JPS58208291A - キナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 式中、Ｄ及びＤ′の一方は窒素原子であり　１０− 目、つ他方は炭素原子であシ、点線は二つの追加の結合
を表わし、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲノであり、Ｘ
は一〇−または−Ａ’　（Ｒｓ　）−であり、Ｒ５は水
素または低級アルキルであり、Ｒ８は （Ｃむ、）−アルキレンであシ、Ｒ４は（Ｃ１，７）−
アルキレンであり、Ｙは一〇−または−Ｓ−であり、脩
は０またはｌであり、ｎは０または１であシ、そしてＡ
は未置換または置換された芳香族の５−または６−員の
複素環式基であシ、ただしＡが複素環式窒素を介して結
合している場合、情及びｎは各々０でなければならない
ものとする、 の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩に関する。 式Ｉの化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩は価値
ある薬理学的特性を有し、殊にアレルギー症状及び血栓
症も含めて脈管障害の処置のための薬剤として有用であ
る。 本発明の目的は、式ｌの化合物及びその製剤上許容し得
る酸相加塩それ自体及び製薬学的に活性が物質としての
該化合物；これらの化合物及び該化合物を製造する際の
中間体の製造方法１該化合物を含んでなる製薬学的調製
物及び該製薬学的調製物の製造方法、並びに病気の処置
または予防における該生成物の用途である。 本明細書において用いる「低級アルキル」々る用語は炭
素原子１〜７個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロビ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘ
プチル等を表わす。 「アルキレン」なる用語は炭素原子７個まで、好ましく
は炭素原子４〜６個の直鎖状またけ分枝鎖状の飽和炭化
水素基、例えばエチレン、プロぎレン、ブチレン、ペン
チレン、１−メチルプロピレン、ｌ−メチルブチレン等
を表わす。「低級アルコキシ」なる用語は低級アルキル
が上に述べた如きものであるアルキルエーテル基、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ等を表
わす。「ハロゲノ」なる用語は臭素、塩素、フッ素及び
ヨウ素を表わす。 「複素環式基」なる用語は他の６−員の複素環式環また
は非複素壌式項に融合していてもよい複素環式基、特に
１〜３個、または殊に１屯しくけ２個の同一または相異
なっていてもよいヘテロ原子を含む複素環式基を表わす
。窒素、酸素及び硫黄が好ましいヘテロ原子である。置
換された複素環式基は同一もしくは相異なるものであっ
てもよい１個またはそれ以上、好ましくは１個または２
個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置１３− 換基は特に炭素原子１個または２個の直鎖状及び分枝鎖
状の低級アルキル；特に１個ま−には２個の炭素原子の
直鎖状及び分校鎖状の低級アルコキシ龜ハロゲン；及び
ニトロである。 好ましい複素環式環はビリツル、ピリミジニル、イミダ
ゾリル、ピロリル、フリル、チェニル、チアゾリル、オ
キサシリル、インキサゾリル、ビラソニル、キノリニル
、イソキノリニル、キナゾリニル、１，２．４−トリア
ジニル、ベンズイミダゾリル及びピリダジニルである。 これらの環は例えば下記の如く炭素原子または窒素原子
を介して結合することができる。 １４− ＣＨ。 一つの観点において、本発明は、Ｄが炭素原子であり、
Ｄ′が窒素原子であり、そして点線が二つの追加的結合
を表わす式Ｉの化合物、即ち一般式 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ，、Ａ、Ｘ。 Ｙ　、　ｍ及びｎけすでに述べた通りである、　。 の化合物及びその製剤上許容し得る酸付加塩に関４る。 他の観点において、Ｄが窒素原子であり、Ｄ′が炭素原
子゛であり、そして点線が二つの追加の結合を表わす式
ｌの化合物、即ち一般式 ２ 式中、ｎｌ　、Ｒ２、Ｒ８Ｕ４　、．４．、￥。 Ｙ、ｒｎ及びｒＬはすでに述べた通りである、ｑヒ合９
りＪ及びその製剤上許容し得る酸付加塩に関する。 式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ７がそれぞれ２−
及び３−位置にあり、そして基−ＣＯ−Ｘ−Ｒ，−（Ｙ
）ｍ−（８４％−Ａが８−位置にある化合物である。Ｘ
の好ましい意味は−Ｎ（Ｒ６）−である。好ましくは、
Ｒ５け（Ｃａｒ−ｓ’　）−アルキレンであり、ぞして
惧及びｎけ０である。Ａは好ましくげ３−ぎリソル、４
−ピリジルまたはイミダゾール−１−イルであるλ好ま
しくは、ＲＩは低級アルキルであり、そしてＲ１は水素
である。 更に他の観点において、本発明はＲ，がヒドロキシであ
る式１αの化合物に関する。 式１ａの最も好ましい化合物は次のものでおる：Ｎ−（
４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−２−
（１−メチルエチル）−１１−オキノー１１Ｈ−ピリド
［２、１−ｂ〕キナゾリン−８−カルボキシアンド寥 ２−（１−メチルエチル）−Ａ／（ｓ−（ａ−ビリゾル
）ヘキシル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１
−ｂ］キナゾリン−８−カルボキシアミド；及び ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−〔４−（３−ピリジル
）ツチル〕−１１−オキソー１１Ｈ−ピリド［２＋’　
１−　ｂ　］］キナゾリンー８−カルボキシアミド。 一１７＝ 式’ｌ　６の最も好ましい化合物は８−（’１−メチル
エチル）−Ａ’−［４，−（３−ビリツル）ブチル〕−
１ｔ−オキソー１１Ｈ−ピリド（２，ｔ−ｂ）キナシリ
／−８−カルボキシアミドである。 本発明の式Ｉαの化合物の例は次のものである：Ｎ−（
４−（４−ビリツル）ブチル−２−（ｌ−メチルエチル
）−１１−オキソ−１ＩＨ−ピリド（２，１−ｂ）キナ
ゾリン−８−カルボキシアミド； Ｎ−［２−’（２−ビリツル）エチル）−２−（１−メ
チルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−レリドＣ２，１
−ｂ　：］］キナゾリンー８−カルテ岑レアミド Ｎ−（２−（３−ビリツル）エチル〕−２−（１−メチ
ルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（２，１−
６）キナゾリン−８−カル４ぐキシアミド； −１８− ＃−（ａ−（ａ−ビリツル）プロピル〕−２−（１−メ
チルエチル）−１１−オキソ−１１Ｂ−ピリド（２，１
−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド； ＃−（：５−（ｔＨ−イミダゾール−１−イル）ペンチ
ル）−２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１
Ｈ−ピリド［：２＋’−ｂ）キナゾリン−８−カルボキ
シアミドｔ ＡＩ−（ａ−（ｔＨ−イミダゾール−１−゛イル）プロ
ピル）−２−（ｔ−メチルエチル）−１１−オキソ−１
１Ｈ−ピリド（２，１−ｂ）キナゾリン−８−カル？キ
シアばド； Ｎ−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（、ａ−
（３−ビリツル）ブチル〕−１１−オキソー１１Ｈ−ピ
リド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カルがキシアミド
； ２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｂ−ピ
リド（２，ｔ−ｂ）キナゾリン−８−カルがン酸ａ−（
ａ−ピリジニル）プロピルエステル； Ｎ−〔２−（４−ピリジルチオ）エチル〕−２−（１−
メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，
１−ｂ：］］キナゾリンー８−カルボキシアミド ２−（ｌ−メチルエチル）−＃−（，４−（３−ピリジ
ルオキシ）ブチル）−２−オキソ−１ＩＨ−ピリド〔２
，１−ｂ〕キナゾリン−８−カルがキシアミド； Ｎ−（５−（３−Ｌ！′リソル）ペンチル〕−２−（１
−メチルエチル）−１１−オキソ−１１１１−ピリド（
２，ｘ−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−７Ｖ−（４−（４−ピリジ
ルチオ）ブチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２
，１−ｂ〕キナゾリン−８−カルがキシアミド； ２−メトキシ−Ｎ−［：４−（３−ビリツル）ブチル〕
−１１−オキソー１ＩＨ−ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾ
リン−８−カルボキシアミド；２−（１−メチルエトキ
シ）−＃−（４−（ａ−ピリソル）ブチル〕−１１−オ
キソー１１Ｈ−ビリド（２、ｔ−ｂ：］］キナゾリンー
８−カがキシアミド； ２−メチル−＃−（４−（３−ピリジル）ブチル〕−１
１−オキソー１１Ｈ−ピリド［２、１−ｂ〕キナゾリン
−８−カルボキシアミド募Ｎ−１：５−（４−ビリツル
）ペンチル〕−２−（ｌ−メチルエチル）−１１−オキ
ソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カ
ルボキシアミド； ２−（ｌ−メチルエチル）’−７Ｖ−［４−（２−２１
− ピリジル）ブチル〕−１１−オキソー１１Ｈ−ピリド（
２，ｔ−ｂ’）キナゾリン−８−カルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−Ａ／−［ニア−（３−ビリ
ツル）ヘプチルツー１１−オキンー１１１１−ピリド（
２，１−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−＃−（２−（（（４−ビリ
ー７７）メチル〕チオ〕エチル）−１１−オキソ−１１
Ｈ−ピリド［２，１−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシ
アミド； ２−（ｌ−メチルエチル）−７Ｖ−（２−［（（３−ビ
リツル）メチル〕チオ〕エチル）−１ｔ−オキソ−１１
Ｈ−ピリド（２１１−ｂ）キナゾリン−８−カルがキシ
アミド； 、Ｎ−［６−（ｔＨ−イミダゾール−１−イル）ヘキシ
ル）−２−（１−メチルエチル）−１１−２２− オキソ−１ＩＨ−ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−８
−カルがキシアミド； ＃−Ｃ４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）ブチル）−２−（１−メチルエチル）−１１−オキ
ソ−１１Ｈ−ピリド［：２　＋　ｔ−”）キナゾリン−
８−カルボキシアミド； Ｎ　−（４−−（３−ピリジル）ブチル）−１１−オキ
ソ−１１Ｈ−ピリド［２，ｔ−ｂ’）キナゾリン−８−
カルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−＃−（４−（ａ−ビリツル
）ブチルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（３ｘ−ｂ
）キナゾリン−６−カルボキシアミド８ ２−ヒドロキシ−＃−（４−（３−ピリジル）ブチル）
−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２゜１−６）キナゾ
リン−８−カルがキシアミド富２−プロモーＮ−（４−
（ａ−ビリツル）ブチルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピ
リド［２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カルがキシアミド
ｔ３−クロロ−Ｎ−（Ｓ−（３−ビリツル）ｆチル〕−
１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２、１−ｂ〕ギナゾリ
ンー８−カルづ？キシアミド；３−メトキシー＃−（４
−（３−ぎリソル）ブチル〕−１１−オキソー１ＩＨ−
ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カルボキシアミ
ド；２．３−ツメチル−ＡＩ−［：４−（３−ビリツル
）ブチルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２゜１−
ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド龜２−（１−メ
チルエチル）−Ｎ−（１−メチル−３−（３−ピリジル
）プロピル〕−１１−オキソ−１１Ｈ−ぎリド〔２，１
−ｂ〕キナゾリン−８−カルがキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−（５−ビリミソ
ニル）ブチル］−１１−オキンー１１１Ｊ−ピリド〔２
，ｌ−ｂ〕キナシリ／−８−カルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−＃−（２−（２−ピリジル
チオ）エチル）−１１−オキソ−１ＩＨ−ピリド［：２
．ｔ−ｂ：］］キナゾリンー８−カがキシアミド； ２−（ｌ−メチルエチル）〜＃−（４−（４−イソキノ
リル）ブチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ビリド（２＋１
−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド１ ２−（１−メチルエチル）−＃−（６−（３−キノリル
）ヘキシルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリドｃｘ、ｔ
−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−＃−（Ｓ−（３−チェニル
）ヘキシルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１
−ｂ〕キナゾリン−８−カルホキ２５− ジアミド； ２−（１−メチルエチル）−７Ｖ−［４−（５−オキサ
シリル）ブチル〕−１１−オキソ−１１Ｈ−ビリド（２
，１−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド； ２−（ｌ−メチルエチル）−Ｎ−（，１−（４−チアゾ
リル）ブチル〕−１１−オキソー１１Ｂ−ピリド（２，
１−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド； ２−メトキシ−ＡＩ＝（ｅ−（３−ピリジル）ヘキシル
ツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２゜１−ｂ〕キナ
ゾリン−６−カルボキシアミド；２−メトキシ−Ａ７−
Ｃ４−（３−ビリツル）ブチルツー１１−オキソ−１１
Ｈ−ピリド（２，１−ｂ）キナゾリン−６−カルがキシ
アミド；２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−（３−
ピリジル）ブチル〕−１１−オキソー１１Ｈ−一２６− リド（２１１−ｂ）キナゾリン−７−カルポキシアミド
； ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−（ＩＨ−イミダ
ゾール−１−イル）ブチルツー１１−オキンー１１Ｈ−
ピリド（２，１−ｂ）キナゾリン−７−カルポキシアミ
ド； ２−メトキシ−＃＝（４−（ｔ＃−イミダゾール−１−
イル）ブチル〕−１１−オキソー１１Ｈ−ビリド〔２，
ｌ−ｂ〕キナゾリン−７−カルボキシアミド薯 ２−（１−メチルエチル）−＃−（４−（ｔＨ−１，２
，４−）リアゾール−１−イル）ブチルクー１１−オキ
ソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カ
ルがキシアミド富 ２−（１−メチルエチルｉＡｌ’−（２−（４−ピリミ
ソニルチオ）エチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（
２，１−ｂ１キナゾリン−８−カルボキシアミド答 ２−ヒドロキシ−ＡＩ−（６−（ａ−ピリツル）ヘキシ
ルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔λｘ−６：］キ
ナゾリンー８−カルボキシアミド；２−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−（ｔＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−
１ｔ−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２，ｌ−ｂ〕キナゾリ
ン−８−カルボキシアミド； ４−メトキシ−Ｎ−〔４−（ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）ブチル：］−］１１−オキソー１１Ｈ−ピリド　
２　’＋　１−　ｂ　〕〕キナゾリンー８−カルボキシ
アミド ４−クロロ−Ｎ−Ｃ４−（１１１−イミダゾール−１−
イル）ブチルクー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，
ｔ−６：ｌキナゾリン−８−カルボキシアミド； ４−メチル−Ｎ−〔４＝（ｘＨ−イミダゾール−１−イ
ル）ブチル−１１−オキソ−ＩＨ−ピリド（２，１−ｂ
：）キナゾリン−８−カルがキシアミ　ド　； ２−ブチル−Ｎ−［４−（ｔＨ−イミダゾール−１−イ
ル）ブチルクー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（２，ｘ
−６：ｌキナゾリン−８−カルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１１ｉ−
ピリド（２，１−ｂ］キナゾリン−８−カルがン酸４−
（，３−ピリゾニル）ブチルエステル；２−（１−メチ
ルエトキシ）−Ａ／−（６−（ａ−ピリジル）ヘキシル
〕−１１−オキソー１１Ｈ−ビリド（２，ｘ−６）キナ
ゾリン−８−カルがキシアミド冨　　　　。 ２−（ｌ−メチルエトキシ）−７Ｖ−（６−（５−ピリ
ミソニル）ヘキシル）−１１−オキソ−１１１１−ピリ
ド［ｚ、ｘ−ｂ３キナゾリン−８−カー　２９− ルがキシアミド；　　　　′ ２．３−ジメチル−＃−（６−（ａ−ピリツル）ヘキシ
ルツー１１−オキソ−１１１１−ピリド〔２゜１−ｂ〕
キナゾリン−８−カルがキシアミド；２．３−ツメチル
−Ｎ〜（４−（ｓ−ピリミジニル）ブチル〕−１１−オ
キソー１１Ｂ−ピリド［２、ｔ−ｂ）キナゾリン−８−
カルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１−メチル−３−（
５−ピリミジニル）プロピル）−１１−オキノー１１Ｈ
−ピリド［：２．ｔ−６］キナゾリン−８−カルがキシ
アミド菖 ２−（１−メチルエチルｉ−＃−（ｔ−メチル−４−（
３−＆リソル）ブチル〕−１１−オキソ−１１ＩＩ−ピ
リド〔２，１−ｂ〕キナゾリン＝８−カルボキシアミド
； ２−（ｌ−メチルエチル）−Ｎ−（１−メチル３０− −３−（ａ−ピリツル）プロピル〕−１１−オキソ−１
１Ｈ−ピリド［２、ｔ−ｂ〕キナゾリン−８−カルボキ
シアミド； ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（
ＩＨ−イミダゾリル−１−イル）ブチルツー１１−オキ
ソ−１１Ｂ−ピリド（２，ｔ−ｂ〕キナゾリン−８−カ
ルボキシアミド； ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１−メチル−４−（
ｔＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル〕−１１−オキ
ソー１１Ｈ−ピリド（２，１−ｂ）キナゾリン−８−カ
ルボキシアミド冨 ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−メ
チル−４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル〕
−１１−オキンー１１Ｈ−ピリド（２、ｔ−６）キナゾ
リン−８−カルがキシアミド； １−（ａ−［（（２＋３−ジメトキシ−１１−オキソ−
１１Ｈ−ピリド（２，１−ｂ：］］キナゾリンー８−イ
ルカルボニル〕アミノ〕プロピル〕ビリソニウムクロラ
イド； １−（４−（［（２，３−ジメトキシ−１１−オキソ−
１１１１−ピリド（２，ｔ−ｂ：）キナゾリン−８−イ
ル）カルデニル〕アミン〕ブチル〕ヒリジニウムクロラ
イド；及び ３−（４−〔（（２１３−ツメチル−１１−オキソ−１
１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ：）キナゾリン−８−イル）
カルボニル〕アミン〕グーｙ−ル〕−１−メチルービリ
ソニウムアイオダイド。 本発明の弐Ｉｂの化合物の例は次のものである＝８−メ
チル−Ｎ−（６−（４−ビリツル）ヘキシル〕−１１−
オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２
−カル寸ζキシアミド１８−（１−メチルエチル）−１
１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（２，１−ｂ）キナゾリン
−２−カルボン酸３−（３−ピリジル）プロピルエステ
ル菖８−クロロ−Ｎ−Ｃ４−（ｌｌｌ−イミダゾール−
１−イル）グチル〕−１１−オキソー１１Ｈ−ピリド［
、，１１＋］キナゾリン−２−カルボキシアミド； ８−クロロ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリドｃ２＋ｔ−
ｂ〕キナゾリン−２−カルボン酸３−（３−ピリツル）
プロピルエステル； Ｎ−（４−（ｔＨ−イミダゾール−１−イル）ブチル）
−ｓ−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−
ピリド（２、ｔ−ｂ）キナゾリン−２−カルボキシアミ
ド寥及び ８−（１−メチルエチル）−Ｎ−（６−（３−ビリツル
）ヘキシル〕−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（４，ｔ
−ｂ：ｌキナゾリン−２−カルがキシアミド。 本発明に従えは、上記式ｌの化合物及びその製３３− 剤上許答し得る酸付加塩は、一般式 式中）　Ｒ１１Ｒ２ｌ　ＤＩ　”及び点線は上記の通り
である、 のカルボン酸またはその反応性誘導体を一般式％式％ 式中、Ｗは基ＨＸ−または、式■の遊離酸を用いる場合
には、離脱性基であり、そしてＲ，、Ｒ，、Ａ、Ｘ、Ｙ
、ｍ及びｎは上記の通りである、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得られる式
ｌの化合物を製剤上許容し得る酸付加塩に転化すること
からなる方法によって製造することができる。 式Ｉのアミド及びエステルの製造は当該分野に−３４＝ おいてよく知られた方法に従って行うことができる。 更に詳細には、式ｌのアミド及びエステルは一般式 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｄ、Ｄ’及び点線は上記の通シであ
シ、そしてＺは離脱性基である、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ３、Ｒ，、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは上記の通９
である、 の化合物と反応させて製造することができる。離脱性基
（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ　）　Ｚは／％　ｏ　）
ｆン原子または、Ｘが−Ｎ（Ｒａ　）−である場合には
、またシアノメトキシ、フェニルオキシ、置換さしたフ
ェニルオキシ等であることができる。 Ｚがハロゲン原子である場合、この反応は溶媒を用いて
または用いずに行うことができる。使用し得る溶媒の例
は非プロトン性溶媒例えばツメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセ
トニトリル、トルエン等である。好捷しくはこの反応け
０℃乃至反応混合物の還流湯度範囲で行われる。 Ｚがシアノメトキシ、フェニルオキシ等である場合、こ
の反応は有極性の非プロトン性溶媒例えばツメチルポル
ムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン等中にて室温乃至１００℃範囲の反応温度で行
