70-75°C under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt og 2-(4-amino-butylamino)pyridin (10 g) i DMSO (10 ml) tilsatt ved romtemperatur. Benzylbromid (10,35 g) i DMSO (10 ml) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved 25-30°C. Etter ytterligere 2 timer ble det tilsatt vann (200 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med 2N saltsyre og det vandige lag tilsatt base til pH 4. Etter ekstraksjon med kloroform ble pH hevet til 14 og en ny kloroformekstraksjon foretatt. Etter inndampning av det siste ekstrakt, ble residuet tatt opp i eter og oppløsningen vasket med vann. Eterlaget ble tørket (^CO^) og inndampet til 2-[N-(4-aminobutyl)-N-benzylamino]pyridin (5,61 g) som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
ii) 2-[N-(4-aminobutyl)-N-benzylamino]pyridin (1 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (0,82 g) ble
oppvarmet sammen i pyridin (5 ml) under tilbakeløpskjøling i 22 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet, residuet utgnidd med eter og utkrystallisert fra etanol/eter til 2-[4-(N-benzyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on, 0,4 1^0, 1,15 g (80 %) smp. mykner ved 98-100°C, smelter ved 120-122°C (fra etanol/vann).
<C>27<H>30<N>6° °'<4><H>2°
Funnet: C, 70,21; H, 6,87; N, 18,35
Beregnet: C, 70,22; H, 6,72; N, 18,20 %
Eksempel 30
i) Natriumhydrid (1,1 g) ble løst opp i DMSO (20 ml) ved 70-75°C under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt og 2-(4-aminobutylamino)pyridin (6,9 g) i DMSO (20 ml) tilsatt ved romtemperatur, n-propyljodid (7,81 g) i DMSO (10 ml) ble tilsatt dråpevis, hvorunder temperaturen ble holdt ved 25-35°C. Etter ytterligere 15 minutter, ble det tilsatt vann (200 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med 2N saltsyre og det vandige lag tilsatt base til pH 6. Etter ekstraksjon med kloroform, ble pH av det vandige lag hevet til 14 og en eterekstraksjon foretatt. Eterekstraktene ble vasket med 0,1N natriumhydroksyd, tørket (I^CO^) og inndampet til 2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (5,79 g) som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
ii) 2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (1,24 g) og 2-metyltio-5-(3,4-metylendioksybenzyl)pyrimid-4-on (1,38 g) ble smeltet sammen på et oljebad ved 160°C i 2,5 timer. Etter av-kjøling ble residuet omkrystallisert to ganger fra etanol/vann og tilslutt fra aceton/vann til 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(3,4-metylendioksybenzyl)pyrimid-4-on, 1,95 H20, 1,11 g (47 %), smp. ubestemt.
C24H29N5°3 1'95<H>2°
Funnet: C, 61,49; H, 6,77; N, 15,06
Beregnet: C, 61,26; H, 7,05; N, 14,88 %
Eksempel 31
2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]p<y>ridin (1,24 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on (1,33 g) ble smeltet sammen på et oljebad ved 160°C i 3 timer. Etter avkjøling ble residuet utkrystallisert fra etanol/vann (dråpevis tilsetning av 2N salt-syre til pH 6) til et hvitt faststoff (2,05 g). Omkrystallisering fra etanol/vann førte til 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on,
0,43 H20, 0,88 g (40 %), smp. ubestemt.
C23H28C1N50 2 H20
Funnet: C, 59,99; H, 6,68; N, 15,39; Cl, 7,43 Beregnet: C, 59,79; H, 6,98; N, 15,16; Cl, 7,67 %
Eksempel 32
2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (1,24 g) og 2-metyltio-5-(4-fluorbenzyl)pyrimid-4-on (1,25 g) ble smeltet sammen på et oljebad ved 16 0°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble residuet omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(4-fluorbenzyl)-pyrimid-4-on, 1,25 H20, 0,56 g (26 %), smp. ubestemt.
