NO845228L - Kinolinforbindelser. - Google Patents

Kinolinforbindelser.

Info

Publication number
NO845228L
NO845228L NO845228A NO845228A NO845228L NO 845228 L NO845228 L NO 845228L NO 845228 A NO845228 A NO 845228A NO 845228 A NO845228 A NO 845228A NO 845228 L NO845228 L NO 845228L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
quinolone
group
compound
Prior art date
Application number
NO845228A
Other languages
English (en)
Inventor
David Anthony Roberts
Simon Fraser Campbel
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26287130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO845228(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838334282A external-priority patent/GB8334282D0/en
Priority claimed from GB848417340A external-priority patent/GB8417340D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO845228L publication Critical patent/NO845228L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende beskrivelse vedrører substituerte kinolon-karstimulanter som generelt selektivt øker den myokardiale kontraksjonskraft uten å gi signifikant økning i hjerte-hastigheten. Forbindelsene er anvendelige ved kurativ eller profylaktisk behandling av karsykdommer, spesielt hjertesvikt.
Således fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel:
og deres farmasøytisk fordragelige salter, hvori "Het"
er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet monosyklisk aromatisk heterosyklisk gruppe knyttet med et karbonatom til 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen til kinolonet; R, som er knyttet til 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen,er hydrogen, C1-C4-alkyl, C-^C^-alkoksy, C^-C^-alkyltio, C^-C^-alkyl-sulfinyl, C^-C4~alkylsulfon<y>l, halogen, CF^, hydroksy, hydroksymetyl eller cyano; R1 er hydrogen, cyano, (Ci-C4~alkoksy)karbonyl, C,-Cd-alkyl, nitro, halogen, -NR<3>R<4>eller
3 4 3 4
-CONR R hvor R og R hver uavhengig er H eller C^-C^-alkyl eller sammen med nitrogenatomet det er knyttet til danner en mettet 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som eventuelt inneholder et ytterligere heterogenatom
5 5
eller gruppe valgt fra 0, S og N-R , hvor R er H eller C1-C4-alkyl{ R 2 er H, C^-C^-alkyl eller 2-hydroksyetyl;
Y er H eller C-^-C^-alkyl; og de prikkede linjer mellom
3- og 4-stillingene betyr en eventuell binding.
I et spesielt aspekt er R hydrogen, C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, C-^-C^-alkyltio, C^-C^-alkylsulf inyl, C^-C^-alkyl-sulfonyl, halogen, CF^eller hydroksy; og Y er H.
Oppfinnelsen tilveiebringer også mellomprodukter for forbindelsene med formel (I) med formelen:
hvor Het, R, r\ Y og den prikkede linje har samme betyd-ning som i formel (I). I. et spesielt aspekt av oppfinnelsen er "Het" en eventuelt substituert 5- eller 6-leddét monosyklisk aromatisk nitrogen-holdig heterosyklisk gruppe knyttet med et karbonatom til 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i kinolonet;
R, som er knyttet til 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen, er hydrogen, C, -C.-alkyl eller C-,-C4-alkoksy; R"*" er hydrogen,
c-yCaONnoR 3, R 4 (C, ,h-Cvo.r -alR k3 okog syR )k4 ahrvboenr yula, vhCe1,-nCg4i,-g alekr yH l, e-lNlR er 3 R C4-^e- Cl^le-r
alkyl eller sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, danner en mettet 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som eventuelt inneholder et ytterligere heterogenatom
5 5
eller gruppe valgt fra 0, S og N-R , hvor R er H eller C^-C^-alkyl; R 2er H, C-^-C^-alkyl eller 2-hydroksyetyl;
Y er H; og den prikkede linjen mellom 3- og 4-stillingene representerer en eventuell binding.
Eksempler på gruppen "Het" innebefatter pyridyl, pyrazinyl, pyrtmidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, oksadiazolyl, og når de inneholder nitrogen, deres N-oksyder, idet alle eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig velges fra f.eks. C,-C4-alkyl, C,-C,-alkoksy, C,-C.-alkyltio, cyano,
34 34 3 4
CF3, halogen, -NR R eller -CONR R , hvor R og R er
som definert i formel (I), hydroksymetyl, og (C^-C4~alkoksy)karbonyl.
Det foretrukne N-oksydet er pyridyl-N-oksyd.
"Halogen" betyr F, Cl, Br og I. og C4alkyl og alkoksy-grupper kan være rette eller forgrenede kjeder.
3 4
Hvor R og R sammen med nitrogenatornet de er bundet til danner den mettede 5- eller 6-leddede heterosykliske gruppe, er eksempler på den heterosykliske gruppe 1-pyrrolidinyl, piperidino, morfolino og 4-metylpiperazino.
Selv om forbindelsene med formel (I) skrives som 2-(lH)-kinoloner, må det være klart at den følgende tautomeri
2
vil opptre når R = H;
Ettersom imidlertid keto-formen ansees som den stabilere tautomere, vil sluttproduktene her benevnes og illustreres som kinoloner, selv om en fagmann vil være klar over at begge tautomere kan foreligge, eller at enhver spesiell forbindelse som navngis kan foreligge overveiende som hydroksytautomer, og den følgende beskrivelse skal tolkes slik at alle tautomere former medtas.
I de foretrukne forbindelser er "Het" fortrinnsvis pyridyl, et N-oksyd derav, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, tienyl eller furyl, som alle er substituert med 1 eller 2 substituenter som hver velges fra C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, cyano, amino og karbamoyl.
Helst velges "Het" fra (a) pyridyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper med en enkelt metoksy-, cyano-, amino- eller karbamoylgruppe (b) pyridyl-N-oksyd (c) pyrimidinyl (dj pyridazinyl (e) pyrazinyl (f) triazolyl eller N-jnetyl-triazolyl (g) tetrazolyl eller N-(n-butyl)-tetrazolyl (h) N-metylimidazolyl (i) oksadiazolyl (j) tiazolyl (k) tienyl og (1) furyl.
Aller helst er "Het" pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 2,6-dimet"l-pyrid-3-yl eller 1-metyl-(1H)-1,2,4-triazol-5-yl.
"Het" er fortrinnsvis knyttet til 5-, 6- eller 7-stillingen og helst til 6-stillingen.
R er fortrinnsvis H, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, C]_~C4~alkyltio, C^-C^-alkylsulfinyl, C-^-C^-alkylsulfonyl, halogen, hydroksy eller hydroksymetyl. Helst er R H, C-^-C^-alkyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, .metylsulfonyl, brom, hydroksy eller hydroksymetyl.
Når R er en substituent, sitter den fortrinnsvis i 7-
eller 8-stilling, helst i 8-stillingen og er spesielt 8i-metyl.
haloegr en foertlrleir nnasmviins oH. , R c1 yaer nog, jeCr1,n-e C4.H-a, lckyoaknsoyk, amrbeotonkysly, kanribtorony,l,
nitro, brom eller amino. R<1>er helst H.
R 2 er fortrinnsvis H eller CH^, helst H.
Y er fortrinnsvis H eller CH^ , helst H.
Fortrinnsvis er det en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i kinolonet.
De foretrukne forbindelsene har strukturen:
hvor Het og R er som ovenfor angitt. "Het" er fortrinnsvis 2,6-dimetylpyrid-3-yl eller 1-metyl-(1H)-1,2,4-triazol-5-yl. R er fortrinnsvis metyl.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) er ikke-toksiske og innbefatter syreaddi-sjonssalter såsom hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodi-det, sulfatet eller bisulfatet, fosfatet eller hydrogen-fosfatet, acetatet, maleatet, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, mesylat og p-toluensulfonatsalter. Me-tallsalter er også innbefattet, spesielt alkalimetall og jordalkalimetallsaltene, særlig natrium-og kaliumsaltene.
Den kardiale stimulerende aktiviteten til forbindelsene med formel (I) vises ved deres virkning i en eller flere av de følgende forsøk: (a) økning av kontraksjonskraften i "Starling"-hundehjerte - lungepreparasjon målt via et venstre ventrikulært kateter; (b) økning av myokardial kontraktilitet (venstre ventrikulære dp/dt maks.) hos bedøvet hund målt via et venstre ventrikulært kateter; (c) økning av myokardial kontraktilitet hos bevisst hund med en implantert venstreventrikulær transduser (dp/dt maks.1 eller en uttatt karotid arteriesløyfe (systoliske tidsintervaller).
I forsøk (a) måles den positive ionotropiske effekt av forsøksforbindelsen etter pilleadministrering i "Starling"-hunde-hjerte-lungepreparatet. Selektiviteten for økning i kraft i forhold til kontraksjonsfrekvens for forsøks-forbindelsen oppnås.
I forsøk (b) måles den positive ionotropiske virkning av forsøksforbindelsen etter intravenøs administrering hos bedøvet hund. Styrken og varigheten av denne virkningen, og selektiviteten forøkning i kraft i forhold til kon-traks jonsf rekvens for forsøksforbindelsen oppnås sammen med de perifere virkninger, f. eks. virkningen på blod-rj'.; trykk.
I forsøk (c) måles den positive ionotropiske virkning av forsøksforbindelsene etter intravenøs eller oral administrering til bevisst hund med en implantert venstre-ventri-kulær transduser (dp/dt maks.) eller en uttatt karotid arteriesløyfe (systoliske tidsintervaller). Styrken av den inotropiske virkning, selektiviteten for økning i kraft i forhold til kontraksjonsfrekvens, og virkningens varighet av den inotropiske virkning på forsøksforbin-delsen oppnås alle.
Forbindelsene med formel (I) kan gis alene, men vil generelt gis i blanding med en farmasøytisk bærer valgt under hensyntagen til den tilsiktede administreringsvei og standardfarmasøytisk praksis. F. eks. kan de gis oralt i form av tabletter som inneholder slike fortynningsmidler som stivelse eller laktose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med fortynningsmidler, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan ijiseres parenteralt, f. eks., intra-venøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering brukes de helst i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre oppløste stoffer, f. eks. tilstrekkelige salter eller glukose til å gjøre løsningen isotonisk.
For administrering til mennesker under kurativ eller profylaktisk behandling av kardiale sykdommer såsom kongestiv hjertesvikt, forventes at orale doseringer av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen vil ligge i området fra 10 mg til 1 g daglig tatt i 2 - 4 oppdelte doser pr. dag for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Doser for intravenøs administrering ville ventes å ligge innen området 1 - 100 mg pr. enkelt dose om nødvendig, f. eks. ved behandling av akutt hjertesvikt. Således kan enkelte tabletter eller kapsler for en typisk voksen pasient inneholde 5 - 100 mg aktiv forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer. Variasjoner kan forekomme avhengig av pasientens vekt og tilstand som kjent for medisinsk personale.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farma-søytisk blanding omfattende en forbindelse med formel (I) som ovenfor definert eller farmasøytisk akseptable salter derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings-m£ddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for stimulering av hjertet til et dyr innbefattet mennesker, som består i at man gir dyret en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk blanding som ovenfor angitt, i en til-strekkelig mengde til å stimulere dyrets hjerte.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse med formel (I) eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for medisinsk bruk, spesielt for bruk ved stimulering av hjertet til et menneske som lider av kongestiv hjertesvikt .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles av en rekke veier som innbefatter det følgende:
Vei A:
Denne fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 2
(I), hvori R er H illustreres som følger:
R, R"*", Y, den prikkede linje og "Het" som definert for formel (II, Demetyleringen utføres fortrinnsvis ved oppvarming av metoksy-kinolin (II) i vandig mineralsyre, fortrinnsvis vandig HCl eller HBr, og typisk i 48% vandig HBr eller 5M vandig HCl ved opp til tilbakeløpstem-peratur 0,5-4 timer, eller ved å oppvarme ved opp til tilbakeløpstemperatur i etanol som inneholder en katalytisk mengde (generelt 5-15 volum-%) 48% vandigHBr. Produktet kan isoleres og renses ved vanlige metoder.
Typiske reaksjoner som anvender 48% vandig HBr illustreres som følger:
En typisk reaksjon som anvender etanol inneholdende en katalytisk mengde 48% HBr illustreres som følger:
Denne fremgangsmåten kan også utføres ved å bruke vandig 5M HCl i stedet for 48% HBr under lignende betin-gelser. Typiske reaksjoner som anvender 5M HCl illustreres som følger: I tilfeller hvor R"<*>" er en alkoksykarbonylgruppe (f. eks.'-COOCH^I kan demetyleringen overføre denne gruppen til T-COOH, i hvilket tilfelle karboksylgruppen kan for-estres på nytt på vanlig måte, f. eks. ved å bruke metanol i svovelsyre.
Utgangsmaterialene med formel (II) kan igjen fremstilles ved vanlige metoder. Typiske veier til disse materialer, hvorav mange er illustrert i detalj under de følgende mellomprodukter, er som følger:
sering av propenamidderivatet, gjerne et 3-etoksypropenamid,- ved bruk av konsentrert (gjerne 98%) svovelsyre. Reaksjonen utføres gjerne ved å røre reaktantene ved romtemperatur i 8 - 48 timer. Produktet kan så. j.. isoleres og renses på vanlig måte.