うことができる。 生じる式Ｉの化合物は普通の方法例えば結晶化、クロマ
トグラフィー等を利用して回収することができる。 また、本発明の式Ｉの化合物は弐口の化合物を縮合剤例
えばジフェニルホスホリルアジドの存在下において式■
の化合物と反応させて製造することができる。 ジフェニルホスホリルアジドを用いる場合、この反応は
有極性の非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド
、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等中にて０℃乃至室温範囲の反応温度で行うことができ
る。この反応はプロトン−受容体、即ち塩基例えばトリ
エチルアミン等の如きトリアルキルアミンの存在下にお
いて行われる。得られる式■の化合物は普通の方法例え
ば結晶化、クロマトグラフィー等を利用して回収するこ
とができる。 また式Ｉのエステル、即ちＸが一〇−である式ｌの化合
物は弐ｎの化合物を有極性の非プロトン性溶媒例えばジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチ３７− ルホスホルアミド、アセトニトリル等中にて０〜１００
℃範囲の反応温度で、塩基例えばアルカリ金属炭酸塩の
存在下において一般式 ％式％ 綿Ｒ３，Ｒ４，Ａ、、Ｙ、ｔｎ及びｎは上記の通りであ
り、そしてＺ′は離脱性基である、の化合物と反応させ
て製造することができる。生じる式ｌの化合物は普通の
方法例えば結晶化、クロマトグラフィー等を利用して回
収することができる。 離脱性基Ｚ′はハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル
基、メチルスルホニル基等であることができる。 式Ｊの出発物質は公知の化合物であるか、公知の方法に
従って製造することができる。弐〇の化合物の例は次の
ものである： ２−メチル−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド３８− 〔２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カルボン酸：２−（１
−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（２
，ｔ−ｂ’ｌｌキナゾリン−８−カルボン酸； ２−メトキシ−１１−オキソ−１ＩＩｉ−ピリドｃ２＋
１−ｂ）キナゾリン−８−カルボン酸；２−（１−メチ
ルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１−
ｂ〕キナゾリン−６−カルボン酸： 及び ２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１ＩＨ−ピ
リド（２、１−ｂ）キナゾリン−８−カルボン酸。 Ｚがハロダン原子である式」の出発物質は公知の化合物
であるか、または公知の方法に従って製造することがで
きる。かかる化合物の例は次のものである： ２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピ
リド［２，１−ｂ）キナゾリン−８−クロロカルボニル
； ２−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２、ｔ
ｌ＋：］］キナゾリンー８−クロロカルボニル 寡−ブロモ−１１−オキソ−１１Ｈ−ぎリド［：２．１
−ｂ）キナゾリン−８−クロロカルボニル；及び ２−メチル−１１−オキノー１１Ｈ−ピリド〔２，１−
ｂ〕キナゾリン−８−クロロカルボニル。 Ｚがシアノメトキシである弐雷の出発物質は、式ｌの化
合物を有極性の非プロトン性溶媒例λ−げジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピ
ロリソノン等中にて、塩基例えば炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等の存在下において０乃至５０℃間の温度でハ
ロアセトニトリル例えばクロロアセトニトリルと反応さ
せて製造することができる。 Ｚがフェノキシまたは置換されたフェノキシである式−
の出発物質は、弐■の化合物を酸ハライド例工ばトルエ
ンスルホニルクロライドの存在下において、有極性の非
プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド等中にて室
温乃至７０℃間の温度でフェノールと反応させて製造す
ることができる。 弐稈の出発物質は公知の化合物であるか、または公知の
方法に従って製造することができる。弐Ｎの化合物の例
は次のものである： ａ−（ａ−ヒドロキシプロピル）ピリジン；１−（４−
ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール；４−（３−
ヒドロキシプロピル）ピリジン；３−　（６−ヒドロキ
シエチル）ピリジン＋３−ピ４１− リジン−Ｎ−メチルブタンアミン；１−メチル−３−（
３−ピリジニル）プロノぐンアミンｉｌ−メｆルー　３
−　（５−ビリミソニル）プロノぐンアミン富５−　（
４−ヒドロキシブチル）ビリミジン；３−ビリソンブタ
ンアミン；６−ピリジンヘキサンアミン＋２−〔（（１
−ピリジニル）メチル〕チオ〕エタンアミン；４−（３
−ピリジニルオキシ）ブタンアミン；４−ピリジンブタ
ンアミン；４−（ｌＨ−イミダゾルー１−イル）ブタン
アミン；４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾルー１−イ
ル）ブタンアミン；及び５−２リジンブタンアミン。 式■の出発物質は公知の化合物であるか、または公知の
方法に従って製造することができる。式■の化合物の例
は次のものである； ３−（３−ブロモプロピル）ピリジン蟇４−（３−ブロ
モプロピル）ピリジン１３−（６−ブロモヘキシル）ピ
リジン；及びａ−（３−メタン４２− スルホニルオキシグロビル）上リンク。 上記式Ｉの化合物は塩基性化合物であり、このものは無
機酸または有機酸によって酸付加塩を生成する。更に詳
細には、式１の化合物は製剤上許容し得る有機酸または
無機酸によって、製剤上許容し得る酸付加塩、例えばハ
ロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩もしく
はヨウ化水素酸塩、他の無機酸塩、例えば硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩等、アルキル−及びアリールスルホン酸塩
、例えばエタンスルホン酸塩、）ルエンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩等、他の有機酸塩例えば酢酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サ
リチル酸塩、アスコルビン酸塩等を生成する。上記式Ｉ
の化合物の製剤上許容し得ない酸付加塩は普通の置換反
応によシ製剤上許容し得る酸付加塩に転化することがで
き、その際に、製剤上許容し得ない陰イオンが製剤上許
容し得る陰イオンと置換されるか；捷だ、或いは製剤上
許容し得ない敵側加塩を中和し、次にがくして得られる
遊離塩基を試薬と反応させて製剤上許容し得る陰イオン
を生成させることができる。 式Ｉの化合物は、その塩も含めて、アナフィラキ’ｙ　
−（ａｎａｐｈｙｌｃｔｃｉｓ　（Ｓ　ＲＳ　−Ａ　）
　）物質及び他のアレルギー性メゾイエイタ（ｍｅｄｉ
ａｔｏｒ　）、例えばヒスタミン及び血小板活性化因子
が徐々に反応して誘発される気管支狭窄（ｂｒｏｎｃｈ
ｏｃｏｎｓ−ｔｒｉｃｔｉｏｎ　）の桔抗質である。加
えて、式Ｉの化合物は、その塩も含めて、アレルギー性
メゾイエイタ解放及び、トロン−でキサン・シンターゼ
の抑制による、トロンｙｌｒキザンＡ２の生成を抑制す
る。 従って、式Ｉの化合物は、その塩も含めて、皮ふ苦痛（
５ｋｉｎ　ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎｓ　）、枯れ草熱（ｈ
ａｙｆｔｔｖｅｒ　）、慢性気管支炎（ｃｈｒｏｎｉｃ
　ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）、閉鎖性気道病（ａｂｓｔｒ
ｕｃｔｉｖｅ　ａｉｒｗａｙｓ　ｄｉｄｅａｓｅａ）例
えば喘息、目のアレルギー症状及び胃腸管のアレルギー
症状、例えば食物アレルギーを含むアレルギー症状の処
置、並びに血栓症（血小板凝固）、例えば虚血性心臓病
（ｉｓｅｈｅｍｉｏ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓａａ−８＃）
、肺性高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｔｔｒｔ
ｅｎ−ｓｉｏｎ　）等を含めた血管障害の処置のための
薬剤として有用である。 その地を含めて式Ｉの化合物の有用な抗アレルギー活性
及び抗血栓症活性は標準的方法を用いて試験管内及び混
血動物において立証することができる。かかる方法の例
は次の通りである。 ４５　− ａ）ラットにおけるＬＴＥ−商’Ｕされた皮ふ膨疹ラッ
トの皮ふにおけるロイコトリエンＥ（ＬＴＥ）ｖｊ発さ
れた皮ふ膨疹フ１多成を抑制する架剤の効力を測定する
。このモデル系においては、最大の膨疹反応を与えるＬ
ＴＥの投系鎗を、ピリルアミンマレイン酸塩５０■／ｋ
ｇ及びメチルセルシトマレイン敞塩４〜／ｋｆｌｃ双方
共腹腔内投与）で３０分間予備処諷し麻酔したラットに
皮肉に注射する（塩水０．０５　ｍｌ中）。次に動物を
直ちに試験系剤（１０ｙｑ／！に９．　　ｊ、ｖ、）で
処理し、続いてエバンス・ブルー（Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕ
ｅ）　（１１，５％　）　ｆ動物の尾静脈に静脈注射に
よって処理した。３０分後、動物を殺し、−ｔしてＬＴ
ＥによってＵ発された毛細血管透過性の増）ＪｕＦｉ皮
ふの注射点への采料の泳動と考える（反応は皮ふの染料
スポットの大きさ、鶴によって定置化きれる）。試験化
付物で処理した５匹４６− の動物における平均反応（１匹当り４回皮肉注＃ｊ）を
、楽剤で処理し７てない動物の同様な群で肪導された反
応と比較した。経口投与を試験するために。 試験動物をＬＴＥの皮肉注射２時面前に予備処理した。 このモデル系においては％７−　［３−’（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロ４キシ］−４−オキソ−８−プロピル−
４Ｂ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸は１０１ｎ？
／に９　ｉ、ｖ、テ８８　’ｌｌｒ抑制を誘発し、経口
的に不活性であった。 マウスにおいて経口的に７７５ＦＷ／に９及び腹腔内的
に２２０　ｒｎｙ／ｋｙのＬＤＩｌｏが立証されている
Ｎ−［４’−（ＩＢ−イミダゾルー１−イル）グチル〕
−２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１ＩＢ−
ピリド［２，ｘ’−ｂ］キナゾリン−８−カルボキシア
ミドを゛試験物質として用いた場合。 ａ　６ｔｑ／’ｑｔ　ｐ−ｏ−のＩＤ、及び３０ＩＢｇ
／に９　ｉ、ｕ。 の・ＩＤ、が得られた。 マウスにおいて経口的ｖＣ１０００＋ｖ／に９ノＬ　Ｄ
。 が立証されている２−（１−メチルエチル）−Ａ／−［
４−（３−ピリジル）グチル〕−１１−オキソー１１Ｂ
−ピリド〔２，ｔｗ＋）キナゾリン−８−カル日？キシ
アミドを試験物質として用いた場合、７ＯＮ／ｋｇｐ、
ｏ、（ＤＩＤ、及ヒ１ｓｔｑ／ｍｓ。 υ、のＩＤ５０が捲られた。 マウスにおいて経口的に１０００〜／ゆのＬＤ。 が立証されている２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４
−（４−ピリジル）歩チル〕−１１−オキソー１１Ｒ−
ピリド（２，１−ｂ〕キナゾリン−８−ｆＪＡｖｙｌ？
キシアミドを試験物質として用いた場合１．９０Ｉり／
ｋｇｐ、ｏ、のＩＤ関及び１０η／ｋｆｉ、ｖ、ノＩＤ
５０が得られた。 （ｂ）モルモットにおけるＬ’ｌ’Ｅ−誘発された気管
支狭窄、生体内 体重３００〜４５０ｇの雄モルモットを腹腔内Ｈ′ソに
ウレタン（２ｇ／ｋｌｉりで麻酔し、ポリエチレン製男
ニューレを静脈内薬剤投与のために頚静脈に押入した。 気管に挿入したカニユーレから気管圧力を記録した。呼
峡ヲスクシニル弓リン（１，２〜／ｋ１．　　ｉ、ν、
）で麻痺させ、動物を４０呼吸／分及び呼吸気２．５　