C23H28FN50 1,25 H20
Funnet: C, 63,97; H, 7,01; N, 16,21
Beregnet: C, 63,94; H, 7,12; N, 16,21 %
Eksempel 33
2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(4-metoksybenzyl)pyrimid-4-on (0,95 g) ble smeltet sammen på et oljebad ved 160°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble residuet utkrystallisert fra etanol/vann til et hvitt faststoff som ved omkrystallisering fra aceton/vann ga 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]- 5—(4-metoksybenzyl)pyrimid-4-on, 0,25 H20, 1,02 g (63 %), smp. 122-124°C.
<C>24<H>31<N>5°2 °'<2>5H2°
Funnet: C, 67,90; H, 7,39; N, 16,60
Beregnet: C, 67,66; H, 7,45; N, 16,44 %
Eksempel 34
i) En blanding av 1,3-diaminopropan (17,6 ml), 2,5-dibrom-pyridin (10 g) og pyridin (5 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Etter inndampning av overskuddet av 1,3-diaminopropan, ble residuet tatt opp i vann og pH justert til 7 (kons. saltsyre) og oppløsningen ekstrahert med kloroform. Deretter ble pH hevet til 14 og en ny kloroformekstraksjon foretatt. Det siste ekstrakt ble etter tørking (I^CO^) , inndampet til 2-(3-aminopropylamino)-5-brompyridin (9,1 g) som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
ii) Til en suspensjon av natriumhydrid (0,3 g) i DMSO (20 ml) ble det tilsatt 2-(3-aminopropylamino)-5-brompyridin (2,88 g). Blandingen ble omrørt og langsomt oppvarmet til 85°C. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og drå<p>evis tilsatt metyljodid (1,77 g) i DMSO
(5 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 30°C. Etter ytterligere 15 minutter, ble blandingen tilsatt vann (150 ml)
og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med vann og ekstrahert med 1N saltsyre. Det sure ekstrakt ble vasket med kloroform, pH justert til 13 (2N NaOH) og ekstrahert igjen med kloroform. Det siste ekstrakt ble inndampet og residuet kromatografert (kiselgel, 5 % ammoniakalsk metanol/ diklormetan), hvorved 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]-5-brompyridin (1,44 g) ble oppnådd som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
iii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]-5-brompyridin (1,4 g)
og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,25 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (10 ml) under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Etter inndampning ble residuet utgnidd med fuktet eter og omkrystallisert fra isopropanol/vann til 2-[3-[N-metyl-N-(5-brompyrimid-2-yl)amino]propylamino]-5-(6-met<y>l-pyri'd-3-ylmetyl) pyrimid-4-on, 1,5 g (71 %) , smp. 137-140°C.
C20<H>23<B>rN6O
Funnet: C, 53,84; H, 5,17; N, 18,96; Br, 18,20
Beregnet: C, 54,18; H, 5,23; N, 18,96; Br, 18,02 %
Eksempel 35
i) Til en suspensjon av natriumhydrid (0,83 g) i DMSO (25 ml) ble det tilsatt 2-(3-aminopropylamino)-5-brompyridin (4,6 g). Blandingen ble omrørt og langsomt oppvarmet til 8 5°C. Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt benzylbromid (3,42 g) i DMSO (5 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 30°C. Etter henstand over natten, ble-blandingen tilsatt vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med 2N saltsyre. Det sure ekstrakt ble justert til pH 2,5 (NaOH) og ekstrahert med kloroform. Deretter ble pH hevet til 14 og en ny kloroformekstraksjon foretatt. Etter tørking (I^CO^) ble det siste ekstrakt inndampet, hvorved 2-[N-(3-aminopropyl)-N-benzylamino]-5-brompyridin (4,6 g) ble oppnådd som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-benzylamino]-5-brompyridin (1,97 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,34 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (15 ml) under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Etter inndampning, ble residuet utgnidd med eter, omkrystallisert fra metanol og kromatografert (kiselgel, 1-2 % metanol/kloroform) til 2-[3-[N-benzyl-N-(5-brompyrid-2-yl)amino]propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on, 0,2 H20, 1,01 g (38 %), smp. 150-155°C (fra etanol).