En typisk reaksjon er illustrert som følger:
Utgangsmaterialene er enten kjente forbindelser eller ka,n fremstilles på vanlig måte.
Vel- C;
Denne<y>ei kan illustreres på generell måte som følger:
Q er en egnet avgangsgruppe, f. eks. Cl, Br eller I. Man vil se at denne reaksjonen medfører fortrengningen ay en avspaltbar gruppe med heteroarylsinkkloridet med tetrakis^ (trif enylf osf in) -palladium.(O) -katalyse . Denne reaksjonen utføres gjerne ved å oppvarme reaktantene til tilbakeløpstemperatur i et passende organisk løs-ningsmiddel, f. eks. THF.
Typiske reaksjoner er illustrert som følger:
Keteroaryl-magnesium-klorider kan også brukes i stedet for sinkklorider ved bruk av de andre egnede overgangs-metallkatalysatorer (f. eks-, nikkelbaserte).
Utgangsmaterialene er enten kjente forbindelser eller oppnås på vanlig måte. Heteroarylsinkkloridene fremstilles lettest in situ ved å omsette den tilsvarende halogenheterosykliske forbindelse ved -70 - -100°C i THF med 2 ekvivalenter t-butyllitium, hvilket gir litio-derivatet, etterfulgt av omsetning, .med i en løsning av vannfritt sinkklorid i THF. Heteroarylsinkkloridene kan også fremstilles fra det tilsvarende Grignard-reagenset ved å omsette dem i en løsning av sinkklorid i THF. Det ønskede sluttprodukt erholdes så gjerne ved
å la reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur, hvoretter man tilsetter det tilsvarende halogen-kinolon
og tetrakis-(trifenylfosfin)-palladiummet(0) i THF,
og så oppvarmer under tilbakeløp inntil reaksjonen er fullstendig; gjerne i løpet av 1 - 48 timer. Produktet kan så utvinnes og renses på vanlig måte.
Utgangsmaterialene for denne veien kan fremstilles ved vanlige metoder. Typiske veier til disse materialene, hvorav mange er illustrert i detalj under de følgende mellomprodukter,* er som følger:
Vei D:
Denne vei kan illustreres på generell måte som følger:
Denne reaksjonen medfører reduksjon av en nitrogruppe, fortrinnsvis med bruk av tinnkloriddihydrat i etanol. Reaksjonen utføres gjerne ved å oppvarme reaktantene opp til tilbakeløpstemperatur i 1 - 8 timer.
En typisk, reaksjon illustreres som følger:
Vei E:
Forbindelsene med formel (I), hvori R<1>er Cl, Br eller I, kan også fremstilles ved halogenering av forbindelsene, hvori R"^ er H ved bruk av vanlige metoder. En typisk reaksjon er illustrert som følger: Vei F; Forbindelsene med formel (I) hvori "Het" er et N-oksyd kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende nitrogenholdige heterosykliske moderforbindelse, gjerne ved bruk av et persyreoksydasjonsmiddel såsom m-klorperbenzosyre eller pereddiksyre under vanlige reak-sjonsbetingelser. En typisk reaksjon er illustrert som følger;
Vel G;
Forbindelsene med formel (I) hvori R 2 er C^-C4~alkyl ellep 2-hydroksyetyl kan også fremstilles ved N-alkyle-ring av de tilsvarende forbindelser, hvori R 2er H. Dette oppnås typisk ved omsetning av det N-usubstituerte kinolon med natriumhydrid eller andre sterke baser under dannelse av anionet, etterfulgt av reaksjon med f. eks. et C^-C^-alkylhalogenid, di (C^-C^-alkyl) sulfat eller 2-hydroksyetylhalogenid på vanlig måte. En typisk reaksjon er illustrert som følger:
Vej H:
Denne veien kan illustreres generelt som følger:
Denne reaksjonen innbefatter katalytisk hydrogenering av 3 r4-dobbeltbindingen over en passende katalysator, f. eks.
en oyergangsmetallkatalysator. Reaksjonen utføres gjerne<y>ed oppvarming av utgangsmaterialet i etanol ved 25 - 100°C og 1 r 340 atm. hydrogentrykk over 10% palladium på karbon i 1 - 7 dager.
En typisk reaksjon er illustrert som følger:
Vel J . :
Denne vei kan illustreres generelt som følger: Denne reaksjonen innbefatter elektrofil halogenering av 8-stillingen i 3,4-dihydrokinolon-utgangsmaterialet i konsentrert (fortrinnsvis 98%) svovelsyre i nærvær av sølv-sulfat (X = Cl, Br, I). Reaksjonen utføres gjerne ved - 7Q°C i 1 - 16 timer. Produktet kan så renses på vanlig måte.
En typisk reaksjon er illustrert som følger:
Ve i J;
Denne veien kan illustreres generelt som følger:
Denne reaksjonen innbefatter bromering av 3-stillingen til utgangsmaterialet etterfulgt av dehydrobromering for å
danne 3,4-dobbeltbindingen. Reaksjonen utføres gjerne ved oppvarming av 3,4-dihydrokinolonutgangsmaterialet med brom og natriumacetat i eddiksyre ved 25 - 120°C i 1 - 2 timer.
Produktet kan så renses på vanlig måte.
En typisk reaksjon er illustrert som følger:
Vei K;
Denne veien kan illustreres generelt som følger:
hvor R, 6 er C^-C^-alkyl og Q 1 er en avspaltbar gruppe.
Denne reaksjonen innbefatter nukleofil substitusjon av
en avspaltbar gruppe Q"<*>" (f. eks. F, Cl, Br, I) med et metallsalt (f. eks. et alkaliraetallsalt) av en C^~C4~alkyltiol i nærvær av en kopper-(I)-katalysator. Den utføres gjerne ved bruk av natriumsaltet i et høytkokende organisk løsningsmiddel såsom N-metylpyrrolidon ved opp til tilbakeløpstemperatur (f.eks. ved 160°C) i 0,5 - 48 timer. Produktet kan så isoleres og renses på vanlig måte.
En typisk reaksjon er illustrert som følger:
Vei; L:
Denne veien kan illustreres generelt som følger:
hvor R<6>er C-^-C^-alkyl.
Reaksjonen innbefatter oksydasjon av sulfidresten til det tilsvarende sulfoksyd eller sulfon med et passende oksy-dasjonsmiddel såsom en organisk persyre eller natrium-metaperiodat. Den utføres gjerne i et organisk løsnings-middel såsom diklormetan eller kloroform mellom -70°C ogt30°C i 1 - 24 timer.
Typiske reaksjoner er illustrert som følger:
Vei M;
Denne veien kan illustreres generelt som følger:
hvor R er en C^-C^-alkylgruppe.
Demetyleringen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme alkoksy-kinolinet i vandig mineralsyre, fortrinnsvis 48% HBr, eller ved behandling med andre demetyleringsreagenser såsom bortribromid eller pyridinhydroklorid.
En typisk reaksjon er illustrert som følger:
Vei N:
Denne veien kan generelt illustreres som følger:
Reaksjonen innbefatter utskiftning av et halogenatom "X"
(X = Cl, Br eller I) med litium fra en C^-C^-alkyllitium-forbindelse, etterfulgt av behandling av den resulterende organometalliske forbindelse med gassformig formaldehyd (f. eks, dannet ved sublimasjon av paraformaldehyd). Reaksjonen utføres gjerne ved fra -75°C til 0°C i et passende organisk løsningsmiddel (f. eks. tetrahydrofuran).
Når R 2 er H, bør minst 2 ekvivalenter av en C-^-C^-alkyl-litiumforbindelse anvendes. Det foretrukne alkyllitium er n-butyllitium.
En typisk reaksjon er illustrert som følger:
Salter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved helt yanlige metoder, f. eks. ved å omsette en løsning av den frie base i et organisk løsningsmiddel med en løsning av en passende syre i et organisk løsningsmiddel under dannelse av et syreaddisjonssalt, eller ved å omsette den frie base med en passende base, f. eks. et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis vandig natriumhydroksyd, under dannelse av et farmasøytisk akseptabelt metallsalt.
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder ett eller flere asymmetriske sentre, innbefatter oppfinnelsen de adskilte enantiomere og diastereoisomere eller blandinger derav. De adskilte former kan erholdes med vanlige midler.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene (1). (Alle temperaturer er i °C):
Eksempel 1 Fremstilling av 6-( 3- pyridyl)- 2-( 1H)- kinolon
En omrørt løsning av 2-metoksy-6-(3-pyridyl)-kinolin
(1,83 g) i 48% vandig hydrogenbromid (6 cm 3) ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer. Blandingen ble så avkjølt i et is-bad, justert med 5M natriumhydroksydløsning til pH 8, og kontinuerlig ekstrahert med kloroform i 6 timer. Det tør-kede (MgSO^) organiske ekstrakt ble så inndampet og ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol-etylacetat og ga 6-(3-pyridyl)-2-[1H]-kinolon, smp. 217 - 218°C,
(0,62 g),
Analyse % ;
Funnet; C, 75,9; H, 4,8; N, 12,2. Beregnet for C14H12N20: C, 75,7; H, 4,5; N, 12,6.
Eksempel 2 - 11
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med eksempel 1 utfra det tilsvarende 6-substituerte-2-metoksy-kinolin og 48% vandig HBr:
Eksempel 12 og 13
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med eksempel 1 utfra det tilsvarende 3,6-disubstituerte-2-metoksykinolin, men ved bruk av vandig 5M saltsyre i stede for 48% hydrogenbromid.
Eksempel 14 3-metoksykarbonyl-6-(3-pyridyl)-2-[ 1H]- kinolonhemihydrat
En løsning av 2-metoksy-3-metoksykarbonyl-6-(3-pyridyl)-kinolin (0,50 g) i 5M saltsyre (30 cm 3) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 min.. Den avkjølte blanding ble filtrert og det faste stoff vasket med metanol, hvilket ga det rå mellomprodukt 6-(3-pyridyl)-2-[1H]-kinolon-3-karboksylsyrehydrokloridsalt, smp. 350 - 352°C, (0,45 g). Dette materialet ble tatt opp i metanol (50 cm 3) og oppvarmet under tilbakeløp med konsentrert svovelsyre (1 cm 3) i 1 time. Blandingen ble konsentrert i. vakuum og resten fordelt mellom kloroform (100 cm 3) og vandig natriumbi-karbonatløsning. Den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform (3 x 25 cm 3), og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet, hvilket ga 3-metoksykarbonyl-6-(3-pyridyl)-2-[1H]-kinolonhemihydrat, smp. 223 - 225°C, (0,32 g).
Analyse % :
Funnet: C,66,9; H, 4,3-, N, 9,4 Beregnet for C16H12<N>2°3'<0>"5H20:C,66,5; H, 4,5; N, 9,7.
Eksempel 15
3-metoksykarbonyl-6-(4-pyridyl)-2-[1H]-kinolonhemihydrat, smp. 246 - 248°C ble fremstilt på lignende måte som i det foregående eksempel ved bruk av 2-raetoksy-3-metoksykarbonyl-6-(4-pyridyl)kinolin som utgangsmaterialet.
Analyse %:
Funnet: C, 66,7; H, 4,2; N, 9,4 Beregnet for ci6H12N2°3 * 1// 2 H20: C'66'4'H'4'5'N'9'7,
Eksempel 16
Fremstilling av 8- metyl- 6-( 3- pyridyl)- 2-( 1H)- kinolon
En omrørt løsning av 2-metoksy-8-metyl-6-(3-pyridyl)-kinolin (1,07 g) i 5M saltsyre (10 cm 3) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og deretter avkjølt. Den avkjølte løsning ble gjort basisk til pH 9 med 2M vandig natriumhydroksyd, ekstrahert med kloroform:metanol 9:1
(4 x 100 cm 3), og de kombinerte og tørkede (MgS04) ekstrakter ble konsentrert i. vakuum til et fast stoff. 0m-krystallisering av det faste stoff fra etylacetat-metanol ga 8-mety1-6-(3-pyridyl)-2-(1H)-kinolon, smp. 235,5 - 236,5°C, (0,63 g).
Analyse % :
Funnet: C, 76,0; H, 5,1; N,ll,6. Beregnet f°r ci5Hi2<N>20: C'76'2'H'5'1?N,ll,9.
Eksempler 17 - 56
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som ved fremgangsmåten i eksempel 16 ved bruk av tilsvarende substituerte 2-metoksy-kinoliner og enten 10 volum-% 48% vandig HBr i etanol (eksempler 37, 42, 46 og 51), eller 5M vandig HCl (resterende eksempler).
I eksempel 43 var utgangsmaterialet 2-metoksy-6-(1-tribu-tyltinntetrazol-5-yl)kinolin, idet tributyltinngruppen ble fjernet under de sure reaksjonsbetingelsene.