ｃｃで機械的に呼吸させた。２分後、プラプラノロール
（０，ｌり７ｋｇ、　　ｉ、　ｖ、　）を投与した。５
分後、動物を試験系剤または対照賦形剤で３０秒間、静
脈的に（１０１ｖ／ｍ）を予備処置した。続いて動物を
ロイコ）ＩＪエンの最大収縮投薬証にチャレンジ（ｃｈ
ａｌｌｅｎｇｅ）させ、このものをまた静脈内に投与し
た。プレ及びピーク換気Ｃ’ｅ）ｔｒｎｔｔｌａｔＯｒ
ｙ）圧読み間の変化ＣａａＨ＠Ｏ）について３匹の対照
動物及び５匹の架剤処置した動物に対して平均値を求め
た。次の式から抑制百分率を計算したニ ー４９　″″ 対照動物−架剤処置動物 対照動物 経口活性を測定するために、ロイコトリエンＥにチャン
・ヅする前に、自然に呼吸してい一動物を２時間社口的
に（１００〜／ｋｌＦ）予備処置した。 ７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロ＝ジプロポキシ］−４−
オキソ−８−プロピル−４１１−１−ベンゾビラン−２
−カルボン酸は１０ｎ？／ｋｇｉ。 υ、で９８チ抑ｔｆｔｌｌを示したが、この試験におい
て経口的に不活性であった。 ＃−［４−’（ＩＨ−イミダゾール−１−゛イル）ブチ
ル］　−２−（、”にメチ莞−チル）　−”１１−オキ
ソ−１ＩＨ−ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カ
ルボキシアミドを試験物質として用いた賜金、触目的に
４７１１ｖ／　ｋｇノＩ’Ｄ　＠及Ｕ　Ｏ１’９　Ｑ　
／ｋｌ？ｔ、ｖ、のＩＤ５Ｇが得られた。 −５０″″ ２−（１−メチルエチル）、Ｍ−［４−（３−ピリジル
）２チル］−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−
ｂ、１キナゾリン−８−カルボキシアミドを試験物質と
して用いｆｃ場合−経口的に６０〜／に！９のＩＤ５０
及び０．３Ｉη／ゆｉ、ν、のＩＤ。 が得られた。 ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（４−ピリジル
）ブチルツー１１−オキソ−１１Ｂ−ピリド［２、ｔ−
ｂ〕キナゾリン−８−カルボキシアミドを試験物質とし
て用いた褐合、ＰＥロ的に５７岬／ゆのＩＤ５１）及び
Ｌ９ｍｑ／ゆｉ、τ、のＩＤ−が得られた。 ゾル） 体重３００〜５００ｇの剤モルモットを腹腔内的にウレ
タン（２＆／ｋｌＦ）で麻酔し、ポリエチレン夷カニユ
ーレをり≦剤夜与のために頚静脈に挿入したカニユーレ
から気管圧力を記録した。鯛＠金外科面に準備した彼、
安定化させるために、一定期間肺機能をそのままにした
。次の保作に便って試験化付物を投与した。動＠を自然
に呼吸させながら、プロプラノロール（ｏ、ｔｑ／ｍ）
ｋ静脈内投与した。その５分後、試夛化合切の１％（Ｍ
／υ）エアロゾル浴液（薬剤を溶解するために必要な鵠
＠ｖｃはアルカリ注ｐＨ・値に調節したもの）或いは適
当なｐＨ１区の蒸留水（対照の目げジ）に５分闇初ｇ：
Ｊ會さらした。吸入法によって全ての試験化付物を投与
するために、超音波噴霧器で用いた。 １７！ｊ１４器の超音波噴霧器を１〜８μ直径乾囲（平
均３μ）の題子を生じるようにＡ却した。水浴液を新ら
たに調製し、噴霧器に尋人した。気骨カニユーレに連結
したＹ字管を遡してエアロゾルのバイアス流を導くこと
により、噴霧器の噴−４を動物に与えるようにした。露
出期間の終了時に、′ＮＪＪ′勿をスクシニルコリン（
１，２〜／ｋｌ？・ｉ、ｖ、　）で麻痺略せ、そして４
０呼吸／分及び呼吸気ｚｓｃｃで機械的に呼吸させた。 スクシニルコリンの投与３０秒俵、静脈内に与えたロイ
コ）　ＩＪエンＥの最大収縮投与量を動物にチャレンジ
させた。 プレ及びピーク換気圧読み間の変化Ｃｃｙｙ＊Ｈ，Ｏ）
について３匹の対照動物及び５匹の薬剤処置した動物に
対して平均値を求めた。次の式から抑制百分率を計算し
た翼 対照動物 種々の薬剤濃度を試験した際、各濃度での抑制百分率を
対数濃度（横座標）対抑制百分率（縦座標）としてプロ
ットし、線回帰分析からＩＣｗを測定した。 エアロゾルの半減期（ｔ”４）を測定するために、上記
の如くして動物を準備したが、但しエアロゾ″″　５３
　− ル算出及びロイコトリエンＥチャレンジ間の時間を変え
１こ。全ての化合物をロイコトリエン誘発された気管支
狭窄ｔｌ−８０係抑制するために必要な製産で投与した
。時間（横座標）対対数係抑制（縦座４＃ｔｔ　）のプ
ロットから生物学的半減期を計算した。 本発明の化合物を上記の試験に用いた際に得られた結果
を第！表に示す。 −５４− ｄ）トロンボキサンＡ２シンターゼ（ＴＸＡ、　Ｓｙｎ
、　）の抑制 ＴＸＡ、Ｓｙｎ、活性を、酵紫源としてヒトの血小板か
らの顆粒体Ｃｍ、ｉｃｒｏｓｏｍａＬ　）フラクショ”
／に用いて％１４Ｃ−プロスタグランソンエンドパーオ
キシド（ＰＧＨ，”）の１４Ｃ−トロンがキサンＡ。 （ＴＸＡ、）への転化に従って測定する。水性培養媒質
中においては、ＴＸＡ、は容易にＴＸＢ。 に分解する。Ｔ　Ｘ　Ａ　、　Ｓ　ｙ　ｎの量をアッセ
イの条件下でほぼ８０〜９０チの基質、ＰＧＨ，が調節
管中で生成物に転化されるように調節する。１’Ｃ−Ｐ
ＧＨ，を製造するために、１４　に’　−、ｌ、ｌ　（
１４（：’−アラキドン［，５０〜６０　ｍ　Ｃ４７ｍ
Ｍ　）を羊の精液小胞腺顆粒体と共に３７℃でＬ５分間
培養シ１次に１４Ｃ−ＰＧＨ，をジエチルエーテルで抽
出し、セファデックス（Ｓｇｐｈａｄｇｚ）　ＬＨ２０
ｉたはケイ酸のカラムで梢製し、そしてアセトン中に−
５６− −５５− て−７０℃で貯蔵した。培養は次の如くして行った。坂
路基質濃度１０　μＭｃ　〜３０，０００　ｃｐｒｎ）
を生じるために十分な１４Ｃ−ｐＱＨ＠　ｋ培養管に加
え１次にアセトンを窒素下で除去した。この管を水浴中
に入れ１次に氷冷したリン酸塩緩衝した塩水２１５μノ
、エタノール（対照）１０μ！またはエタノール中の試
験架剤及び顆粒体懸濁液２５μｌを可能な限り速かに混
合しながら加えた。 この管を２２℃で２分間培養し、反応を止め１次に放射
性の生成物及び未転化のＰＧＨ，を抽出し。 そして博Ｊ−クロマトグラフィーによって分析した。 ”Ｃ−ＰＧＨ，の生成物への転化ｔ’ｒ薄層クロマトグ
ラフィーによる分析として用いた。１４（、’−ＰＧＢ
、の生成物への転化量をＴＸＡ、シンターゼ活性の尺度
として用いた。抑制剤を１００μＭの敢終一度で最初に
試験した。 ｇ）モルモットの回腸におけるアセチルコリン−５７− 誘発された狭窄（ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）の拮抗作
展 プリン抑制活性を酸素飽和したタイロード（Ｔｙｒｏｄ
β）浴液の３７℃浴に懸濁させたモルモットの回腸の分
節（ｓｔｔｇｍｔｔｎｔ）について測定した。 ４分間隔て回腸をピーク収縮を生じるために十分な時間
ｓ、　ｏ　ｘ　１ｏ−’　Ｍアセチルコリンにチャレン
ジさせ、新しいタイロード溶液で洗浄した。アセチルコ
リンに対するＭ織反応は、安定した鎌、回腸を標準コリ
ン抑制アトロビン緩衝剤でアセチルコリンに再チャレン
ジさせる前に１分間予備処置し、収縮を記録し組織をタ
イロード溶液で洗浄した。アセチルコリン反応が最大に
抑制されるまでアトロビン緩衝剤の増加する濃度を与え
た。アトロビンに対するＩＣηにｉ１×１０−ａＭであ
った。 試験薬剤に対するＩＣｗｆ：同様の方法で測定した。 ｆ）モルモットの回腸におけるヒスタミン−誘発された
狭窄の拮抗作用 酸素飽和したタイロード溶液の３７℃浴に懸濁させたモ
ルモットの回腸の分節について抗ヒスタミン活性を測定
した。４分間隔て回腸をピーク収縮を生じるために十分
な時間Ｉ　Ｘ　１０−’　Ｍヒスタミンにチャレンジさ
せ１次に新しいタイロード溶液で洗浄した。ヒスタミン
に対する組織反応が安定化した後１回腸をヒスタミンに
再チャレンジさせる１分前に標準抗ヒスタミン化合物、
ピリルアミンマレ４７１段塩で予備処理し、収縮を記録
し。 組織をタイロード溶液で洗浄した。ヒスタミン反応が最
大に抑制されるまでピリルアミンマレインＧＪ　Ｊｔａ
の増加する濃度を与えた。この試験系におけるピリルア
ミンマレイン酸塩に対する１１Ｃ１ｌｏは１ｘ　１ｏ−
＠　Ｍであった。試験系剤に対するＩＣ５Ｏを同様の方
法で測定した。 ｇ）モルモットにおける血小板活性因子ＣＰＡＦ）及び
ヒスタミン−誘発された気管支狭窄体重３００〜４５０
Ｉの自然に呼吸している雄モルモットヲアゴニス）　Ｃ
ａｇｏｎｉｓｔ）にチャレンジさせる２時間前に試験薬
剤または対称賦形剤で経口的に処置した。この動物を腹
腔内的にウレタン（２９７ｋｇ）で麻酔し、頂静脈及び
気管にカニユーレを挿入した。投与２時間後にｆｆｈ物
をスクシニルコリア、　（１，２＋ｎ）７ｋｇ、　　ｉ
、ｖ、　）で麻痺させ。 動ｖｌＪを４０呼吸／分及び呼吸気２５　ｃｃで機械的
に呼吸させた。プロプラノール（０，１ｔｎｇ　／　ｋ
ｇ、ｉ。 υ、）を投与し、その５分後、動物を血小板活性因子の
狭窄投梨量（１０μ察／ｋｇ、　ｉ、ν、）またはヒス
タミンニｊ原酸塩（２０μｉ／ｋｙ、　　ｉ、υ、）に
チャンジさせた。プレ及びビーク換気圧読み間の変化（
硼＃、０）について３匹の対照動物及び５匹の栄剤処叙
した動物に対して半均値を求めた。 次の式から抑制百分率を計真したｇ −６０一 対照動物一粟剤処置動物 対照動物 体重２００〜２５０Ｉの動物から分離したモルモットの
回）腸の分節１〜１．５歯を１０”　Ｍアトロビン緩衝
剤を酸塩及び１０−’　Ｍピリルアミンマレイン酸塩と
共にタイロード浴液１０ｍを含む器管浴に懸濁させた。 この浴１ｒ：３７℃に保持し、９５％０゜及び５％Ｃ０
１ｌの混合物で通気した。ｌｏ〜ａ。 ｒｒｔＭ間の４度で回腸の等長収縮をＫＣＥによって誘
発させた。この収縮は２相からなり、最初の初期収縮（
相部分）２次いでより強くなく但しょシ長い収縮（緊張
相）への弛緩を伴う。試験薬剤の濃度を変えることによ
りＫＣｌ−チャレンジ前３分間回１７１６を培養した。 ＫＣＬ−誘発された収縮の位相５ｏｑ６＆び累張部分を
抑制する薬剤績度を測−６１− 定した（ＩＣｌｌｏ）。 ラットの抗血清（反応体抗血清）を含むＩσＥを次の方
法に従って製造した。正常な雄スプラダーダウレイ（Ｓ
ｐｒａｇｕｓ−Ｄａｗｌ　ｓｙ）ラット（１５０〜２０
０．９　）　ｆｆ　１００μｇ卵アルブミンを含むがル
デテラ（Ｂｏｒｄｇｔｅｌｌａ）　’Ｅ￥日咳ワクテｙ
　Ｏ，５ｍｌ（２００μ／コ）の腹腔内注射によって免
疫した。 １６日自圧ニツ７パストロンＶルス・プラシイリエｙ　
シス（Ｎ１ｐｏｓｔｒｏｎａｙｌｖ、ｓ　ｂｒａｇｉｌ
ｉａｎｓｉｓ）（３００幼虫／　ｏｌｙｄ　）を皮下的
に投与し、２１日１に卵アルブミン１０μｓを通常塩水
Ｑ、　５　ｍｌとして腹腔内に投与し７た。３０日自圧
心臓穿刺によって血液を捕果し、血清を遠心分離し、５
℃で１夜冷陳した。この血清を２４時間の感作期間（後
記参照）後、受動的皮膚アナフラキシー試験（ｐａｓａ
ｉｖｔｒ　ｃｕｔａｎｇｏｕｓ　ａｎａｐｈｙｌｔｔｅ
ｉａ　ｔｔｔｓｔ）を用いて、抗体活性に対して分析し
た。ＰＣＡ試験に対してこれらの血清のみを用い、この
ものは平均膨疹１１径３ｉ＋ｍｔたはそれ以上を生じ１
次いで通常塩水中の血清の１１５０希釈剤０．０５　ｒ
ｔｒｌを皮肉注射した。この血清をプールし、被検体に
分割し、便用するまで冷凍した。抗血清の反応体性質を
５６℃で４時間加熱後観察した不活性化によって立証し
た。これを更にラットの抗ＩＱＢ、抗１（ＩＧ−抗ＩＱ
Ａ及びＩＯＭにより１晦糟内において血清を培養するこ
とによって確認した。これらの試料を２０℃で１時間、
４℃で１６時間培養した後、遠心分離し。 上澄液をＰＣＡ試験における活性に対して分析した。抗
ＩＱＥを含む培養液による上澄液のみが不活性であった
。 ２　動物の処置 受動的皮下アナフラキシー（ＰＣＡ’）試験金体１ｘ９
ｏ〜２２０ｇの雄スプラダーダウレイラットについて、
　Ｊ、Ｇｏｏｓｇ及びＡ、　Ｍ、　Ｊ、　Ｎ。 Ｈｒａｉｒ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ　　１　６　　ｍ
　　？　　４　９　　（１９６９）に記載の方法と同様
にして行った。塩水中の血清の１ｉ５１２希釈液を製造
し、この血清のタイター（ｔｉｔｅｒ）の２つの被検体
（０，０５＋ｉｊ）を動物の背の削った皮ふに皮肉的に
注射した（抗体のこの倉けはソ平均７闘の直径膨疹を生
じた）。２４時間の感作４０」間抜、卵アルブミン８１
＋ｖ及びエバンス・グルー染料５ｑの水ｋｉ液１　ｍｌ
を谷ラットの尾静脈を介して静脈内に投与した。４０分
後２ｗｈ物をを椎脱臼（ｓｇｒｒｉｃａｌ　ｄｉｓｌｏ
ｃａｔｉｏｎ）によって殺し、実験のために背の皮ふを
除去した。各彫疹の長い及び短い軸をノギスで測定し、
各反応に対して平均直使を得た。試験化合物を抗原とし