C26<H>27<B>rN6°°'2H2°
Funnet: C, 59,87; H, 5,14; N, 16,06; Br, 15,0; Beregnet: C, 59,70; H, 5,28; N, 16,07; Br, 15,28 %
Eksempel 36
i) En blanding av 3-metyl-2-brompyridin (15 g), 1,3-diaminopropan (37,3 g) og pyridin (10 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpsk jøling i 3 timer. Etter inndampning ble residuet behandlet med 2N natriumhydroksyd og produktet ekstrahert over i kloroform. Ekstraktet ble tørket og inndampet, hvorpå residuet ble destillert under redusert trykk til 2-(3-aminopropylamino)-3-metylpyridin (6,94 g), kp. 100°C, 0,09 mm Hg.
ii) Natriumhydrid (1,11 g) ble løst opp i DMSO (20 ml) ved 70-75°C. Oppløsningen ble avkjølt og tilsatt 2-(3-aminopropyl-amino) -3-metylpyridin (6,94 g) i DMSO;(10 ml) ved romtemperatur. Metyljodid (6,56 g) i DMSO (20 ml) ble dråpevis tilsatt, hvorunder temperaturen ble holdt ved 20-25°C. Etter ytterligere 1 time ble blandingen tilsatt vann (100 ml) og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble vasket med 2N saltsyre. Det sure ekstrakt ble justert til pH 9,5 og ekstrahert med kloroform. Deretter ble pH hevet til 14 og en ny kloroformekstraksjon foretatt. Etter inndampning av det siste ekstrakt, ble residuet tatt opp i vann og produktet ekstrahert ut igjen med eter. Etter tørking (K-^CO^) førte inndampningen av eterekstraktet til 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]-3-metyl-pyridin (4,46 g) som en olje som ble benyttet uten ytterligere rensing.
iii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]-3-metylpyridin (1,5 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,46 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (10 ml) under tilbakeløps-kjøling i 20 timer. Blandingen ble inndampet og residuet utgnidd med vann (pH justert til 7 med 6N saltsyre) inntil et faststoff (2,1 g) ble oppnådd. Dette ble kromatografert (kiselgel, 1-3 % metanol/kloroform) og krystallisert fra aceton/vann til 2-[3-[N-metyl-N-(3-metylpyrid-2-yl)amino]propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on, 1 H20, 0,48 g (22 %),
smp. 83-85°C.
<C>21H26<N>6<0>1H20
Funnet: C, 6 3,57; H, 7,09; N, 21,05;
Beregnet: C, 63,61; H, 7,12; N, 21,20 %
Eksempel 37
i) Ved hjelp av 2-brom-4-metylpyridin (25,8 g) i stedet for 2-brom-3-metylpyridin og bruk av de andre reagensene i eksempel 36(i) i korresponderende molare forhold, ble det oppnådd 2-(3-aminopropylamino)-4-metylpyridin (16,1 g) kp. 120-124°C 0,01-0,02 mm Hg.
ii) Ved hjelp av 2-(3-aminopropylamino)-4-metylpyridin (7,5 g)
i stedet for 2-(3-aminopropylamino)-3-metylpyridin og bruk av de andre reagensene i eksempel 36(ii) i korresponderende molare forhold, ble det oppnådd 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]-4-metylpyridin (3,53 g) som en olje.
iii) Ved hjelp av 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino] -4-metyl-pyridin (1,0 g) i stedet for 2-[.N- (3-aminopropyl) -N-metyl-amino] -3-metylpyridin og bruk av de andre reagensene i eksempel 36 (iii) i korresponderende molare forhold, ble det oppnådd 2-[3-[N-metyl-N-(4-metylpyrid-2-yl)amino]propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on, 1 H20, 0,56 g (26 %), smp. ubestemt (fra etanol/vann).
