NO831642L - Kinazolinderivater. - Google Patents

Kinazolinderivater.

Info

Publication number
NO831642L
NO831642L NO831642A NO831642A NO831642L NO 831642 L NO831642 L NO 831642L NO 831642 A NO831642 A NO 831642A NO 831642 A NO831642 A NO 831642A NO 831642 L NO831642 L NO 831642L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
oxo
formula
pyrido
quinazoline
Prior art date
Application number
NO831642A
Other languages
English (en)
Inventor
Tilley Wright Jefferson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO831642L publication Critical patent/NO831642L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

! F:oreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med den generelle formel
j hvor en av D og D' er et nitrogenatom og det andre er et ikarbonatom, den prikkede linje betyr to ytterligere bindinger, } og R2er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksyj, I hydroksy eller halogen, X er -0- eller -N(R^).-, R^ er hydrogen I eller lavere alkyl, R^ er (C2-7 ).-alkylen, R^er (C^_^) -ialkylen, Y er -0- eller -S-, m er null eller 1, n er null !eller 1 og A er en usubstituert eller substituert aromatisk j 5j- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, med det forbehold at ;når A er bundet gjennom et heterocyklisk nitrogen, må m og injbegge være null, 'og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, jForbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable Isyreaddisjonssalter har verdifulle farmakologiske egenskaper
I og er spesielt anvendelige som behandlingsmidler for allergiske I tilstander og vaskulære forstyrrelser innebefattet trombose.
i Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med jfbrmel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjons-,salter som sådanne og som farmasøytiske aktive substanser;
len fremgangsmåte ved fremstilling av disse produkter og mellomprodukter for deres fremstilling; farmasøytiske bland-I inger som inneholder disse produkter og en fremgangsmåte
I for fremstillingen av disse farmasøytiske blandinger, samt i anvendelsen av disse produkter i behandling eller fore-■ byigning av sykdommer.
'Slik det her brukes betyr uttrykket "lavere alkyl" en rett ;eli ler forgrenet mettet hydrokarbongruppe inneholdende 1 t!i<l>!7!karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, neopentyl, pe tyl, heptyl o.l. Uttrykket "alkylen"
oanppgtir il en 7 kraertbt onealtloemr erfo, rgfroerntret inmnesvtties t 4 hytdirl ok6 akrbaornbroneastt ommeedr}l
I såsom etylen, propylen, butylen, pentylen, 1-metylpropylen, I lj-metylbutylen eller lignende. Uttrykket "lavere alkoksy"
betyr en alkyletergruppe hvori den lavere alkylgruppe er som ovenfor beskrevet, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, pentoksy oll. Uttrykket "halogen" betegner halogenene brom, klor,
fluor og jod.
i
Uttrykket "heterocyklisk gruppe" betyr en heterocyklisk gruppe som■kan være kondensert med en annen 6-leddet heterocyklisk ej.ler. ikke heterocyklisk ring, spesielt en heterocyklisk gruppe som inneholder 1 til 3 eller spesielt 1 eller 2 heterocykliske atomer som kan være like eller forskjellige. Nitrogen, oksygen og svovel er de foretrukne heterogenatomer.
jEn substituert heterocyklisk gruppe kan være substituert med en eller flere, fortrinnsvis 1 eller 2 substituenter
som kan være like eller forskjellige. Foretrukne substituenter i er rettkjedede eller forgrenede lavere alkyl, spesielt i I meid 1 eller 2 karbonatomer; rettkjedede og forgrenede lavere !alkoksy, spesielt med 1 eller 2 karbonatomer; halogen; og j.nitro.
;Foretrukne heterocykliske grupper er pyridyl, pyrimidinyl, jimidazolyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, ! ,iisoksazolyl, pyrazinyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, 'i
; r, 2,4-triazinyl, benzimidazolyl og pyridazinyl. Disse rihger \ kan f.eks. være forbundet gjennom et karbonatom eller nitrogen-'atom som nedenfor angitt.
i
'<1>i I' et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser !med formel I hvor D er et karbonatom, D' er et nitrogenatom jog den prikkede linje betyr to ytterligere bindinger, nemlig I I foirbindelsene med den generelle formel
i ;hvor R^, R2 / R-^' R4'A'x'Y'm°9n er som f°rut beskrevet,
.og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.
i
i I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I hvor D er et nitrogenatom, D' er et karbonatom og'den prikkede linje betyr to ytterligere bindinger, nemlig iforbindelsene med den generelle formel
hjIvor R-^, R2, R^, R^, A, X, Y, m og n er som forut beskrevet, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
i
Fioretrukn<e>forbindelser med formel I er sådanne hvori R^ og IR2 er i 2- og henholdsvis 3-stilling og gruppen -CO-X-R^-
j (Y) -(R,) -A sitter i 8-stilling. Den foretrukne betydning
I m 4 n sitter i 8-stilling. Den foretrukne betydning ajv X er -N(R^)-. Fortrinnsvis er R^ (C^-Cg).-alkylen og m ogn\ er null. A er fortrinnsvis 3-pyridyl, 4-pyridyl eller j imidazol-l-yl. Fortrinnsvis er R^lavere alkyl og R2hydrogen.
i
jEt ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører j forbindelsene med formel Ia hvori R^er hydroksy.
■ !
!De sterkest foretrukne forbindelser med formel Ia er:
i I
I Nr- (4- (1H-imidazol-l-yl).butyll-2-(l-metyletyl).-ll-okso-llH-j pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; i i i I 2- i(1-metyletyl) -N- ( 6- (3-pyridyl )heksyl).^ll-okso-llK-pyrido I■ (i2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; og
I !
j i ip2y- r(1id-mo e(t2 y, ll-ebty).kli). n-Na- zo( l4 i- n(-3-8p-ykarridboykls). abmu tidyl.). -11-okso-llH-
: Den sterkest foretrukne forbindelsen med formel Ib er 8-!(l-! 'mkeintyalzoetlyinl-) -2N-k- a(r4 - bo(k3-spamyridid.yl Ibutyl)-11-okso-llH-pyrido- ( 2 ,1-bl
i
i I
Eksempler på forbindelsene med formel Ia er: Nr- (4M4-pyridyl).butyl-2-( 1-metyletyl).-ll-okso-llH-pyrxdoJ( 2,_1- b.) kinazolin-8-karboksamid ;
I i
! i
IN-(2-(2-pyridyl)etyl)-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido
j ! (|I2 ,1-b) kinazolin-8-karboksamid ;
I I N: -(2-(3-pyridyl)etyl)-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyridoj;
i {'2,1-b) kinazolin-8-karboksamid; i i 1 I j N-(3-(3-pyridyl)propyl)-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido ' i (;\2 ,1-b) kinazolin-8-karboksamid;
I
i N-(5-(1H-imidazol-l-yl)pentyl)-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-;pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; t
! Nr ( 3- (lH-imidazol-l-yl) propyl) - 2- (1-metyletyl).-11-okso-lQ.H-i ipyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i 1
i IN-metyl-2-(1-metyletyl)-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-i pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i i
■<1><!>!2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karbok-]sylsyre 3-(3-pyridinyl)propylester;
I N- (2- (4-pyridyltio) etyl).-2- (1-metyletyl) -11-okso-llH-pyrido ,(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; i
i
: 2-(1-metyletyl)-N-(4-(3-pyridyloksy)butyl)-11-okso-llH-pyrido
i
; (2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
jN-(5-(3-pyridyl)pentyl)-2-(l-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido i : (2 ,1-b)kinazolin-8-karboksamid; ;
i l i 2- (1-metyletyl) -N- (4-(4-pyridyltio) butyl).-ll-okso-llH- j I ;pi yrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; ! j
j 2-metoksy-N- (4- ( 3-pyridyl) butyl) -11-okso-llH-pyrido- ( 2, l|-
I I
:b)kinazolin-8-karboksamid; I j i i I 2,- (1-metyletoksy) -N- ( 4- ( 3-pyridyl) butyl) -11-okso-llH-pyrjiido
(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; ! i
I
2-metyl-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido-(2, 1- b) kinazolin-8-karboksamid;
N-(5-(4-pyridyl)pentyl)-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido (,i2,1-b) kinazol in-8-kar boksamid;
2-(1-metyletyl)-N-(4-(2-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyridb (;2,1-b) kinazol in-8-ka r boksamid ;
i
ii 2-(1-metyletyl)-N-(7-(3-pyridyl)heptyl)-11-okso-llH-pyrido i (2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i
2- (1-metyletyl) -N- (2- ( ( ( 4-pyridyl) metyl) tio).etyl) -11-okso- \ I i lI lH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
2-(1-metyletyl)-N-(2-(((3-pyridyl)metyl)tio)etyl)-11-okso-llH-pyrido (2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; i j
N-(6-(lH-iraidazol-l-yl)heksyl)-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH- | pyrido ( 2,1-b). kinazol in-8-kar boksamid;
N- (4-( 2-mety 1-1 H-iraidazol-l-yl).butyl).-2-(1-metyl-etyl) -11-: ok; so-llH-pyrido ( 2 ,1-b) kinazol in-8-karboksamid ; ' I Il
i '1;N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-•karboksamid; ! i , : li
■ 2- (l-metyletyl).-N- (4- (3-pyr idyl). butyl).-11-okso-llH-pyrido i 1(i 2,1-b)kinazolin-6-karboksamid;
2-hydroksy-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido-(2,1-i b)kinazolin-8-karboksamid;
1 ! i i 2-brom-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido-(2,1-b) •kinazolin-8-karboksamid;
I3-klor-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido-(2,l-b)J kinazolin-8-karboksamid;
i i l 3-metoksy-N- ( 4- ( 3-pyridyl) butyl) -11-okso-llH-pyrido- ( 2 , l.-b) kinazolin-8-karboksamid;
i I i
i i
i i 2,3-dimetyl-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido-(;2,1-b) kinazol in-8-karboksamid ;
2-(1-metyletyl)-N-(1-metyl-3-(3-pyridyl)propyl)-11-okso-llH-pyrido (2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
l
I
2-(1-metyletyl)-N-(4-(5-pyrimidinyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido ( 2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
!I
i 2- (1-metyletyl) -N- ( 2 - ( 2-pyridyltio) etyl) -11-okso-llH-pyr'ido : (.2,1-b) kinazolin-8-karboksamid;
i i
i 2,- (1-metyletyl) -N- ( 4 - (4-isokinolyl) butyl) -11-okso-llH-pyrido (,I 2,1-b) kina zolin-8-ka r boksamid; ji
2-(1-metyletyl)-N-(6-(3-kinolyl)heksyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
2-(1-metyletyl)-N-(6-(3-tienyl)heksyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i
2-(l-metyletyl)-N-(4-(5-oksazolyl)butyl)-ll-okso-llH- i p! yrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
2-(l-metyletyl)-N-(4-(4-tiazolyl)butyl)-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i 2-metoksy-N- ( 6 - ( 3-pyridyl) heksyl).-11-okso-llH-pyrido- (2,1-b)kinazolin-6-karboksamid; i
1 i
2-metoksy-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido-(2, 1-b)kinazolin-6-karboksamid; i
i 2r(1-metyletyl)-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyridb
I . (2,1-b)kinazolin-7-karboksamid;
• 2-(1-metyletyl)-N-(4-(lH-imidazol-l-yl)butyl)-11-okso-llH-
i
i . piyrido(2,1-b)kinazolin-7-karboksamid;
i i
l 2-metoksy-N-(4-(lH-imidazol-l-yl)butyl)-11-okso-llH-! pyrido(2,1-b)kinazolin-7-karboksamid;
i
i i
I 2-(1-metyletyl)-N-(4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i
2-(1-metyletyl)-N-(2-(4-pyrimidinyltio)etyl)-11-okso-l llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
! ! 2(,-2 h,y1d-bro) kkisyna-Nzo-l (6i-n-(83--kpayrrbidoyksla)mheid ks;yl)-11-okso-llH-pyrido- |
i<!>
1 2-hydroksy-N-(4-(lH-imidazol-l-yl)butyl)-ll-okso-llH-
<:>pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i
i
4-metoksy-N-(4 -(lH-imidazol-l-yl)butyl)-11-okso-llH-! pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i 4-klor-N-(4-(lH-imidazol-l-yl)butyl)-ll-okso-llH-: pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; i
! I
i
; 4-metyl-N-(4-(lH-imidazol-l-yl)butyl)-11-okso-llH-; pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; j
<1>2-butyl-N-(4-(lH-imidazol-l-yl)butyl)-11-okso-llH- |
l : pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid; i
, ; j j 2- (1-metyletyl) -11-okso-llH-pyrido ( 2 ,1-b) kinazolin--8-karboksyl-!syre 4-(3-pyridinyl)butylester; j i ' i ; 2- (l-mety letoksy) -N- ( 6 - ( 3-pyridyl) heksyl).-11-okso-llH- i; pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
' 2- (1-metyletoksy) -N- (6-( 5-pyrimidiny 1) heksyl) --H^okso- _ |i
llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i
2'I, 3-dimetyl-N- ( 6 - ( 3-pyridyl) heksyl) -11-okso-llH-pyrido-(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i
<!>i 2,3-dimetyl-N-(4-(5-pyrimidinyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido (2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
i
i
2-(1-metyletyl)-N-(l-metyl-3-(5-pyrimidinyl)propyl)-11-okso-llH-pyrido(2,l-b)kinazolin-8-karboksamid;
I
t 2-(1-metyletyl)-N-(l-metyl-4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido (2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
2-(1-metyletyl)-N-(l-metyl-3-(3-pyridyl)propyl)-11-okso-llH-pyr ido (2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;
<!>; 2r(1-metyletyl)-N-mety1-N-(4-(lH-imidazolyl-l-yl)- j butyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;j
I!
i 2- (1-metyletyl)-N-(l-metyl-4-(lH-imidazol-l-yl)-butyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid;i
2r(1-metyletyl)-N-mety1-N-(l-metyl-4-(lH-imidazol-1-yl)butyl)-11-okso-llH-pyrido(2,o-b)kinazolin-8-karboks-amid; I
i J l-(3-(((2,3-dimetyl-ll-okso-llH-pyrido(2,l-b)kinazolin-8-yl)karbonyl)amino)propyl)pyridiniumklorid; j
l-(4-(((2,3-dimetyl-ll-okso-llH-pyrido(2,l-b)kinazo- j lin-8-yl)karbonyl)amino)butyl)pyridiniumklorid; og
3- (4-(((2,3-dimetyl-ll-okso-llH-pyrido(2,1-blkinazo- j lin-8-yl)karbonyl)amino)butyl)-1-metyl-pyridiniumjodid.
Eksempler på forbindelsene med formel Ib er:
j 8-mety1-N-(6-(4-pyridyl)heksyl)-11-okso-llH-pyrido-(2,1-b)
I k]inazolin-2-karboksamid;
8\ r(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-2-karbIok-sylsyre 3-(3-pyridyl)propylester;
<!>
;8rklor-N-(4-(lH-imidazol-l-y1)butyl)-11-okso-llH-i Ii py::rido(2,l-b)kinazolin-2-karboksamid; i
j 8-klor-11-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-2-karboksylsyre ! 3r-( 3-pyr idyl) proy lester ;
ii i N-(4-(lH-imidazol-l-yl)butyl)-8-(1-metyletyl)-11- li j okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-2-karboksamid; og
i i
' i
I
i 8-(1-metyletyl)-N-(6-(3-pyridyl)heksyl)-11-okso-llH-\pyrido(2,1-b)kinazolin-2-karboksamid.
i Ifølge foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med formel; ! I' forut og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonsr- i !salter fremstilles ved en fremgangsmåte bestående av å omi- i j sette en karboksylsyre med den generelle, formel I j
i 1
. ; ; i ;hvor R^, R^, D, D<1>og den stiplede linje er som forut beskrevet,<:>eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med den
I
i generelle formel j ! i 1 i I i
I
hvori W er gruppen HX- eller, i tilfelle den frie syre med : .formel II brukes, også en avgangsgruppe, og RJ ,, R4 ., A, XI>Y, : m. og n er som forut beskrevet,
og om ønsket overføre en fremstilt forbindelse med formel jI i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
I i Fremstillingen av amidene og esterene med formel I kan ut^føres ifølge vanlig kjente metoder.