て同時に静脈内投与するか、或いは５，１Ｏ１２０゜６
４　− ３０もしくは６０分の予備処置時間で一口的に投与した
。静脈同投与のために、楽剤を適当な濃度でヅメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に浴解し。 動物体ポ１００Ｉ当りＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ溶液０．１　ｒａ
ｔが投与され得るようにした。ｉ口投与のために、架剤
を適当な一度で水性懸濁賦形剤ＣＯ，１５ＭＮａＣ１、
カルボキシメチルセルロース０５％；ツウイーン（１’
ｗｅｅｎ）　８０　０．４％及びベンツルアルコール０
．９係を含む〕として製造し１体重１００Ｎ当シ懸濁液
０．５ばが投与され得るようにした。−口約ＩＤｗを測
定するために、対数的壁間粱剤投楽世をピーク活性時に
投与した。この処置を各々５匹の対照及び処置動物群に
行った。試験結果の統計的分析をスチューデントＣＰ；
ｔｓｄｍｎｔ）ｒ　ｔ　Ｊ試験として行つｆｃ、ＩＤｍ
はＪ、Ｂｇｒｋｓｏｎ、　Ｊ、　　Ａｙｎ。 ５ｔａｔ、　　Ａｔｒｏｃ、　　４且、５６５（１９５
Ｂ）に起部の方法によって計算した。 ６５− ｊ）試験室内５Ｒ８−Ａ拮抗作用 Ｏｒａｎｇｅ　ｓｔ　ａｔ、　、　Ａｄｖ、Ｉｔｗｍｂ
ｎｏｌ、　、　１９６９゜１０．１０５に記載されてい
る方法の裳法を用いて１モルモットの回腸について／？
イオアツセーにより５Ｒ８−Ａを飼足した。雄のモルモ
ット（１７５〜２００ｇ）から得られた回腸の分節１．
５αを１「６Ｍアトロピン４ｖＬ敵塩及び１０”Ａ４ピ
リルアミンマレインｈズ塩と共にタイロード浴液を含む
器官浴に血潮させた。この浴を３７℃に保持し、酸素９
５％及びニー化炭素５％の混合物で飽和させた。回腸を
ストレイン・ｒ−ジ・トランスデユーサＣ５ｔｒａｉｎ
　ｇａｒｂｇｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃｇｒ）に結び１等張
的収縮をストリップ・チャート・レコーダー（ｓｔｒｉ
ｐ　ｃｈａｒｔ　ｒｅｃｏｒｄｅｒ）によって記録した
。静止張力ｏ、ｓＩＩを／ＪＦ＋え、この組織を１時間
平衡させた。 この試験に用いた５Ｒ８−Ａは、卵アルブミンで活性的
に敏感にしたモルモットから切断した肺断片を試験管内
でチャレンツすることによって得た。動物をチャレンジ
させる２８〜４５日前に。 塩水中の抗原（１０１ｎｙ／ｍｌのｌ　ｍｅ　）の腹腔
内注射によって卵アルブミンに対して敏感にした。試験
管内チャレンジはまずタイロード溶液中にて５分間３７
℃で肺組織（４０■／　ｍｌ　）を予備培養し、この断
片に卵アルブミン（４０１／　／　ｍｅの最終濃度）を
加え、１０分間チャレンジ後、ワットマン（Ｗｈａｔｍ
ａｎ）　Ａ　Ｉフィルターペーパーで濾過して。 肺組織から；５Ｒ８−Ａを含む培地を分離した。Ｐ液中
の５Ｒ８−Ａの濃度を、バイオアッセイ系において誘発
した収縮の大きさを比較することにより、上澄液の与え
られた容量とヒスタミンの種々な譲度によって得られた
収縮とによって較正した。 ５Ｒ８−Ａの一単位はヒスタミン５ｎｇとして同様な収
縮を与える址に相当する。標準化した後。 Ｓ　７？　Ｓ　−Ａを更に使用するために一８０℃で小
さな鄭分似本として貯蔵した。５Ｒ８−Ａによって誘発
された収祿はタイロードｍ液で組織を洗浄する５分前ま
で進行した。５Ｒ８−Ａ拮抗作用は、最大反応を有する
５Ｒ８−Ａの績厚物の添加３０秒前に条剤で回腸を予備
処〔ｋし、架剤の存在下にあ・いて誘発された収縮の大
きさを測定し、次に回腸ンタイロードＭ液で洗浄するこ
とによって測定される。この同様な系において、対照抑
制剤化合物、７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロ
ポキシクー４−オキソ−８−プロピル−４Ｂ−１−ベン
ゾビラン−２−カル？ン酸に対するＩＣ１，ｏは３　Ｘ
　１０−’　Ｍ　テアツｆｔ。 試験方法＜ｃｉ−ｉ）において本発明の化合物を用いた
除［侍られた結果全第１表にボす。 −６８− （１）化合物Ａ　　＃−［４−（ＩＢ−イミダゾール−
１−イル）ブチル］−２−（１−メチルエチル）−１１
−オキソ−１１Ｂ−ピリド（２１ｘ−ｂ］キナゾリン−
８−カルボキシアミド（２）化合物Ｂ　　２−（１−メ
チルエチル）−Ｎ−［４−（３−ピリジル〕ブチル〕−
１１−オキンー１１Ｈ−ピリド［２，ｔ−６ｊキナゾリ
ン−８−カルボキシアミド （３）化合物Ｃ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−
（３−ピリジルへキシル〕−１１−オキソー１１Ｈ−ピ
リド［２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カルがキシアミド 死亡率の抑制 体重２０〜３０ｇの雄マウスに任意量の食物を与えた。 ラセミ２−［［２−（アセチルオキシ）−３−（オクタ
デシルオキシ）プロポキシ〕ヒト７０− −６９− ロキシホスフイニル〕オキシ］−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチ
ルエタンアミニウムヒドロキシド内部塩半水和物（ＰＡ
Ｆ）をエタノール中で１　ｖｑ　／　ｍｅの濃度に濃縮
した。実験時に、ＰＡＰを０．１％ＢＳＡ（牛血渭アル
ブミン）に希釈し、１０匹のマウスに賦形剤（ＢＳＡ）
または薬剤の投与１時間後に、０．１０〜／ｋＩＦの投
薬量で静脈内に投与した。　ＰＡＦで処置したマウスに
おける死亡が静脈内投与後３０分以内に起こった。少な
くとも８０％のマウスの死亡がＰＡＦのみによって達成
された。 試験物質として２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（６−
（３−ビリツル）ヘキシル〕−１１−オキソ−１１Ｂ−
ピリド（２１−６）キナゾリン−８−カルボキシアミド
を用いた場合、ＰＡＰ誘発ちれた死亡金子防した。１３
■／に９の計算された紬口ＩＤ５ｏ（抑制投薬量）がこ
の化合物で得られた。 ７１− 試鳥ｉ勿質として２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（６
−（ＩＢ−イミダゾール−１−イル）ヘキシル〕−１１
−オキソ−１１Ｂ−ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−
８−カルボキシアミドを用いた場合−ｘ７＋ｖ／ｋｇの
鋒口ＩＤｏが得られた。 Ｇ、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ、　Ｎａｔｕｒｅ　　１９４　、
９２７（１９６２）に記載の混濁度測定法を用いた。血
小板に富んだ血＝Ｊｉ（ＰＲＰ’）及び血小板の乏しい
血漿ＣＰＰＰ）ｋｏ、３８％クエン酸ナトリウム処理し
た血液から調製した。遠心分離の速度及び時間を異なる
糧によって変えた；人間１１６０ｇで２０分間、犬＋１
６（ｌで１５分間１モルモット及びうさぎ＋　ｉａｏｇ
で１５分１由、連びにラット！２３０９で１０分間。凝
固をパイトン（Ｐａ１１ｔ６ｎ）二チャンネル・モジュ
ールまたはＡＴＰの解放が同時に１・１１１足される場
合には、クロノロダ・ルミアブリボメータ（Ｃｈｒｏｎ
ｏｌｏｇ　ｌｕｍｉａｇｇｒｇｇｏｒｎｇｔｅｒ）で監
視した。ＰＲＰ　Ｏ，４５ｍｌをクペットに加え。 ３７℃に予熱した。刺激剤（アラキト°ン酸またけ会成
血小板活性因子）を５０μノの容量で加えた芥他の試薬
はすべて５μ！で加えた。賦形剤を薬剤を含まぬ試料に
加えた。ＰＲＰ及びＰＰＰによって０〜１００チ光透過
をセットした。凝固剤添ノ用の５分後に、光透過の増加
チから凝固チを計算した。凝固の抑制のために、まず抑
制剤を加え、攪拌しながら１分間、血小板と共に予備培
養し、次に刺激剤を加えた。抑制チを試験化合物による
及び試販化合物なしの凝固係から計算した。 （１−凝固チ＋賦形剤） この試験方法において１本発明の化合物を用いて得られ
た結果を第１Ｉ１表に示す。 −７４− 十十十＋＋＋ ＋　　　　十＋　　　　＋＋十 −Ｌ６　　　　の　　　Ｎ　　　啼　　　哨（１）血小
板活性因子は２−［：［２−（アセチルオキシ’）−３
−（オクタデシルオキシ）プロポキシ〕ヒＦロキシホス
フイニル〕オキシ〕−Ｎ、Ｎ　、Ｎ−）リメチルエタン
アミニウムヒドロキシド内部塩半水和物である。 （２）　ＩＣ６ｏ〈１０μＭは←）によって示した。 ｍ　）Ｐ　Ａ　Ｆラジオリセプター結合セツセイＩｍ小
板に富んだ血漿をクエン酸塩処理した犬の血液の遠心分
離によって調製した。Ｑ、１５Ｍクエン酸でｐ１１値６
．５の酸性にし、１０００ｇで１０分間遠心分離し、血
小板のペレットヲ生じ、次にこのものをＥＤＴＡ−リン
酸塩緩衝した塩水（ＰＢＳ　’）に再懸濁させて洗浄し
、再び遠心分離した。洗浄した血小板内製物を０．１％
ＢＳＡ−ＰＢＳ５０μｌ尚り血小板２Ｘ１０’個に調節
した。 シリコーン油（比重１．０２３　）　５０μ！を含む：
Ａ’ｆｊｋ　４００１のマイクロフユージ（ｒｒｔｉｃ
ｒｏｆｕｇｇ）に緩働剤、ＰＡＦ標準もしくは同様なも
の、或いは抽出物をカロえて１５０μｌの水性容量にし
た。 ”Ｈ−ＰＡＦＣ１０，０００ｃｐｒｎ％４５Ｃ４７ｍＭ
）５０μｌ１次に犬の血小板２Ｘ１０”個を加えた。 混合し、室温で１０分間培養し、そして１分間遠心分Ｍ
１１．（８０００ｇ）ｔ、た後、ペレットを管の尖端を
クリップして除去し、血小板を５０９６メタノール２０
０μ！で溶解させ、アクアゾル１０ｍ＋／中で割数した
。５０〜２５００　ｐ　ｒｔｌ管の曲線が培養の１０分
以内に得られ、これはＰＡＦ及こトその同族体に対する
生物学的活性によって高度の特異性及び相関を立証する
ものである。 試験物質として２−（１−メチルエチル）−Ｎ−４４−
（３−ピリシェル）ブチルクー１１−オキソ−１１Ｂ−
ピリド［２，１−ｂ１キナゾリン−８−カルがキシアミ
ドを用いた場合、０．４５（μＭ）のＩＣｖが得られた
。 試験物質として２−（ｌ−メチルエチル）−Ｎ−［６−
（３−ピリジニル）ヘキシル］−１１−オキソ−１１Ｈ
−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−８−カルヴキシア
ミドをハ」いた場合、１．０（μＭ）のＩＣ１，ｏが得
られた。 本発明の実施に際して、投与する式夏の化合物またはそ
の塩の投薬量及び投与回数は、投与する式■の付定な化
合物またはその塩の効力及び活性の持続、投与径路並び
に症状の重さ、処置する呻乳動物の年齢等に依存するで
あろう。本発明の実施に除して１更用する式Ｉの化合物
またはその塩の投薬量は１回または分割した投薬量とし
て約１００〜約１５０θ〜／日の軛囲である。 式■の化合物またはその塩、或いは式Ｉの化合物またに
その」塩の治療的に有効散を含んでなる調判りは肖該分
野においてよく知られた方法によつ″″　７　′８　″
″ ｆ投与することができる。かくして１式Ｉの化合物また
はその垣を単独で、或いは他の架剤例えば抗ヒスタミン
剤、メディエータ解放抑制剤、メチルキサジチン、β、
アゴニストまたは抗喘息ステロイド例えばプレドニソン
及びプレドニソロンと共に咄ロ的、非−ロ的、肛門部ま
たは吸入法例えばエアロゾル、微粉砕した粉末または噴
霧浴液の形態で投与することができる。経口投与に対し
ては１本化合物を例えばメルク、澱粉、ラクトースまた
は他の不活性成分、即ち製剤上許容し得る担体との混合
物として錠剤、カプセル剤の形態で。 或いは例えば糖もしくは他の甘味剤、風味剤１着色剤、
糊料及び他の普通の製薬学的賦形剤との配合物として水
浴液、懸濁液、エリキシルまたは水性アルコール性酊液
の形態で投与することができる。非縫口投与するために
１本化合物を例えば水性もしくは落花生油浴数の如１！
藩液または懸濁液、７９− 或いはこの投与方法には普通の賦形剤及び担体を用いた
Ｗｉｔ　濁ｎｙとして投与することができる。エアロゾ
ルとして投与するために１本化合物を適当々舶桑学的に
許否し得る浴媒、例えばエチルアルコールまたは水或い
は混’４Ｘｌｉ性Ｍ癌の混合物に溶解し、セしてル゛蹟
１１−ヒ許ネメし得る噴射基剤と混合することができる
。かかるエアロゾル糾ｆ・ゾ、物を、加圧されたホ［］
成９勿を放出するために適当なエアロゾルパルプを倫え
た加圧容器として、１史用するために包装する。好捷し
くにエアロゾルパルプは耐吋パルプ。 即ち活性化放出の除に、エアロゾル組成物のあらかじめ
決められた有効投檗量を放出するバルブである。 」す下の実Ｍｔ＋例は本発明をｋに睦明するものである
。付記せぬ畝り１部ｔますべて生鮭部であり、搗ＭＩ　
ＩＩ：ｒすべでセラ氏＋＋である。 実施例１ ２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１ツメチ