<C>21H26N60 1 H20
Funnet: C, 64,17; H, 7,17; N, 20,98;
Beregnet: C, 63,61; H, 7,12; N, 21,20 %
Eksempel 38
i) Ved hjelp av 2-brom-6-metylpyridin (25,8 g) i stedet for 2- brom-3-metylpyridin og bruk av de andre reagensene i eksempel 36(i) i korresponderende molare forhold, ble det oppnådd 2-(3-aminopropylamino)-6-metylpyridin (11,11 g),
k.p. 121-123°C; 0,4 mm Hg.
ii) Ved hjelp av 2-(3-aminopropylamino)-6-metylpyridin (7,5 g) i stedet for 2-(3-aminopropylamino)-3-metylpyridin og bruk av de andre reagensene i eksempel 36(ii) i korresponderende molare forhold, ble det, etter rensing med HPLC (kiselgel, 5 % ammoniakalsk metanol/diklormetan), oppnådd 2-[N-(3-aminopropyl) -N-metylamino]-6-metylpyridin (1,72 g) som en olje.
iii) Ved hjelp av 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]-6-metyl-pyridin (1,0 g) i stedet for 2-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]-3- metylpyridin og bruk av de andre reagensene i eksempel 36 (iii) i korresponderende molare forhold, ble det oppnådd 2-[3-[N-metyl-N-(6-metylpyrid-2-yl)amino]propylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on, 1,6 H20, 1,29 g (78 %) smp. mykner ved 83-86°C, smelter ved 130-136°C.(fra etanol/vann).
<C>21<H>26N60 1,6 H20
Funnet: C, 61,76; H, 7,07; N, 20,88
Beregnet: C, 61,92; H, 7,23; N, 20,63 %
Eksempel 39
2-[N-(3-aminopropyl)-N-benzylamino]pyridin (1 g) og 2-nitroamino-5-(5,6-dimetylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on (0,94 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (5 ml) under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Etter inndampning ble det resulterende faststoff omkrystallisert fra etanol/vann til 2-[3-(N-benzyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(5,6-dimetylpyrid-3-ylmetyl)pyrimid-4-on, 0,75 H20, 0,61 g (38 %), smp. 95-99°C.
Co_,H__N,0 0,75 H„0
27 30 6 2
Funnet: C, 69,20; H, 6,68; N, 18,15
Beregnet: C, 69,28; H, 6,78; N, 17,96 %
Eksempel 4 0
2-[N-(3-aminopropyl)-N-propylamino]pyridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(4-metoksybenzyl)pyrimid-4-on (0,88 g) ble smeltet
sammen på et oljebad ved 160°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble residuet utkrystallisert fra etanol/vann til et hvitt faststoff som, etter omkrystallisering fra aceton/vann, ga 2-[3-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(4-metoksybenzyl)pyrimid-4-on,
1 H20, 1,27 g (79 %), smp. ubestemt.
<C>23<H>29<N>5°2<H>2°
Funnet: C, 65,23; H, 7,23; N, 16,66
Beregnet: C, 64,92; H, 7,34; N, 16,46 %
Eksempel 41
2-[N-(3-aminopropyl)-N-propylamino]pyridin (1,09 g) og 2-metyltio-5-cykloheksylmetylpyrimid-4-on (0,9 g) ble o<p>pvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 28 timer. Etter inndampning ble residuet utgnidd med eter og omkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[3-(N-propyl-N-pyrid-2-
ylamino)propylamino]-5-cykloheksylmetylpyrimid-4-on, 0,5 H20, 1,14 g (78 %), smp. 103-106°C
<C>22H23N50 0,5 H20
Funnet: C, 66,93; H, 8,89; N, 17,98
Beregnet: C, 67,17; H, 8,74; N, 17,81 %
Eksempel 4 2
2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (1,17 g) og 2-metyltio-5-cykloheksylmetylpyrimid-4-on (0,9 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 28 timer. Etter inndampning ble residuet kromatografert (kiselgel, diklormetan/metanol 40:1), utkrystallisert fra etanol/vann og omkrystallisert fra aceton/vann til 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-cykloheksylmetylpyrimid-4-on, 1,4 H20, 0,62 g (38 %), smp. 62-64°C.