Spesielt kan amidene og esterene med formel I fremstilles I j vied å omsette en forbindelse med den generelle formel
I j hvor R^, R2, D, D<1>og den stiplede linje er som forut beskrevet, og Z er en avgangsgruppe,
i
I ! mI ed en forbiridelse med den generelle formelI
hvor R^, R^, A, X, Y, m og n er som forut beskrevet. Avgangsgruppen Z kan være et halogenatom eller, når X er -NCR,-)-, også cyanometoksy, fenyloksy, substituert fenylbksy I eller lignende. I ', Hvis Z er et halogenatom, kan reaksjonen utføres med eller uten et løsningsmiddel. Eksempler på løsningsmidlene som]kan !brukes er approtiske løsningsmidler såsom dimetylformamid, :heksametylfosforamid, N^metylpyrrolidon, acetonitril, toluen i eller lignende. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved en témpe-I råtur i området fra 0 C til reaksjonsblandingens tilbake-i ;iløIpstemperatur. <:>Hvis Z er cyanometoksy, fenyloksy eller lignende kan reak sjonen utføres i et polart, approtisk løsningsmiddel såsom • dimetylf ormamid, heksametylf osf oramid, N-^metylpyrrolidinpn I eller lignende ved en reaksjonstemperatur i området fra rom-!temperatur til 100°C.
I
i
Den resulterende forbindelse med formel I kan isoleres , i o I ved å anvende vanlige metoder, f.eks. krystallisering,~kro matografi eller lignende.
Forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II i nærvær av et kondensasjons-middel såsom difenylfosforylazid med en forbindelse med<f>i<o>rmel IV.
Vjed bruk av dif enylf osf orylazid, kan reaksjonen utføres i et polart, approtisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid, heksametylfosforamid, N-metylpyrrolidinon eller lignende, ved en reaksjonstemperatur i området fra 0°C til romtemperatur. Reaksjonen utføres i nærvær av en protonakseptor, dvs. en base, f.eks. et trialkylamin såsom trietylamin eller i I lignende. Den resulterende forbindelse med formel I kan isoleres ved å bruke vanlige metoder, f.eks. krystallisering, kromatografi eller lignende.
i
IEsterene med formel I, dvs. forbindelsene med formel I hvor X' er -0-, kan også fremstilles ved å omsette en forbindelise med formel II med en forbindelse med den generelle formel
i , I jhvor R^, R^, A, Y, m og n er som forut beskrevet, -og Z' er .en avgangsgruppe, ii et polart, approtisk løsningsmiddel såsom dimetylf ormamid, Iheksametylfosforamid, acetonitril eller lignende med en reiaksjonstemperatur i området fra 0°C til 100°C i nærvær av en base såsom et alkalimetallkarbonat. Den resulterende I ! forbindelsen med formel I kan utvinnes ved å bruke vanligTejmetoder, f.eks. krystallisering, kromatografi eller lignende. *Avgangsgruppen Z' kan være et halogenatom, en p-toluensulfo-'nylgruppe, en metylsulfonylgruppe eller lignende.<1> ■Utgangsmaterialene med formel II er kjente forbindelser<;>eller kan fremstilles ifølge kjente metoder. Eksempler på jforbindelsene med formel II er: 2-metyl-ll-okso-llH-pyrido (2, l-b).kinazolin-8-karboksylsyre; ;2|i- (1-metyletyl) -11-okso-llH-pyrido (2 ,1-b) kinazolin-8-karboksylsyre; ;2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksylsyre; ;2■ ji - (1-metyletyl) -11-okso-llH-pyrido ( 2 ,1-b) kinazolin-6-• karboksylsyre; og ;i ;2- (1-metyletyl) -11-okso-llH-pyrido ( 2 , l-b).kinazolin-7-!karboksylsyre. ;l ;I I U1tgangsmaterialene med formel III, hvori Z er et halogen<1->;i ;• atom, er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved i kjente metoder. Eksempler på slike forbindelser er: !<!>;! 2- (1-metyletyl) -11-okso-llH-pyrido ( 2 , l-b)_kinazolin-8-klor-karbonyl; ;i 2-metoksy-ll-okso-llH-pyrido ( 2 ,1-b) kinazoli.n-8-klorkarbonyl; ;I 2-brom-ll-okso-llH-pyrido ( 2 ,1-b). kinazolin-8-klorkarbonyl; ;j<og>;I 2-metyl-ll-okso-llH-pyrido(2,l-blkinazolin-8-klorkarbonyl. ;iI 1 ! Utgangsmaterialene med formel III hvori Z er cyanometoksy kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II i m' ed et halogenacetonitril såsom kloracetonitril i et polIart, I approtisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid, heksametyl-I f osf oramid, N-metylpyrrolidinon eller lignende i nærvær jav en base såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller lignende I ved en temperatur mellom 0°C og 50°C. ;i i ;! i ;i ;j Utgangsmaterialene med formel III hvor Z er fenoksy eller ' substituert fenoksy, kan fremstilles ved omsetning av eri ;forbindelse med formel II med et fenol i nærvær av et syre-halogenid såsom toluensulfonylklorid i et polart, approtjisk ;<!>I ;ltøemspneirnagtsmur idmdeel llosm åsrom omdteimmpeteyraltfuor rmoamg id 70 eCll.er lignende med en ;Utgangsmaterialene med formel IV er kjente forbindelser élle::;i ;kan fremstilles ifølge kjente metoder. Eksempler på forbindelser med formel IV er: ;i ;i ;3r (3-hydroksypropyl).pyridin; 1-( 4-hydroksybutyl) -lH-imidazol; !44- (3-hydroksypropyl)pyridin; 3- ( 6-hydroksyheksyl) -pyridin; ;3-pyridin-N-metylbutanamin; l-metyl-3- (3-pyridinyl) propan-amin; l-metyl-3-(5-pyrimidinyl)propanamin; 5-(4-hydroksy-Jbutyl)pyrimidin; 3-pyridinbutanamin; 6-pyridinheksanamin; 2-! ( ( (3-pyridinyl)metyl) tio)etanamin; 4- (3-pyridinyloksy)butan-j jamiin; 4-pyridinbutanamin; 4-(lH-imidazol-l-yl)butanamin; i i I At iI!(2-metyl-lH-imidazol-l-yl). butanamin; og 5-pyrimidinbutanamin. ;;Utgangsmaterialene med formel V er kjente forbindelser eller •kan fremstilles ved kjente metoder. Eksempler på forbindelser jmed formel V er: ;! i ;'3^ (3-brompropyl)pyridin; 4-(3-brompropyl)..pyridin; 3- (6-brom-jheksyl).pyridin; og 3-( 3-metansulf onyloksypropyl) pyridin. ;(Forbindelsene med formel I ovenfor er basiske forbindelsér isom danner syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske ;-syrer. Spesielt danner forbindelsene med formel I med farma-søytisk akseptable organiske eller uorganiske syrer farma-j isøytisk akseptable syreaddisjonssalter, f.eks. hydrohalog1en-i ider såsom hydroklorider, hydrobromider eller hydrojodider, iandre mineralsyresalter såsom sulfater, nitrater, fosfater jeller lignende, alkyl- og mono-arylsulfonater såsom etanjsulfonater, toluensulfonater, benzensulfonater eller lig-r'nende, andre organiske syresalter såsom acetater, tartrater, måleater, sitrater, benzoater, salicylater, askorbater |eller lignende. Ikke-farmasøytisk akseptable syreaddisjoijts-•salter av forbindelsen med formel I ovenfor kan overføres i'farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter gjennom vanlige métatetiske reaksjoner hvorunder det ikke-farmasøytisk akseptable anion erstattes av et farmasøytisk akseptabeljt ;asnøyiotnis, k eallkesr epatalbtelre nasytriveat dvdeid sjoå nnsøsayltt raolg isesrå e omdest ettike kde-en f ardiejiarv- ed1 ;erholdte base med et reagens som gir et farmasøytisk akseptabelt anion. ;Forbindelsene med formel I innebefattet deres salter er antagonister av bronchokonstriksjon indusert ved langsomt reagerende substans for anafylakse (SRS-A) og andre alle^-giske kilder såsom histamin og blodplate aktiverende faktor. Dertil inhiberer forbindelsene med formel I innebefattet deres salter frigjøring av allergikilder og produksjonen ;av tromboksan ve^ inhibering av tromboksan syntetase. |Følgelig er forbindelsene med formel I innebefattet deres salter anvendelige som midler ved behandling av allergiske tilstander hvilke innebefatter hudutslett, høysnue, kronisk i bronkitt, obstruktive luftveissykdommer såsom astma, allergiske jtilstander i øyet og allergiske tilstander i fordøyelsesj I trakten såsom næringsmiddelallergier, samt for behandling av jvaskulære forstyrrelser innebefattet trombose (blodplate-<I>a<g>gre<g>erin<g>), såsom iskemisk hjertesykdom, for høyt blodtrykk eller lignende. ;i ;I ;iDen anvendelige antiallergiske aktiviteten og antitrombose-Iaktiviteten til forbindelsene med formel I innebefattet ;i ;ideres salter kan påvises in vitro og hos varmblodige dyr ji véId bruk av standardforsøk. Eksempler på slike forsøk er: ;i ;;a). LTE- indusert hudblemmedannelse hos rotte;<i>^Legemiddelets evne til å inhibere leukotrien E (LTE) indusert i [hudblemmedannelse på rottehud måles. I dette modellsystem!e<t>Jinjiseres en dose av LTE som gir en maksimal blemmereaksjon ;! ; (i I 0,05 ml saltvann), intradermalt i bedøvede .rotter som eIr i forbehandlet i 30 minutter med 50 mg/kg pyrilaminmaleat og i4!mg/kg metylsergidmaleat (begge gitt intraperitonealt). iDyret behandles deretter øyeblikkelig med forsøksforbindelsen ! (i 10 mg/kg, i.v.), etterfulgt av en intravenøs injeksjon av Evans blue (0,5%) i dyrets halevene. 3 0 minutter senere avli-ves dyrene og den økning i kapillærpermeabilitet som indu-seres av LTE fremgår av fargestoffets bevegelse i injeksjons- .punktet i huden (reaksjonen kvantifiseres ved størrelsen i Jmm av fargeflekken i huden1. Den gjennomsnittlige reaksjon 'hos 5 dyr (4 intradermale injeksjoner LTE pr. dyr) behandlet méd forsøksforbindelsen sammenlignes med den reaksjon man finner i en lignende gruppe dyr som ikke ble behandlet med legemidlet. For orale studier forbehandles forsøksdyrene 2Jtimer før intradermal injeksjon av LTE. I dette modell-systemet viser 7-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy] I-2-hydroksypropoksy)-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-;karboksylsyre 88% inhibering ved 10 mg/kg, i.v.,og er inaktiv 1 1 ;loral. ;! I ;i ;iNår N-(4-(lH-imidazol-l-yl)butyl)-2-(1-metyletyll-ll-okso-!llH-pyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid som viste en Ld[q I hos mus på 775 mg/kg oralt og 220 mg/kg intraperitonealt 1 ble brukt som forsøksforbindelse, fikk man ID^q på 46 mg/kg, ;;p.o. og en IDrnpå 30 mg/kg, i.v.;I i ;I Når 2- (1-metyletyl). -N- (4- (3-pyridyl). butyl) -11-okso-llH-pyrido;i ;(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid som viste en LD^q i mus på 11000 mg/kg oralt ble brukt som forsøksforbindelse, fikk man ji en I ID5Qpå 7 0 mg/kg, p.o. og en ID^q på 15 mg/kg, i.v. ;;Når 2- (-1-metyletyl).-N- (4-(4-pyridylIbutyl),-11-okso-llH-; pyrido (2, l-b).kinazolin-8-karboksamid som viste en LD^q i mus '. i på 1000 mg/kg oralt ble brukt som f orsøksf orbindelse, fik^k iinån en ID^q på 90 mg/kg oralt og en ID^q på 10 mg/kg, i.v. 1 i : LTE- indusert bronchokonstriksjon hos marsvin in vivo 1 IHa1nmarsvin som veide 300 til 450 g bedøves med uretan (2 g/kg} Iintraperitonealt og en polyetylenkanyle innsettes i halsvenen ;for intravenøs medikamentadministrering. Trachealtrykket måles fra en kanyle innsatt i trachea. Respirasjon paralyseres ,med succinylcholin (1,2 mg/kg, i.v.) og dyrene får mekanisk le 3 • 1 åndedrett med 4 0 åndedrag pr. minutt og 2,5 cm tidalt volum. I To minutter senere gis propranolol (0,1 mg/kg, i.v.). Fem minutter senere forbehandles dyrene intravenøst i 3 0 sekunder D(my1 red ene 10 bmlgir /kdge) rmeted ter fogrsiøtt ksefon rmbaikndseimlasel n koenlslterr ikkosnjotnrosdlolbsæe^raei vreni. ;' leukotrien E også intravenøst. Forandringen (cm ^0) melVom forut og topp ventilasjonstrykkavlesninger tas gjennomsnittert av for tre kontrolldyr og fem medikamentbehandlede dyr. ;i ;Prosent inhibering beregnes fra den følgende formel: Kontroll-medikament behandlet , ~„ . ;I Kontrollx 100;For å bestemme oral aktivitet forbehandles. spontant pustande. dyr oralt i 2 timer (med 100 mg/kg) før behandling med leukotrien E. 7-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydroksy-piropoksy) -4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre viser en 98% inhibering ved 10 mg/kg, i.v., men er oralt in-I aktiv i dette forsøket. ;Når N- ( 4 - (lH-imidazol-l-yl). butyl) - 2- (1-metyletyl).-11-okso-illH-pyrido(2,l-bIkinazolin-8-karboksamid ble brukt som for-;søksforbindelse fikk man en ID^q på 47 mg/kg oralt og en i ID,-n på 0,9 mg/kg, i.v. ;! Når 2- (1-metyletyl).-N- (4-(3-pyridyl) butyl).-11-okso-llH-' pyrido (2 , l-b).kinazolin-8-karboksamid ble anvendt som for-søkssubstans fikk man en ID^q på 60 mg/kg oralt og en ID-g på 0,3 mg/kg i.v. ;i ;I Niår^-2- (1-metyletyl)-N-( 4-(4-pyridyl) butyl).-ll-okso-HH-ipyrido(2,l-bikinazolin-8-karboksamid ble anvendt som for-Isøkssubstans fikk man en ID^q på 57 mg/kg oralt og en ID^q :på 1,9 mg/kg i.v. ;i I ;j c) Marsvin bronchokonstriksjonen, in vivo (Aerosol): I !Ha1nmarsvin som veier 300 til 500 g bedøves med uretan (2 ;i g/kg) intraperitonealt og en polyetylenkanyle innsettes i halsvenen for medikamentadministrering. Trachealtrykket ;måles fra en kanyle innsatt i trachea. Etter kirurgisk preparering av dyrene får det gå en time for at kretsløps-jfunksjonene skal stabilisere seg. Forsøksforbindelsen gis 'ifølge den etterfølgende oppskrift. Propranolol (0,1 mg/kg), gis intravenøst mens dyrene puster av seg selv. Fem minujtter senere utsettes dyrene i fem minutter for en 1% (vekt/vojLuml ;aerosolløsning av forsøksforbindelsen (justert til en alkalisk pH om nødvendig for oppløsning av medikamentet) eller fojr destillert vann for riktig pH (av kontrollhensyn). En ultra-sonisk forstøver brukes for å gi alle forsøksforbindelsene ;v<i>ed inhalering. Forstøverens ultrasoniske frekvens justeres til å gi partikler i 1-8 u diameterområde (gjennomsnittlig 3j u). Vandige løsninger fremstilles friske og innføres i fbrstøvningskammeret. Utslipperen fra forstøveren gjøres tilgjengelig for dyret ved å rette en skrå strøm av aerosol I gjennom et y rør forbundet med trachealkanylen. På slutten ;' ajv eksponeringsperioden paralyseres dyrene med succinyl-i cholin (1,2 mg/kg i.v.) og får mekanisk åndedrett med 40 ;I I åndedrag pr. minutt og 2,5 cm 3 tidalvolum. Dyrene gis så en !maksimum konstriksjonsdose av leukotrien E intravenøst 30 ;s!ekunderetter administreringen av succinylcholinet.;i ;j Fp1 randr ingen (cm H~0). mellom forutgående og topp ventilais jor s-I : trykkavlesninger tas gjennomsnittet av for tre kontrolldyir ;jog fem medikamentbehandlede dyr. Prosent inhibering beregnes Ifra den følgende formel: ;Kontroll- medikament behandlet x;Kontroll;I Når forskjellige medikamentkonsentrasjoner undersøkes, plottes . I ! i ! inhiberingen ved hver konsentrasjon som log konsentrasjon (abscisse) mot prosent inhibering (ordinat) og den målte i ;IIC50bestemmes ved lineær regresjonsanalyse.;<!