I eksempel 37 forekommer noe hydrolyse av -Cn til -CONI^. Den resulterende blanding av produkter ble separert ved kromatografi på kiselgel (Merck "MK 60.9385") under eluering med kloroform:metanol:vandig ammoniakk (S.G. 0.880), 94:5:1 volumforhold. Karbamoyl-forbindelsen er angitt som eksempel 51.
Eksempel 57
6- [ l-metyl-"l, 2 , 4-triazol-5-yl] -4 , 8-dimetyl-2- (1H) -
kinolon 0,75 t^O, smp. 327°C ble fremstilt på lignende måte som eksempel 16 ved bruk av 6-[1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-metoksy-4,8-dimetylkinolin og 5M HCl som utgangsmaterialene.
Analyse % :
Funnet: C, 62,8; H, 5,3; N, 20,6; Beregnet for C14H14N40.0.75H^O:C, 62,8; H, 5,8; N, 20,9.
Eksempel 58
Fremstilling av 8- metyl- 6-[ 2, 6- dimetylpyrid- 3- yl]- 2-( 1H) - kinolon. 3Hp0, natriumsalt
8^metyl^6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-2-(1H)-kinolon (94,7 g) ble omrørt med 5M vandig natriumhydroksydløsning (37 9 cm 3) i 4 timer. Det faste stoffet ble så frafiltrert og vasket med vann (380 cm 3 ). Isopropanol (600 cm 3) ble tilsatt og det volatile materialet ble fradestillert til å gi et fast stoff som ble oppløst i kokende metanol (1620 cm<3>). Den varme oppløsningen ble filtrert, konsentrert i vakuum (270 cm<3>volum), og avkjølt til 0°C. Bunnfallet ble filtrert og tørket i vakuum ved 50°C hvilket ga tittel-forbindelsen, smp. >220°C (spaltning), (6o,4 g) .
Analyse t :-
Funnet: c, 5<y>,8; H, 5,5; N, 7,9;
Beregnet for C17<H>15N2ONa.3H20: C, b0,0; H, 6,2; N, 8,2.
EKsempel 59
Fremstilling av 8- hyctroKsymetyl- 6- [ 2 , 6- dimetyxpyrid- 3- yl] - 2-tIK; -kinolon . 0, 1 H?U
En løsning av n-butyliitium [1,04cmJ av en 1,6 Mløsning £ n-rheksan] ble tilsatt ved -7o°C en omrørt løsnxng 8rbrom-6-[2,6vdimetyl-pyrid-3-yl]-2-(1H)-kinolon (0,25 g) i THF (20 cm 3) under nitrogen. Etter 2 timer ble formaldehyd i gassform [fremstilt ved subiimering av paraformaldehyd (0,3 g)] tilført over løsningen og etter omrøring i ytterligere 10 min. ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Mettet ammoniumkloridoppløsning (10 cm 3) ble så tilsatt cg blandingen ekstrahert med kloroform (3 x 50 cm 3). Forenede og tørkede (MgS04) organiske ekstrakter ble inndampet og resten ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385" [Trade Mark]) under eluering med diklormetan:metanol, 19:1. Forening og inndampning av de tilsvarende fraksjoner ga 8-hydroksymetyl-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-2-(lH).-kinolon. 0,1 H20.
smp. 218,5 - 221°C (0,094 gl.
Analyse % :-
Funnet C, 72,1; H, 5,8; N, 9,9; Beregnet for C17H16N202.0.1 H20: C, 72,4; H, 5,7; N, 9,9.
Eksempel 60
Fremstilling av 6-( 3- pyrldyT)- 2-( 1H)- kinolon
T. ra, ns-3- [4 - (3-etoksypropenamido) f enyl] pyridin (1,43 g) bleOmrørt i 98% svovelsyre (4,0 cm 3) i 16 timer. Blandingen ble tilsatt is (50 g)" og den resulterende løsning ble gjort basisk til pH8 med 2,5 M natriumhydroksydløsning. Blandingen ble ekstrahert med kloroformrmetanol, 9:1
(10 x 100 cm 3). , og de forenede og tørkede (MgSO^) eks-traktende ble konsentrert i. vakuum og_ga et fast stoff som, ble omkrystallisert fra isopropanol og ga 6-(3-pyridyl).-2- (lHl-kinolon, smp. 228 - 230°C(0,39 g) .
Analyse % :-
Funnet: C, 75,3; H, 4,5; N, 12,5; Beregnet for C14H12N20: C, 75,7; H, 4,5; N, 12,6.
Eksempel 61
Fremstilling av 6-( 2- metoksypyrid- 5- yl)- 2-( 1H)- kinolon
En løsning av 5-brom-2-metoksypyridin (1,50 g) i tetrahydrofuran (THFI (10 cm3), ble omrørt ved -70°C under nitrogen mens det ble tilsatt t-butyllitium (8,0 cm<3>
av en 2,0 M løsning i pentan). Etter 10 min. ble en løsning av vandig sinkklorid (1,09 g) i tetrahydrofuran THF(lOcm3) tilsatt og blandingen fikk varmes til romtemperatur i 1 time. En suspensjon av 6-jod-2-(1H)-kinolon (0,813 g) og tetrakis (trifenylfosfin) palladium(0) (0,03 g) i THF (10 cm 3) ble så tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer.Mettet ammoniumkloridoppløsning
(1 cm 3) ble tilsatt den avkjølte blanding etterfulgt av
en løsning av etylendiamintetraeddiksyredinatriumsalt
(6,0 gl i vann (100 cm 3 ). Kloroform (100 cm 3) og
metanol (30 cm 3) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet inntil alt det faste stoffet var oppløst. Fasene ble adskilt, det vandige sjiktet ble ytterligere ekstrahert med kloroform:metanol 9:1 (3 x 50 cm<3>), og de forenede og tørkede (MgSO^) ekstraktene ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi 6-(2-metoksypyrid-5-yl)-2-(1H)-kinolon, smp, 248 - 252°C, (0,56 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 71,4; H, 4,9; N, 11,2; Beregnet for<C>15<H>12N202: C'71'4'H'4'8'N'H»1*
Eksempler 6 2 - 7 2
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som det foregående eksempel ved å bruke det tilsvarende substituerte 6-jod- eller 6-brom-2-(1H)-kinolonet og det tilsvarende heteroarylsinkkloridet med tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(0) som katalysator.
I, eksemplene 69^72 ble 2,6-dimetylpyrid-3-yl-sinkklo-ridet heller generert fra det egnede magnesium-Grignard-reagensen (som er en kjent forbindelse) enn fra det egnede litio-derivatet.
Eksempel 73- 75
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som fremgangsmåten i eksempel 61 utfra 6-brom-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon eller 6-brom-4-metyl-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon og det tilsvarende pyridylsinkkloridet med tetrakis-(trifenylfosfin]-palladium(0) som katalysator .
Eksempel 76
Fremstilling av 3- aminc— 6-( 3- pyridyl)- 2-( 1H) - kinolon 2/ 3 hydrat
Tirmklori.ddihydrat (1,27 g). ble tilsatt en omrørt løsning av 3-nitro<-6-(3-pyridyl)-2-(1H)-kinolon (0,30 g) i etanol (10 cm 3 og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 time og så avkjølt. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom kloroform (100 cm 3) og vandig natrium-karbonatløsning (50 cm 3). Blandingen ble filtrert, sjiktene ble adskilt og den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform:metanol, 9:1 (2 x 50 cm<3>).
De forenede og tørkede (MgSO^I ekstraktene ble konsentrert i vakuum hvilket ga et fast stoff som ble triturert med varm isopropanol, filtrert og tørket til å gi 3-amino-6-(3-pyridyl)-2-(1H)-kinolon, 0,66 H20, smp. 298 - 300°C (spaltning), (0,093 g).
Ana, lyse % ;-
Funnet; C, 67,8; H, 4,7; N, 16,8; Beregnet for C14H1;L<N>3<0>.0.66 H20: C, 67,5; H, 4,9; N, 16,9.
Eksempel 77
Fremstilling av 3- brom- 6-( 3- pyridyl)- 2-( 1H)- kinolon
En bla.nding av 6^ (3-pyridyl) t-2^ (1H)-kinolon-monohydro-klorid ( 0, 50 gl, brom (3,2 gl, eddiksyre (10 cm 3) og trietylamin (0,195 gl ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og så avkjølt. Eter (20 cm 3) ble så tilsatt den avkjølte reaksjonsblandingen og det resulterende gule faste stoffet ble frafiltrert. Dette materialet ble rengjort ved preparativ sjiktkromatografi under eluering med kloroform:metanol, 15:1 (4 elueringer), hvilket ga 3-brom-6-(3-pyridyl)-2-(1H)-kinolon, smp. 297 - 300°C,
(0,11 gl.
Analyse % :^
Funnet; C, 55,7; H, 3,1; N, 9,2; Beregnet for C14H9N2OBr; C, 55,8; H, 3,0; N, 9,3.
Eksempel 78
Fremstilling av 6-( l- oksopyrid- 3- yl)- 2-( 1H)- kinolon 1/ 4 hydrat
m-klorperbenzosyre (3,74 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 6-(3-pyridyl)-2-(1H)-kinolon (1,49 g) i klo-3 3
roform (50 cm ) og metanol (50 cm ). Etter 16 timer ble det tilsatt en løsning av natriumhydroksyd (0,90 g)
i vann (5 cm 3), etterfulgt av kiselgel (Merck "MK 60.9385" [Trade Mark]; 30 g), og blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det resulterende pulver ble plassert på toppen av kiselgelkolonnen (Merck "MK 60.9385") og eluert med kloroform:metanol, 9:1. Fraksjonene inneholdende produktet ble forenet og inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra isopropanol til å gi 6-(l-oksopyrid-3-yl)-2-(1H)-kinolon. 0,25 H20, smp. 280°C (spaltning), (0,44 g).
Analyse % ;-
Funnet; C, 69,4; H, 4,4: N, 11,3; Beregnet for c14Hl0N2°2 *0'25 H20: C'69'3'H'4'4'N'1]-'5-
Eksempel 79
8-metyl-6-(l-oksopyrid-3-yl)-2-(1H)-kinolon, 0,35 H20, smp. 290 C (spaltning), ble fremstilt på lignende måte som det foregående eksempel ved å bruke 8-metyl-6-(3-pyridyl) -2- ( 1H) -kinolon som utgangsmaterialet.
Analyse % :-
Funnet: C, 69,3; H, 4,8; N, 10,6; Beregnet for C15H12N20.0.35 H20: C, 69,7; H, 4,9; N, 10,8.
Eksempel 80
l- metyl- 6- ( 3- pyrjdyl), - 2- ( 1H). - kinolon 1/ 4 hydrat
tn orar<p>rt ipsmng av o-^-pyriayij -^-iinj-Kinoion iu,uo g; i DMF (0,5 cm 3) ble behandlet ved romtemperatur med natriumhydrid (0,012 g av en 50% dispersjon i olje) i 1 time. En løsning dimetylsulfat (0,016 g) i DMF(0,2 cm 3) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1,5 time. Blandingen ble konsentrert i. vakuum, vann (5 cm 3) ble tilsatt og
3 blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 10 cm ).
De forenede organiske ekstraktene ble tørket (MgSO^), konsentrert i vakuum og resten kromatografert på kisel (Merck "MK 60. 9385" ) under eluering méd. kloroform for å oppnå et fast stoff som ble triturert med eter, hvilket ga l-metyl-6-(3-pyridyl)-2-(1H)-kinolon 0,25 H20, smP-
116 - 118°C, (0,02 g).
Analyse. % : -
Funnet: C, 75,2; H, 5,3; N, 11,6; Beregnet for C15H12N20.0.25H20: C, 74,8; H, 5,2; N, 11,6.
Eksempel 81
8- metyl- 6-[ 2, 6- dimetylpyrid- 3- yl]- 3, 4- dihydro- 2-( 1H)-kinolon
En løsning av 8-metyl-6-- [ 2 , 6-dimetylpyrid-3-yl]-2-(1H) - kjinolon (0,30 g) ble hydrogenert ved 60°C og 6o p.s.i.
(4,13 x 10 5 Pa) trykk over 10% palladium på karbon (0,10 gl i 48 timer. Den avkjølte blanding ble så filtrert gjennom "Solkafloc" (Varemerke for et cellu-
lose-basert filtreringsmiddel) inndampet til tørrhet i vakuum og resten kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385"). under eluering med kloroformrmetanol, 49:1. Forening og inndampning av tilsvarende fraksjoner
ga et fast stoff (0,16 g). som ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol til å gi 8-metyl-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon, smp. 255 - 258°C
(0,110 g)..
Analyse
Funnet: C, 76,2; H, 6,8; N, 10,4; Beregnet for C17Hl<gN>20: C, 76,7; H, 6,8; N, 10,5.
Eksempel 82 - 88
De følgende forbindelsene ble fremstilt på lignende måte som det foregående eksempel utfra det tilsvarende substituerte kinolon og H2/Pd-C:-
Eksempel 89
4,8-dimetyl-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon 0,25 H20, smp.177-179°C ble fremstilt på lignende måte som eksempel 81 ved bruk av 4,8-dimetyl-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-2-(1H)-kino]on og H2/Pd-C som utgangsmaterialene.