C„-H-cNcO 1,4 H~0
23 35 5 2
Funnet: C, 65,74; H, 8,95; N, 16,65
Beregnet: C, 65,46; H, 9,01; N, 16,60 %
Eksempel 4 3
i) Ved hjelp av n-butylbromid (8,3 g) i stedet for n-propyljodid og bruk av de andre reagensene i eksempel 30(i) i korresponderende molare forhold, ble det oppnådd 2-[N-(4-aminobutyl)-N-butylamino]pyridin (6,5 g) som en olje.
ii) 2-[N-(4-aminobutyl)-N-butylamino]pyridin (1,24 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on (1,0 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 28 timer. Etter inndampning ble residuet utgnidd med fuktet eter og utkrystallisert fra isopropanol/vann til 2-[4-(N-butyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on, 1 H20,
1,10 g (64 %), smp. 80-82°C.
<C>24<H>30<C1N>5° H2°
Funnet: C, 62,80; H, 7,02; N, 15,23; Cl, 7,57
Beregnet: C, 62,94; H, 7,04; N, 15,29; Cø, 7,74 %
Eksempel 4 4
i) Ved hjelp av etyljodid (10,31 g) i stedet for n-propyljodid og bruk av de andre reagensene i eksempel 15(i) i korresponderende molare forhold, ble det oppnådd 2-[N-(3-aminopropyl) -N-etylamino]pyridin (2,32 g) som en olje.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-etylamino]pyridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on (0,99 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 28 timer. Etter inndampning, ble residuet utkrystallisert fra etanol og omkrystallisert fra etanol/vann til 2-[3-(N-etyl-N-pyrid-2-ylamino)propylamino]-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on 0,9 E^ O,
1,23 g (79 %), smp. 86-89°C.
C21H24C1N50 0,9 H20
Funnet: C, 61,01; H, 6,20; N, 17,22; Cl, 8,69
Beregnet: C, 60,98; H, 6,27; N, 16,93; Cl, 8,57 %
Eksempel 4 5
i) Ved hjelp av n-butylbromid (9,06 g) i stedet for n-propyljodid og bruk av de andre reagensene i eksempel 15(i) i korresponderende molare forhold, ble det oppnådd 2-[N-(3-aminopropyl)-N-butylamino]pyridin (9,07 g) som en olje.
ii) 2-[N-(3-aminopropyl)-N-butylamino]pyridin (1,0 g) og 2-metyltio-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on (0,86 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 28 timer. Etter inndampning ble residuet utgnidd med eter og omkrystallisert fra etanol/vann til 2-[3-(N-butyl-N-pyrid-2-ylamino)-propylamino]-5-(4-klorbenzyl)pyrimid-4-on, 1 H20, 1,06 g (74 %), smp. 74-7 7 C.