>! ;i ;jFor å måle aerosolens halveringstid (t 1/2), forberedes I dyrene som ovenfor beskrevet, bortsett fra at tiden mellpm ji aerosoleksponeringen og behandlingen med leukotrien E va!rieres<.>i i ; Alle forbindelser gis i nødvendig konsentrasjon for å inhi-ibere leukotrienindusert bronchokonstriksjon ved 80%. Biolo-i ■ 80%. I !gisk halveringstid beregnes fra plottinger av tid (abscisse) I 1 mIot logprosent inhibering (ordinatl. ;Fprsøksforbindelsene som ble oppnådd når forbindelsene;ble anvendt i det foregående forsøk er oppført i tabell 'I.; ; ! ! di ). Inhibering av tromboksan A1syntetase ( TXA0 Syn.7:;'TXA„ syn. aktivitet måles ved følgende overføring av C-;114 ! prostaglandin endoperoksyd (PGH-,)til ~C-tromboksan A_ 1(TXA2)_ ved bruk av mikrosomfraksjoner fra blodplater hos i mennesker som enzymkilde. I det vandige inkuberingsmedium i spaltes TXA2raskt til TXB^. Mengden av TXA2syn. justeres , slik at målebetingelsene overføres til ca. 80-90% av subj-[stråtet, PGH , til produkt i kontrollrørene. For å fremstille |1!4C-PGH2, inkuberes 14C-AA (14C-arachidonsyre, 50-60 mCij/<i>mmol) med seminale vesikulære kjertelmikrosomer fra sau i<1>o 14<1>;'I1,5 min. ved 37 C og deretter ekstraheres C-PGH2 med dietyl-eter renset på kolonner av Sephadex LH-20 eller kiselsyre, og lagres i aceton ved -70°C. Inkuberingene utføres som følgjer. ;14 ;Tilstrekkelig C-PGH2til å gi en sluttkonsentrasjon på ljO uM ( 30, 000 cpm) tilsettes inkuberingsrørene og deretter fjernes aceton under nitrogen. Rørene plasseres i et isbad ojg deretter tilsettes 215 ul iskald fosfatpufret saltvann, ;10 ul etanol (kontroll) eller forsøksmedikament i etanol,;og 25 pl mikrosomsuspensjon tilsettes under blanding i denne rekkefølge så raskt som mulig. Rørene inkuberes ved 22°C i minutter, reaksjonen avbrytes og deretter ekstraheres de radioaktive produkter og det ikke omsatte PGH„ og analyseres ;14 ;vi ed tynnsjiktkromatografi. Mengden C-PGH z„ overført til produkter brukes som analysert ved tynnsjiktkromatografi. ;14 ;Mengden av C-PGH2overført i produkter ble brukt som et mål på TXA2syntetaseaktiviteten. Inhibitorer ble innlednings-vjis undersøkt med en sluttkonsentras jon på 100 uM. ;i ;I ;e) Antagonisme av acetylcholin- indusert konstriksjon hos;j endeavsnitt av tykktarm hos marsvin. ;Anticholinergisk aktivitet ble målt på et segment av marsvins endetykktarm som var oppslemmet i et 3 7°C bad av oksygenert Tyrodes løsning. I 4 minutters intervaller ble tykktarmsj--7 I enden behandlet med 5,0 x 10 M acétylcholin i tilstrekkelig tid til å gi en toppkonsentrasjon og deretter vasket vekk med frisk Tyrodes løsning. Etter at vevets reaksjon på acétylcholin hadde stabilisert seg, ble tykktarmsenden forbehandlet med standarden anticholinergisk, atropinsulfat ij 1 minutt før ny behandling med acétylcholin, kontraksjonen målt og vasket med Tyrodes løsning. Økende konsentrasjoner av atropinsulfat ble så gitt inntil acetylcholinreaksjonén ;— 8 I;var maksimalt inhiber. IC5Q^or atropin ve 1 x 10 M. ICI^q for forsøksmedikamentene ble målt ved denne samme metode. ;I ;f,) Antagonisme av histaminindusert konstriksjon i;<1>tykktarmsenden av marsvin;Antihistaminaktivitet ble målt på et segment av marsvins tykktarmsende som var oppslemmet i et 37°C bad av oksygenert Tyrodes løsning. Ved 4 minutters mellomrom ble tykktarmsenden behandlet med 1 x 10 —7M histamin i tilstrekkelig tid til å gi en toppkontraks jon og så vasket med f risk: Tyrodies løsning. Etter vevets reaksjon på histamin hadde jstabjlljjsert I - sieg ble tykktarmsenden forbehandlet med standard antihisjta-minforbindelsen, pyrilaminmaleat i 1 minutt før ny behandling med histamin, kontraksjonen målt og vevet vasket med Tyrodes ljøsning. Økende konsentrasjoner av pyrilaminmaleat ble sjå ;g|itt inntil histaminreaksjonen var maksimalt inhibert. IP5Q fjor pyrilaminmaleat i forsøkssystemet var 1 x 10' ^M. ICj^q for forsøksmedikamentet ble bestemt ved denne samme metode. ;gp Antagonisme av blodplateaktiverende faktor ( PAF) og histaminindusert bronchokonstriksjJon hos marsvin. ;Fritt pustende hanmarsvin som veide 300-450 g fikk orale doser av forsøksmedikamentet eller kontrollbæreren to timer I I i mtfk(Iåj1 øglimr n) , ue2 r btimnet htgearot/nakg tdgper le2, ri,dnii5 g ot. vocsmm ne.ere3 ) d ainoltgg at igdeooan fng låpt r irhsvmaatolel. ykslvDausmyenerrni. eeesnPn k s re dooåbg ypndrerdateeødrnt vaormcelehos etd t el ma mes(d uke0cad ,cun1 ry4 imenl0 tygear/åln knceghdsoe, . (dl2 IpriTL moan- gv g//J') ;j gis og fem minutter deretter behandles dyret med en konstrik-;<1>sjonsdose av blodplateaktiverende faktor (10 ug/kg, i.v.} eller histamindihydroklorid (20 ug/kg, i.v.). Forandring1en (cm H2O) mellom forut gående og topp ventilasjonstrykkav,-I lesninger tas gjennomsnittet av for tre kontrolldyr og fjern jmedikament behandlede dyr. Prosent inhibering beregnes fra Iden følgende formel: ;! Kontroll-medikament behandlet -, nn*
1 —j x 10 0
<:>1 Kontroll
j hj). Antagonisme av KCl- indusert konstriksjon hos marsvins i ' tykktarmsende.
tEt 1-1,5 cm segment av marsvin tykktarmsende fjernet fral dyr 1 som veier 200-250 g oppslemmes i et organbad inneholdende ! 10 ml Tyrodes løsning med 10 atropinsulf at og 10 piyril-I Iaminmaleat. Badet holdes ved 37 Q C og gjennomblåses en bliand-! ing av 95% og 5% CC^. K<^1 induserer isometriske konstrik-1 sjoner av tykktarmsenden i konsentrasjoner mellom 10-30 mM. ;1 jsKjoonn tra(dkesn jonfaense iskbe esdteår l)a, v etto terfafuselgrt , aev n einn nalvedselnadpne irnag sk ned koIpntirlak-
!mindre intenst men mer forlenget kontraksjon (den toniske I fase) . Varierende konsentrasjoner av forsøksmedikamenter 1 inkuberes med tykktarmsenden i 3 minutter før KCl-behandilinc en.
' Medikamentkonsentrasjonene som inhiberer den fasiske og
i
toniske del av de KCl-induserte konstriksjoner med 50% bestemmes (ICj^er).
i) Inhibering av kutan anafylakse hos passivt sensitiviserte
i I ' rotter
i 1. Fremstilling av antiserum
iI IgE-holdig rotte antiserum (reaginisk antiserum) ble freiti-stilt ifølge den etterfølgende metode. Normale Sprague-I<D>awley hanrotter (150-200 g) ble immunisert med en intra-I peritoneal injeksjon av 0,5 ml Bordetelle pertussis vaksine (;20 ou/ml) inneholdende 100 ug eggalbumin. Den 16. dag bie i iNippostrongylus brasiliensis (3000 larver/0,1 ml) gitt sub-j kutant og den 21. dag ble 10 ug eggalbumin gitt intraperitonealt i 0,5 ml normalt saltvann. Den 30. dag ble blod tappet. I ved hjertepunktur og serum ble separert ved sentrifugering j 6g kjøling natten over ved 5°C. Anitbodyaktivitet ble målt i } serumet ved bruk av passiv kutan anafylakseprøve etter en 24 timers sensitiviseringsperiode (se nedenunder). Bare slike sera ble brukt for PCA forsøket som ga en gjennomsnittlig klemmediameter på 3 mm eller større etter en intradermal injeksjon av 0,0 5 ml av en 1:50 fortynning av serum
i normalt saltvann. Disse sera ble slått sammen, oppdelt i alikvoter og holdt frosne frem til bruk. Den reaginiske natur
hos antiserumet ble vist ved den inaktivering man fant etter
1 j i 4 inktuimbeerris ng oppav varsmeriunmg evt ed in 5v6 oiGtr. o Dmeted te robtlte evrs idaerne tib-eIgkEre, fatnettlj iv-ec.
j IgG, anti-IgA og anti-IgM. Etter inkubering av disse prøver I i 1 time ved 2 0°C og 16 timer ved 4°C ble de sentrifugerjt
i og aktiviteten i PCA prøven målt i supernatantene.. Bare supernatantene fra inkuberinger inneholdende anti-IgE var inaktive. 2. Dyremetode I Den passive kutane anafylakse (PCA). prøve ble utført på 190--22 0 g Sprague-Dawley hanrotter på lignende måte som beskrevet ! av J. Goose og A.M.J.N. Blair, Immunology, 16, 749 (1969p .
En 1:512 fortynning av serum i saltvann ble fremstilt ogj
to alikvoter (0,05 ml) av denne styrken av serum ble injjisert
.i..i ntradermalt i den barberte huden på dyrets rygg (denne mengde antistoff ga en midlere blemmediameter på ca. 7 mm). Etter en 24 timers sensitiviseringsperiode ble 1 ml av en vandig løsning av 8 mg eggalbumin og 5 mg Evans Blue Dye giitt intravenøst gjennom halevenen til hver rotte. 4 0 mihut-ter senere ble dyret avlivet ved servikal dislokasjon og ryggskinnet fjernet for undersøkelse. Lengde og breddeaksen på hver blemme ble målt med en metrisk nonius kaliper og deri gjennomsnittlige diameter erholdtes for hver reaksjon. Fprsøksforbindelsene ble enten gitt intravenøst samtidig
som antigen eller oralt ved forutbestemte tider på 5, 10,
20, 30 eller 60 minutter. For intravenøs administrering ble medikamentene oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) i riktige konsentrasjoner slik at 0,1 ml av DMSO løsningen kunne gis pr. 100 g av dyrets kroppsvekt. For oral administrering ble medikamentene fremstilt i en vandig oppslemmingsbærer -(jO, 15 M NaCl, inneholdende 0,5 prosent karboksymetyl-cellulose; 0,4 prosent Tween 80 og 0,9 prosent benzylalkohol). i riktige konsentrasjoner slik at 0,5 ml av suspensjonen
-kunne gis pr. 100 g kroppsvekt. For å bestemme oral ID^g
ble logaritmisk fordelte medikamentdoser gitt på tidspunktet for toppaktivitet. Målingene ble utført på fem dyr i kontroll-gruppen og hver av behandlingsgruppene. Statistisk analyse av forsøksresultatene ble utført med Student "t" prøven. ID50ble beregnet med metoden til J. Berkson, J. Am. Stat. Assoc. 48, 565 (1953).
j) In vitro SRS- A antagonisme
SRS-A ble målt biologisk på marsvintykktarmsender ved bruk av en modifikasjon av metoden beskrevet av Orange et al.,
I<;>i Adv. Immunol., 1969, 10, 105. Et 1,5 cm segment av tykktarmsenden fra hanmarsvin (175-200 g) ble oppslemmet i et organbad inneholdende Tyrodes løsning med 10 6M ayropinsulfat og 10 — 6 pyrilaminmaleat. Badet ble holdt på 37 oC og en gass-blanding gjennomblåst av 95% oksygen og 5% karbondioksyd. Tiykktarmsenden ble festet til en spenningsmålingstransducer
og isotoniske kontraksjoner målt med en papirrullsmåler.
Én hvilespenning på 0,5 g ble pålagt og vevet fikk inn-stille likevekt i 1 time.
Ste' Rn ivS-isA tsoerbr rtmue kemt ngadri e svdoiipn spsme haeud knkeeddgerge asøllukbunemgleisn efr raign smtvaemnimttreer ot . ffDrra ya raå enkbe teivhbat lnedslenej<si-
i
sensitivisert overfor eggalbumin med en intraperitoneal injeksjon av antigenet (1 ml av 10 mg/ml) i saltvann 28 til
i
45 dager før behandlingen. In vitro behandlingen ble utfjørt
ved først å inkubere lungevevet (40 mg/ml) ved 37°C i Tyrodes løsning i 5 minutter, tilsette eggalbuminet (40 g/ml sluttkonsentrasjon) til fragmenter og etter en 10 minutters behandling separere mediet som inneholdt SRS-A fra lungevevet ved filtrering på Whatman No. 1 filterpapir. Konsentrasjonen av SRS-A i filtratet ble kalibrert ved sammenligning av kon-traksjonsamplituden man fant i det biologiske målesystem ved et gitt volum av supernatanten med konsentrasjoner erholdt
yed å variere histaminkonsentrasjoner. En enhet SRS-A er ekvi-i valent med den mengde som vil gi den samme konsentrasjon som !' 5 ng histamin. Etter standardisering ble SRS-A lagret i små alikvoter ved -80°C for ytterligere anvendelse. Kontrak--sjoner fremkalt av SRS-A fikk fortsette i 5 minutter før I vasking av vevet med Tyrodes løsning. SRS-A antagonisme ble bestemt ved å forbehandle tarmen med medikamenter i 3 0 sekunder før tilsetning av en konsentrasjon av SRS-A som har
i
en submaksimal respons, bestemmelse av kontraksjonsampli-
I tuden frembragt i nærvar av medikamenter og så vaske tarmen
med Tyordes. I dette samme system, IC,-^for referanseinhi-
j i O (J i bitorforbindelsen 7-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy1
I i -i 2-hydroksy-propoksy).-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-j^ — 8
I ! kIiarboks<y>ls<y>revar 3 x 10 M.
Forsøksresultatene oppnådd når forbindelsene, fremstilt ifølge
j oppfinnelsen ble anvendt i forsøksmetodikk (d-j). er vist : i tabell II.
1 kj) Forhindring av død indusert ved blodplateaktiverings - 1 I faktor ( PAF )
Hanmus som veier 20-30 gram fores ad libitum.