ルホルムアミド２００ｍ１中の２−（１−メチルエチル
）−１１−オキソ−１ｘＨ−ピリド［２，１−ｂ１キナ
ゾリン−８−カルボン酸５０．９．３−［（３−ピリジ
ノ）プロピル］ブロマイド臭化水素散塙５．２ｇ及び炭
酸カリウム５．２ｇの混合物を７０℃の浴温に４５分間
加熱した。この反応混Ｂ物を水（１００ｉＪ）及びジク
ロロメタン（１００ｉＪ）間に分配させ、水層をジクロ
ロメタン３Ｘ１００ｍ／で抽出した。合液した抽出液を
１０％水酸化す）　ＩＪウム１００１及び水で洗浄し。 炭酸カリウム上で乾燥し、　７Ａ発させて油６．３１１
が僧られ、このものをシリカゲル上で分取型液体クロマ
トグラフィーにより、３１１酢酸エチル−へキサンで浴
１１頭して絹製した。橙色油４．６ｇを含む大部分のフ
ラクションを酢酸エチルーヘキサンから結晶させ、融点
１０８〜１０９℃の２−（１−メチルエチル）−１１−
オキソ−ｘｌ−ｆｉ−ピリド［２，１−ｂ１キナゾリン
−８−カルボン酸３−（３−ピリツル）プロピルエステ
ル２．７ＩＩ（３８ｑ６）を得た。 塩酸塩が水性イソプロ・ぞノール−エーテルカラ得られ
、２２６〜２２７℃で浴融した。 実施例２ に法化チオニル４００　ｍｅ中の２−（ｌ−メチルエチ
ル）−１１−オキソ−１ＩＢ−ピリド〔２，１−ｂ〕ギ
ナゾリンー８−カルボン酸２０．８４　ｇの−８２− 混合物を完全な溶液が生じるまで還流下で加熱した。塩
化チオニルを減圧下で除去し、残渣をトルエン４Ｘ１０
０ｒＡｌと共に蒸留し、そして蒸発させた。残渣をトル
エンに溶解し、２−（３−ピリジル）エタンアミン９．
　ＯＯ，９で処理し、この溶液を還流下で６時間加熱し
た。得られた混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン及
び広間に分配した。 有機相を信酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ残渣を
塩酸で酸性にした。エタノールから結晶させ、融点２８
３〜２９２℃のＮ−［２−（ａ−ピリジル）−エチル］
−２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１ｌＢ−
ピリド［２，ｔ−ｂ）キナゾリン−８−カルがキシアミ
ド１１．５１１を得た。エタノール−エーテルから再結
晶し、融点２９３〜２９６℃の生成物ｚ７５１ｃＢ９６
’）が得られた。 実施例３ −８３　− ）Ｊ−［６−（３−ピリツル）へキシル〕−２−’：’
ｉ　ｓジメチルホルムアミド１００　ｒｕｅ中の２−（
１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｒ−ビリド［
２，ｔ−ｂ〕キナゾリン−８−カルボン［１６，１５，
９，ジフェニルホスホリルアヅド１５．７５．！７及び
６−（３−ピリツル）ヘキサンアミン１０．２．９の氷
冷した懸濁液にトリエチルアミン８．０　ｍｌを加えた
。この反応混合物を０℃に２時１１１１保持し、室温に
１夜ツノ１ｊ温した。得られた透明な黄色溶液會水及び
５Ａｉ水「富化ナトリウム溶成で希釈し、ジクロロメタ
ンａｘａｏｏｇで抽出した。 合液した有機層を炭７１カリウム上で乾燥し、蒸発させ
黄色の牛固体が得られ、このものを酢酸エチル−ヘキサ
ンから８ｉ＋Ｖ晶させ融点９４〜９６℃のノＶ−［６−
（３−ピリツル）ヘキシル〕−２−（ｌ−メチルエチル
）−１１−オキソ−１１Ｂ−ピリド−〔２，１−ｂ〕キ
ナゾリン−８−カルがキシアミド２１．２２　ｇ（８４
％）を得た。再結晶により融点１００〜１０３℃の生成
物を得た。二塩酸塩に転化し１．シＩ！点２３０〜２３
６°Ｃ（分解）の生成物２２．１２．９が傅られ、この
物をエタノール−エーテルから再結晶し％融点２３４〜
２４０℃（分解）の生頃物２１．　（１５ｇを得た。 実施例４ ツメチルホルムアミド１５ｍ１中のシアノメチル２−（
１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｂ−ピリド［
２，１−ｂ］キナゾリン−８−カルがキシレート１．３
０　ｇ及び＜ＩＢ−イミダゾール−１−イル）ブタンア
ミン１．２０　ｇの浴液を浴温３５℃で１８時間・］做
拌した。この反応混付物を水で希釈し、粗製の沈澱物を
アットニトリルかう再結晶し、融点１６５〜１６７℃の
＃−［４−（ＩＢ−イミダゾール−１−イル）ブチル〕
−２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−
ピリド［、ｔ−ｂ）キナゾリン−８−カルボキシアミド
１．４１１１（８５％）が得られた。 実施例５〜４８ 実施例１１３Ｆたけ４に述べた方法により、式１　（Ｃ
）のピリド［２，ｘ−ｂ］キナゾリン−８−カルがン酸
肪導体を製造した。 −８６＝ −８８６− ２５９−２６１Ａ　ｔ　ＯＨＣ２ａ＃２ａＮ４Ｑｔ　・
２ＨＣ１１５８−１５９ＣＣｌ４Ｃｌ２−Ｈｅ　　　　
　Ｃ，、Ｈ，八０２１５６−１５９．　　Ｃｌ４Ｃ１，
−Ｈｅｘ　　　　　Ｃ，、Ｒ２戒ｏ２ｓ９０ １６９−１７１　　ＣＣＨ２Ｃｌ２−Ｈｅ　　　　Ｃ，
ＩＩ、、Ｎ４ｏ２Ｓ２６５−２６７　　ＥｔＯＨＣ，２
Ｂ、、Ｎ、０２．２ＨＣ１。 ０．５８Ｈ２０ ２６１−２６３ＥｔＯＨ−Ｅｔ、ＯＣ，、Ｉｉ、、ＮＳ
Ｏ，，２Ｈｃ１２３２−２３４　　ＥｔＯＨｃｔ、痴人
０．・２ＥＣ１２８９−２９０ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０　　
　　　Ｃ２，Ｈ，２７ＶＩＯ２−２ＨＣ１８８− Ｃ７５１７２−１７３ＴＨＦ−Ｈｅｗ　　　　　Ｃ２，
Ｈ２２７ｖ４０３Ｃ８１２５３−２５５ＥｔＯＨ−Ｅｔ
２０　　　　　Ｃ，、Ｈ，，６Ｎ４０３．２ＨＣ１−０
，６６Ｈ２０ Ｃ５３１７９−１８３１Ｐｒｏｈ−Ｃ１ｉ、Ｃ１２−Ｃ
，２Ｈ２ｏ１％Ｉ４０２ｈｘ Ｃｓｏ　　１９７−１９９　　ｃＩｉＩＣｌ、、−ＣＨ
３ＣＮ　　　Ｃ２２Ｈ，、ＢｒＮ、０２Ｃ１１２４４１
ＭＦ−Ｈ，ＯＣ２２１１，ｏ７ｖ４０２％ＨＣ４８１８
４−１８６ＣＨ，Ｃｌ２−ＣＢ、ＣＭ　　　Ｃ，、Ｈ２
２７ｖ４０３Ｃ２３１７５−１７８ＣＨ，Ｃ１２−ＣＨ
，ＣＭ　　　Ｃ２，Ｈ，、ＣｌＮ４０２Ｃ５３１８８−
１８９，５ＣＨ２Ｃｌ２−Ｃ１１，ＣＮ　　Ｃ，４Ｈ２
八〇２８９− ２６　　（ＣＢ、）、Ｃ＃−Ｈ−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）
２．−１Ｃ）Ｂ１ ２？　　（Ｃ垢、ＣＢ−Ｈ−Ｃ−ＮＨ−（ＣＢ２）、−
１：）１ ２８（Ｃ帽Ｃｆ１−　　Ｈ−Ｃ−ＮＨ憔）２８Ｃ八１１ ３５　２４８−２５０　　ＣＨ，０Ｈ−Ｅｔ、ＯＣ２３
Ｒ２□Ｎ４０２．２ＨＣｌ９０− ＯＣＲ。 １１ Ｄ　　６４　　１７０−１７１　　ＣＨ，ＣＮ−ＣＨ，
ＯＨＣ２４Ｈ２八Ｏ２Ｄ　　６３　　１３２−１３４　
　ＣＨ３ＣＮ　　　　　　　Ｃ２６Ｂ、、Ｎ、０２Ｂ　
　５５　２０５−２０７　　ＣＢＣｌ３Ｃ２，Ｒ２３Ｎ
５０２０　３３　２０４−２０６　　ＥｔＯＨ−Ｅｔ、
ＯＣ２４Ｈ２八〇２Ｄ　　４３　２１１−２１２　　Ｄ
ＭＦ　　　　　　　　ｃ２４Ｉｉ２４Ｎ４０３Ｄ　　５
８　３２０−３２２　　ＤＭＦ　　　　　　　　Ｃ，ｏ
Ｈ，、Ｎ６０３Ｃ３２２０２−２０４ＥｔＯＨ−に：ｔ
、ＯＣ，、Ｈ，，７ｖ０２．２ＨＣ１０５八〇 Ｃ４１２２６−２２８７１ｉｅＯＨ−ＣＢ、ＣＭ　　　
　Ｃ２Ｊｌ、、７Ｎ、、０２．２ＨＣｌ９１− Ｂ ９　　　２３５−２３９　　ＭｅＯＨ−Ｅｔ２０　　　
　　Ｃ，、Ｒ２，Ｎ、０２・２ＨＣ１２１９ｓ−９６Ｅ
ｔＯＡＣ−Ｈｅｗ　　　　　Ｃ，６Ｈ，、Ｎ４０２７ｔ
　　　１４０−１４１．５　　ＣＨ３ＣＮ　　　　　　
　　Ｃ，、Ｈ，２反０２Ｃ！６Ｂ２９”３０２　Ｓ ｓ８　　２ｓ３−２５７　　　ＥｔＯＨ、Ｃ２３Ｈ２，
ＣｌＮ４０２・０．５Ｈｄｅｃ。 ５ｓ　　　２５３−２５７　　Ｅ’ｔＯＨＣ，６Ｂ、、
Ｎ４０２・２Ｈｃｌｄｅｃ。 ９２− 実施例４９ ２−（ｌ−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピ
リド［２１１−ｂ）キナゾリン−８−カルがン酸４−　
（３−ピリジニル）ブチルエステルのツメチルホルムア
ミド１２−中の２−（ｌ−メチルエチル）−１１−オキ
ソ−１１Ｂ−ビリソド（２，１ｂ）キナゾリン−８−カ
ルがン酸０．７０ｆ、４−（３−ピリジニル）ブチルク
ロライド０．５０ｒ、　　ヨードカリウム０．４　Ｏｆ
及び炭酸カリウム０．３９　ｆの懸濁液を浴温５０℃で
一晩中攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、水で洗浄し、乾燥して（炭酸カリウム）、濃縮した。 残渣をシリカｒルア５ｆ上で、酢酸エチルによって溶離
してクロマトグラフィーにかけ、黄色固体０、４６　Ｆ
が得られ、このものを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
させ、融点９５〜９６℃の生成物０、３３　ｆ　（３２
％）を得た。 実施例５０ ３−［４−［［（２，ａ−ツメチル−１１−オキソ−１
１Ｈ−ピリド［：、３．１−ｂ］キナゾリン−８−イル
）カルボニル〕アミン〕ブチル〕−１−２，３−ツメチ
ル−１１−オキソ−Ｎ−〔４−（３−ピリジニル）ブチ
ル〕−１１Ｈ−ピリド［２，ｔ−６］キナゾリン−８−
カルボキシアミド２．２２及びヨードメタン１０ｍ１の
混合物を３日間アルゴン下にて室温で攪拌した。橙色ゴ
ムが過剰のヨードメタンの除去後に得られ、このものを
メタノールから結晶させ融点１２９℃（分解）の橙色結
晶２．３　Ｆ　（７７，２％）を得た。 実施例５１ ２−［：３−（３−ビリノル）プロピル］　−１Ｈ−合
計？　６．４　Ｆの３−（３−ビリツル）７″ロビルブ
ロマイド塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル
間に分配させた。エーテル層を炭酸カリウム上で乾燥し
、カリウムフタルイミド６０．　Ｏｆを含むツメチルホ
ルムアミド２５０ｔｎ！で希釈し、浴温をエーテルが蒸
溜する様に徐々に上昇させた。 浴温を最終的に一夜１３０℃に保持し、更にカリウムフ
タルイミド２４．　Ｏｆを加え加熱を１８時間続けた。 生じた混合物をエーテル及び水閘に分配させた：エーテ
ル層を炭酸カリウム上で乾燥しそして蒸溜させて固体が
えられ、この物をソクロロメタンーヘキサンから結晶さ
せ、融点８８〜８９℃の２−（３−（３−ビリツル）プ
ロピル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｂ）−フ
ォノ２２、　Ｏｆ　（３０％）が得られた。分析試料が
ノクロロメタンーヘキサンから得られ、このものは８９
〜９１℃で溶融した。 ９５一 実施例５２ ２−（３−（３−ピリジル）プロピル〕−５Ｈ−イノイ
ンドール−ｘ、ａ（ｚＨ）−フォノ１１．３２及びヒド
ラジン永和物１０．１　ｆの混合物をエタノール２０〇
−中で６時間還流させ、次いで冷却し、そして沢過した
。このν液を濃縮し、残渣を蒸溜し、沸点８４〜８６°
（：：１０．３５鶴の３−ピリソンプロノ４ンアミ７４
．７７　？　（７０％）を得た。 実施例５３ 氷及び水ｌｌ中の３−（３−ビリツル）プロぎルプロマ
イド塩酸塩１０４０ｒの攪拌された溶液をエーテル２１
で層にし、５Ｍ水酸化カリウム溶液を徐々に添加して、
ｐＨ１に中和した。温度を氷の一部づ＼添加によって中
和中θ℃に保持した。 層を分離し水相をエーテル２×２１で抽出シフ、合９６
− 液したエーテル層を硫酸す）　ＩＪウム上で短時間乾燥
し、３０℃で減圧下にて濃縮し、３−（３−ビリツル）
プロピルブロマイドの遊１［Ｊ［基７　ｅ　ｏ　ｔを得
た。 上記の粗製の生成物をエタノール３１に溶解し、水２１
中のシアン化カリウム３６１ｆの溶液を全て一度に加え
た。生じた混合物を還流下で８時間加熱し、冷却し、濃
縮して過剰量のエタノールを除去した。水性残渣を塩化
す）　ＩＪウムで飽和し、ノクロロメタン４×１！で抽
出した。合液した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させ、黒色油３８５ｆを得た。蒸留
により沸点１１０〜１１５℃／　０．３　ｗｘの３−ピ
リノンブタンニトリル３３５ｆ（６３％）を得た。 実施例５４ ラネーコバルト２０ｆ上で水素圧１０００　ｐｓｉ及び
１００℃の温度で２，５時間、メタノール８５０ｍｔ及
びトリエチルアミン２０−に溶解した３−ビリノンブタ
ンニトリル７８．６　ｆの水素添加によって３−ピリノ
ンブタンアミンを得た。沖過及び濃縮後に得られた残渣
を蒸留し、沸点１１８〜１２０℃／　１　ｍｌの３−ビ
リノンブタンアミン６９８２（８６％）を得た。この生
成物を更に二塩酸塩として同定し、このものをエタノー