C23<H>28<C>1N50H20
Funnet: C, 6 2,18; H, 6,74; N, 15,90; Cl, 7,79
Beregnet: C, 6 2,22; H, 6,81; N, 15,78; Cl, 7,99 %
Eksempel 4 6
2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (0,9 g) og 2-nitroamino-5-pyrid-4-ylmetylpyrimid-4-on (0,72 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 21 timer. Etter inndampning ble residuet tatt opp i vann, gjort basisk og ekstrahert med eter. Det vandige lag ble surgjort (pH 6,5), ekstrahert med diklormetan og inndampet til en olje som ble utkrystallisert fra etanol/vann til 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-pyrid-4-ylmetylpyrimid-4-on, 1,2 f^O, 0,45 g (38 %) , smp. 58-60°C
C22H28N60 1,2 H20
Funnet: C, 63,56; H, 7,31; N, 20,03
Beregnet: C, 63,75; H, 7,37; N, 20,28 %
Eksempel 4 7
2[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (1,18 g) og 2-nitroamino-5-(N-okso-pyrid-4-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,0 g) ble
oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Etter inndampning ble residuet kromatografert (kiselgel, diklormetan/metanolisk ammoniakk 20:1) og utkrystallisert fra isopropanol/vann til 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)-butylamino]-5-(N-okso-pyrid-4-ylmetyl)pyrimid-4-on, 1 E^ O, 0,84 g (52 %), smp. 70-73°C.
C22H28N6°2 H2°
Funnet: C, 61,74; H, 6,81; N, 19,58
Beregnet: C, 61,95; H, 7,09; N, 19,71 %
Eksempel 48
2-[N-(3-aminopropyl)-N-benzylamino)pyridin (1,0 g) og 2-nitroamino-5-(pyrid-4-ylmetyl)pyrimid-4-on (0,68 g) ble oppvarmet sammen i pyridin (2,5 ml) under tilbakeløpskjøling i 23 timer. Etter inndampning ble residuet utkrystallisert to ganger fra etanol/vann til 2-[3-(N-benzyl-N-pyrid-2-ylamino)-propylamino]-5-pyrid-4-ylmetylpyrimid-4-on 1,6 E^ O, 0,86 g
(68 %), smp. 87-89°C
<C>25<H>26<N>6°<1>'<6><H>2°
Funnet: C, 66,12; H, 6,05; N, 18,33
Beregnet: C, 65,82; H, 6,47; N, 18,42 %
Eksempel 4 9
2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (2,24 g) og 2-nitroamino-5-(2-metoksypyrid-4-ylmetyl)pyrimid-4-on (2,00 g) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskjøling i 23 timer. Etter inndampning ble residuet kromatografert (kiselgel, diklormetan/ metanol 25:1) og behandlet med maleinsyre til, etter utkrystal-lisering fra etanol/dietyleter, 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-yl-amino)butylamino]-5-(2-metoksypyrid-4-ylmetyl)pyrimid-4-on-dimaleat, 0,98 g (21 %), smp. 145-147°C.
<C>23<H>30<N>6°2<2C>4<H>4°4
Funnet: C, 56,65; H, 5,89; N, 12,83
Beregnet: C, 56,87; H, 5,85; N, 12,84 %
Eksempel 50
2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(2-metoksy-pyrid-4-ylmetyl)pyrimid-4-on (1,8 g) i etanol (50 ml) mettet med hydrogenklorid, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 0 timer. Etter inndampning ble residuet utgnidd med eter. Residuet ble tatt opp i vann, gjort basisk og ekstrahert med eter, justert til nøytral pH og ekstrahert med kloroform. Etter inndampning ble residuet utkrystallisert fra metanol til 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(2-hydroksypyrid-4-ylmetyl)pyrimid-4-on, 1,4 H20, 0,80 g (43 %), smp. 138-140°C.
<C>22<H>28<N>6°2<1>'<4>H2°
Funnet: C, 60,75; H, 6,47; N, 19,39
Beregnet: C, 61,00; H, 7,15; N, 19,40 %
Eksempel 51
2-[N-(4-aminobutyl)-N-propylamino]pyridin (1,24 g) og 2-metyltio-5-(4-fluorbenzyl)pyrimid-4-on (1,25 g) ble smeltet
sammen på et oljebad ved 160°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble residuet utkrystallisert fra etanol/vann til 2-[4-(N-propyl-N-pyrid-2-ylamino)butylamino]-5-(4-fluorbenzyl)pyrimid-4-on, 1,25 H20, 0,56 g (26 %), smp ubestemt.