Rasemisk 2-(((2-(acetyloksy)-3-oktadecyloksy ).propoksy) hydroksy-f josf inyl) oksy) -N,N,N-trimetyletanaminiumhydroksyd indre salt-hemihydrat (PAF) konsentreres i etanol ved en konsentrasjon på 1 mg/ml. På eksperimenttidspunktet fortynnes PAF i 0,1%
BSA (bovinserumalbumin) og gis intravenøst i en dose på 0,10 [mg/kg en time etter 10 mus får enten bærer (BSA) eller i medikament. Død hos mus behandlet med PAF inntrer i løpe: av 3 0 minutter etter i.v. administrering. Død hos mus på minst 8 0% ble oppnådd med PAF alene.
j
i
j Når 2-(1-metyletyl)-N-(6-(3-pyridyl)heksyl)-11-okso-llH-ipyrido(2,1-b)kinazolin-8-karboksamid ble brukt som forsøks-jsubstans, forhindret den død indusert av PAF. En beregnet !oral ID,-., (inhiberende dose) på 13 mg/kg ble oppnådd med I denne forbindelse. •I Nå1r 2-(1-metyletyl)-N-(6-(lH-imidazol-l-yl)heksyl)-11-okso-llH-pyrido ( 2 , 1-b) kinazolin-8-karboksamid ble brukt som forsøkssubstans, erholdtes en oral ID<^q på 17 mg/kg.
I i
11) Inhibering av blodplateaggregering in vitro |Den turbidometriske metoden fra G.V.R. Born, Nature 194, 927 ! (1962) brukes. Bl<p>dplaterikt plasma (PRP), og blodplatefa:tig ; plasma (PPP) fremstilles med 0,38% natriumsitratbehandle': blod. Hastighet og tid av sentrifugering avhang av forskjel-llige typer; menneske: 160 g i 20 minutter, hund: 160 g i 1.5 ji mii nutter, marsvin og kanin: 160 g i 15 minutter og rotte:I
;23 0 g i 10 minutter. Aggregering styres med en Payton dobbelt !kanalmodul eller Chronolog lumiaggregometer når frigjøringen i ,av ATP måles samtoidig. 0,4 5 ml PRP settes til en kuvette og ' forvarmes til 37 C. Stimulanten (arachidonsyre eller synj-<!>tetisk blodplateaktiveringsfaktor). tilsettes i volumer p|i<1>50 ul; alle andre reagenser i 5 ul. Bærestoffer settes tjLl
•prøver som ikke inneholder reagenser. 0 til 100% lystrans-misjon innstilles med PRP og PPP. % aggregering beregnes)fra den prosentuelle økning i lystransmisjonen 5 minutter etjier
<1>I tiIlsetningen av aggregeringsreagenset. For inhibering av l 'agIgregeringsstudier tilsettes inhibitoren først og forinku-beres med blodplatene i 1 minutt under r ovring etterfulgt I av! j stimulanten. % inhibering måles fra % aggregering med og Iutien forsøksforbindelsen.
R! eIsultatene oppnådd når forbindelser ifølge oppfinnelsen
ble anvendt i denne forsøksprosedyren er oppført i tabell II]:.
p) PAF radiologisk reseptorbindingsmåling jBjodplaterikt plasma fremstilles ved sentrifugering av isitratbehandlet hundeblod. Surgjøring til pH 6,5 med 0,15 ijM sitronsyre og sentrifugering i 10 minutter ved 1000 g jgir en blodplateklump som deretter vaskes ved ny oppslemiring li jEDTA-fosfatpufret saltvann (PBS). og sentrifugeres på nytt. , jDe' t vaskede blodplatepreparat justeres til 2 x 10 7 blod-jplater/50 ul i 0,1% BSA-PBS.
N
[Til et 400 ul mikrofugerør inneholdende 50 ul silikonolje I (spesifikk vekt 1, 023) tilsettes puffer, PAF standard eller larialog, eller et ekstrakt for å bringe det vandige volum på !150 ul. 50 ul av<3>H-PAF (10, 000 cpm, 45 Ci/mM) tilsettes
7
etterfulgt av 2 x 10 hundeblodplater. Etter blanding, jinkubering i 10 minutter ved romtemperatur og sentrifugering!i 1 minutt (8000 g) fjernes klumpen ved å klippe av tuppen .av røret, oppløse blodplatene med 200 ul 50% metanol og itélle i 10 ml Aquasol. En kurve på 50-2500 pg/rør erholdes :i I løpet av 10 minutters inkubering hvilket viser høy spesi-fisitet og korrelasjon med biologisk aktivitet for PAF oc dens analoger.
I ' i
Når 2- (1-metyletyl).-N-( 4-(3-pyridinyl) butyl).-11-okso-llH-pyr ido ( 2,1-b) kinazolin-8-karbokamid ble brukt som forsøks-jsiibstans fikk man en IC^g på 0,45 (uM) .
Når 2- (1-metyletyl).-N- ( 6- (3-pyridinyl).heksyl) -11-okso-llH-pyrido ( 2 , l-b).kinazolin-8-karboksamid ble brukt som forsøks-substans fikk man en IC5Qpå 1,0 (uM)_.
iiVed utøvelsen av oppfinnelsen vil den dose av en forbindelse med formel I eller et salt derav som skal administreres og hyppigheten av administreringen avhenge av styrken og varig-heten til aktiviteten av den enkelte forbindelse med formel I ieller et salt derav som skal gis og av administrerings-]
<!><\>veien, som graden av tilstandene, alder til pattedyret som skal behandles og lignende. Doser av en forbindelse med jf orme 1 I eller et salt derav for bruk ved utøvelse av op^fimji-jelsen ligger i området fra ca. 100 til 1500 mg pr. dag, ejnten
<1>som en enkeldose eller i oppdelte doser.
En forbindelse med formel I eller et salt derav, eller er.
I jvbfoleiarlbkndjineidnng ete lisme nnemetohed doeldfroe. rnmdSee åll eedn I etes elkrlaaepr n eueet n tissfok arlvbt iidrndkeresoalm v se mkmaenn ed gdge fios ramv veedel r,I
i
eller et salt derav gis enten alene eller med andre farma-jsiøniyhtibisiktoe rrerea, gmenetsyerlx, anf t. einkes r. , atn>ettiahi2 satgamoniniesrte, r keilldleer fraigntjøirasitnmgas--
jtiske steroider såsom prednison og prednisolon, oralt,
i i
jpårenterealt, rektalt eller ved inhalasjon, f.eks. i fornji av en eii aerosol, mikropulverisert pulver eller forstøvet løsning. For oral administrering kan de gis i form av tabletter, liap-sler, f.eks. i blanding med talkum, stivelse, melkesukker eller andre inerte ingredienser, dvs. farmasøytisk akseptable ibærere, eller i form av vandige løsninger, suspensjoner, jeliksirer eller vandige alkoholiske løsninger, f.eks. i jblanding med sukker eller andre søtningsmidler, smaksstoffer, jfargestoffer, fortykningsmidler og andre vanlige farmasøytiske jfortynningsmidler. For parenteral administrering kan de gis ji ! løsninger eller suspensjoner, f.eks. som en vandig løsningJeiler peanøttoljeløsning eller suspensjon ved bruk av vanlige jeksipienter og bærere for denne administreringsform. For jadministrering som aerosoler kan de oppløses i et egnet jfarmasøytisk fordragelig løsningsmiddel, f.eks. etylalkohol ;eller vann eller kombinasjoner av blandbare løsningsmidler,
og blandes med et farmasøytisk akseptabelt drivmiddel.
:Slike aerosolblandinger pakkes for bruk i trykkbeholdere i 1
utstyrt med en aerosolventil som er egnet for avgivelse av jblandingen under trykk. Fortrinnsvis er aerosolventilen jen dosert ventil, dvs. en som etter aktivering avgir en forut-jbestemt effektiv dose av aerosolblandingen.
i
De følgende eksempler illustrerer vider oppfinnelsen. Alle ideler er vektdeler og alle temperaturer er gitt i °C med<p>indre annet er angitt.
EKSEMPEL1I
Fremstilling av 2-(I-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre 3-(3-pyridin)propylester
(Metode A)
En blanding av 5,0 g 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyridp-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 5,2 g 3-(3-pyridin)propyl ] bromidhydrobromid og 5,2 g kaliumkarbonat i 200 mli dimetylf ormamid ble oppvarmet til en badtemperatur på 70°C
i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom ! vanni (100 ml) og diklormetan (100 ml) ,og det vandige sjikt ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. De forenete ekstrakter ble
I
vasket med 100 ml porsjoner 10%'ig natriumhydroksyd og!
i vann, ble tørket over kaliumkarbonat og inndamp" et tilI!6,3 g av en olje som ble renset ved preparativ væskekromatogra-fi over kiselgel under eluering med 3:1 etylacetat-heksanJ
Hovedfraksjonen inneholdt 4,6 g av en oransje olje som ble krystallisert fra etylacetat-heksan og ga 2,7 g (38%) .2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karb-
i j i oksylsyre 3-(3-pyridyl)propylester, smp. 108-109°C. !]i i i I Hydrokloridsaltet ble oppnådd fra vandig isopropanol-eter
i i og dette smeltet ved 226-227°C. jI
! EKSEMPEL 2 • J
Fremstilling av N- [2- (3-pyridyl) etyl]-2-(1-metyletyl) -ill- j
i okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksamid (Metode ,B) . ;
' i:En blanding av 20,84 g 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido-[ 2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre i 400 ml tionylklorid
i ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil fullstendigj oppløsning inntraff. Tionylkloridet ble fjernet under ire-j
dusert trykk, og resten ble fortynnet med 4 x 100 mljto-j
I luen og inndampet. Resten ble oppløst i toluen og behandlet med 9,00 g 2-(3-pyridyl)etanamin og oppløsningen ble
; oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Den resulterende blan-p j ding ble konsentrert og resten ble fordelt mellom diklor-J
metan og vann. Den organiske fase ble tørket over magne-
' isiumsulfat, inndampet og resten ble surgjort med saltsyre.
<!>Krystallisasjon fra etanol ga 11,5 g N-[2-(3-pyridyl)etyl}-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-kiarb-oksamid, smp. 283-292°C. Tre omkrystallisasjoner fra etanol-eter ga 2,75 g (8%), smp. 293-296°C.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av N-[6-(3-pyridyl)heksyl]-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksamid (Metode G).
j j Til en iskald suspensjon av 16,15 g 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 15,75 g difenylfosforylazid og 10,2 g 6-(3-pyridyl)heksanamin 'i 100 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt 8,0 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0 Q C i 2 timer ' jog fikk oppvarme seg til romtemperatur over natten. Den resulterende klare, gule oppløsning ble fortynnet med vann jog j l j 5M natriumhydroksydoppløsning og ble ekstrahert med 3 x
j 300 ml diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket i over kaliumkarbonat og inndampet til et gult halvfast ,
! i stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan og ga
<1>21,22 g (84%) N-[6-(3-pyridyl)heksyl]-2-(1-metyletyl)-11-j j okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksamid, smp. 94-
I 96°C. Omkrystallisasjon ga smp. 100-103°C. Omdannelse til; dihydrokloridsaltet ga 22,12 g, smp. 230-236°C (spaltning) og omkrystallisas jon fra etanol-eter ga 21,06 g, smp. 234-p 240°C (spaltning).
EKSEMPEL 4 i
Fremstilling av N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]-2-(1-metyl-: etyl)-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksamid :
(Metode D).
J En oppløsning av 1,30 g cyanometyl 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylat og 1,20 g (1H- j imidazol-l-yl)butanamin i 15 ml dimetylformamid ble rørt i iI ved en badtemperatur på 35°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og den rå felling ble omkrystallisert fra acetonitril og ga 1,41 g (85 %) N-[4-(lH-imidar
<1>zol-l-yl)butyl]-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido[2,1- !
b]kinazolin-8-karboksamid, msp. 165-167°C. ..EKSEMPEL 4 9 jI Fremstilling av 2- (1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido [2 ,lji-b] - kinazolin-8-karboksylsyre 4-(3-pyridinyl)butylester.
I
En oppslemning av 0,70 g 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido [2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 0,50 g 4-(3-pyridinyl)-butylklorid, 0,40 g kaliumjodid og 0,39 g kaliumkarbonat i 12 ml dimetylformamid ble rørt over natten ved en badtemperatur på 50°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ejtyl-j acetat, vasket med vann, tørket (kaliumkarbonat) og konsentrert. Resten ble kromatografert på 75 g kiselgel under eluering med etylacetat og ga 0,46 g av et gult faststioff som ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan og ga 0,<!>33 g (32 %), smp. 95-96°C.
EKSEMPEL 50 Fremstilling av 3-[4-[[(2,3-dimetyl-ll-okso-llH-pyridp-[2,1-b]kinazolin-8-yl)karbonyl]amino]butyl]-1-metyl-pyj ri-ji dinjodid ] i Ii
En blanding av 2,2 g 2,3-dimetyl-ll-okso-N-[4-(3-pyridinyli)<->butyl]-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksamid og 10 imi j
jodmetan ble rørt ved romtemperatur under argon i 3 dager, En oransjefarget gummi ble erholdt etter fjerning av jover-skytende jodmetan som ble krystallisert fra metanol og ga i 2,3 g (77,2 %) oransje krystaller, smp. 129°C (spaltning).
EKSEMPEL 51 j Fremstilling av 2-[3-(3-pyridyl)propyl]-lH-isoindol-1,3-
I (2H)-dion j j
I 1 Et total på 76,4 g 3-(3-pyridyl)propylbromidhydroklorid ji
j ble fordelt mellom vandig natriumhydroksyd og 200 ml eter.
j Etersjiktet ble tørket over kaliumkarbonat og fortynnet j med 250 ml dimetylformamid, som inneholdt 60,0 g kalium-j ! i ftalimid, og badtemperaturen ble hevet gradvis ettersom l ii j eteren destillerte fra. Badtemperaturen ble til slutt : i holdt ved 130°C over natten, ytterligere 24,0 g kalium-^ ftalimid ble tilsatt og oppvarmning fortsatt i 18 timer.
I
Den resulterende blanding ble fordelt mellom eter og vann. Etersjiktet ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga et faststoff som ble krystallisert fra diklormetan-heksan og ga 22,0 g (30%) 2-[3-(3-pyridyl)propyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-kion, smp. 88-89°C. Den analytiske prøve ble er-. h Eo KSld EMt PEf L ra di 5k 2lormetan-heksan og smeltet ved 89-91 o C. 1
Fremstilling av 3-pyridinpropanamin
En blanding av 11,3 g 2-[3-(3-pyridyl) propyl ]-lH-isoindol-j l,3(2H)-dion og 10,1 g hydrazinhydrat ble tilbakeløpsbehand-i i let i 200 ml etanol i 6 timer, fikk avkjøle seg og blej filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten destillert bgI ga 4,77 g (70%) 3-pyridinpropanamin, kp. 84-86 C/ 0,35 mm.
EKSEMPEL 5 3 ! 1 Fremstilling av 3-pyridinbutannitril ii
■i ! En omrørt oppløsning av 1040 g 3-(3-pyridyl)propylbromid-j hydroklorid i 1 liter is og vann ble oversjiktet med 2 1 eter og ble nøytralisert til pH 7 ved langsom tilsetning ! i i av 5M kaliumhydroksyd. Temperaturen ble holdt ved 0 oC under I nøytraliseringen ved tilsetning av is i porsjoner. Sj ikter-
j ne ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 2 1 eter og de samlete etersjikt ble kort tørket over na- • triumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk ved en i temperatur på 30°C og ga 760 g av den frie base 3-(3-pyri-i i dyl)propylbromid.
i
Det rå produkt fra foran ble oppløst i 3 1 etanol og en
I oppløsning av 361 g kaliumcyanid i 2 1 vann ble tilsatt på én gang. Den resulterende blanding ble oppvarmet til til-i bakeløp i 8 timer, avkjølt og konsentrert for å fjerne
; ', overskytende etanol. Den vandige rest ble mettet med nia-triumklorid og ekstrahert med 4x11 diklormetan. De !sam-! lete ekstrakter ble vasket med saltlake, .tørket over natriumsulfat og inndampet og ga 385 g av en svart olje. De-
stillasjon ga 335 g (63%) 3-pyridinbutannitril, kp. 110-115°C/0,3 mm
EKSEMPEL 54
Fremstilling av 3-pyridinbutanamin
3-pyridinbutanamin ble erholdt ved hydrogenering av 78,6
g 3-pyridinbutannitril oppløst i 850 ml metanol og 20 ml trietylamin over 20 g Raney-kobolt ved et hydrogentrykk på<2>o i 1/2 ' I
70 kg/cm abs. og ved en temperatur på 100 C i 2 1/2 time.: Resten erholdt etter filtrering og konsentrering ble destillert og ga 69,8 g (86%) 3-pyridinbutanamin, kp. 11,8-120°C/1 mm. Produktet ble ytterligerekarakterisertsomidihydrokloridsaltet som ble krystallisert fra etanol-eter, smp. 133-134°C. EKSEMPEL 55 Fremstilling av 3-pyridinvaleriansyre i i Til en oppløsning av natriumetoksyd fremstilt fra 9, 2. g j natrium i 200 ml etanol ble tilsatt 32,0 g dietylmalonat og 56,0 g av hydrobromidsaltet av 3-(3-pyridyl)propylbro-j mid i 30 ml etanol. Den resulterende blanding ble oppvar-| met til tilbakeløp i 1 time, ble kjølt og konsentrert.! Resten ble revet med eter og eteren ble inndampet og ga 53,2 g rått produkt som ble renset ved preparativ væskekromato-r .grafi over kiselgel under eluering med 1:1 etylacetat-heksan og ga 36 g (65%) av en malonsyreeester. Dette materiale ble oppløst i 200 ml 20 % 1ig saltsyre og oppvarmet til tilbakeløp over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet;
under redusert trykk og resten ble krystallisert fra iso- i
i propanol og ga 17,7 g (41%) av hydrokloridsaltet av 3-py- :
ridinvaleriansyre, smp. 144-146°C.