Analyse % :-
Funnet: C, 76,3; H, 7,3; N, 10,0; Beregnet fojr C18H2N20.0.25H20:C, 75,9; H, 7,3; N, 9,8.
Eksempel 90
8- brom- 6-[ 2, 6- dimetylpyrld- 3- yl]- 3, 4- dihydro- 2-( 1H) - kinolon
Brom.'(0,46 cm 3) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt løsning av 3,4-dihydro-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-2-(1HX-kinolon (1,5 gl og sølvsulfat (1,4 g). i 98% svovelsyre (25 cm3). Etter oppvarming ved 50°C i 16 timer ble den avkjølte blandingen helt på is (100 g) og nøytralisert til pH7 med 5M natriumhydroksydløsning. Kloroform (100 cm 3) ble tilsatt, fasene ble adskilt og den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 100 cm<3>1. De forenede og tørkede (MgSO^) ekstraktene ble inndampet i vakuum til å gi et fast stoff (1,9 g). En liten del av dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol, hvilket ga 8-brom-6- [ 2,6-dimetylpyrid-3-yl]-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon, smp. 194 - 195°C.
Analyse % :-
Funnet: C, 57,7; H, 4,4; N, 8,7;
Beregnet for ClgH15N2OBr: C, 58,0; H, 4,6; N, 8,5.
Eksempel 91
8-brom-6-[1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl]-3,4-dihydro-2-(lHl-kinolon, smp. 160 - 163°C ble fremstilt på lignende måte som det foregående eksempel ved å bruke 6-[l-metyl-1,2,4-triazol-5-yl]-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon, brom og sølvsulfat i svovelsyre som utgangsmaterialene.
Analyse % :-
Funnet: C, 46,8; H, 3,6; N, 18,3;
Beregnet for C12H1]LBrN40: C, 46,9; H, 3,6; N, 18,2.
Eksempel 9 2
8-brom-6-[ 2, 6- dimetylpyrid- 3- yl]- 2-( 1H)- kinolon
B]rg_m, (0,33 cm 3) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av 8-brom-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-3 , 4-dihydro-2-(1H).-kinolon (1,9 gl og natriumacetat
(1,06 g) i eddiksyre (50 cm 3}. Etter oppvarming ved 100°C i 18 timer, ble den avkjølte løsning inndampet
i. vakuum og resten ble fordelt mellom 10% natriumkar-bonatløsning (50 cm 3 ) og kloroform (100 cm 3). Den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform
(3 x 100 cm<3>) og de forenede og tørkede (MgS04) ekstraktene ble konsentrert i vakuum til å gi et fast stoff som ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385" [Trade Mark]), under eluering med kloroform. Forening og inndampning av de tilsvarende fraksjoner ga et fast stoff (0,80 g). som ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol til å gi 8-brom-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-2-(1H)-kinolon, smp. 212 - 215°C (0,55 gl.
Analyse % :-
Funnet: C, 58,2; H, 4,0; N, 8,5; Beregnet for C16H13BrN20: C, 58,4; H, 4,0; N, 8.5.
Eksempel 93
8-brom-6-[1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-(1H)-kinolon, smp. 257 - 259°C ble fremstilt på lignende måte som det foregående eksempel ved bruk av 8-brom-6-[1-metyl-1,2,4-triazol-5-yl]-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon,
brom og natriumacetat i eddiksyre som utgangsmaterialene.
Analyse % ;-
Funnet: C, 47,0; H, 3,0; N, 18,2; Beregnet for C12H.9BrN4Q: C, 47,2; H, 3,0; N, 18,4.
Eksempel 94
6-[ 2, 6- dimetylpyrid- 3- y1]- 8- tiometyl- 2-( 1H)- kinolon 1/ 4 hydrat
3
En løsning av natriummetantiolat (15 cm av en 2,0 M løsning i metanol) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 8-brom-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-2-(1H)-kinolon (0,50 g) og kopperjodid (0,15 g) i N-metyl-2-pyrrolidon (12 cm<3>). Etter oppvarming ved 160°C i 48 timer ble den avkjølte blandingen fortynnet med kloroform (100 cm 3 ) og vann (50 cm 3). Den adskilte vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform (3 x 50 cm<3>), og de forenede og tørkede (MgSO^) kloro-formekstraktene ble inndampet i vakuum til å gi en olje som ble kromatografert på kisel (Merck "MK
60.9385" (TradeMark]) under eluering med kloroform. Forening og inndampning av egnede fraksjoner ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat hvilket ga 6- [ 2 , 6-dimetyl-pyrid-3-yl] -8-tiometyl-2- (1H) -kinolon 0,25 H20, smp. 146,5 - 148,5°C (0,04 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 67,9; H, 5,6; N, 9,4; Beregnet for C^gH^N^S.0.25 H20: C, 67,9; H, 5,5; N, 9,3.
Eksempel 95
6-[1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl]-8-tiometyl-2-(1H) -
kinolon, 0,33 H20, smp. 203 - 205°C ble fremstilt på lignende måte som det foregående eksempel ved bruk av 8-brom-6-[1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-(1H)-kinolon, natriummetantiolat og kopperjodid som utgangsmaterialene.
Analyse % ;-
Funnet: C, 56,1; H, 4,5; N, 19,7; Beregnet for C13K12N4OS.0.33 H20: C, 56,1; H, 4.5; N, 20,1.
Eksempel 96
8- metylsulfinyl- 6-[ 1- metyl- l, 2, 4- trlazol- 5- yl]- 2-( 1H)-kinolon
in-klorperbenzosyre (0,14 gl ble tilsatt yed 0°C til en omrørt løsning ay 6-[It-metylr-l, 2, 4^triazol-5-yl]-8-tiometyl-2r-(lHl-kinolon i diklormetan (10 cm 3). Etter 0,5 time ble løsningen konsentrert 1 vakuum og resten ble kromatografert nå kisel (Merck "MK 60.9385" [Trade Mark] )_ under eluering med klorof ormrmetanol, 19:1. Forening og inndampning av de tilsvarende fraksjoner ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat hvilket ga 8-metylsulfinyl-6-[1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-(lHl-kinolon, smp. 224 - 227°C (0,086 g).
Analyse % :-
Funnet; C, 53,8; H, 4,3; N, 19,3; Beregnet for C13H12<N>402S: C, 54,2; H, 4,2; N, 19,4.
Eksempel 97
8- metylsulfonyl- 6-[ 1- metyl- l, 2, 4- triazol- 5- yl]- 2-( 1H)-kinolon
En blanding av 8-metylsulfinyl-6-[1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-(1H)-kinolon (0,097 g) og m-klorperbenzosyre (0,088 g) i kloroform (10 cm 3) ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så konsentrert i. vakuum og resten kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385" [Trade Mark]), under eluering med etylacetat:metanol, 19:1. Kombinering og inndampning av de egnede fraksjoner ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra diklormetan/heksan til å gi 8-metyl-sulf onyl-6- [ 1-metyl-l , 2 , 4-triazol-5-yl] -2-(1H)-kinolon, smp. 226 - 232°C (0,051 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 51,0; H, 4,1; N, 17,6; Beregnet for C13H12N403S: C, 51,3; H, 4,0; N, 18,4.
Eksempel 98
8-hydroksy-6-[2, 6- dimétylpyrid- 3- yl]- 2-( 1H)- kinolon
En blanding ay 8r-metoksy-6-[2 , 6-dimetylpyrid-3-yl]-2-(lH)Tkinolon (0,15 g) og 48% vandig HBr (5 cm<3>) ble oppyarmet under tilbakeløp i 19 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (20 cm 3), gjort basisk til pH 7
med 5M natriumnydroksydløsning og ekstrahert med CHCl^
(3 x 50 cm 3), De kombinerte og tørkede (MgS04) kloroform-ekstraktene ble inndampet i. vakuum hvilket ga et fast s.toff som ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi 8-hydroksy-6-[2,6rdimetylpyrid^3-yl]-2-(1H)-kinolon, smp. 276. v 277°C, (0,132 g) .
Analyse %:-
Funnet: C, 71,8; H, 5,4; N, 10,3; Beregnet for C16<H>14<N>2°2<:>C'12' 2' H'5'3?N'10>5-
Eksempel 99
8-hydroksy-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon 0,5 H20, smp. 178 - 185°C ble fremstilt på lignende måte som det foregående eksempel ved bruk av 8-metoksy-6-[2,6-dimetylpyrid-3-yl]-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon og 48% HBr som utgangsmaterialene.
Analyse % ;-
Funnet; C, 69,8; H, 6,3; N, 9,4; Beregnet for C16H16N2°2•0 *5H20: C'71'6'H'6'0'N'10/4-
Eksempel 1Q0
8-hydroksy-6-[ 1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-(1H)-kinolon, .smp. 312-313°C , ble fremstilt på lignende måte som eksempel 98 ved å bruke 8-metoksy-6-[1-metyl-1,2,4-triazol-5-yl]-2-(1H)-kinolon og 48% HBr som utgangsmaterialene.
Analyse % :-
Funnet: C, 59,2; H, 4,1; N, 23,4; Beregnet for ci2HlO<N>4°2<;><C>' 59'5'H'4'2'N'23'1-
De følgende mellomprodukt viser syntesene av de
nye. utgangsmaterialene. Alle temperaturene er i °C:-
Mellomprodukt 1
2- metoksy- 6- bromkinolin
En blanding av 6-brom-2-[1H]-kinolon (2,90 g). og trimetyloksoniumtetrafluorborat (2,10 g) ble omrørt i diklormetan (50 cm 3) i 48 timer under nitrogen. Vandig 10% natriumhydroksyd (20 cm<3>) ble tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 40 cm 3). De tørkede (MgSO^) ekstraktene ble inndampet og resten ble krystallisert fra petroleumeter (kokepunkt 60 - 80 C) for å oppnå 2-metoksy-6-bromkxriolin". - smp. 90 - 94°C, (2.16 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 50,7; H, 3,5; N, 6,0. Beregnet for C-^HgNOBr: C, 50,4; H, 3,4; N, 5,9.
Mellomprodukt 2
2- metoksy- 6- bromkinolin ( alternativ til mellomprodukt I)
En løsning av 2-klor-6-bromkinolin (4,0 g) i metanol
(20 cm 3) ble oppvarmet under tilbakeløp med natriummetoksyd [laget av natrium (0,5 g) og metanol (20 cm 3)] i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble fordelt mellom vann (20 cm 3 ) og kloroform (100 cm 3 ). Den vandige fasen ble ekstrahert med kloroform (2 x 30 cm 3) og de tørkede (MgSO^) ekstraktene ble inndampet til å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra petroleumeter (kokepunkt 60 - 80°C) for å oppnå 2-metoksy-6-bromkinolin, smp. 93 - 96°C, (3,0 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 50,4; H, 3,4; N, 6,0; Beregnet for C^HgNOBr: C, 50,4; H, 3,4; N, 5,9.
Mellomprodukt 3- 9
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte
som mellomprodukt 2 ved å bruke det tilsvarende substituerte 2-klorkinolinderivat og natriummetoksyd i metanol som utgangsmaterialene:-
Mellomprodukt 10
6-brom-4,8-dimetyl-2-metoksykinolin, 0,25 H20, smp. 105°C ble fremstilt i likhet med mellomprodukt 2 ved bruk av 6-brom-2-klor-4,8-dimetylkinolin og natriummetoksyd i metanol som utgangsmaterialene.
Analyse %:-
Funnet: C, 53,1;H, 4,4;N, 5,2; Beregnet for C12H12BrNO.O.25 H20: C, 53,2;H, 4,6;N, 5,2.
Mellomprodukt 11
2- metoksy- 8- metyl-'- 6-( 3- pyridyl). kinolin
tvbutylli-tium (8,0 cm 3av en 2,0 M løsning i pentan)
ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av36-brom-2-metoksy-8-metylkinolin (2,0 g) i THF (20 cm ) ved
-70°C under nitrogen. Etter 10 min. ble blandingen behandlet med en løsning av vandig sinkklorid (1,09 g) i THF (10 cm 3) og den resulterende løsning ble oppvarmet til 0°C. En løsning inneholdende 3-brompyridin (1,26 g) og tetrakis (trifenvlfosfin) palladium(O) (0,05 g) i THF (10 cm 3) ble deretter tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble
avkjølt, konsentrert i vakuum, behandlet med kloroform (100 cm 3) og en løsning av etylendiamintetraeddiksyredinatriumsalt (6 g) i vann (100 cm 3). Den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere med kloroform (3 x 50 cm 3) og de forenede og tørkede (MgSO^) ekstraktene ble konsentrert 1 vakuum til å gi en olje. Denne oljen ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med etylacetat. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert og inndampet, hvilket ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra heksan som ga 2-metoksy-8-metyl-6-(3-pyridyl)kinolin, smp. 117 - 118,5°C, (1,12 g).