ル−エーテルから結晶させた、融点１３３〜１３４℃。 実施例５５ エタノール２０〇−中のナトリウム９．２１から製造し
たナトリウムエチレートの溶液に、エタノール３〇−中
のマロン酸ゾエチル３２．　Ｏｆ及び３−（３−ビリツ
ル）プロピルブロマイドの臭化水素酸塩５６０２を加え
た。得られた混合物を還流下で１時間加熱し、冷却し、
そして濃縮した。 残渣をエーテルと共に砕解し、エーテルを蒸発させて粗
製の生成物５３．２　ｆが得られ、このものをシリカゲ
ル上で分取型液体クロマトグラフィーにより、１：１酢
酸エチル−ヘキサンで溶離して精製し、マロン酸エステ
ル３６Ｆ（６５％）を得た。 この物質を２０％塩酸２００−に溶解し、還流下で一夜
加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をイソプロノぐ
ノールから結晶させ、融点１４４〜１４６℃の３−ビリ
ノン吉草酸の塩酸塩１７．７　？（４１％）を得た。 実施例５６ ３−ピリジンヘキサンアミンに対する下記の如くして、
３−ビリノン吉草酸の酸塩化物と水酸化アンモニウムと
の反応によシ３−ピリジンバレルアミドを製造した。３
−ビリノン吉草酸の酸塩化物から、融点７２〜７５℃の
３−一すソンパレル９９− アミド８．８５　ｆ　（７０％）が得られた。分析試料
は酢酸エチル−ヘキサンから得た。融点７７〜７８℃。 実施例５７ ３−ピリジンヘキサンアミンに対する下記の如くして、
３−ビリソンパレルアミドのがラン還元により、３−ピ
リジンペンタンアミンを得た。３−ビリソンパレルアミ
ド７．７　Ｏｆから、沸点１ｏ。 〜１０８°Ｃ／　０．２　朋の３−ピリジンペンタンア
ミン５．６　ｆ　（８０％）が得られた。 実施例５８ ツメチルスルホキシド４００ｔｎ！中の４−（カルボキ
シ）ノチルトリフェニルホスホニウムプロマイド１５０
Ｆの懸濁液に鉱油中の水素化ナトリウムの５０％分散体
３３．６９を一部づつ加えた。浴１００− 泥を徐々に７５〜８５℃に上昇させ、混合物が暗赤色に
なった際に、３０分間この温度に保持した。 内部温度を１５〜１９℃に降下させ、その際にニコチン
アルデヒド３２．１　ｆを３分間にわたって加えた。反
応混合物を室温で３時間攪拌し、水１．５１で希釈し、
エーテル３　Ｘ　３００　ｍｌで洗浄した。 水層を塩酸で強酸性にし、ジクロロメタンで洗浄し、水
酸化す）　ＩＪウム溶液で塩基性にし、過剰量の酢酸エ
チルでｐＨ値５〜６に中和し、ジクロロメタン４　Ｘ　
３００　ｍｌで抽出した。合液した抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、最終的に６０℃の浴温で高真空下に
て蒸発させてツメチルスルホキシド及び酢酸を除去した
。残渣をアセトニトリル−ニーチルから再結晶し、６５
〜６７℃間で溶融する３種の生成物として二重結合異性
体の混合物３２．４１　？　（５０％）を得だ。 イソプロピルアルコール４５〇−中の上記オレフィン混
合物３２．４１Ｆの溶液を順次炭素に担持させたｌＯ％
ノセラジウム３．５？、４．Ｏｆ及び１．５２上で、合
計水素吸収が５１になるまで水素添加し−た。反応混合
物を濾過し、蒸発させ、融点１００〜１０５℃の３−ビ
リノンへキザノン酸３１．２５２（９５％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶［７、融点１０３〜１０
５℃の生成物を得た。 塩酸塩はイソプロパノ−ルーエーテルが得うれた、融点
１５４〜１５６°ｃ。 実施例５９ 環化チオニル４２ｍ１中の３−＆リソンヘキサノン酸１
４．１９　Ｆの溶液を室温で一夜攪拌した。この反応混
合物をトルエン各５０−と共に順次２回蒸発させ、残渣
を０〜５℃間に保持した濃水酸化アンモニウム４００−
に滴下した。生じた混合物を４時間にわたって室温に加
温し、水で希釈し、ジクロロメタン３Ｘ１５０ｄで抽出
した。合液した有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮
し、融点６４〜６５℃の３−ビリノンヘキサンアミド１
１．７５Ｆ（８３％）を得た。 実施例６０ 乾燥テトラヒドロフラン２５〇−中の３−ビリノンヘキ
サンアミド１６．２７　Ｆの氷冷した溶液にテトラヒド
ロフラン中のボランの１Ｍ溶液３００ｄを加えた。この
混合物を還流下で一夜加熱し、冷却し、水で反応を止め
、６Ｎ塩酸溶液で強酸性にした。この酸性溶液を一夜放
置し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメ
タン３×１５０ｍ／で抽出した。合液した有機層を炭酸
カリウム上で乾燥し、蒸発させ、残渣を蒸留し、沸点１
４０〜１５０℃１０２露の３−ピリジ／ヘキサンアミン
Ｉ　Ｏ，２０ｔ　（６８％）を得た。 １０３一 実施例６１ ３−ぎりジンブタンニトリルの合成に用いた方法に従い
、４−ピリジンブタンニトリルを製造した。３−（４−
ビリツル）プロピルプロマイＶの０（い工［７３：ＩＦ
−４、呟Ｓや、４ｏ〜１４、℃／２．０寵の４−ビリジ
ンブタンニトリル１９．３５２（５１％）を得た。 実施□例６２ ４−ぎりｓＺ／ブタンアミンの製造　　　　　　　□ト
リエチルアミン７、５１ｎｔを含むエタノール２’Ｏ０
−中の４−ぎりジンブタンニトリル３０．　Ｏｆの溶液
ｔラネーコパル）　７．５　ｆ上にて１００℃及び水素
圧１２０ＯＪ６ｓ　で水素添加した。濾過及び□濃縮後
に得られた粗製の生成物を蒸留し、沸点１０５〜１１２
℃７０．８　ｍの４−ピリノンプタンデミレ“９、７　
ｆ　（３１％）を得た。第二のプラクジョン　□゛１０
４− （１５，、Ｍ’、沸点１１２〜１２２°Ｃ）は薄層クロ
マトグラフィーによれば混合物からなり、このものを再
蒸留し、沸点９５〜９８°Ｃ７０，１５＋ｎの４＝ビリ
ソンブタンアミン４．１４ｔ（１５％）ヲ得た。生成物
を更に塩酸塩として同定した、融点１２４〜１２５°Ｃ
（エタノール−エーテル）。 実施例６３ ３−ビリノン吉草酸の製造に用いた方法に従い、４−ビ
リノン吉草酸を製造した。３−（４−ビリツル）７６０
ビルブロマイドの臭化水素酸［５６，Ｏｆから、融点１
９５〜２００℃の４−ビリノン吉草酸１０．４　ｆ　（
２４％）を得た。分析用試料はイングロパノールから得
られた、融点２００〜２０１°Ｃ０ 実施例６４ ４−ピリジンバレルアミドの製造 ３−ピリジンバレルアミドを製造する方法を用いて、４
−ピリジンバレルアミドを製造シた。４−ビリノン吉草
酸９．３　Ｏｆから、融点１２３〜１２５℃の生成物５
．３　ｆ　（６９％）を得た。分析用試料はテトラヒド
ロフラン−ヘキサンかう得うれた、融点１２６〜１２７
℃。 実施例６５ 上記の３−ビリノンヘキサンアミンに対して述べた如く
、アミド４−ピリジンバレルアミドのボラン還元によっ
て、４−ビリノンペンタンアミンヲ製造した。４−ビリ
ジツノ９レルアミド５．２　ｆ　カら、沸点１４０〜１
５０°０．　／　０．０７　ｍｍの４−ビリノンペンタ
ンアミンａ、　ｓ　ｙ　（７４％）が得られ、このもの
を更に精製せずに、Ｎ−（５−（４−ビリツル）ペンチ
ル）＝２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１
Ｂ−ピリド［２，ｔ−ｂ〕キナゾリン−８−カルボキシ
アミドの製造に用いた。 実施例６６ ２−（４−ビリツルチオ）エタンアミンニ臭化水無水エ
タノール２０〇−中の４−メルカプトビリノン３２．７
２　ｆ及び２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩６１．
　Ｏｆの溶液をアルゴン雰囲気下にて還流下で２時間加
熱した。冷却後、沈殿した生成物を捕集し、エタノール
で洗浄し、融点２５０〜２５４℃の粗製の２−（４−ビ
リツルチオ）エタンアミンニ臭化水素酸塩？　６．３　
ｔが得られた。 エタノール（ｔｓ００ｍ／）及び水（１５ｏｔｎＩりか
ら木炭処理によって再結晶し、融点２６５〜２６８℃の
２−（４−ビリツルチオ）エタンアミンニ臭化水素酸塩
６３．０９９　（６８％）を得た。 実施例６７ １０７− ４−（４−ピリジルチオ）２タンニトリルの製造無水ア
ルコール４〇−中の４−メルカプトビリノン１６．Ｏｆ
及び４−ブロモブチロニトリル２３、５４　ｒの懸濁液
をアルゴン雰囲気下にて還流下で２時間加熱した。冷却
した反応混合物をエーテル３０−で希釈し、固体を捕集
し、エタノール−エーテルから再結晶し、融点１５０〜
１５４°Ｃ（７）４−　（４−ピリツルチオ）ブタンニ
トリルの臭化水素酸塩２４．９　ｆ　（６７％）を得た
。４−（４−ピリジルチオ）ブタンニトリルの塩をソク
ロロメタン及び３Ｎ水酸化ナトリウム溶液に分配させ、
ソクロロメタン層の濃縮後に得られた残渣を蒸留し、沸
点１８５℃／　０．１　ｍの遊離塩基１６．１６９が得
られた。 実施例６８ テトラヒドロフラン中のＩＭポラン２８０ｍ中１０８− の４−（４−ビリツルチオ）ブタンニトリル１４．３５
Ｆの溶液を室温で一夜攪拌した。注意してメタノール１
００−の添加によって過剰量の試薬を分解した。この反
応混合物を蒸発乾固させ、メタノール２００−で希釈し
、蒸発させ、６Ｎ塩酸１００−で希釈し、室温で７２時
間放蓋した。 生じた混合物を５０％水酸化す）　ＩＪウムで強塩基性
にし、ソクロロメタン４Ｘ１５０−で抽出した。 合液した有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発させ、
残渣を蒸留し、沸点１８０℃／　０．１　ｍｍの４−（
４−ビリノルチオ）ブタンアミン１２．６２Ｆ（８６％
）を得た。 実施例６９ （ｌＢ−イミダゾルー１−イル）ブタンニトリルの製造 メチルエチルケトン６〇−中のイミダゾールｌ’！、Ｏ
ｆ、４−ブロモブチロニトリル２５．　Ｏｆ及び炭酸カ
リウム３４．５　Ｆの懸濁液を還流下で１８時間加熱し
た。この反応混合物を水酸化す）　ＩＪウム水溶液で希
釈し、ソクロロメタン３Ｘ１００ｍｅで抽出した。合液
した抽出液を炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発させ、そし
て蒸留した。イミダゾールの初留を捕集した後、沸点１
７０　’Ｃ／　０．１　ｍｍの（ＩＢ−イミダゾルー１
−イル）ブタンニトリル１１．３０ｆ（５０％）が蒸留
された。 実施例７０ （ｌＢ−イミダゾルー１−イル）ブタンアミンのメタノ
ール２２５ｍ／及びトリエチルアミン２５−中の（ｌＨ
−イミダゾルー１−イル）ブタンニトリル１０．８Ｆの
溶液をラネーコパル）　２．５　ｒ上にて９０１℃及び
水素圧１０００ｐｓ＜で水素添加した。濾過及び濃縮後
に得られた粗製の生成物を蒸留し、沸点１ｏｏ〜１０３
℃７０．１１１１１（Ｄ　（Ｉ　Ｈ−イミダゾルー１−
イル）ブタンアミン７．８Ｆ（７０％）を得た。二塩酸
塩をエタノ一ルから結晶させた、融点１３９〜１４１　
℃。 実施例７１ ２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｂ−ピ
リド［２，ｘ−ｂ］キナゾリン−ローカルトリグリム１
〇−中の２−クロロニコチン酸１３Ｆ、５−イソプロピ
ルアントラニル酸９．９Ｆ及び臭化カリウム０．１Ｆの
混合物を１４０’Ｃの浴温に徐々に加熱した。２時間後
、橙色の固体が分離し、この反応混合物を、エタノール
１ｏ−を添加して放冷し、粗製の生成物全捕集した。こ
の物質を酢酸−水から結晶させ、融点１７３〜１９３℃
の固体９．３２が得られ、このものを酢酸１００−に溶
解し、還流下で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣
をイソプロピルアルコールから結晶１１１− させ、融点２０６〜２１ｏ℃の２−（１−メチルエチル
）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２゜１−６］キナ
ゾリン−６−カルボン酸５．８２（３７％）を得た。分
析用試料は融点２２１〜２２３℃を示した。 実施例７２ ８−（１−メチルエチル）−Ａ’−［４−（ａ−ビリツ
ル）ブチル］−１１−オキソー１１Ｂ−ピリドＣ２，１
−ｂ〕キナゾリン−２〜力ルボキシア乾燥ツメチルホル
ムアミド２２ｍ中の８−（１−メチルエチル）−１１−
オキソ−１１Ｂ−ピリド［２，１−ｂ］キナゾリン−２
−カル？ン酸１．５０ｆ、３−ぎりソングタンアミン０
．８０　ｆ及びソフェニルホスホリルアジド１．５２の
溶液ヲ水浴中で冷却し、この反応混合物にトリエチルア
ミン０．７３−を一度に加えた。反応混合物を−夜室１
１２− 温にし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。 合液した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