: i EKSEMPEL 56 Fremstilling av 3-pyridinvaleramid
i i I<1>3-pyridinvaleramid ble fremstilt fra reaksjonen av syrekloridet av 3-pyridinvaleriansyre med ammoniumhydroksyd
som beskrevet nedenfor for 3-pyridinheksanamid. Fra 15,0 g av syrekloridet av 3-pyridinvaleriansyre ble det erholdt 8,85 g (70%) 3-pyridinvaleramid, smp. 72-75°C. Den analytiske prøve ble erholdt fra etylacetat-heksan, smp. 77f78°C.
EKSEMPEL 57
Fremstilling av 3-pyridinpentanamini
3-pyridinpentanamin ble erholdt fra boranreduksjonen av 3-pyridinvaleramid som beskrevet nedenfor for 3-pyridinheksanamin. Fra 7,70 g 5-3-pyridinvaleramid ble det erholdt 5,6 g (80%) 3-pyridinpentanamin, kp. 100-108°C/ 0, 2 mm.
EKSEMPEL 5 8
Fremstilling av 3-pyridinheksansyre
Tfoinl iuemn boropmpisd lemi ni4n00 g mav l d15im0 eg ty4l-su(klaforbkosykd syb)blue ty3l3t,r6 ig fenayv lefn os-|j 50%' ig dispersjon av natriumhydrid i mineralolje tilsatt j. I porsjoner. Badtemperaturen ble gradvis hevet til 75-85°C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter samtidig som blandingen ble mørkerød. Den indre temperatur ble senket
til 15-19°C samtidig med at 32,1 g nikotinaldehyd ble ' til-rI satt i løpet av 3 minutter. Reaksjons blandingen fikk bli i omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble fortynnet med ,1,5;
1 vann og ble vasket med 3 x 300 ml eter. Det vandige sjikt
ble gjort meget surt med saltsyre, ble vasket med diklor-j metan og ble gjort basisk med natriumhydroksydoppløsningrble nøytralisert med overskytende eddiksyre til pH 5-6 og
i ble ekstrahert med 4 x 300 ml diklormetan. De samlete leksy trakter ble tørket over magnesiumsulfat og til slutt inn-i dampet under høyvakuum ved 60 C badtemperatur for å fjerne<i>dimetylsulfoksyd og eddiksyre. Resten ble omkrystallisert fra acetonitrileter og ga et total på 32,41 g (50%) av en blanding av isomerer med dobbeltbindinger i tre utbytter og smeltet mellom 65-67°C. j
I
En oppløsning av 32,41 g av forannevnte olefinblandingi i 4 50 ml isopropylalkohol ble hydrogenert suksessivt over
3,5 g, 4,0 g og 1,5 g 10%'ig palladium på karbon inntil det totale hydrogenopptak var 5 1. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet og ga 31,25 g (95%) 3-pyridinheksansyre, smp. 100-105°. Omkrystallisasjon fra etylacetat-j heksan ga smp. 103-105°C. Hydrokloridsaltet ble erholdt fra isopropanol-eter, smp. 154-]56°C
EKSEMPEL 5 9 Fremstilling av 3-pyridinheksanamid
En oppløsning av 14,19 g 3-pyridinheksansyre i 42 ml tjio-nylklorid ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet med to suksessive porsjqner 50 ml hver toluen og resten ble tilsatt dråpevis til ^00 ml konsentrert ammoniumhydroksyd holdt mellom 0-5 o C. D1en resulterende blanding fikk oppvarme seg til romtemperatur i løpet av 4 timer, ble fortynnet med vann, og ble ekstrajhert med 3 x 150 ml diklormetan. De samlete organiske Jsjikt ble tørket over kaliumkarbonat og konsentrert og ga 11,75 g (83%) 3-pyridinheksanamid, smp. 64-65°C.
EKSEMPEL 60 Fremstilling av 3-pyridinheksanamin
Til en iskald oppløsning av 16,27 g 3-pyridinheksanamid i
250 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt 300 ml av en IM oppløsning av boran i tetrahydrofuran. Blandingen ble !opp-i i varmet til tilbakeløp over natten, kjølt, bråkjølt med1vann og gjort sterkt sur med 6N saltsyreoppløsning. Den I sure oppløsning fikk stå over natten, gjort basisk med
!natriumhydroksydoppløsning og ble ekstrahert med 3 x 150 ml diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket oveir kaliumkarbonat, inndampet og resten ble destillert og ; ga 10,20 g (68%) 3-pyridinheksanamin, kp. 140-150°C/0,2 mm. j
EKSEMPEL 61
Fremstilling av 4-pyridinbutannitril
4-pyridinbutannitril ble fremstilt ifølge fremgangsmåten anvendt i syntesen for 3-pyridinbutannitril. Fra 73,1 g av hydrobromidsaltet av 3-(4-pyridyl)propylbromid ble det erholdt 19.35 g (51 %) 4-pyridinbutannitril, kp. 140-141°C/ 2,0 mm.
EKSEMPEL 6 2
Fremstilling av 4-pyridinbutanamin
En oppløsning av 30,0 g 4-pyridinbutannitril i 200 ml etanol som inneholder 7,5 ml trietylamin ble hydrogenert over 7,5 g Raney-kobolt ved 100°C og et hydrogentrykk på 453,60 kg. Råproduktet erholdt etter filtrering og konsenf trering ble destillert og ga 9,7 g (31%) 4-pyridinbutanamin, kp. 105-112°C/0,8 mm. En andre fraksjon (15,3 gj kp; 112-122°C) besto av en blanding ved tynnJagskromatografi og ble omdestillert og ga 4,74 g (15%) 4-pyridinbutanamin, kp. s9o5m -9h8 yCd/r0ok,l1o5 rmimds. aPltroedtu, ktsmept . b1le 24y-t1t2e5°rC lig(eetre ankola-reaktetrer)i.se!rt
EKSEMPEL 6 3 Fremstilling av 4-pyridinvaleriansyre ;
I 4-pyridinvaleriansyre ble fremstilt ifølge fremgangsmåtenj anvendt ved fremstilling av 3-pyridinvaleriansyre. Fra
' li I 56,0 g av hydrobromidsaltet av 3-(4-pyridyl)propylbromid
j ble det erholdt 10,4 g (24%) 4-pyridinvaleriansyre, smp. 195-200°C. Den analytiske prøve ble erholdt fra isopropa-i i I noi, smp. 200-201°C. j ! ji
!EKSEMPEL 6 4 !
! i Fremstilling av 4-pyridinvaleramid
<!>!
t
4-pyridinvaleramid ble fremstilt under anvendelse av fremr
gangsmåtene anvendt for 3-pyridinvaleramid. Fra 9,30 g
I i 4-pyridinvaleriansyre ble det oppnådd 5,3 g (69%), smpi . I
123-125°C. Den analytiske prøve ble erholdt fra tetrahydrofuran-heksan, smp. 126-127°C.
EKSEMPEL 65
Fremstilling av 4-pyridinpentanamin
4-pyridinpentanamid ble fremstilt ved boranreduksjonen av amid-4-pyridinvaleramidet som beskrevet for 3-pyridinheksanamin foran. Fra 5,2 g 4-pyridinvaleramid ble det erholdt 3,5 g (74%) 4-pyridinpentanamin, kp. 140-150°C/0,07 mm'1 , |i hvilket ble anvendt uten ytterligere rensning ved fremstillingen av N-[5-(4-pyridyl)pentyl]-2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido [2,1-b]kinazolin-8-karboksamid.
EKSEMPEL 6 6 Fremstilling av 2-(4-pyridyltio)etanamindihydrobromid
i
I
i En oppløsning av 32,72 g 4-merkaptopyridin og 61,0 g 2-brometanaminhydrobromid i 200 ml absolutt etanol ble oppvarmet til tilbakeløp under en argonatmosfære i 2 timer. I Etter avkjøling ble det utfelte produkt samlet opp og vasket med etanol og ga 76,3 g rått 2-(4-pyridyltio) etanj-
i amindihydrobromid, smp. 250-254°C. Omkrystallisasjon fra i
etanol (1500 ml) og vann (150 ml) med en trekullbehandling ga 63,09 g (68%) 2-(4-pyridyltio)etanamindihydrobromid, i smp. 265-268°C. j
i EKSEMPEL 6 7 i I Fremstilling av 4-(4-pyridyltio)butannitril i
i<\><;>
i<1>i I En suspensjon av 16,0 g 4-merkaptopyridin og 23,54 g 4-
j brombutyronitril i 40 ml absolutt alkohol ble oppvarmet
! under tilbakeløp under en argonatmosfære i 2 timer. Den kalde reaksjonsblanding ble fortynnet med 30 ml eter og det faste stoff ble samlet opp og omkrystallisert fra etanol-eter og ga 24,9 g (67%) av hydrobromidsaltet av 4—1(4— !
pyridyltio)butannitril, smp. 150-154°C. Fordeling av saltet av 4-(4-pyridyltio)butannitril mellom diklormetan og 3' N . !1
. ■ I
natriumhydroksydoppløsning og destillasjon av resten erholdt etter konsentrering av diklormetansjiktet ga 16,i '16 gi av den frie base, kp. 185°C/ 0,1 mm.
EKSEMPEL 6 8
Fremstilling av 4-(4-pyridyltio)butanamin
En oppløsning av 14,35 g 4-(4-pyridyltio)butannitril i 280. ml IM boran i tetrahydrof uran ble rørt over natten ved rom-temperatur. Den overskytende reaksjonskomponent ble brå-kjølt ved omhyggelig tilsetning av 100 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, fortynnet med 200 ml metanol, inndampet, fortynnet med 100 ml 6N saltsyre og fikk henstå ved romtemperatur i 72 timer. Den re— sulterende blanding ble gjort sterkt basisk med 50%<1>ig natriumhydroksyd og ble ekstrahert med 4 x 150 ml diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket over kalium!-karbonat, inndampet og resten ble destillert og ga 12,;62 g (86%) 4-(4-pyridyltio)butanamin, kp. 180°C/0,1 mm. ji
! EKSEMPEL 6 9
i j Fremstilling av (lH-imidazol-l-butannitril j!
En oppslemning av 17,0 g imidazol, 25,0 g 4-brombutyrolni-r I tril og 34,5 g kaliumkarbonat i 60 ml metyletylketon ble i oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vandig natriumhydroksydoppløsning og ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. Det kombinerte jeks-j trakt ble tørket over kaliumkarbonat, inndampet og destil--lert. Etter oppsamling av en forløper av imidazol destil— I lerte 11,30 g (50%) (lH-imidazol-l-yl) butannitril, kp.'; . j; ! ; 170°C/0,1 mm.!'
j EKSEMPEL 70 \ | i i Fremstilling av (lH-imidazol-l-yl)butanamin i En oppløsning av 10,8 g (lH-imidazol-l-yl)butannitril 'ii 225 ml metanol og 2,5 ml trietylamin ble hydrogenert o.ver I i ...
2,5 Raney-kobolt ved 90 o C og et hydrogentrykk på 70 kg' /cm2 abs.. Det rå produkt erholdt etter filtrering og konsentrering ble destillert og ga 7,8 g (70%) (lH-imidazol-1-yl)butanamin, kp. 100-103°C/0,1 mm. Dihydrokloridsaltet ble krystallisert fra etanol, smp. 139-141°C.
EKSEMPEL 71
Fremstilling av 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido [2 ,1-b] ■-kinazolin-6-karboksylsyre
En blanding av 13 g 2-klornikotinsyre, 9,9 g 5-isopropyl-antranilsyre og 0,1 g kaliumbromid i 10 ml triglym ble oppvarmet gradvis til en badtemperatur på 140°C. Etter 2 timer hadde et oransjefarget fast stoff skilt seg ut, reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg samtidig med tilsetning av 10 ml etanol, og det rå produkt ble samlet opp. Dette materiale ble krystallisert fra eddiksyre-vann og ga 9,3 g av et faststoff, smp. 173-193°, som ble oppløst i 100 ml eddiksyre og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Oppløs-ningsmidlet ble inndampet og resten ble krystallisert fra isopropylalkohol og ga 5,8 g (37%) 2-.(1-metyletyl)-11-
i okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-6-karboksylsyre, smp. j 206 - 210°C. Den analytiske prøve ga smp. 221-223°C.
EKSEMPEL 72 Fremstilling av 8-(1-metyletyl)-N-[4-(3-pyridyl)butyl]-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksamid i
i En oppløsning av 1,50 g 8- (1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido-l
[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre, 0,80 g 3-pyridinbutanamin og 1,5 g difenylfosforylazid i 22 ml tørt dimetylformamid ble kjølt i et isbad samtidig som 0,73 ml trietylamin ble tilsatt til reaksjonsblandingen på én gang. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur over natten, ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De sam-
j lete organiske sjikt ble vasket med mettet natriumbikarbo-natoppløsning, tørket over kaliumkarbonat og inndampet. Den gjenværende olje ble kromatografert på 120 g kiselgel I I. under eluering med 1% trietylamin, 2% etanol-og .97% et1yl-
acetat. Produktet ble surgjort med etanolisk saltsyre |og omkrystallisert fra isopropanol-eter og ga 1,87 g (72%) 8-( 1-metyletyl)-N- [4- (3-pyridyl) butyl]-11-okso-llH-pyriido-[2 ,1-b] kinazolin-2-karboksamid, dihydroklorid, smp. 247->: 249°C.
EKSEMPEL 7 3
Fremstilling av 2- (1-metyletyl) -11-okso-llH-pyrido [2 ,1-b] •■ kinazolin-8-karboksylsyrecyanometyleter
En oppslemning av 20 g 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido--[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 6,3 ml kloracetonitril og 13,2 g kaliumkarbonat i 100 ml dimetylformamid ble rørt 18 timer ved romtmperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml vann og det utfelte produkt samlet opp og ga 21,63 g (95%) 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido [2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyrecyanometylester, smp. 186-188°C.
EKSEMPEL 74 Fremstilling av 2-(1-metyletyl-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-6-karboksamid
En oppløsning av 2,82 g 2-(1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido [2,1-b]kinazolin-6-karboksylsyre, 2,75 g difenylfosforylazid og 1,50 g 3-pyridinbutanamin i 30 ml tørt dimetylformamid ble kjølt i et isbad samtidig med at 1,0 g trietylamin ble tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur i løpet av 18 timer, ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med diklormetan. Det samlete organiske sjikt ble vasket med fortynnet na-triumkarbonatoppløsning, tørket over kaliumkarbonat og inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert gjentatte ganger fra etylacetat og ga 0,25 g (6%) 2-(1-metyletyl)-N-[4-(3-pyridinyl)butyl]-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-6-karboksamid, smp. 129-130°C.