Analyse %:-
Funnet: C, 76,5; H, 5,7; N, 11,0; Beregnet for C16H14N20: C, 76,8; H, 5,6; N, 11,2.
Mellomprodukt 12 - 40
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med foregående mellomprodukt ved bruk av tilsvarende brom-substituerte heterosyklus og det tilsvarende substituerte 2-metoksyk:inql'i,njsom utgangsmaterialer.
Mellomprodukt 41 (Alternativ til mellomprodukt 20) 8- metyl- 6-[ 2, 6- dimetylpyrid- 3- yl]- 2- metoksykinolin 0, 33 H^O
En løsning av 3-brom-2,6-dimetylpyridin (0,935 g) i tetrahydrofuran (THF) (5 cm 3) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av magnesiumspon (0,133 g)
og jod (0,005 g) i THF (5 cm 3) under tilbakeløp. Mag-nesiummet ble fullstendig brukt opp etter oppvarming i ytterligere 1 time, og løsningen ble så avkjølt til 0°C under tilsetnings av en løsning vandig sinkklorid (0,680 g) i THF(4 cm 3). Etter0,5 time ble en løsning av 6-brom-8-metyl-2-metoksykinolin (1,25 g). og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0) (0,05 g) i THF (10 cm 3) tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer.
Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom kloroform
(100 cm 3) og etylendiamintetraeddiksyredinatriumsalt (4 g) i vann (80 cm 3). Den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 50 cm 3), og de kombinerte og tørkede (MgSO^) ekstraktene ble inndampet i vakuum til å gi en olje som ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med kloroform. Kombinering og inndampning av tilsvarende fraksjoner ga en olje (1,04 g) som krystalliserte på triturering med heksan, hvilket ga 8-metyl-6-[2,6-dimetyl-pyrid-3-yl]-2-metoksy-kinolin 0,33 H20, smp. 74 - 76°C.
Analyse % :-
Funnet: C,76,5;H,6,4;N,9,7; Beregnet for C18H18N20.0.33 H20: C,76,0;H,6,6;N,9,8.
Mellomprodukt 4 2 (Alternativ til mellomprodukt 12) 2- metoksy- 6-( 3- pyridyl)- kinolin
t-butyllitium (7,7 cm 3 av en 2,6M løsning i pentan) ble tilsatt dråpevis over 5 min. til en omrørt løsning av 3-brompyridin (1,44 cm<3>) i THF(25 cm ) ved -100°C under nitrogen. Etter omrøring i 10 min. ble en løsning av vandig sinkklorid (2,05 g) i THF (20 cm 3) tilsatt lang-somt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over 1 time. En løsning av 2-metoksy-6-bromkinolin (2,38 g) og tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium (0) (0,08 g) i THF (10 cm 3) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 9 timer. Ammoniumkloridløsning (20 cm 3) ble så tilsatt, blandingen ble konsentrert i. vakuum og den vandige fasen ekstrahert med kloroform (3 x 50 cm 3).
De tørkede (MgSO^) ekstraktene ble inndampet i. vakuum
til å gi et fast stoff som ble kromatografert på kisel (Merck "MK. 60.93-8 5") under eluering med etylacetat:heksan 1:1, hvilket ga en rest som ble omkrystallisert fra petroleumeter (kokepunkt 60 - 80°C)-eter, hvilket ga 2-metoksy-6-(3-pyridyl)kinolin, smp. 89 - 91°C, (0,35 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 76,4; H, 5,1; N, 11,6. Beregnet for C15H12N20: C, 76,2; H, 5,1; N, 11,9.
Mellomprodukt 4 3 - 46
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som det foregående mellomprodukt under bruk av tilsvarende brompyridin og 6-brom-3-cyano-2-metoksykinolin (mellomprodukt 43 og 44) eller 6-brom-2-metoksy-3-metoksykarbonylkinolin (mellomprodukt 4 5 og 46) som utgangsmaterialer:-
Mellomprodukt 47 2- metoksy- 6-( 4- pyrimidinyl) kinolin
n-butyllitium (2,7 cm 3 av en 1,5M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis en omrørt suspensjon av 2-metoksy-6-bromkinolin (0,95 g) i eter (5 cm<3>) ved -70°C under nitrogen. Når alt det faste materialet var blitt oppløst ble en løsning av pyrimidin (0,32 g) i eter (1 cm ) tilsatt dråpevis og den resulterende løsning ble oppvarmet til romtemperatur. Mettet ammoniumkloridløsnxng"(5 cm 3) ble tilsatt, den
vandige fasen ble ekstrahert med kloroform (3 x 10 cm 3)
og de tørkede (MgSO^) ekstraktene ble konsentrert i vakuum til å gi en olje. Resten ble tatt oppi aceton og behandlet dråpevis med en løsning av kaliumpermanganat (0,63 g) i aceton inntil den fiolette fargen vedvarte. Blandingen ble filtrert gjennom "Solkafloc" (Trademark)
og konsentrert i. v akuum til å gi en olje som ble kromatografert på kisel (Merck "MK. 60.9385" [Trademark])
under eluering med etylacetat:heksan, 1:1, til å gi et fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga 2-metoksy-6-(4-pyrimidinyl)kinolin, smp. 164 - 165°C, (0,54 g).
Analyse:-
Funnet: C, 70,5; H, 5,0; N, 17,9;
Beregnet for C14<H>11<N>3<0:>c>70,9; H, 4,7; N, 17,7.
Mellomprodukt 4b og 4 9
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som det foregående mellomprodukt ved å bruke pyridazin og 2-metoksy-6-litiokinolin som utgangsmaterialer. I dette tilfellet ble det dannet en blanding av 2-metoksy-6-(4-pyridazinyl)-kinolin og 2-metoksy-6-(3-pyridazinyl)-kinolin som ble adskilt ved kromatografi på kisel (Merck "MK. 60.9385") under eluering med etylacetat .
Mellomprodukt 50 2- metoksy- 6-( pyrazin- 2- yl) kinolin 1/ 4 hydrat
t-butyllitium (4,6 cm 3av en 2,6M løsning i pentan) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 2-metoksy-6-bromkinolin (1,43 g) i THF (10 cm<3>) ved -70°C under nitrogen. Etter 20 min. ble en løsning av pyrazin (0,48 gl i THF (5 cm 3) tilsatt og etter omrøring i ytterligere 20 min. ble en strøm av tørr luft boblet gjennom løsningen i 0,5 time ved -70°C, og deretter i ytterligere 1 time mens blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Kloroform (50 cm 3) ble tilsatt og løsningen ble vasket med vann (10 cm 3) ,tørket (MgSO^) og konsentrert i. vakuum, hvilket ga en rest som ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med etylacetat:heksan, 1:1, til å gi et fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga 2-metoksy-6-(2-pyrazinyl)kinolin. 1/4 H2O,
smp. 130 - 132°C, (0,22 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 69,9; H, 4,6; N, 17,1. Beregnet for C-^H^N-^O. 1/4 H20: C, 69,6; H, 4,8; N, 17,4.
Mellomprodukt 51
3- cyano- 6- brom- 2-( 1H)- kinolon
En suspensjon av 3-cyano-2-[1H]-kinolon (13,3 g) i eddiksyre (130 cm 3). ble behandlet ved romtemperatur med en løsning av brom (4,1 cm 3 ) i eddiksyre (10 cm 3). Etter oppvarming under tilbakeløp i 4 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert og det faste stoffet vasket med etanol til å gi 3-cyano-6-brom-2-[1H]-kinolon (14,63 g), en liten del som ble omkrystallisert fra etanol, smp. 308 - 311°C.
Analyse :-
Funnet: C, 48,6; H, 2,1; N, 11,4. Beregnet for C10H5N2OBr: C, 48,2; H, 2,0; N, 11,3.
Mellomprodukt 52
6- brom- 3- cyano- 2- metoksykinolin
En suspensjon av 6-brom-3-cyano-2-[1H]-kinolon (14,6 g)
i diklormetan (150 cm 3) ble omrørt under nitrogen med trimetyloksoniumtetrafluorborat (lO,35g) i 2 dager.
En løsning av 2M natriumhydroksyd (100 cm 3) ble tilsatt
og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 200 cm 3). De tørkede (MgSO^) ekstraktene ble konsentrert i vakuum og resten kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med heksan:etylacetat, 4:1, til å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 6-brom-3-cyano-2-metoksy-kinolin, smp. 169 - 172°C, (1,96 g).
Analyse %<:->
Funnet: C, 50,4; H, 2,8; N, 10,8. Beregnet for C^H-^OBr: C, 50,2; H, 2,7; N, 10,7.
Mellomprodukt 53
2- klor- 6- brom- 3- cyano- kinolin
6-brom-3-cyano-2-[1H]-kinolon (142 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i fosforoksyklorid (500 cm 3) i 1,5 time. Volatilt materiale ble fjernet i vakuum og den faste resten ble tatt oppi kloroform (400 cm 3) og det resulterende slammet ble helt på is. Blandingen
-ble nøytralisert med vandig ammoniakkløsning (S.G. 0.880), . og den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere med kloroform (2 x 150 cm 3). De tørkede (MgS04) organiske ekstraktene ble konsentrert i_ vakuum og resten kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med to-
luen til å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 2-klor-6-brom-3-cyano-kinolin, smp. 228 - 230°C, (80 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 44,6; H, 1,5; N, 10,6. Beregnet for Cl0H5ClBrN2: C, 44,9; H, 1,5; N, 10,5.
Mellomprodukt 54 (Alternativ til mellomprodukt 52) 6- brom- 3- cyano- 2- metoksykinolin
En løsning av 6-brom-2-klor-3-cyano-kinolin (1,2 gl i metanol (30 cm 3) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer med natriummetoksyd [laget fra natrium (0,116 g) og metanol (20 cm<3>)]. Blandingen ble avkjølt til 0°C og det faste stoffet filtrert hvilket ga 6-brom-3-cyano-2-metoksykinolin, smp. 17 2 - 174°C, (0,60 gl.
Analyse % :-
Funnet: C, 49,8; H, 2,8; N, 10,4. Beregnet for C-^r^IS^OBr: C, 50,2; H, 2,7; N, 10,7.
Mellomprodukt 55
6-brom-2-metoksy-3-metoksykarbonyl-kinolin, smp.
144 - 14 5°C ble også syntetisert på samme måte som det foregående mellomprodukt utfra 6-brom-2-klor-3-metoksykarbonyl-kinolin.
Analyse %:-
Funnet: C, 49,0; H, 3,5; N, 5,1. Beregnet for C12Hl0BrN03: C,48,7; H, 3,4; N, 4,7.
Mellomprodukt 56
6- brom- 2-( 1H)- kinolon- 3- karboksylsyre
En omrørt løsning av 3-etoksykarbonyl-2-[1H]-kinolon
(4,5 g) i eddiksyre (50 cm 3). ble behandlet ved romtemperatur med en løsning av brom (16 g). i eddiksyre (20 cm<3>].. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer, av-kjølt og filtrert til å gi 6-brom-2-[1H]-kinolon-3-karboksylsyre, smp. >300°C, (3,42 g] som et rått fast stoff.
Mellomprodukt 57
6- brom- 2- klor- 3- metoksykarbonylkinolin
En omrørt suspensjon av 6-brom-2-[ 1H] -kinolon-3-karboksylr-syre (3,4 g) i fosforoksyklorid (40 cm 3) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, inndampet til tørrhet i vakuum og den faste resten ble behandlet ved 0°C med metanol (50 cm<3>). Etter om-røring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert og det faste stoffet ble vasket med metanol og ga 6-brom-2-klor-3-metoksykarbonylkinolin, smp. 176 - 177°C, (1,82 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 44,0; H, 2,3; N, 4,7. Beregnet for C^I^BrCllSK^: C, 44,0; H, 2,3; N, 4,7,
Mellomprodukt 58
6- jod- 2-( 1H)- kinolon
En løsning av 2-[1H]-kinolon (2,0 gl og sølvsulfat
(2,14 g) i konsentrert svovelsyre (15,0 cm 3) ble omrørt ved romtemperatur under tilsetning av jod (3,5 g].
Etter oppvarming ved 50°C i 24 timer ble blandingen helt på is, løsningen ble nøytralisert med fast natriumkar-bonat og det faste stoffet ble frafiltrert. Dette materialet ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med kloroform,hvilket ga en rest som ble omkrystallisert fra metanol til å gi 6-jod-2-[1H]-kinolon, smp. 261°C, (0,8 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 41,0; H, 2,4; N, 5,5. Beregnet for CgHgINO: C, 39,9; H, 2,2; N, 5,2.