C23H28FN5° 1'25 H2°
Funnet: C, 63,97; H, 7,01; N, 16,22
Beregnet: C, 63,94; H, 7,12; N, 16,21 %

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1):
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R 1 og R 2 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, Cj_galkyl, Cj _galkoksy.eller halogen; R 3 er C1 . — b ,alkyl, j —o 0cykloalkylC1 . —b,alkyl, eventuelt sub- stituért fenyl eller eventuelt substituert f enylCj _galkyl, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere C^ _galkyl, C^ _galkoksy, halogen eller hydroksygrupper; eller er eventuelt substituert pyridyl eller eventuelt substituert pyridylC^ _galkyl, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere C^ _galkyl eller _galkoksygrupper eller halogenatomer; a er fra 2 til 4 b er fra 1 til 6 R 4 er hydrogen, eventuelt substituert fenyl, hvor de even tuelle substituenter er en eller flere C^ _galkyl, C^ _g-alkoksy, nitro eller hydroksygrupper eller halogenatomer, eller en metylendioksygruppe, eller er en eventuelt substituert pyridylgruppe, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere Cj _galkyl eller _galkoksygrupper eller halogenatomer; eller er en C-^gCykloalkylgruppe ; eller er N-okso-3-pyridyl; N-okso-6-metyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-3-pyridy1; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl; N-okso-5,6-dimetyl-3- pyridyl; 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl eller N-okso-4-pyridyl, eller er en pyridongruppe, hvor nitrogenatomet eventuelt er substituert med C, I —b,alkyl; karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel (2):
12 3 hvor R , R , R og a er som angitt ved definisjonen av formel (1) (hvor hydroksygrupper i R 3 eventuelt er beskyttet), med en forbindelse med formel (3):
hvor R^er hydrogen, eventuelt substituert fenyl, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere 1 —b^alkyl, C^^alkoksy, nitro eller eventuelt beskyttede hydroksygrupper eller halogenatomer, eller en metylendioksygruppe, eller er en eventuelt substituert pyridylgruppe, hvor de eventuelle substituenter er en eller flere ^alkyl- <_> galkoksygrupper eller halogenatomer; eller er en C-^ gC ykloalkylgruppe, eller er N-okso-3-pyridyl; N-okso-6-metyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl; eller N-okso-4-pyridyl, eller er en pyridingruppe, substituert med en beskyttet hydroksygruppe eller pyridongruppe, hvor nitrogenatomet er substituert med C. ,alkyl; 1-6 7 b er som angitt under definisjonen av (1); R er en gruppe som er utskiftbar med amin, hvorpå eventuelle hydroksy-beskyttende grupper fjernes; og de oppnådde forbindelser med formel (1), hvor R 4 er N-okso-6-metyl-3-pyridyl; N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl; N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl; eventuelt omdannes til de korresponderende forbindelser med formel (1), hvor R 4 er 6-hydroksymetyl-3-pyridyl; 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-mety1-3-pyridyl; og når R <4-> gruppen i det oppnådde produkt er 4-hydroksyfenyl, den eventuelt omdannes til 4-hydroksy-3-nitrofenyl; hvorpå den oppnådde forbindelse med formel (1) eventuelt omdannes til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes en forbindelse hvor R er metyltio eller nitroamino.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor a er 3 eller 4.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert 1 2 ved at det fremstilles forbindelser hvor R og R begge er hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R i er C^ _galkyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 3 er. fenyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 3 er benzyl, 3-klorbenzyl, 4-klorbenzyl eller 4-metoksybenzyl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor b er 1.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 4 er fenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 4-fluorfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-nitro-4-hydroksyfenyl og 3,4-metylendioksyfenyl.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R 4 er 6-metyl-2-pyridyl.