EKSEMPEL 75 Fremstilling av 8- (1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido [2 ,l!-b]-• kinazolin-2-karboksylsyre 3-(3-pyridyl)propylester
En oppslemning av 0,60 g 8- (1-metyletyl)-11-oksoilH-pyrido--[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre, 0,63 g 3-(3-pyridyl)pro, - pylbromidhydrobromid og 0,6 2 g kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid ble rørt ved en badtemperatur på 70°C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og valket suksessivt med vann, 10% natriumhydroksyd og vann og ble tørket over K2C03. Resten erholdt etter inndamping ga 0,40 g 8- (1-metyletyl)-11-okso-llH-pyrido- [ 2 ,1-b] kinazolin-r 2-karboksylsyre 3-(3-pyridyl)propylester, smp. 111-112°C.
EKSEMPEL 76
Fremstilling av 2-[[(4-pyridyl)metyl]tio]etanamin
34.1 g natriumhydroksyd ble oppløst i 500 ml etanol urider en argonatmosfære og 4 8,6 g 2-merkapto-etanaminhydroklorid og 35 g 4-kiormetylpyridinhydroklorid ble tilsatt undejr isbadavkjøling. Reaksjonsblandingen fikk bli varm inntil romtemperatur i løpet av 2 timer, ble konsentrert, fortynnet med 300 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 150 ml di-I
klormetan. De samlete organiske sjikt ble vasket med 100 ml mettet saltlake, tørket over kaliumkarbonat og ble inndampet til en mørk olje som ble destillert. Fraksjonene,
kp. 120-130°C/0,1 mm,beløp seg til 30,68 g (85%) 2-[[(4-pyridyl)metyl]tio]etanamin.
EKSEMPEL 77 Fremstilling av 2-,[[(3-pyridyl)metyl]tio]etanamin
16,8 g natriumhydroksyd ble oppløst i 350 ml etanol og 17.2 g 3-klormetylpyridinhydroklorid og 23,7 g 2-merkapto-etanaminhydroklorid ble tilsatt under isbadavkjøling.JReaksjonsblandingen fikk bli oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer, ble konsentrert, fortynnet med vann
og ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. De samlete prga-[niske sjikt ble vasket med mettet saltlake, tørket over
I
kaliumkarbonat og konsentrert. Resten ble destillert og ga 12,30 g (70%) 2-[[(3-pyridyl)metyl]tio]etanamin, kp. 115-125°C/0,1 mm.
EKSEMPEL 78
Fremstilling av (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)butannitril
i 12,8 g natriumhydroksyd ble oppløst i 12 ml vann og fortynnet med 150 ml dimetylformamid som inneholder 20,3 |g 2-metylimidazol. En oppløsning av 50,0 g 4-brombutyronitril i 100 ml dimetylformamid ble langsomt tilsatt idet temperaturen ble holdt under 30°C. Den resulterende blanding ble rørt over natten og ble konsentrert. Resten ble tatt opp i 150 ml saltlake og ekstrahert med diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbo<i>nat
i og inndampet. Produktet ble destillert. De tidlige frak-sjoner var for det meste 2-metylimidazol og ble kastet. Hovedfraksjonen, 23,2 g, kp. 160-185°C/2,5 mm, ble gjendestillert og ga 14,7 g (31%) (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)-butanitril, kp. 140-147 C/0,5 mm.
i EKSEMPEL 79I Fremstilling av (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)butanamin
i j!En oppløsning av 14,7 g (2-metyl-lH-imidazol-l-yl)-butan-i nitril i 3 ml trietylamin og 200 ml metanol ble hydrogenert ved et hydrogentrykk på 70 kg/cm^ abs. og 90°C over i 3 g Raney-kobolt. Det erholdte produkt etter inndampning av oppløsningsmidlene ble destillert og ga 10,6 g (70%) j (2-metyl-lH-imidazol-l-yl) butanamin, kp. 105-110°C/0, 5 mm,.
EKSEMPEL 80 i Fremstilling av a-mety1-3-pyridinpropanamin
<!>En oppløsning av 12,0 g 4-(3-pyridinyl)-2-butanonhydroklop rid, 3,38 g natriumcyanoborhydrid og 42,78 g ammoniumacetat i 200 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 2 1/2 dag, surgjort med fortynnet saltsyre og konsentrert. Resten ble oppløst i vandig kaliumkarbonatoppløsning ogJble
ekstrahert med diklormetan. Resten som ble erholdt etter inndampning av diklormetanet ble destillert og ga 6,5 ,g (80%) a-metyl-3-pyridinpropanamin, kp. 126-148°C/0,3 mm. Pikratet ble krystallisert fra metanol-eter; smp. 146-j 148°C. j
EKSEMPEL 81 j Fremstilling av 4-(5-pyrimidinyl)-3-butyn-l-ol
4- (5-pyrimidinyl)-3-butyn-l-ol ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 70 for 6-(5-pyrimidinyl)-5- heksyn-l-ol. Fra 20,0 g 5-brompyrimidin ble det erholdt 20,3 g rått 4-(5-pyrimidinyl)-3-butyn-l-ol. |
EKSEMPEL82
Fremstilling av (5-pyrimidin)butanol
En oppløsning av 18,5 g 4-(5-pyrimidinyl)-3-butyn-l-ol i 300 ml isopropanol ble hydrogenert over totalt 3,5 g i 10%'ig palladium på karbon tilsatt i tre porsjoner. Inndampning av oppløsningsmidlet og destillasjon av resten ii ga 15,2 g (80%) 5-pyrimidinbutanol, kp. 175-180°C/0,5 |mm.
i i EKSEMPEL 83 ' ; Fremstilling av 2-[4-(5-pyrimidinyl)butyl]-lH-isoindol- j 1,3-(2H)-dion
'2-[4-(5-pyrimidinyl)butyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion ble I fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet for 2-[6-(5-pyri-i ■ 'i midinyl)heksyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion i eksempel 87. J Fra 14,8 g 5-pyrimidinbutanol ble det erholdt 16,3 g (60%)
j 2-[4-(5-pyrimidinyl)butyl]-1H-1,3-(2H)-dion, smp. 148- j 149°C.
i EKSEMPEL 84
Fremstilling av 5-pyrimidinbutanamin
i i 5-pyrimidinbutanamin ble fremstilt ifølge fremgangsmåten j
I beskrevet i eksempel 88 for 5-pyrimidinheksanamin. Fra 15,8 g 2-[4- (5-pyrimidinyl) butyl]-lH-isoindol-1, 3 (2H)-jdi- ' on ble det erholdt 7,4 g (87%) 5-pyrimidinbutanamin, kp. 140-150°C/0,3 mm. Pikratet ble krystallisert fra etanol, smp. 183-184°C.
EKSEMPEL 85
Fremstilling av 6-(5-pyrimidinyl)-5-heksyn-l-ol
Én oppløsning av 2 3,8 g 5-brompyrimidin og 17,7 g 5-héksyn-l-ol i 59,5 ml trietylamin og 240 ml diklormetan ble avgasset med argon,og 200 mg kuprojodid fulgt av 2,1 g bis-j (trifenylfosfin)-palladiumklorid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Inndampning av opp-løsningsmidlet ga 31,7 g rått produkt som ble renset ved kromatografi over 400 g kiselgel under eluering med etyl-i acetat og ga 26,2 g 6-(5-pyrimidinyl)-5-heksyn-l-ol. |
I
EKSEMPEL 86 Fremstilling av 5-pyrimidinheksanol
i En oppløsning av 25,3 g 6-(5-pyrimidinyl)-5-heksyn-l-pl j i 300 ml isopropanol ble hydrogenert over i alt 2,1 g 10 %'ig palladium på karbon tilsatt i to porsjoner. Resten ble destillert og ga 22,8 g (88%) 5-rpyrLmididinheksanol, ; kp. 185-196°C/0,35 mm ji
EKSEMPEL 87<!>Fremstilling av 2-[6-(5-pyrimidinyl)heksyl]-lH-isoindol- i 1,3-(2H)-dion
A. En oppløsning av 20,6 g 5-pyrimidinheksanol i 80 ml diklormetan ble kjølt i et isbad samtidig som en opp- , løsning av 12,3 ml tionylklorid i 40 ml diklormetan ble i tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatui r<i>\
i 1 time og ved tilbakeløpstemperatur i 1 time, ble kon- i sentrert, azeotrofert med toluen, fortynnet med diklormetan og vasket med vann, mettet natriumbikarbonat og saltlake. Inndampning ga 22,3 g 6-(5-pyrimidinyl)heksyl-
klorid. !
B. En oppløsning av 22,3 g 6-(5-pyrimidinyl)heksylklorid, 41,6 g kaliumftalimid og 1,8 g kaliumjodid i 180 ml dimetylformamid ble oppvarmet til en badtemperatur på 130°C i 1 time. Blandingen ble fortynnet med vann og ble ekstrahert med diklormetan. De samlete organiske sjikt ble vasket med vann og ble tørket over kaliumkarbonat. Resten erholdt etter inndampning ble krystallisert fra etylacetat-heksan og ga 24,7 g (71%) 2-[6-(5-pyrimidinyl)heksyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion, smp. 124-126,5°C.
i EKSEMPEL 88 j Fremstilling av (5-pyrimidin)heksanamin
i i
En oppløsning av 23,2 g 2-[6-(5-pyrimidinyl)heksyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion og 14,6 ml hydrazinhydrat i 320 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den kjølf te blanding ble filtrert og filtratet ble konsentrert ,og J oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med 5%'jig j natriumhydroksyd, tørket og inndampet.til en olje som blei<I>
i destillert ved inndampning og ga 12,0 g (90%) 5-pyrimidin| heksanamin, kp. 120-12 8°C/0,6 mm. j j ; i i EKSEMPEL 89
j Fremstilling av benzyl(lH-imidazol-l-yl)heksanoat
A. En blanding av 50,0 g 6-bromheksansyre, 88 g benzyl-bromid og 69 g kaliumkarbonat i 500 ml dimetylformamid ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, konsentrert og resten ble tatt opp i eter, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Resten er- ;
I holdt etter inndampning ble destillert og ga 63 g (85%) ben-i
j zyl-6-bromheksanoat. j 'i B. Til en suspensjon av 9,74 g 57 %'ig natriumhydrid i 100 ml dimetylformamid ble tilsatt en oppløsning av 15i ,0 g<1>
' imidazol i 500 ml dimetylformamid ved en temperatur på; 15-
I 25°C. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60oC! i
1 time, ble kjølt til romtemperatur og 62,8 g benzyl-6-bromheksanoat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60 o C i 2 timer, fikk henstå over natten ved romtempera'tur og ble inndampet. Resten ble tatt opp i vandig saltsyre, vasket med eter, gjort basisk med natriumhydroksyd og jeks-trahert med diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket, inndampet og destillert og ga 45,1 g (75%) benzyl (lH-imidazol-l-yl)heksanoat.
EKSEMPEL 90 Fremstilling av (lH-imidazol-l-yl)heksansyre
En oppløsning av 45,1 g benzyl (lH-imidazol-l-yl)-heksa-
i noat i 200 ml isopropanol ble hydrogenert over 10%'igjpalr ladium på karbon. Filtrering og inndampning av oppløsnings-midlet ga 24,9 g (80%) (lH-imidazol-l-yl)heksansyre, smp.j 135-137°C. i i
I
EKSEMPEL 91 j ! ii Fremstilling av (lH-imidazol-l-yl)heksanamin
A. En oppløsning av 10,4 g (lH-imidazol-l-yl)heksan-syrehydroklorid i 50 ml tionylklorid ble rørt 2 timerjvedj romtemperatur og ble inndampet. Resten ble tatt opp i'to-j luen og inndampet to ganger og ble tilsatt til en iskald ammoniumhydroksydoppløsning. Etter 18 timer ble oppløs - ningsmidlet inndampet, resten oppløst i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ga 6,0 g av et fastr stoff som ble krystallisert fra diklormetan-heksan og1 ga 3,9 g (45%) (lH-imidazol-l-yl)heksanamid, smp. 90-91°C! .
B. En oppløsning av 3,9 g (lH-imidazol-l-yl)heksanamid i 75 ml tetrahydrofuran ble kjølt i et isbad samtidig som; 75 ml 1 molar boran i tetrahydrofuran ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp over natten, ble fortynnet med vann og fortynnet saltsyre og ! fikk henstå over natten. Blandingen ble gjort basisk med j 50%'ig natriumhydroksyd og ble ekstrahert med diklormetan. Resten erholdt ved inndampning av de organiske sjikt ble destillert og ga 3,1 g (86%) (lH-imidazol-l-yl)-heksanamin, kp. 145-155°C/0,1 mm.
EKSEMPEL 9 2
F ranstiIling av 3-pyridinheptanamin
A. En oppløsning av 26,6 g 3-pyridinheksansyrei'200 ml tørt tetrahydrofuran ble kjølt i et isbad samtidig som 488 ml 1 molar boran i tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble gradvis bragt til tilbake-løpstemperatur og ble oppvarmet over natten. Den overskytende reagens ble bråkjølt ved omhyggelig tilsetning av
100 ml metanol og blandingen ble konsentrert. Resten ble fortynnet med overskytende 6N saltsyre, fikk henstå over natten, gjort basisk med 50%'ig natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbonat, og inndampet til en olje som ble destillert og ga 22,6 g (92%) 6-(3-pyridyl)heksanol, kp. 180-200°C/0,2 mm. '
i
B. En oppløsning av 22 g 6-(3-pyridyl)heksanol i 100 ml kloroform ble kjølt i et isbad og behandletgdråpevis med en oppløsning av 21,9 g tionylklorid i 50 ml kloroform. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til romtempe-råtur i løpet av 1 time, ble oppvarmet til en badtempera-j tur på 60°C i 1 time og ble konsentrert. Resten ble tatt ji opp i kloroform, vasket med mettet kaliumkarbonat, tørket og inndampet. Resten ble destillert og ga 20,5 g (84%) 6-j (3-pyridyl)heksylklorid, kp. 180-190°C/0,15 mm. C. En blanding av 4,0 g kaliumcyanid, 0,85 g kaliumjodid og 10,1 g 6-(3-pyridyl)heksylklorid i 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 100°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml vann og ble ekstrahert med diklormetan. De samlete organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over kaliumkarbonat og ble inndampet. Resten ble destillert og ga 8,1 g (84%) 3-pyridin-I .. heptannitril.. _ J D. En oppløsning av 7,1 g 3-pyridinheptannitril i 100 ml tetrahydrofuran ble kjølt i et isbad og behandlet med 113 ml av 1 molar boran i tetrahydrofuran. Etter 30 miniut-ter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløpstempe-ratur. Etter 18 timer ble blandingen kjølt, behandlet med 100 ml metanol, inndampet og behandlet med 6N saltsyre. Etter henstand over natten ved romtemperatur ble blandingen oppvarmet til 95°CJi 15 minutter, fortynnet med vann ocj kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. De organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga 5,6 g av en olje. Oljen ble behandlet med eddiksyreanhy-drid over natten, ble fortynnet med vann og ekstrahertj mec diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet. Resten ble destillert og jga 5,8 g N- [7- (3-pyridyl) heptyl ] acetamid, kp. 145-155°C/oj, 1 mm.
E. En oppløsning av 5,1 g N-[7-(3-pyridyl)heptyl]acetamid ble oppvarmet til tilbakeløp i fortynnet saltsyre; over natten. Blandingen ble kjølt, gjort basisk med 50(% natriumhydroksydoppløsning og ble ekstrahert med diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbonat og ble inndampet. Resten ble destillert og ga<j>3,4 g 3-pyridinheptanamin, kp. 175-180°C/0,4 mm.
!
EKSEMPEL 9 3 i I! Fremstilling av [ (2 , 3-dimetyl-ll-okso-llH-pyrido [2 ,1-b] - kinazolin-8-karboksylsyrecyanometylester i j
En blanding av 15,0 g 2,3-dimetyl-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-
I
b]kinazolin-8-karboksylsyre, 10,2 g kaliumkarbonat, 4,9 ml
! i (5,8 g) kloracetonitril og 150 ml N,N-dimetylformamidjble• oppvarmet ved 65 o C i 18 timer. Den kjølte reaksjonsblan- i; ding ble helt på 800 ml vann og det resulterende faste stoff ble samlet opp ved filtrering. Dette ble vasket|med vann og tørket og ga 14,4 g (84 %) rått produkt som gule krystaller, smp. 175-79°C spaltning. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 8,7 g (51 %) av den analytiske prøve j av [ (2 , 3-dimetyl-ll-okso-llH-pyrido [2 , l-b]kinazolin-8-karbj-
oksylsyrecyanometylester, smp. 182-184°C spaltning.