Mellomprodukt 59
6- brom- 2- klor- 8- metylkinolin
En blanding av 6-brom-8-metyl-2-(1H). -kinolon (12,0 gl i fosforoksyklorid (100 cm 3) ble oppvarmet under tilbakelø<p>i 2 timer. Volatilt materiale ble fjernet i vakuum, resten oppløst i kloroform (200 cm<3>), og den resulterende løsning ble helt på is (200 g). Blandingen ble gjort basisk med vandig ammoniakkløsning (S.G. 0.88} til pH 1|0 og den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 100 cm 3). De forenede og tørkede (MgSO^Iekstraktene ble konsentrert i vakuum til å gi et fast stoff (10,7 g) som ble omkrystallisert fra etanol hvilket ga 6-brom-2-klor-8-metyl-kinolin, smp. 114 - 116°C.
Analyse % :-
Funnet: C, 47,2; H, 2,7; N, 5,8; Beregnet for Cl0H7BrClN: C, 46,8; H, 2,7; N, 5,5.
Mellomprodukt 60 - 65
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med fremgangsmåten til det foregående mellomprodukt ved bruk av en 1,0:1,7 blanding av 5-brom-2-(1H)-kinolon og 7-brom-2-(1H)-kinolon (i mellomprodukt 60 og 611 og en 1,0:2,3 blanding av 6-brom-5-metyl-2-(1H)-kinolon og
r
6-brom-7-metyl-2-(1H)-kinolon (i mellomprodukt 62), 6-jod-8-etyl-2-(1H)-kinolon (i mellomprodukt 63), 6-jod-8-[prop-2-yl]-2-(1H)-kinolon (i mellomprodukt 64),
og 6-brom-8-metoksy-2-(1H)-kinolon (i mellomprodukt 65), og fosforoksyklorid som utgangsmaterialene:-
Mellomprodukt 66
6-brom-2-klor-4,8-dimetylkinolin, smp. 182°C ble fremstilt på lignende måte som mellomprodukt 59 ved å bruke 6-brom-4,8-dimetyl-2-(1H)-kinolon og fosforoksyklorid som utgangsmaterialene.
Analyse % :-
Funnet: C, 48,3; H, 3,3; N, 5,3; Beregnet for C^HgBrClN: C, 48,3; H, 3,3; N, 5,2.
Mellomprodukt 6 7
6- brom- 8- metyl- 2-( 1H)- kinolon
Trans-N- (4-brom-2-metylf enyl), -3-etoksypropenamid (2,0 gl ble tilsatt porsjonsvis under omrøring til 98% svovelsyre (15 cm 3) ved romtemperatur. Etter 16 timer ble løs-ningen helt på is (100 cm 3) og det resulterende bunnfall ble frafiltrert og tørket (1,5 g). Omkrystallisering fra etylacetat-metanol ga 6-brom-8-metyl-2-(1H)-kinolon,
smp. 272 - 274°C.
Analyse % :-
Funnet: C, 50,4; H, 3,4; N, 6,1; Beregnet for C^HgNOBr: C, 50,4; H, 3,4; N, 5,9.
Mellomprodukt 68- 75
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som fremgangsmåten til det foregående mellomprodukt ved å bruke trans-N(3-bromfenyl)-3-etoksypropenamid (i mellomprodukt 68 og 69), trans-N-(3-bromfenyl)-3-etoksypropenamid (i mellom<p>rodukt 68 og 69), trans-N-(4-brom-3-metylfenyl)-3-etoksy-propenamid (i mellomprodukt 70 og 71), trans-N-(4-jodfenyl)-3-etoksypropenamid ( mellomprodukt 72), trans-N-(3-jod-2-etylfenyl)-3-etoksypropenamid (i mellomprodukt 72), trans-N-(4-jod-2- (etylfenyl)-3-etoksypropenamid (mellomprodukt 73), trans-N-(4-jod-2-[prop-2-yl]-fenyl)-3-etoksypropenamid (i mellomprodukt 74) og trans-N-(4-brom-2-metoksyfenyl)-3- etoksypropenamid (mellomprodukt 75) og 98% svovelsyre som utgangsmaterialene:-
Mellomprodukt 7 6 6- brom- 4, 8- dimetyl- 2-( 1H)- kinolon N-[4-brom-2-metylfenyl]-acetoacetamid (18 g) ble oppvarmet i 5 timer under omrøring i 98% svovelsyre (50 cm 3] ved 100°C. Den avkjølte blandingen ble så helt på is (200 g) , det faste stoffet ble filtrert fra og tørket 1 vakuum ved 100°C i 2 timer til å gi det rå produkt (15,0 g).. En liten del (1,5 g) av dette materialet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol hvilket ga 6-brom-4,8-dimetyl-2-(1H)-kinolon, smp.>300°C (1,1 gl.
Analyse % :-
Funnet: C, 52,0; H, 4,1; N, 5,5; Beregnet for C-^H-^BrNO: C, 52,4; H, 4,0; N, 5,6.
Mellomprodukt 7 7
N-[ 4- brom- 2- metylfenyl]- acetoacetamid
En blanding av 4-brom-2-metylanilin (25 g) og diketen (11,8 cm 3 ) i toluen (100 cm 3) ble oppvarmet under omrøring under tilbakeløp i 5 timer. Ved å avkjøle til romtemperatur ble det utfelte faste stoffet frafiltrert og omkrystallisert fra heksan/etylacetat hvilket ga N-[4-brom-2-metylfenyl]-acetoacetamid, smp. 109°C
(14,0 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 48,5; H, 4,4; N, 5,4; Beregnet for Ci:LH12<B>rN02: C, 48,9; H, 4,5; N, 5,2.
Mellomprodukt 78
Trans- N-( 4- brom- 2- metylfenyl)- 3- etoksypropenamid
Trans-3-etoksypropenoylklorid (0,74 g) ble tilsatt
ved 0°C til en omrørt løsning av 4-brom-2-metylanilin (0,93 g) i pyridin (10 cm 3). Etter 0,5 time ble vann (40 cm 3) tilsatt, det faste materialet ble frafiltrert, vasket med vann (30 cm<3>) og tørket. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat hvilket ga trans-N-(4-brom-2-metylfenyl)-3-etoksypropenamid, smp. 163 - 164°C, (1,3 g) .
Analyse % :-
Funnet: C, 50,7; H, 5,0; N, 5,1; Beregnet for C12H14<N>02Br:C, 50,7; H, 5,0; N, 4,9.
Mellomprodukt 79 - 85
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med fremgangsmåten til det foregående mellomprodukt ved å bruke det tilsvarende substituerte anilin og trans-3-etoksypropenoylklorid som utgangsmaterialene:
Mellomprodukt 86 4- jod- 2-[ prop- 2- yl] anilin
Jodmonoklorid (12,9 cm 3) ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt løsning av 2-[prop-2-yl]-anilin (27,0 g) og natriumacetat (16,4 g) i eddiksyre (250 cm 3) . Etter 1 time ble volatilt materiale fjernet i vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat (200 cm 3) og 10% natrium-karbonatløsning (50 cm 3). Det tørkede (MgSO^) organiske ekstraktet ble filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga en olje som ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med heksan. Kombinering og inndampning av produktet inneholdende fraksjoner ga produktet som en rå mørk ustabil olje (38 g) som ikke blekarakterisertfullt ut, men ble brukt direkte i mellomprodukt 84.
Mellomprodukt 87
4-jod-2-etylanilin (rå olje) ble fremstilt i likhet med det foregående mellomprodukt ved å bruke 2-etylanilin som utgangsmaterialet. (4-brom-2-metoksyanilin er en kjent forbindelse.)
Mellomprodukt 88
6- cyano- 2- metoksykinolin
En blanding av 6-brom-2-metoksykinolin (0,476 g), kalium-cyanid (0,26 g), kaliumhydroksyd (0,05 mg) og palladium-(II)-acetat (0,067 g) iDMF (2,0 cm 3) ble oppvarmet ved 135°C i 3 timer. Den avkjølte løsning ble så fordelt
3 3
mellom vann (20 cm ) og kloroform (50 cm ) og den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 25 cm 3). De kombinerte og tørkede (MgSO^) ekstraktene ble inndampet i. vakuum og resten ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med toluen hvilket ga, etter samling og inndampning av egnede fraksjoner, 6-cyano-2-metoksykinolin, smp.
163 - 165°C, (0,216 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 71,7; H, 4,4; N, 14,8; Beregnet for C^Hgl^O: C, 71,4; H, 4,4; N, 15,2.
Mellomprodukt 8 9
2- metoksy- 6-( 1- tributyltinn-( 1H)- tetrazol- 5- yl) kinolin
6-cyano-2-metoksykinolin (0,368 g) og tri-n-butyltin-azid (0,73 g) ble oppvarmet sammen ved 110°C i 18 timer hvilket ga 2-metoksy-6-(1-tributyltinn-(1H)-tetrazol-5- yl)kinolin som en rå olje som ikke ble rengjort ytterligere, men ble brukt direkte i fremstillingen av 6- (tetrazol-5-yl)-2-(1H)-kinolon (se eksempel 43). Mellomprodukt 90 2- metoksy- 6-( 1- butyl-( 1H)- tetrazol- 5- yl) kinolin og 2- metoksy- 6-( 2- butyl-( 2H)- tetrazol- 5- yl) kinolin 6-cyano-2-metoksykinolin (0,368 g) og tri-n-butyltin-azid (0,73 g) ble oppvarmet sammen ved 120°C i 18 timer. Blandingen ble så avkjølt til 100°C, n-butyljodid (0,42 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Resten ble fordelt mellom acetonitril (20 cm 3 ) og heksan (20 cm 3) og acetonitrilsjiktet ble konsentrert _i vakuum hvilket ga en olje. Kromatografi av oljen på kisel (Merck MK 60.9385) under eluering med diklormetan ga først; (R 0,75 i kloroformrmetanol, 19:1) 2-metoksy-6- (2-butyl- (2H) -tetrazol-5-yl).kinolin som en rå olje (0,087 g) og deretter.; (R r 0,6 2 i kloroform:metanol, 19:1) 2-metoksy-6-(1-butyl-(1H)-tetrazol-5-yl)kinolin som en rå olje (0,30 g). Disse forbindelsene ble brukt direkte uten ytterligere rensing i eksempel 44 og 45. Mellomprodukt 91 6- brom- 4- metyl- 3, 4- dihydro- 2-( 1H)- kinolon
En løsning av brom (0,08 cm 3 ) i eddiksyre (1 cm 3). ble tilsatt ved romtemperatur til en omrørt løsning av 4-metyl-3,4-dihydro-2-(1H1-kinolon (0,5 g) i eddik-
syre (4,0 cm 3). Etter 2 timer ble volatilt materiale fjernet i vakuum, resten ble fordelt mellom kloroform
(50 cm 3 ) og vann (20 cm 3), og den organiske fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 20 cm 3).
De kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstraktene ble inndampet i. vakuum og den faste resten ble omkrystallisert fra etylacetat hvilket ga 6-brom-4-metyl-3,4-dihydro-2-(lH)-kinolon, smp. 190°C, (0,35 gl.
Analyse % :-
Funnet: C, 50,2; H, 4,2; N, 6,0; Beregnet for Cl0Hl0<B>rN0: C, 50,0; H, 4,2; N, 5,8.
6-brom-3,4-dihydro-2-(1H)-kinolon er en kjent forbindelse.
Mellomprodukt 9 2
6- jod- 3- nitro- 2-( 1H)- kinolon
En omrørt blanding av 2-amino-5-jodbenzaldehyd (2,0 g), etylnitroacetat (4,2g) og piperidin (0,7 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 time i o-xylen
(100 cm 3). Den avkjølte løsning ble så konsentrert
i vakuum og den faste resten ble omkrystallisert fra kloroform-isopropanol hvilket ga 6-jod-3-nitro-2-(1H)-kinolon, smp. 279 - 282°C, (1,14 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 34,6; H, 1,7; N, 8,6 Beregnet for Cgf^IN^: C, 34,2; H, 1,6; N, 8,9.
Mellomprodukt 93
2- amino- 5- jodbenzaldehydhemihydrat
Mangandioksyd (0,044 g) ble tilsatt en omrørt løsning av 2-amino-5-jodbenzylalkohol (0,125 g) i diklormetan (10 cm 3) og blandingen ble omrørt i 6 timer. En ytterligere del av mangandioksyd (0,044 g) ble så tilsatt og omrøring ble fortsatt i 16 timer. Blandingen ble så filtrert, filtratet inndampet i vakuum og resten kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med etylacetat. De nødvendige fraksjoner ble forenet og konsentrert i vakuum og<:>ga 2-amino-5-jodbenzaldehyd, 0,5 1^0 som et fast stoff, smp, 105°C, (0,1 g).
Analyse %:-
Funnet: C, 33,0; H, 2,4; N, 6,1; Beregnet for C7H6IN0.0.5 H20: C, 32,8; H, 2,5; N, 5,5.
Mellomprodukt 94
2- amino- 5- jodbenzylalkohol
En løsning av diisobutylaluminiumhydrid (210 cm 3 av
en 1,5 M løsning i THF) ble tilsatt ved -30°C til en omrørt løsning av metyl-2-amino-5-jodbenzoat (28,0 g)
i THF (100 cm 3) under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 16 timer og behandlet med
3 3"
metanol (35 cm ). Etylacetat (500 cm ) ble tilsatt og blandingen filtrert til å fjerne uorganisk materiale. Filtratet ble konsentrert i. vakuum til å gi et fast
stoff som ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med kloroform:metanol, 49:1 (ved volum), og de nødvendige fraksjoner ble forenet og inndampet i vakuum til å gi 2-amino-5-jodbenzylalkohol, smp. 125°C (19,0 g) .