NO834777A 1982-12-23 1983-12-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater NO834777L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8236638 1982-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO834777L true NO834777L (no) 1984-06-25

Family

ID=10535202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO834777A NO834777L (no) 1982-12-23 1983-12-22 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4547506A (no)
EP (1) EP0113572B1 (no)
JP (1) JPS59130285A (no)
KR (1) KR840006992A (no)
AU (1) AU2274683A (no)
DE (1) DE3375574D1 (no)
DK (1) DK584683A (no)
ES (1) ES528310A0 (no)
FI (1) FI834736A (no)
GR (1) GR79735B (no)
IL (1) IL70496A0 (no)
NO (1) NO834777L (no)
PT (1) PT77856B (no)
ZA (1) ZA839529B (no)
ZW (1) ZW27483A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3374313D1 (de) * 1982-12-23 1987-12-10 Smith Kline French Lab Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists
CA1286297C (en) * 1985-06-13 1991-07-16 George S. Sach Pyridine derivatives
GB8601816D0 (en) * 1986-01-25 1986-02-26 Smith Kline French Lab Pyridine derivatives
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US7426961B2 (en) * 2002-09-03 2008-09-23 Bj Services Company Method of treating subterranean formations with porous particulate materials
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535328A (en) * 1967-09-01 1970-10-20 Exxon Research Engineering Co Certain substituted aminothioethoxy pyridines
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
US4218452A (en) * 1975-10-02 1980-08-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 4-pyrimidone compounds, compositions and methods of use
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
US4227000A (en) * 1978-04-11 1980-10-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Intermediates in the process for making histamine antagonists
US4255428A (en) * 1979-03-24 1981-03-10 Smith Kline & French Laboratories Limited 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2274683A (en) 1984-06-28
PT77856B (en) 1986-04-16
DE3375574D1 (en) 1988-03-10
DK584683A (da) 1984-06-24
FI834736A (fi) 1984-06-24
ES8504771A1 (es) 1985-05-01
GR79735B (no) 1984-10-31
ZA839529B (en) 1984-08-29
EP0113572A3 (en) 1985-08-28
US4547506A (en) 1985-10-15
PT77856A (en) 1984-01-01
KR840006992A (ko) 1984-12-04
FI834736A0 (fi) 1983-12-22
EP0113572A2 (en) 1984-07-18
IL70496A0 (en) 1984-03-30
EP0113572B1 (en) 1988-02-03
ES528310A0 (es) 1985-05-01
ZW27483A1 (en) 1985-04-17
JPS59130285A (ja) 1984-07-26
DK584683D0 (da) 1983-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1089860A (en) Pyridinyl-2(1h)-pyridinones and preparation
NO845228L (no) Kinolinforbindelser.
US20080107608A1 (en) 5-Substituted-2-Arylpyridines
US4548940A (en) Pyridylaminoalkylaminopyrimidones useful as histamine H1 -antagonists
NO834778L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyridinderivater for anvendelse som histamin h1-antagonister
SK70899A3 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
US4486434A (en) Histamine H1 -antagonists
KR20120097425A (ko) 4-페녹시-니코틴아미드 또는 4-페녹시-피리미딘-5-카복스아미드 화합물
CH631981A5 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids
NO834777L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater
HU180081B (en) Process for producing hystamine antagonic 2-amino-pirimidone derivatives
CZ280569B6 (cs) 4-Substituované dihydropyrido/4,3-d/pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US4764519A (en) 3-hydroxypyridines
NO831642L (no) Kinazolinderivater.
EP0107914B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives useful as histamine h1-antagonists
NZ208956A (en) Pyrimidone derivatives
EP0115132B1 (en) Pyrimidone derivatives
CA1178960A (en) Pyrimidone derivatives
GB2101599A (en) Derivatives of 4-pyrimidone
Sach et al. Histamine H 1-antagonists
JPS5993074A (ja) ピリミドン誘導体
JPS59110693A (ja) ピリドン誘導体