EKSEMPEL 9 4 Fremstilling av 2-hydroksy-ll-okso-llH-pyrido [-2 ,1-b] kinazol in-8-karboksylsyrecyanomety les ter
En suspensjon av 5,00 g 2-hydroksy-ll-okso-llH-pyrido [2,1--b]kinazolin-8-karboksylsyre, 1,7 ml kloracetonitril og 2.3 g natriumbikarbonat i 70 ml dimetylformamid ble rørt
ved romtemperatur i 12 dager. Reaksjonsblandingen ble jforj tynnet med vann og det utfelte produkt samlet opp og ga
5.4 g, smp. 260-262°C. Omkrystallisasjon fra dimetylfoirmar mid-vann ga 4,0 g (68%) 2-hydroksy-ll-okso-llH-pyrido[2,lj b]kinazolin-8-karboksylsyrecyanometylester, smp. 265-267?C.
EKSEMPEL 9 5 Fremstilling av 1-(3-aminopropyl)pyridinbromidhydrobrpmid
I En oppløsning av 16,5 g 3-brompropanaminhydrobromid og 6,0 ml (5,9 g) pyridin i 75 ml etanol ble oppvarmet under Jtil-bakeløp i 18 timer. Den kjølte reaksjonblanding ble filtrert og det faste stoff ble vasket med etanol og ga 1|7,0 g (76%) 1-(3-aminopropyl)pyridinbromidhydrobromid som jfarj geløse krystaller, smp. 178-179°C. Den analytiske prøve ble erholdt ved omkrystallisasjon fra metanol og hadde smp.
f
i 176-179°C.
EKSEMPEL 9 6 j
Fremstilling av 1-(4-aminobutyl)pyridinbromidhydrobromid I
i
I
I < En oppløsning av 17,4 g 4-brombutanaminhydrobromid og I;6,0
i ml (5,9 g) pyridin i 75 ml etanol ble oppvarmet under 'til-bakeløp i 18 timer. Reaksjonen ble kjølt og det resulterende faste stoff ble samlet opp og omkrystallisert fra etanol og ga 3,4 g (15%) av den analytiske prøve som f(argé-I løse krystaller, 1-(4-aminobutyl)pyridiniumbromidhydrobro-mid, smp. 219°C (spaltning).
t
EKSEMPEL 9 7 j Fremstilling av 1-[2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)propyl]-lH-imidazol
i En suspensjon av 29,0 g imidazol og 23,1 g natriummetoksyd i 385 ml dimetylformamid ble rørt i 30 minutter og kjøjlt i et isbad samtidig som 85,8 g 3-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)propylbromid ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble holdt ved romtemperatur i30minutter og oppvjiar-met til tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum, resten fortynnet med aceton og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten ble destillert og ga
37,9 g (47%) 1-[2-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)propyl]-1H-imidazol som en fargeløs olje, kp. 102-108°/0,1 mm.
EKSEMPEL 9 8 Fremstilling av 5-(lH-imidazol-l-yl)-2-pentanon
En oppløsning av 48,4 g 1-[ 3-(2-metyl-l, 3-dioksolan-2-|yl) propyl]-1H-imidazol i 615 ml IM saltsyre ble rørt overjnatten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til det halve volum under redusert trykk og oppløsningen ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. De samlete organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbonat og resten erholdt etter konsentrasjon ble destillert og ga 30,17 g (77%), kp. 110-121°C/0,1 mm. En prøve ble ytterligere renset på kiselgeltykk-sjiktsplater under eluering med 9%'ig metanol-diklormetan og ga en analytisk prøve av 5-(lH-imidazol-l-yl)-2-pentanon.
EKSEMPEL 99
Fremstilling av a-metyl-lH-imidazol-l-butanamin
i I
i 1
En oppløsning av 8,3 g 5-(lH-imidazol-l-yl)-2-pentanon, J 44,0 g ammoniumacetat og 3,5 g natriumcyanoborhydrid i 200 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 2 1/2 dag. Reaik-sjonsblandingen ble surgjort med saltsyre og konsentrert til tørrhet. Resten ble tatt opp i kaliumkarbonatoppløs-
! .. J
ning og ekstrahert med diklormetan. De samlete ekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat og inndampet og resten ble destillert og ga 4,6 g (55%) a-metyl-lH-imidazol-l-butanamin, kp. 110-117°C/0,25 mm.
EKSEMPEL 100 Fremstilling av N-a-dimetyl-lH-imidazol-l-butanamin
En oppløsning av 10,0 g 5-(lH-imidazol-l-yl)-2-pentanon, 13,0 g metylaminhydroklorid og 4,2 g natriumcyanoborhy|drid i 200 ml metanol ble rørt i 3 dager. Reaksjonen ble bråkjølt med fortynnet saltsyre og inndampet. Resten ble fortynnet med vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan.
De samlete organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbo! natI og inndampet og ga 10,2 g av en olje som ble destillert og ga 9,0 g (90%) N-a-dimetyl-lH-imidazol-l-butanamin,j kp + 110-120°C/0,1 mm. Pikrat, smp. 112-114°C.
EKSEMPEL 101 ■ Fremstilling av N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]formamid
En oppløsning av 53,2 g (lH-imidazol-l-yl)butanamin i |820 ml maursyre ble kjølt i et isbad og 266 ml eddiksyreanhy-drid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 dager og konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom
1 i vandig kaliumkarbonat og diklormetan og det organiske ! i sjikt ble tørket over kaliumkarbonat. Resten erholdt etter inndampning ble destillert og ga 58,8 g (87%) N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]formamid, kp. 165-180°C/0,3 mm som ble anvendt direkte i det neste trinn. I !
I ■; : EKSEMPEL 102 I Fremstilling av 4-(lH-imidazol-l-yl)-N-metylbutanamin j
I i
! En oppløsning av 58,8 g N-[4-(lH-imidazol-l-yl)butyl]for-j mamid i 480 ml tørt tetrahydrofuran ble behandlet med;87,0 ml 10 molar boranmetylsulfid-kompleks i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 ti-l..mer_.under en argonatmosfære, kjølt i et isbad og bråkjølt
. I
med 400 ml metanol. Oppløsningsmidlet ble fjernet, meta-noltilsetningen og inndampningen gjentatt og resten ble gjort sur med saltsyre og ble rørt over natten. Blandingen ble gjort basisk med natriumhydroksydoppløsning og blejeksr trahert med diklormetan. De samlete organiske sjikt ble i. tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga en olje som ble destillert og ga 35,9 g (68%) 4-(lH-imidazol-l-yl) j-N-metylbutanamin, kp. 130-135 o C/0,3 mm. Produktet ble ytt1er<->ligerekarakterisertsom pikratet, smp. 111-113 C.
EKSEMPEL 103 Fremstilling av 4-(5-pyrimidinylT-2-butanonhydroklorid j
i En oppløsning av 31,80 g 5-brompyrimidin, 20,0 g natrijumbi-karbonat og 21,65 g 3-buten-l-ol i 150 ml dimetylformamidJ ble avgasset med en argonstrøm i 30 minutter og 0,75 g( pal-ladiumacetat ble tilsatt. Reaksjonsflasken ble evakuert og fylt med argon tre ganger og badtemperaturen ble hevet<j>til 120°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 400 ml etylacetat og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og til slutt destillert ved inndampning og ga 27,36 g 'av en olje, kp. 100-110 C 3 mm. Det rå produkt ble surgjprt med saltsyre og krystallisert fra etanol-eter og ga 19,, 22 g (51%) 4-(5-pyrimidinyl)-2-butanonhydroklorid, smp. 103-i 106°C. i
i EKSEMPEL 104
I
Fremstilling av rac-a-raetyl-5-pyrimidinpropanamin j
i En oppløsning av 10,0 g 4-(5-pyrimidinyl)-2-butanonhydro-j klorid, 42,5 g ammoniumacetat og 3,37 g natriumcyanoborhydrid i 200 ml metanol ble rørt ved romtemperatur i 2 1 1/2i dag. Reaksjonsblandingen ble surgjort og konsentrert og resten ble oppløst i vann, gjort basisk med fortynnet nar triumhydroksydoppløsning og ekstrahert med dikldrmetan. De samlete organiske sjikt ble tørket over kaliumkarbonat og! inndampet og ga 7,5 g av en olje. Dannelse av hydrokloridsaltet og krystallisasjon fra etanol-eter ga 2,47 g rat c-aj-metyl-5-pyrimidinpropanamin, smp. 16 3-165°C. J
EKSEMPEL 105 Fremstilling av 6-(3-pyridinyl)-5-heksyl-l-ol
En tørr 250 ml<1>s trehalset flaske ble utstyrt med et gaIss<->innløpsrør som strakte seg nesten til bunnen av flasken og ble fylt med 9,81 ml 3-brompyridin, 11,8 g 5-heksyn-l-pl, 40 ml destillert trietylamin og 60 ml diklormetan. Blandingen ble avgasset med argon i 15 minutter og 0,70 g bis-(trifenylfosfin)palladiumdiklorid og 0,13 g kuprojodidj ble tilsatt. Flasken ble evakuert og fylt tre ganger med argon og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding ble fortynnet med diklormetan og ble vasket med vann og saltlake, tørket (kaliumkar-j bonat) og konsentrert til 20 g av en mørk olje som blei i an-fi vendt direkte i det neste trinn. En del ble kromatografert
over 70 g kiselgel under eluering med 1:1 etylacetat-h: ek-|i san som inneholder 1% trietylamin og ga en fargeløs olje | som ble destillert ved inndampning, kp. 14 5-150°C/0,'l mm og ga en analytisk prøve av 6-(3-pyridinyl)-5-heksyn-l-ol.
i
! I
EKSEMPEL 106 j j Fremstilling av 6-(3-tiofen)-5-heksyn-l-ol j
6-(3-tiofen)-5-heksyn-l-ol ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 105 ved å begynne med 16,0 g 3-brom-i tiofen, 11,8 g 5-heksyn-l-ol, 3,0 g bis(trifenylfosfin)- i palladiumdiklorid og 0,290 g kuproklorid i 165 ml diklor-• metan og 41 ml trietylamin. Det rå produkt ble renset,un-'der høytrykksvæskekromatografi under eluering med 0,75 % j metanoldiklormetan og ga 8,9 g (48%) av en fargeløs olje j som ble anvendt direkte. En del ble rekromatografert på i kiselgeltykk-sjiktsplater og ga den analytiske prøve av 6-(3-tiofen)-5-heksyn-l-ol. ;
i i EKSEMPEL 107 ,
i Fremstilling av 3-tiofenheksanol i
i 3-tiofenheksanol ble fremstilt ved reduksjon av 8,4 g1 6-.(3-tiofenyl)-5-heksyn-l-ol, i 100 ml etanol over 1,0 g
10%<1>ig palladium/karbon ved atmosfærestrykk. Etter 8 timer ble en andre katalysatormengde tilsatt og reduksjonen jfort-satt over natten. Resten erholdt etter filtrering og inndampning av oppløsningsmidlet ble destillert ved inndampning og ga 6,9 g (80%) 3-tiofenheksanol, kp. 135-147°G/ 0,2 mm.
EKSEMPEL 108
Fremstilling av 3-pyridinheksanol
3-pyridinheksanol ble fremstilt ved hydrogenering av 20,0 g av et rå 6-(3-pyridinyl)-5-heksyn-l-ol, fremstilt foran i eksempel 105, oppløst i 200 ml isopropylalkohol over 2,0 g 10%<1>ig palladium på karbon ved 1 atmosfære. Det rå produkt erholdt etter filtrering av katalysatoren og inndampning av oppløsningsmidlet ble destillert ved inndampning og ga 15,8 g (89%) 3-pyridinheksanol som en gul Qlje^ kp. 120-150°C/0,2 mm som var 90% ren ved gasskromatografianalyse. i
EKSEMPEL 109 Fremstilling av 2-[6-(3-pyridinyl) heksyl]-lH-isoindol- l, 3j-(2H)-dion ji
En suspensjon av 9,8 g 3-pyridinheksylklorid og 18,4 g kaliumftalimid i 130 ml dimetylformamid ble oppvarmet ti il ii en badtemperatur på 130°C i nærvær av 0,83 g kaliumjodid.j Etter 1 time fikk reaksjonen avkjøle seg, ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. De samlete organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert og ga et lyserødt faststoff. Omkrystallisasjon fra etanol ga 9,5 g (62%) 2-[6-(3-pyridinyl)heksyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion som et lyserødt faststoff, smp. 90-92°C. Modervæskene ga ytterligere 3,15 g (21%) 2-[6-(3-pyridinyl)heksyl]-1H-| isoindol-1,3(2H)-dion, smp. 89-92°C.
EKSEMPEL 110 i Fremstilling av 6-pyridinheksanamin
i
_j
En oppløsning av 81,9 g 2-[6-(3-pyridinyl)heksyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion i 1,1 1 etanol og 51,7 ml hydrazinhy-
i drat ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Blandingen ble filtrert og vasket godt med etanol. Filtratet ble konsentrert. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med[2,5 N natriumhydroksyd og tørket over kaliumkarbonat. Restlen erholdt etter konsentrasjon ble destillert og ga 42,4 jg (90%) 6-pyridinheksanamin, kp. 125-130°C/0,3 mm som var 9 8,5 % rent ved gasskromatografianalyse.
EKSEMPEL 111
Fremstilling av 6-(3-kinolinyl)-5-heksyn-l-ol
6-(3-kinolinyl)-5-heksyn-l-ol ble fremstilt på måten beskrevet foran i eksempel 105 ved å begynne med 15,0 g 3-bromkinolin, 8,5 g 5-heksyn-l-ol, 1,05 g bis(trifenylfos-fin)palladiumdiklorid og 0,10 g kuprojodid i 115 ml diklormetan og 2 8,5 ml trietylamin. Det rå produkt ble kromatografert på en preparativ høytrykksvæskekromatograf under eluering med 2,5 % metanol-diklormetan og ga 14j4 g (89%) 6-(3-kinolinyl)-5-heksyn-l-ol som en fargeløs olje. En del ble renset ytterligere på en kisel-tykksjiktsplate under eluering med 10%'s metanol-diklormetan og gjort fast ved tørking, smp. 47-48°C.
EKSEMPEL112Fremstilling av 3-kinolinheksanol
3-kinolinheksanol ble fremstilt ved reduksjon av 13,5 g 6-(3-kinolinyl)-5-heksyn-l-ol over 1,0 g 10%'ig palladium-på karbon ved 1 atmosfære hydrogen. Det rå produkt erholdt etter filtrering og inndampning ble kromatografert ove! r 1J kiselgel ved høytrykksvæskekramotagrafi under eluering j med 2% metanol-diklormetan. Det første produkt som skuille elueres beløp seg til 0,95 g som ble destillert ved inndampning og ga 0,76 g (6%) 6-[3-(1,2,3,4-tetrahydro)kinolinyl]heksanol, kp. 180-185°C/0,1 mm. Det andre produkt som skulle elueres beløp seg til 9,1 g som ble destillert L ved._. inndampning og ga_8 , 3 g (61%) 3-kinolinheksanol,..kp.
185-205°C/0,25 mm.
EKSEMPEL 113 Fremstilling av 2-[6-(3-kinolinyl)heksyl]-lH-isoindol-1,3- (2H)-dion
En oppløsning av 7,8 g 3-kinolinheksanol i 35 ml tørt di-I
kg lotirmoneytaln klborlie d bei ha1n5 dmlel t ddikrlåopermveis tamne. d Reen akospjponløsbsnlainndg inav gen6,07i ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i diklormetan, vasket suksessivt med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning og salt-' lake, tørket over kaliumkarbonat og inndampet og ga 8 ,j3 g rått 6-(3-kinolinyl) heksylklorid. En suspensjon av 8, 3j g 6-(3-kinolinyl)heksylklorid, 12,6 g kaliumftalimid og j 0,50 g kaliumjodid i 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet til en badtemperatur på 130°C i 1 time. Den kjølte blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan, De samlete organiske sjikt ble vasket med vann, tørketjover kaliumkarbonat og inndampet. Det rå faststoff ble krystallisert fra etylacetat-heksan og ga 9,9 g (82%) 2-[6-(3-kinolinyl)heksyl]-lH-isoindol-l,3-(2H)-dion, smp. 90-91°C. En analytisk prøve ble erholdt fra toluen, smp.95,5-96,5°C.