Analyse % :-
Funnet: C, 34,4; H, 3,2; N, 6.0; Beregnet for C^HglNO: C, 33,8; H, 3,2; N, 5,6.
Mellomprodukt 95
2- metoksykinolin- 6- karboksylsyre
n-butyllitium (63 cm 3 av en 1,6 M løsning i heksan}
ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 6-brom-2-metoksykinolin (20 g) i THF (250 cm<3>ved -70°C under nitrogen. Etter 0,5 time, ble fast karbondioksyd (50 g) tilsatt, løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur, og volatilt materiale ble fjernet jL vakuum. Resten ble fordelt mellom diklormetan (100 cm 3 ) og vann (1Q0 cm 3), den vandige fasen ble separert og surgjort til pH 3,5 med 5M saltsyre. Det utfelte faste stoff ble filtrert og tørket (14,2 g) . Omkrystallisering av en liten del fra isopropanol ga 2-metoksykinolin-6-karboksylsyre, smp. 220 - 222°C.
Analvse %:-
4
Funnet: C, 65,1; H, 4,5; N, 7,0; Beregnet for C-^HgNO-j: C, 65,0; H, 4,5; N, 6,9.
Mellomprodukt 96 - 100
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med det foregående mellomprodukt utfra de egnede substituerte 6-brom- eller 6-jod-2-metoksykinolin, n-BuLi og CO2:-
Mellomprodukt 101 2- metoksykinolin- 6- karboksylsyreamid Oksalylklorid (10,3 cm 3) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 2-metoksykinolin-6-karboksylsyre (12,0 gl i diklormetan (100 cm<3>) og DMF (0,1 g) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og etter 2 timer ble volatilt materiale fjernet i vakuum. Resten ble tatt oppi diklormetan (100 cm<3>), avkjølt til 0°C og behandlet forsiktig med vandig ammoniakkløsning (30 cm 3 av S.G. 0.880). Etter 2 timer ble blandingen konsentrert i vakuum og den faste resten ble omrkystal-lisert fra isopropanol hvilket ga 2-metoksykinolin-6-karboksylsyreamid, 212 - 214°C (7,9 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 65,0; H, 5,0; N, 13,8; Beregnet for c11<H>l0N2°2:C'65'3?H'5'0;N'13'9-
Mellomprodukt 102 -' 106
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som det foregående mellomprodukt utfra oksalylklorid, den egnede substituerte 2-metoksykinolin-6-karboksyl-syren, og ammoniakk:-
Mellomprodukt 107 2- metoksykinolin- 6-( N-[ dimetylaminométylen]) karboksylsyreamid
En blanding av 2-metoksykinolin-6-karboksylsyreamid
(3,0 g) og N,N-dimetylformamiddimetylacetal (6,0 cm 3).
ble oppvarmet ved 120°C i 1,5 time. Etter å ha stått i romtemperatur i 16 timer ble det krystallinske produkt frafiltrert, vasket med heksan (10 cm 3) og tørket, hvilket ga 2-metoksykinolin-6-(N-[dimetylaminométylen])karboksylsyreamid, smp. 192 - 195°C, (3,78 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 65,0; H, 5,9; N, 16,2; Beregnet for ci4H15N3°2<:>C'65'4'H'5'8?N'16>3.
Mellomprodukt 108 - 112
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med
det foregående mellomprodukt utfra det egnede substituerte 2-metoksykinolin-6-karboksylsyreamidet og N,N-dimetylformamiddimetylacetalet:-
Mellomprodukt 113 2- metoksy- 6-[( 1H)- 1, 2, 4- triazol- 5- yl] kinolin
En blanding av 2-metoksykinolin-6-(N-[dimetylaminométylen] ) karboksylsyreamid (1,0 g) og hydrazinhydrat
(0,208 cm ) ble omrørt ved 90°C i 1,5 time i iseddik (10 cm 3).Volatilt materiale ble fjernet i vakuum, resten ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med etylacet:metanol, 49:1 (ved volum)., og de nødvendige fraksjoner ble kombinert og inndampet, hvilket ga 2-metoksy-6-[(1H)-1,2,4,triazol-5-yl]kinolin, smp. 198 - 200°C, (0,811 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 63,8; H, 4,5; N, 24,8; Beregnet for C12H10<N>4<0:>C,63,7; H, 4,4; N, 24,8.
Mellomprodukt 114 - 122
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med det foregående mellomprodukt utfra det egnede substituerte 2-metoksykinolin-6-(N-[dimetylaminométylen])-karboksylsyreamidet og hydrazinhydratet (i mellomprodukt 114) eller metylhydrazinet (i mellomprodukt 115 - 122):- Mellomprodukt 116 og 117 ble oppnådd som en blanding av regioisomerer som ble adskilt ved kromatografi på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med eter. Hovedisomeren, R^0,8 i etylacetat, eluerte først (mellomprodukt 116). Den mindre isomeren, R f 0.28
i etylacetat ble deretter eluert (mellomprodukt 117).
Mellomprodukt 118 og 119 ble på samme måte oppnådd som en blanding av regioisomerer som ble adskilt ved kromatografi på kisel (Merck "MK 60.9385"). Eluering med heksan:eter, 1:1, ga hovedisomeren, (mellomprodukt 118) , mens den mindre isomeren (mellonir^
produkt 119) ble eluert fra kolonnen med etylacetat.
Mellomprodukt 123
2- metoksy- 6-( 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) kinolin
Vandig 5M natriumhydroksydløsning (0,94 cm 3). ble tilsatt en løsning av hydroksylaminhydroklorid (0,325 gl i vann (3 cm 3 ) og eddiksyre (7 cm 3). 2-metoksykinolin-6-N-([dimetylaminométylen])karboksylsyreamid (1,0 g) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 10 min., vann (10 cm<3>) ble tilsatt og løsningen ble holdt ved 0°C
i 1 time. Bunnfallet ble frafiltrert, tatt oppi
3 3
dioksan (5 cm ) og eddiksyre (5 cm ), og oppvarmet ved 90°C i 1,5 time. Den avkjølte løsningen ble behandlet med vann (10 cm 3) og bunnfallet ble frafiltrert og kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med diklormetan. De nødvendige fraksjonene ble forenet og inndampet i vakuum til å gi et fast
stoff (0,537 g). En liten prøve av det faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat til å gi 2-metoksy-6-(l,2,4-oksadiazol-5-yl)kinolin, smp. 150 - 152°C.
Analyse % :-
Funnet: C, 63,3; H, 4,0; N, 18,6; Beregnet for C12HgN302: C, 63,4; H, 4,0; N, 18,5.
Mellomprodukt 124
6-[ 1- metyl-( 1H)- imidazol- 2- yl]- 2- metoksykinolin
n-butyllitium (9 cm 3 av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt ved -45°C til en omrørt løsning av 1-metyl-(1H)-imidazol (1,03 cm 3 ) i THF (30 cm 3) under nitrogen. Etter 1,25 time ble en løsning av vannfritt sinkklorid (1,95 g)
i THF (30 cm 3) tilsatt dråpevis i 5 min. som ga et hvitt bunnfall. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, en løsning av 6-brom-2-metoksykinolin (3 g) og tetrakis (trifenylfosfin)-palladium(0) (0,2 g) i THF
(20 cm 3) ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Mettet ammoniumklorid (2 cm 3) ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble konsentrert i. vakuum, og resten ble fordelt mellom kloroform (100 cm 3 ) og en løsning av etylendiamintetraeddiksyredinatriumsalt (10 g) i vann (100 cm 3). Den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere med kloroform (2 x 50 cm 31 og de forenede og tørkede (Mg SO^) ekstraktene ble inndampet i vakuum til å gi et fast stoff som ble kromato-
grafert på kisel (Merck "MK 60.9385"), under eluering med kloroformrmetanol, 19:1 (ved volum). De nødven-
dige fraksjonene ble forenet og inndampet i. vakuum hvilket ga et skum som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan til å gi 6-[1-metyl-(1H)-imidazol-2-yl]-2-metoksykinolin, smp. 116,5 - 118,5°C, (0,517 g).
Analyse % :-
Funnet: C, 70,3; H, 5,5; N, 17,4; Beregnet for C14H13<N>3<0:>C, 70,3; H, 5,5; N, 17,5.
Mellomprodukt 125
6-(1-metyl-(1H)-imidazol-2-yl)-2-metoksy-8-metylkinolin-hemihydrat, smp. 158 - 161°C ble også syntetisert i likhet med fremgangsmåten til det foregående mellomprodukt ved bruk av 1-metyl-(1H)-imidazol, tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(0) og 6-brom-2-metoksy-8-metylkinolin som utgangsmaterialer.
Analyse %:-
Funnet: C, 68,4; N, 5,8; N, 15,8; Beregnet for C15<H>15<N>3<0>•1/2H20:C, 68,7; H, 6,1; N, 16,0.
Mellomprodukt 126
6-[ 1- metyl-( 1H)- imidazol- 5- yl]- 2- metoksy- 8- metylkino-
lin
3
t-butyllitium (11,9 cm av en 2,0 M løsning i pentan) ble tilsatt ved -70°C under nitrogen til en omrørt løs-ning av 1-metyl-(1H)-imidazol (0,95 cm 3 ) i THF (8 cm 3) . Etter 10 min. ble blandingen oppvarmet til 0°C og omrøring ble fortsatt i 1 time. En løsning av vannfritt sinkklorid (6,25 g) i THF(45 cm<3>) ble så tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. 6-brom-2-metoksy-8-metylkinolin (1,0 g) og tetrakis-(trifenyl-fosf in)-palladium (0). (0,04 g). ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert i. vakuum og for-
3
delt mellom kloroform (200 cm ) og en løsning av etylendiamintetraeddiksyredinatriumsalt (50 g) i vann
(250 cm 3). Den vandige fasen ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 100 cm<3>) og de forenede og tørkede (MgSO^) ekstraktene ble inndampet til å gi et fast stoff som ble kromatografert på kisel (Merck "MK 60.9385") under eluering med kloroform. Etter forening og inndampning av egnede fraksjoner, ga dette for det første; (R^0,32 i kloroform) 6-[1-metyl-(1H)-imidazol-2-yl]-2-metoksy-8-metylkinolin, smp. 160 - 162°C
(0,37 g), identisk med produktet til mellomprodukt 125; og for det andre (R^0.26 i kloroforml 6-(1-metyl-(1H)-imidazol-5-yl]-2-metoksy-8-metyl-kinolin, smp. 174 - 175°C, (0,05 g).
Analyse %:-
Funnet: C, 71,2; H, 6,0; N, 16,2; Beregnet for C15<H>15<N>3<:><c>>71/1?H, 6,0; N, 16,6.

Claims (15)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori "Het" er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet monosyklisk aromatisk heterosyklisk gruppe knyttet ved et karbonatom til 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i kinolonkjernen; R, som er knyttet til 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen, er hydrogen, C-^ -C^ -alkyl, C-^ -C^ -alkoksy, C1 -C4 -alkyltio, C^-C^-alkylsulf inyl, C^-C^-alkylsulf o-nyl, halogen, CF^ , hydroksy, hydroksymetyl eller cyano; R, er hydrogen, cyano, (C,-C.-alkoksy)karbonyl, C,-C.-3 4 3 4 1 3 alkyl, nitro, halogen, -NR R eller -CONR R hvor R og R 4 hver uavhengig er H eller C^ -C^ -alkyl eller sammen med nitrogenatornet de er knyttet til danner en mettet 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring som eventuelt inneholder et ytterligere heterogenatom eller gruppe valgt ^ S 2 fra 0, S og N-R , hvor R er H eller C^-C^-alkyl; R er H, C-L-C4-alkyl, eller 2-hydroksyetyl; Y er H eller C-^ -C^ -alkyl; og den prikkede linje mellom 3- og 4-stillingene representerer en eventuell binding, karakterisert ved at man demetylerer en forbindelse med formelen:
fiyor R, R," <*> ", Het, Y og den prikkede linje er som ovenfor angitt, hvilket gir en forbindelse med formel (I), hvori R 2er H, hvoretter man eventuelt: (a) overfører en -COOH-gruppe i 3-stillingen til en -C00 (C-^-C4-alkyl) -gruppe ved forestring; (b) overføreren nitrogruppe angitt ved R"*" i en amino-gruppe ved reduksjon; (c) overfører et hydrogenatom representert ved R"*" i Cl, Br eller I ved halogenering; (d) oksyderer en nitrogenholdig heterosyklisk ring angitt ved "Het" i et N-oksyd ved bruk av et persyreoksydasjonsmiddel; 2 (e) overfører et hydrogenatom angitt ved R i en C^ -C^ -alkyl eller 2-hydroksyetylgruppe ved omsetning med en sterk base, etterfulgt henholdsvis enten av et C-L-C4 -alkylhalogenid eller di (C^C^alkyl) sulfat, eller et 2-hydroksyetylhalogenid; (f) overfører et produkt med formel (I) med en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene i et 3,4-dihydro-derivat ved katalytisk hydrogenering; (g) overfører et hydrogenatom angitt ved R i 8-stillingen til et 3,4-dihydrokinolon med formel (I) i Cl, Br eller I ved reaksjon med henholdsvis klor, brom eller jod i nærvær av sølvsulfat og konsentrert svovelsyre; (h) overfører et 3,4-dihydroprodukt med formel (I) i en forbindelse med formel (I) med en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene ved å omsette det med brom og natriumacetat i eddiksyre; (i) overfører et halogenatom i 8-stillingen i en C^-C^-alkyltiogruppe ved reaksjon med et salt av en C-^-C^-alkyltiol i nærvær av en kopper (I) katalysator; (j) overfører en C-^-C^-alkyltiogruppe angitt ved R i en C-^-C^-alkylsulfinyl eller C^ -C4~ alkylsulfonyl-gruppe ved omseting med den tilsvarende mengde av en organisk persyre eller hatriummetaperjodat; (k) overfører en C-^ -C^ -alkoksygruppe angitt ved R i en hydroksygruppe ved demetylering ved bruk av en mineralsyre;
(1) overfører en forbindelse med formel (Il hvori R er Cl, Br eller I i 8-stillingen i en forbindelse hvori R er hydroksymetyl ved omsetning med et C-^-C^-alkyllitiumderivat og deretter med formaldehyd; (m) overfører et produkt med formel (I) i et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning med en tilsvarende syre; og (n) overfører et produkt med formel (I) i et metallsalt ved omsetning med en tilsvarende base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at demetyleringen utfø res ved bruk av -en., mineralsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakteri-. sert ved at demetyleringen utfø res ved bruk av vandig HBr, vandig HCl eller etanol inneholdende 5-15 volum-% vandig HBr.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-3, karakterisert ved at den utføres ved en temperatur fra romtemperatur opp til løsningens til-bakeløpstemperatur.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel
1 2 hvor R, R , R , Y og den prikkede linje er som angitt i krav 1 og Q er en lett avspaltbar gruppe, med en forbindelse med formelen: Het-Zn-Cl, hvor "Het" er som angitt i krav 1, og i nærvær av en katalysator med formelen: PdCPPh^J. 4, med hvilken fremgangsmåte eventuelt etterfølges av ett eller flere av trinnene (a) til (n) som definert i krav 1.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at den utfø res i et organisk løsnings-middel ved en temperatur fra romtemperatur opptil blandingens tilbakeløpstemperatur, og hvor Q er Cl, Br og I.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, eller et farmasøy-tisk salt derav, karakterisert ved at man sykliserer en forbindelse med formel:
hvor "Het" og R er som definert i krav 1 og Q er en avspaltbar gruppe, hvilket gir en forbindelse med formel 1 2 (I), hvori R , R og Y er H, hvilken syklisering eventuelt etterfølges av ett eller flere av trinnene (a) og (c) - (n) som angitt i krav 1.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 ved fremstilling av forbindelser hvori Q er metoksy eller etoksy karakterisert ved at sykliseringen utføres med konsentrert svovelsyre.
9. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-6 ved fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R er hydrogen, C-^^-alkyl, C^C^-alkoksy, C^ C^ alkyltio, C-L-C4-alkylsulfinyl, C-^ -^ -alkylsulfonyl, halogen, CF^ , hydroksy eller hydroksymetyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9 ved fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori R sitter i 7-eller 8-stilling og er H, C-^-C^-alkyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, brom, hydroksy eller hydroksymetyl; R er H, cyano, metoksykarbonyl, nitro, brom eller amino^ R 2 er H eller CH^ ; "Het", som er knyttet til 5-, 6- eller 7-stillingen, er pyridyl, et N-oksyd derav, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, tienyl eller furyl, som alle eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter hver valgt fra C^ -C^ -alkyl, C-^ -C^ -alkoksy, cyano, amino og karbamoyl; og er en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene, og Y er H eller CH^, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 ved fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori "Het" er (a) pyridyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 metylgrupper eller med en enkel metoksy-, cyano-, amino-eller karbamoylgruppe, (b) pyridyl-N-oksyd, (c) pyrimidinyl, (d) pyridazinyl, (e) pyrazinyl, (f) triazolyl eller N-metyltriazolyl, (g) tetrazolyl eller N-(n-butyl)-tetrazolyl, (h) N-metylimidazolyl, (i) oksadiazolyl, (j) tiazolyl, (k) tienyl og (1) furyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11 ved fremstilling av forbindelser med formel
hvor "Het" er som definert i krav 11 og R er som definert i krav 10, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
13. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-6 ved fremstilling av forbindelser med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori "Het" er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet monosyklisk aromatisk nitrogenholdig heterosyklisk gruppe knyttet med et karbonatom til 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i kinolonringen, R-som er knyttet til 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen, er hydrogen, C^ -C^ -alkyl eller C-^ -C^-alkoksy; R1 er hydrogen, cyano, (C,-C4 -alkoksy)karbonyl, C,-C.-34 14 34 i 4 alkyl, -NR R eller -CONR R hvor R og R hver uav hengig er H eller C^-C^ -alkyl eller sammen med nitrogenatomet de er knyttet til danner en mettet 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som eventuelt inneholder et ytterligere heterogenatom eller en gruppe valgt fra
0, S og N-R <5> hvor R <5> er H eller C,-C.-alkyl;
2 14 R er H, C-^-C^-alkyl eller 2-hydroksyetyl; Y er H eller CH^ ; og den prikkede linje mellom 3- og 4-stillingene er en eventuell binding, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
14. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-6 ved fremstilling av forbindelse: med formel (I) hvori 1 ? R , R og Y alle er H, R er CH3 i 8-stilling, det foreligger en dobbeltbinding mellom 3- og 4-stillingene, og "Het" er 2,6-dimetylpyrid-3-yl eller 1-metyl- (1H).-1, 2 , 4-trizol-5-yl som sitter i 6-stilling, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
15.F remgangsmåte ifølge krav 14 hvori "Het" er 2,6-dimetylpyrid-3-yl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer og overfører produktet i et natriumsalt ved omsetning med natriumhydroksyd.
NO845228A 1983-12-22 1984-12-21 Kinolinforbindelser. NO845228L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838334282A GB8334282D0 (en) 1983-12-22 1983-12-22 Quinolone inotropic agents
GB848417340A GB8417340D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Quinoline inotropic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO845228L true NO845228L (no) 1985-06-24

Family

ID=26287130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO845228A NO845228L (no) 1983-12-22 1984-12-21 Kinolinforbindelser.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4710507A (no)
EP (1) EP0148623A3 (no)
KR (1) KR870000911B1 (no)
AU (1) AU556494B2 (no)
CA (1) CA1253497A (no)
CS (1) CS249533B2 (no)
DK (1) DK619584A (no)
ES (1) ES8603863A1 (no)
FI (1) FI845036L (no)
GR (1) GR82511B (no)
HU (1) HUT36472A (no)
IL (1) IL73877A (no)
NO (1) NO845228L (no)
NZ (1) NZ210670A (no)
PL (1) PL144816B1 (no)
PT (1) PT79699B (no)
SU (1) SU1407397A3 (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1292234C (en) * 1984-05-29 1991-11-19 Simon Fraser Campbell Heterocyclic-substituted quinolone inotropic agents
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
NZ214837A (en) * 1985-01-28 1988-10-28 Sterling Drug Inc 5-substituted 1,6 naphthyridin-2(1h)-ones
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
FR2580646A1 (fr) * 1985-04-19 1986-10-24 Synthelabo Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
US4785005A (en) * 1986-06-25 1988-11-15 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(6-alkylpyridone)-carbostyril compounds and their cardiotonic uses
GB8619902D0 (en) * 1986-08-15 1986-09-24 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US5002944A (en) * 1986-10-29 1991-03-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cardiotonic activity
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
DE3935514A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0549729B1 (en) * 1990-09-07 1997-12-17 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
HU207308B (en) * 1990-11-09 1993-03-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene
US5141931A (en) * 1991-01-03 1992-08-25 Sterling Winthrop Inc. 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods
GB9200781D0 (en) * 1992-01-15 1992-03-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FR2703681B1 (fr) * 1993-04-08 1995-05-12 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
WO2001019770A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
JP2004526756A (ja) * 2001-04-06 2004-09-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＹＡＫ１及びｈＹＡＫ３キナーゼのキノリン阻害剤
UA79293C2 (en) * 2002-07-03 2007-06-11 Univ Wayne State 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents
WO2004065379A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor antagonists
US7550480B2 (en) * 2003-02-14 2009-06-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP1656142A4 (en) * 2003-08-22 2011-06-22 Ligand Pharm Inc 6-CYCLOAMINO-2-QUINOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS ANDROGEN RECEPTOR COMPOUNDS
CL2008000838A1 (es) 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
WO2013037779A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline-2-one derivatives
CA2850700C (en) 2011-11-30 2019-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
BR112015008308A2 (pt) 2012-10-16 2017-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por metileno do ror-gama-t
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
SG11201502935VA (en) 2012-10-16 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
RU2015137972A (ru) * 2013-03-08 2017-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные дигидрохинолин-2-она в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы (cyp1 1 b2 или cyp1 1 b1)
AR096424A1 (es) * 2013-05-27 2015-12-30 Hoffmann La Roche Compuestos de 3,4-dihidro-2h-isoquinolin-1-ona y 2,3-dihidro-isoindol-1-ona
KR20160068956A (ko) 2013-10-15 2016-06-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyT의 퀴놀리닐 조절제
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CN115504933A (zh) * 2022-10-13 2022-12-23 广东工业大学 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3962445A (en) * 1973-05-19 1976-06-08 Beecham Group Limited Anti-allergenic carbostyril derivatives
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
JPS5473783A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivative
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
FR2439196A1 (fr) * 1978-10-17 1980-05-16 Yoshitomi Pharmaceutical Nouveaux derives de la pyridazinone utilisables en therapeutique comme agents anti-thrombotiques et anti-hypertenseurs
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
EP0102046A1 (en) * 1982-08-26 1984-03-07 Schering Corporation Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU556494B2 (en) 1986-11-06
PT79699A (en) 1985-01-01
PL251092A1 (en) 1985-12-17
KR870000911B1 (ko) 1987-05-06
DK619584D0 (da) 1984-12-21
IL73877A (en) 1988-10-31
KR850004478A (ko) 1985-07-15
SU1407397A3 (ru) 1988-06-30
EP0148623A2 (en) 1985-07-17
NZ210670A (en) 1987-03-31
ES538805A0 (es) 1986-01-01
IL73877A0 (en) 1985-03-31
EP0148623A3 (en) 1986-06-04
PL144816B1 (en) 1988-07-30
PT79699B (en) 1986-12-10
CS249533B2 (en) 1987-03-12
ES8603863A1 (es) 1986-01-01
US4710507A (en) 1987-12-01
FI845036L (fi) 1985-06-23
AU3701784A (en) 1985-07-04
HUT36472A (en) 1985-09-30
GR82511B (en) 1985-04-22
DK619584A (da) 1985-06-23
CA1253497A (en) 1989-05-02
FI845036A0 (fi) 1984-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO845228L (no) Kinolinforbindelser.
TWI275390B (en) Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
JP3579350B2 (ja) 二環式キナーゼ阻害剤
NO167693B (no) System for syklisk avbrytelse av driften av en anordning mellom en foerste tilstand og en andre tilstand.
US5236937A (en) Pyridinyl compounds which are useful as angiotensin ii antagonists
NO136150B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- eller piperidinsubstituerte 1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-estere.
DE69713255T2 (de) Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür
US4636506A (en) 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
WO1997032858A1 (en) Quinoxaline derivatives as glutamate receptor antagonists
CN109790144A (zh) 新型杂环化合物作为酪氨酸激酶bcr-abl抑制剂
JP2006517976A (ja) 新規化合物
US4584381A (en) 5-(Nitro or halogen)-3-(alkyl)-2-(aminoalkyl)pyridines
US5380730A (en) Pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
JPH03145487A (ja) ピリジニル―キノロン化合物類、それらの製造方法および用途
WO2002055502A1 (en) Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
CZ20033519A3 (en) Dibenzocycloheptene compound
WO2016063080A1 (en) Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid relates orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases
NO144110B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5:6-benzo-4-pyron-derivater
NO834777L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater
NO831642L (no) Kinazolinderivater.
JP4294469B2 (ja) Ｐｄｅｉｖ阻害剤
DD234009A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter chinolone
NZ207582A (en) (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo(1,5-a)quinoline derivatives and pharmaceutical composition
JPH0710873A (ja) インドリジン誘導体その製造法および中間体としての使用