EKSEMPEL 114 Fremstilling av 3-kinolinheksanamin
3-kinolinheksanamin ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 110, ved å begynne med 4,4 g 2- [6- (3-kinolinyl) heksyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion og 2,5 g hydrazinhydrat i 60 ml etanol. Det rå produkt ble destillert ved inndampning og ga 2,5 g (89%) 3-kinolinheksanamin, kp. 144-155°C/0,1 mm. Bis pikrat smp. 225-226°C.
EKSEMPEL 115 Fremstilling av 6-(3-pyridinyl)-5-heksynnitril Argon ble ført gjennom en oppløsning av 45 ml 3-brompyiri-.
din og 49,61 g 5-heksynnitril i 500 ml diklormetan og 150 ml tørt trietylamin i 15 minutter og 3.0 g bis(trifenyl-f osf in) palladiumdiklorid og 0,45 g kuprojodid ble tilsjatt. Reaksjonsflasken ble evakuert og gjenfylt med argon ogj
ble oppvarmet til tilbakeløp i 12 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med 1 liter diklormetan og vasket med 2 x 300 ml vann, 1 x 300 ml saltlake, tørket over kaliumkarbonat og konsentrert. Resten ble destillert og Jga 62,82 g (79%) 6-(3-pyridinyl)-5-heksynnitril som en gul ol-je, kp. 140-170°C/0,2 mm, egnet for anvendelse i nestej trinn. En del ble renset ved kromatografi over kiselgeilunder eluering med 1:1 etylacetat-heksan som inneholder 1%
I I
trietylamin og ble gjendestillert og ga en analytisk prøve av 6-(3-pyridinyl)-5-heksynnitril.
EKSEMPEL 116
Fremstilling av 6-(3-pyridinyl)heksannitril
I
En oppløsning av 62,82 g 6-(3-pyridinyl)-5-heksynnitrit<l>i 500 ml 2-propanol ble hydrogenert over 3,0 g 10%'ig palla-r . dium på karbon ved atmosfærestrykk. Tp ytterligere 3,0g's!
i
katalysatortilførsler ble tilsatt samtidig som hastigheten
! I
for hydrogenopptak ble langsommere. Etter to dager ble i reaksjonsblandingen filtrert, konsentrert, resten ble;de-j stillert ved inndampning og destillatet ble oppløst i i 300;
ml 2-propanol og bleredusert over 3,0 g 10%'ig palladium på karbon. Filtrering, inndampning og destillasjon ga■ j 52,15 g (82%) 6-(3-pyridinyl)heksannitril, kp. 150°C/0,3 j mm som ga en hovedtopp bestående av 9 3% av alt sammen! i ved gasskromatografianalyse. En del ble ytterligere renset med kiselgelkromat<p>grafi under eluering med 1:1 etylacetat-heksan inneholdende 1% trietylamin og ble destillert j ved inndampning og ga en analytisk prøve. !
i i
I
EKSEMPEL 117<!>
i
Fremstilling av 3-pyridinheksanamin j
i
En oppløsning av 52,15 g 3-pyridinheksannitril i 600 ml „ metanol og 13 ml trietylamin ble hydrogenert over 13 g
Raney-kobolt ved et begynnelseshydrogentrykk på 70kg/cm abs. og 100°C. Den kjølte blanding ble filtrert og konsentrert. Resten ble destillert og ga 46,5 g (87%) 3-pyridin--heksanamin, kp. 102-107°/0,2 mm. Dette materiale ble renset gjennom dets ftalimid som ble dannet ved reaksjon med 39,5 3 g ftalsyreanhydrid i 300 ml iseddiksyre ved tilbake-løp over natten. Resten erholdt etter inndampning av opp-løsningsmidlet ble oppløst i 300 ml etylacetat, vasket med
i fortynnet natriumhydroksyd og natriumbikarbonat, tørket over kaliumkarbonat og konsentrert. Resten ble krystalili-sert fra etylacetat-heksan og ga 62,87 g (77%) 2-[6-(3-pyridinyl)heksyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, smp. 89-92°. En oppløsning av dette materiale i 880 ml etanol og 33 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet v^d tilbakeløp i 3 timer. Den
i kjølte blanding ble filtrert og konsentrert. Resten ble tatt opp i 500 ml diklormetan og ble vasket med 10% natriumhydroksyd og tørket over kaliumkarbonat. Resten erholdt etter konsentrasjon ble destillert og ga 31,6 g (60
% basert på utgangsnitril) 3-pyridinheksamin, kp. 140rl50<?>C/ 0,3 mm som ga en enkelt topp ved gasskromatografi.
EKSEMPEL 113
Fremgangsmåte: j Bland bestanddel nr. 1, 2, 4 og 5 i en egnet blander, gra-nuler med polyvinylpyrrolidon og oppløs i vann/alkohol. nTøet rkmøgrlalneu.lering. Mal den tørre granulering gjennom en eg-
Tilsett magnesiumstearat og komprimer på en egnet presse.
EKSEMPEL 119
Tablettformulering (Våtgranulering)
Fremgangsmåte: i! 1) Bland nr. 1, 2, 3, 4 og 5 i en egnet blander, granu-j
ler med vann og tørk over natten i en egnet ovn. Mal gjen-r nom egnet mølle.
2) Bland med nr. 6 og komprimer på en egnet presse. i ;i
I
EKSEMPEL 120
Kapselformulering
Fremgangsmåte: j 1) Bland nr. 1, 2 og 3 i en egnet blander. Mal gjennom
en egnet valse.
I 2) Bland blandingen i trinn 1 med nr. 4 og 5 og fyli j på en egnet maskin. j

Claims (3)

  1. li I Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I <!>
    i jhvior en av D og D' er et nitrogenatom og det andre er et jkarbonatom, den brukne linje betyr to ytterligere bindincer, | Rj og R2 er uavhengig hydrogen, lavere alkyl, lavere jalkoksy, hydroksy eller halogen, X er -0- eller -N(R51 -, R^ jer hydrogen eller lavere alkyl, R3 er (C2 _7 )-alkylen, R^ er (4*1-7) -alkylen, Y er -0- eller -S-, m er null eller 1, n er null eller 1 og A er en usubstituert eller substituert jaromatisk 5- eller 6-leddet heterosyklisk gruppe, I imeid det forbehold at når A er bundet gjennom et heterosyklisk jnitrogen, må m og n begge være null, i I el' i ler et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav <i>i , jkjarakterisert ved at man omsetter en ikarboksylsyre med den generelle formel JII < i
    i jhyor R^ , R2 , D, D' og den brukne linje er som ovenfor ellier I let reaktivt derivat derav med en forbindelse med den i i Ige!nerelle formel hvor W er gruppen HX- eller, i tilfelle den fri syren med formel II brukes, også en avgangsgruppe, og , R^ , A, x] Y, m og n er som forut beskrevet, og om ønsket overføre en forbindelse fremstilt med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
    hvor Z^ er et halogenatom og R^ , R2 , D, D' og den brukne linje er som angitt i krav 1, méd en forbindelse med den generelle formel I
    I hvI o <r> R3 , R^ , A, X, Y, m og n er som definert i krav 1.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en for-bi <i> ndelse med formel I hvor X er -N(R5i-, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II i nærvær av difenylfosforylazid og en protonaksep-toIr med en forbindelse med den generelle formel
    hvIiior R3 , R4 , R,., A, Y, m og n er som angitt i krav 1.4 i Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvor D er et karbonatom, D' er et nitrogenatom, den brukne linje betyr to ytterligere bindinger og X |er -0-, karakterisert ved at man omsetter i !en forbindelse med den generelle formel
    hvor R1 og R2 er som angitt i krav 1, i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel
    jiVj <O>r R^ , R^ , A, Y, m og n er som angitt i krav 1 og Z <1> er en avgangsgruppe. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor D er et karbonatom, D' er et nitrogenatom, den brukne linje betyr to ytterligere bindinger og! X er -N(Rj-)-, karakterisert ved at I-_i man omsetter en forbindelse med den generelle formel
    hvor R^ og R2 er som angitt i krav 1, og Z2 er cyanometoksy, fenoksy eller substituert fenoksy, ■ned en forbindelse med formel IVa definert i krav 3. 1 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av en' forbindelse med formel I hvor og R2 sitter i 2- og henholdsvis 3-stilling og gruppen -CO-X-R- .-(Y) -(R. ) -A sitter, i 8- |i <j> ^ <ji-> j. <4> n stilling, karakterisert ved at man anvender ! (tiI lsvarende substituerte utgangsmaterialer. <7> . Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 6, ved fremstilling <!> av forbindelsen med formel I hvor X er -N(R,-)-, k !a. r__a.Jc._t_e r .i_s_e r_.t. v .e.-d at._man._anvender__ti.lsvlar.r- ende substituerte utgangsmaterialer. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 6 eller 7 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor A er 3-pyridyl, 4-pyridyl aller imidazol-l-yl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 6 til ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor er en (C^_g)-alkylengruppe og m og n er null. jLOj. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 og 6 til 9 ved fI r!emstilling av forbindelser med formel I hvor R, er lavere alkyl og R2 er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 11. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 og 6-8 ved fremstilling av forbindelsene med formel I hvor R^ er hydroksy, D er et karbonatom, D' er et nitrogenatom og den brukne linje; betyr to ytterligere bindinger, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 12j. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N-(4-(lH--imidazol-l-yl).butyl) - 2- (1-metyl-etyl).-11-okso-llH-pyrido (2,1-b)kinazolin-8-karboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer . 1i 3i:. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-(l-mi eItyletyl)-N-(6-(3-pyridyl)heksyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-b) kinazolin-8-karboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. ji 14j. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-(l-mi e' tyletyl)-N-(4-(3-pyridyl)butyl)-11-okso-llH-pyrido(2,1-Lb) ki i1'nazolin-8-karboksamid, karakterisert ved I at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialejr. I i I |15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-(l-metyletyl) -N- (4 - ( 3-pyridyl 1 bu tyl). -11-okso-llH-pyrido (2,1-b)kinazolin-2-karbokamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 16. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-hydroksy-N- (4- (3-pyridyllbutyl]_-ll-okso-llH-pyrido (2 ,1-b) k" inazolin-8-karboksamid, karakterisert ved. at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 17j. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-flimetyl-N- ( 4- ( 5-pyrimidinyl ].butyl).-11-okso-llH-pyrido (2,1-bL kinazdlin-8-karbokamid, karakterisert y e d at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
NO831642A 1982-05-10 1983-05-09 Kinazolinderivater. NO831642L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37632482A 1982-05-10 1982-05-10
US06/471,382 US4551460A (en) 1982-05-10 1983-03-02 Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831642L true NO831642L (no) 1983-11-11

Family

ID=27007384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831642A NO831642L (no) 1982-05-10 1983-05-09 Kinazolinderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4551460A (no)
EP (1) EP0094080B1 (no)
AU (1) AU565539B2 (no)
DE (1) DE3373473D1 (no)
DK (1) DK206483A (no)
ES (2) ES8504147A1 (no)
FI (1) FI831616L (no)
HU (1) HU194225B (no)
IL (1) IL68619A (no)
MC (1) MC1514A1 (no)
NO (1) NO831642L (no)
NZ (1) NZ204157A (no)
PH (1) PH19011A (no)
PT (1) PT76658B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515023A (ja) * 1995-08-24 2002-05-21 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−複素環化合物、その製造用中間体、それを含む組成物及び有害菌類防除にそれを使用する方法
US5914327A (en) * 1996-11-26 1999-06-22 American Cyanamid Company Biaryl-pyridoquinazolinone derivatives as anti-cancer agents
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders
EP1185514A1 (en) * 1999-06-07 2002-03-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
EP3066472B1 (en) 2013-11-07 2019-07-31 The General Hospital Corporation Compositions and methods for detecting and/or treating inflammation
CA3066009A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Oncostellae, S.L. Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinases inhibitors
ES2692433A1 (es) * 2017-06-01 2018-12-03 Oncostellae, S.L. Derivados de ácidos carboxílicos como inhibidores de proteinas quinasa

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018931A (en) * 1971-03-09 1977-04-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US4065566A (en) * 1975-04-17 1977-12-27 Interx Research Corporation N-Nicotinoyl-3,4-dinicotinoyloxy-L-phenylalanine and derivatives pharmaceutical compositions and methods containing same
US4033961A (en) * 1975-10-07 1977-07-05 Warner-Lambert Company Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation
DE2557425A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Boehringer Sohn Ingelheim Chinazolonderivate
US4011324A (en) * 1976-01-20 1977-03-08 Pfizer Inc. Esters and amides of pyrimido[4,5-b]quinolin-4(3H)-one-2-carboxylic acids as antiulcer agents
US4275064A (en) * 1976-02-06 1981-06-23 Interx Research Corporation Transient pro-drug forms of xanthine derivatives and their use as topical anti-inflammatory agents
US4066767A (en) * 1976-11-01 1978-01-03 Warner-Lambert Company 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them
NO781051L (no) * 1977-03-24 1978-09-26 Hoffmann La Roche Kinazolinderivater.
US4348396A (en) * 1978-01-23 1982-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them
US4272535A (en) * 1978-07-31 1981-06-09 Schering Corporation 2,4-[1H,3H,5H]-(1)-Benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidinediones and their use as anti-allergy agents
US4376767A (en) * 1981-01-02 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Pyridylmethyl esters of selected bio-affecting carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
FI831616A0 (fi) 1983-05-10
US4551460A (en) 1985-11-05
ES535972A0 (es) 1986-05-01
FI831616L (fi) 1983-11-11
ES522213A0 (es) 1985-04-16
IL68619A (en) 1987-07-31
HU194225B (en) 1988-01-28
AU1441483A (en) 1983-11-17
NZ204157A (en) 1986-05-09
PT76658A (en) 1983-06-01
DK206483A (da) 1983-11-11
DE3373473D1 (de) 1987-10-15
EP0094080A3 (en) 1984-08-01
DK206483D0 (da) 1983-05-09
EP0094080A2 (de) 1983-11-16
EP0094080B1 (de) 1987-09-09
ES8504147A1 (es) 1985-04-16
MC1514A1 (fr) 1984-02-10
ES8606861A1 (es) 1986-05-01
PT76658B (en) 1986-04-16
AU565539B2 (en) 1987-09-17
IL68619A0 (en) 1983-09-30
PH19011A (en) 1985-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7504401B2 (en) Anti-cancer agents and uses thereof
US7951956B2 (en) Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin D synthetase
US20080280891A1 (en) Anti-cancer agents and uses thereof
FI66000C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat
US7728150B2 (en) Bicyclic substituted indole-derivative steroid hormone nuclear receptor modulators
NO321120B1 (no) Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.
US5925769A (en) Acetylenic 1,5-diarylpyrazoles as antiinflammatory agents
JPH08511238A (ja) ▲ｉｖ▼型ホスホジエステラーゼ阻害因子としてのキノリン類
CZ294097B6 (cs) Indolový derivátŹ způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
NZ223194A (en) 1,2-dihydro-3h-indazol-3-one derivatives and 5-lipoxygenase-inhibiting compositions
NO834778L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyridinderivater for anvendelse som histamin h1-antagonister
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
US6855714B2 (en) 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
NO159930B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indeno-pyridazinon-derivater.
NO831642L (no) Kinazolinderivater.
KR900002756B1 (ko) 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민, 그들의 염 및 조성물과 그들의 제조방법
EP0007399B1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Tilley et al. N-(heterocyclic alkyl) pyrido [2, 1-b] quinazoline-8-carboxamides as orally active antiallergy agents
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0134091B1 (en) Pyrimidone derivatives
EP0115132B1 (en) Pyrimidone derivatives
NO834777L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater
DE69836427T2 (de) Heterozyclische ketonen als npy y5 antagonisten
NO853937L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av pyridinderivater.
JPS58208291A (ja) キナゾリン誘導体