炭酸カリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残った油
をシリカ’ｉ’ｋ１２ｏｆ上でクロマトグラフィーにか
け、１％トリエチルアミン、２％エタノール及び９７％
酢酸エチルで溶離した。生成物をエタノール性塩化水素
酸で酸性にし、イソプロパノ−ルーエーテルから再結晶
し、融点２４７〜２４９℃の８−（ｌ−メチルエチル）
−Ｎ−（４−（３−ビリツル）−ブチル〕−１１−オキ
ソー１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ）キナゾリン−２−カ
ルがキシアミドニ塩酸塩１．８７　ｆ　（７２％）を得
た。 実施例７３ ２−（ｌ−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピ
リド［２，１−ｂ’ｌキナゾリン−８−カルツメチルホ
ルムアミド１００ｔｎ／中の２−（１−メチルエチル）
−１１−オキソ−１ＩＢ−ピリド［Ｉ２，１−ｂ〕キナ
シリ７−８−ｆＪｋｄｅ７酸、２０１、クロロアセトニ
トリル６．３−及び炭酸カリウム１３．２ｆの懸濁液を
室温で１８時間攪拌した。 この反応混合物を水２００ゴで希釈し、沈殿［７た生成
物を捕集し、融点１８６〜１８８℃の２−（ｌ−メチル
エチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ｇ　ＩＪド［２，ｘ
−ｂ１キナゾリン−８−カルボン酸シアンメチルエステ
ル２１．６３　ｆ　（９５％）を得九。 実施例　７４ Ｆの製造 乾燥ジメチルホルムアミド３０ゴ中の２−（１−メチル
エチル）−１１−オキソ−１，Ｉ　Ｈ−ピリド［：２　
、ｔ−ｂ］キナゾリン−６−カルボン酸１８２ｇ、ソフ
ェニルホスホリルアソドλ７５ｇ及び３−ピリノンブタ
ンアミン１．５０．９の溶液を水浴中で冷却し、この混
合物にトリエチルアミン１、Ｏｇを加えた。反応混合物
を１８時間室温に加温し、水で希釈し、ジクロロメタン
で抽出した。 合液した有機層を希釈炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、炭
酸カリウム上で乾燥し、そし蒸発乾固させた。残渣を酢
酸エチルからくり返し結晶させ、融点１２９〜１３０℃
の２−（ｌ−メチルエチル）１１５− 一＃−〔４−（ａ−ビリツル）−ブチル〕−１１−オキ
ソー１１Ｈ−ピリド（２，１−６３キナゾリン−６−カ
ルボキシ了ミド０．２５７ｉｌ　（６％）を得た。 実施例　７５ 製造 ジメチルホルムアミ）’５０−中の８−（１−メチルエ
チル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド９〔２，１−ｂ
〕キナゾリン−２−カルボン酸０．６０７９．３−（３
−ピリジル）−ゾロビルブロマイド臭化水素酸塩α６３
，９及び炭酸カリウム０．６２　ｇの懸濁液を７０°Ｃ
の浴温で３時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン
で希釈し、順次水、１０％水酸化ナトリウム及び水で況
浄し、Ｋ、ＣＯ。 １１６− 上で乾燥した。３＜発後に得られた残渣から、融点１１
１〜１１２℃の８−（１−メチルエチル）−１１−オキ
ソ−１１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ：］］キナゾリンー２
−カルボン酸３−３−ピリジル）ピロピルエステル０．
４０＃全得た。 実施例　７６ ２−［［（４−ビリツル）メチル〕チオ〕エタンアミン
の製造 水酸化ナトリウム３４．１．？をアルゴンイ囲気下でエ
タノール５０ｍ１に融解し、水浴で冷却しなから２−メ
ルカプト−エタンアミン塩酸塩４８６ｇ及び４−クロロ
メチルビリジン塩酸塩３５１１を加えた。反応混合物を
２時間室温に加温し、濃縮１−１水３００−で希釈し、
ジクロロメタン３×１５０−で抽出［７た。合液した有
機層を飽和塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、蒸
発させ、暗色の油が得られ、このものを蒸留した。沸点
１２０〜１３０“’Ｃ／　０．１　ｇ肩の２−［（ｔ−
ピリジル）メチル〕チオ〕エタンアミン３０．６８１１
（８５％）をイ↓事だ。 実施例　７７ ２−　　（３−ビリツル）メチル　チオ　エタンアミン
の製造 水酸化ナトリウム１６．８．Ｖｉエタノール３５０ｍ１
に溶解し、水浴で冷却しながら３−クロロメチルビリジ
ン塩酸塩１７．２ｇ及び２−メルカプトエタンアミン２
３．７　ＩＩを加えた。この反応混合物を２時間室温に
加温し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタン３ｘ１０
０ｍｌで抽出した。合液した有機層を飽和塩水で洗浄し
、炭酸カリウム上で乾燥し、そして？＃酪した。残渣を
蒸留し、ｐＨ点１１５〜１２５℃／　０．１　＋＋謂の
２−（（（３−ピリジル）メチル）エチル〕エタンアミ
ン１２．３０．１／（７０％　）　をイ棹ｌヒ。 実施例　７８ 水酸化ナトＩＩウム１２８ｇを水１２０−に溶解し、２
−メチルイミダゾール２０．３　ＩＩを考むジメチルホ
ルムアミ）’　１５０　ｍｌで希釈した。ヅメチルホル
ムアミド１０〇−中の４−ブロモブチロニトリル５０．
０　ｇの溶液を３０℃以下の温度に保持しながら徐々に
加えた。生じた混合物を一夜攪拌し、そして濃縮した。 残渣を塩水１５０−に採り入れ、ジクロロメタンで抽出
した。合液した有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。生成物を蒸留した。最初のフラクション
は’＝ｔ　トんど２−メチルイミダゾールであり、これ
はすてた。沸点１６０〜１８５°Ｇ／！５ｆｉ（７）主
フラクションヲ再蒸留し、沸点１４０〜１４７℃／　０
．５　ｔｍの（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）ブタ１１９− ンニトリル１４．７．９（３１％）を得た。 実施例　７９ トリエチルアミン３ｒｎｌ（及びメタノール２００ｄ中
の（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ
ンニトリル１４．７ｇの溶液金ラネーコバルト３ｇ上に
て水素圧１１００ｏＪ６及び９０℃で水素添加した。溶
媒の蒸発後に得られた生成物全蒸留し、沸点１０５〜１
１０℃／　０．５　ｇｇの（２−メチル−ＩＢ−イミダ
ゾール−１−イル）ブタンアミン１０．６．？（７０％
）を得た。 実施例　８０ α−メチル−３−ビリノンプロパンアミンの製造メタノ
ール２０〇−中の４−（３−ピリジニル）−２−プメン
塩酸塩１２．（１、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３．
３８．９及び酢酸アンモニウム１２０− ４２．７８＆の溶液を室温で２５日間攪拌し、希塩酸で
酸性にし、そして４縮した。残液を炭酸カリウム水溶液
に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタンの蒸発後に得られた残渣を蒸留１−１那
点１２６〜１４８°Ｃ／　０．３　ａｘのα−メチル−
３−ピリジンゾロパンアン６、５　、？　（８０％）を
得た。 ピクリン酸塩をメタノール−エーテルから結晶化はせた
；融点１４６〜１４８°Ｃ０ 実施例　８１ ４−（５−ピリミソニル）−３−ブチン−１−オールの
製造 ６−（５−ピリミジニル）−５−ヘキシ−１−オールに
対して実施例７０に述べた方法に従い、４−（５−ビリ
ジミソニル）−３−ブチン−１−オールを製造した。５
−ブロモピリミジン２０．０ｇから、粗製の４−（５−
ピリミジニル）−３−ブチン−１−オール２０３Ｉを得
た。 実施例　　８２ （５−ピリミジン）ブタノールの製造 イソプロパツール３０〇−中の４−（５−ピリミジニル
１−３−ブチン−１−オール１８．５．Ｖの溶液を、炭
素ｙ：世持させた１０％パラジウム甘計３．５　、？　
ｆ：３回に〃ｎえて、水素添加した。溶媒を蒸発させ、
残渣を蒸留し、沸点１７５〜１８０℃１０．５ｔｄの（
５−ピリミジン）ブタノール１５．２＆（８０％）を得
た。 実施例　８３ 製造 実施例８７に分いて２−［６−（５−ピリミジニル）ヘ
キシル］−ＩＨ−イソインドール−１゜３−（２Ｈ）−
ジオンに対して述べた方法に従い、２−Ｃ４−（５−ピ
リミジニル）ブチル）−ｔＢ−イソインドール−１，３
−（２Ｈ）−ジオンを製造シた。５−ピリミジンブタノ
ール１４．８．Ｉｉ’から融点１４８〜１４９℃の２−
［４−（５−ピリミソニル）ブチル］−１Ｈ−１，３−
（２Ｈ）−ジオン１６．３Ｎ（６０％）を得た。 実施例　８４ ５−ピリミジンブタンアミンの製造 ５−ピリミジンヘキサンアミンに対して実施例８８に述
べた方法に従い、５−ピリミジンブタンアミンを製造し
た。２−［４−（５−ピリミジニル）ブチル〕−ＩＨ−
イソインＦ−ルー１，３（２Ｈ）−ジオン１５．８ｇか
ら、沸点１４０〜１５０℃／　０．３　ａｌｌの５−ピ
リミジンブタンアミン７．４ｆｌ（８１％）を得た。こ
のピクリン酸塩をエタノールから結晶させた、融点１８
３〜１８４℃。 実施例　８５ ６−（５−ピリミソニル）−５−ヘキシン−１−１２３
− オルの製造 トリエチルアミン５９．５−及びジクロロメタン２４０
　ｍｅ中の５−ブロモピリミジン２３．８＃及び５−ヘ
キシン−１−オール１７．Ｔｉの溶ｄ　ｆｚ　−ｆ　ル
ゴンで脱気し、ヨウ化第−銅２００〜、次いでビス（ト
リフェニルホスフィン）バラソウムクロライド２．１１
を加えた。生じた混合物を３時間還流させ、ジクロロメ
タンで希釈し、水で洗浄した。 溶媒の蒸発により、粗製の生成物３１．７１１が得られ
、このものをシリカゲル４００Ｉ上で酢酸エチルで浴離
してクロマトグラフィーにかけ、６−（５−ピリミジニ
ル）−５−ヘキシ−１−オール２６、２　＃を得た。 実施例　８６ イソプロパノール３００ｍ１！中の６−（５−ピリミソ
ニルｌ−５−−ｓキシン−１−オール２５．３　Ｍ１２
４− の溶液を、炭素に担持させた１０％パラソウム合計２．
１４を２回に加えて、水素冷加１〜た。残渣を蒸留し、
Ｉ！Ｉト点１８５〜１９６℃／　０．３５属麓の５＝ビ
リミノンヘキサノ一ル２１８ｇ（８８％）を得た。 実施例　８７ の壌造 Ａ、ジクロロメタン８〇−中の５−ビリ・ミノンヘキＩ
Ｔノール２０．　ｔ　、！ｉＪの溶液を水浴中で冷却し
、ジクロロメタン４〇−中の塩化チオニル１２．３ｍ／
の溶液を滴下した。この混合物を室温で１時間、還流温
度で１時間攪拌し、ｔｍ縮し、トルエンと共に共沸蒸留
し、ジクロロメタンで希釈し、水、砲和重炭酸す）　Ｉ
Ｉウム及び塩水で洗浄した。蒸発に、［す、６−（５−
ビリミソニル）へキシルクロライド２２．３９を得た。 Ｂ、ツメチルホルムアミド１８ｏ−中の６−（５−ビリ
ミソニル）へキシルクロライド２２．３ｙ１カリウムフ
タルイミド４１．６１１及びヨウ化カリウム１．８ｇの
溶液全１１晦１…１３０’Ｃの浴温に加熱した、この混
合物分水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合液し
た有機層を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。蒸
発後に得られた残ｌ査を酢酸エチル−ヘキサンから結晶
させ、融点１２４〜１２６．５６Ｃの２−［６−（５−
ビリミノニル）ヘキシル〕−ＩＨ−イソインドール−１
，３−（２Ｈ）−ジオン２４．７．９（７１％）を得た
。 実施例　８８ （５−ビリミノン）へキサンアミンの製造エタノール３
２Ｏｔｎｌ中の２−（６−（５−ビリミソニル）ヘキシ
ル］−ｌノｉ−イソインドール−１，３−（２Ｈ１−ジ
オン２３．２　ＩＩ及びヒドラノン水和物１４゜６−の
溶液を還流下で３時間加熱した。冷却した混合物を沖過
し、Ｐ液を祷縮し、ジクロロメタンに溶解した。この溶
液を５％水酸化す）　ＩＪウムで洗浄し、乾燥［７、蒸
発させて油が得られ、このものを蒸留し、沸点１２０〜
１２８℃／　０．６　ｔｍの５−ピリミジンヘキサンア
ミン１２０ｇ（９０％）を得た。 実施例　８９ Ａ、ＮメチルホルムアミＦ５０〇−中の６−ブロモヘキ
サノン酸５０．　ＯＮ、Ａ化ベンジル８８ｇ及び炭酸カ
リウム６９ｇの混合物を室温で一夜攪拌した。この反応
混合物’＆濾過し、濃縮し、残渣をエーテルに採り入れ
、水で洗浄１−１硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発後
に得られた残渣を蒸留シ、ベンジル６−プロモヘキサノ
エート６３．９１２７− （８５％）′！ｉ７得た。 Ｂ、ツメチルホルムアミ）’１００ｍＺ中の５７％水素
化ナトリウム９．７４　、？の懸濁液に、１５〜２５℃
の濡１縁でツメチルホルムアミ）”　５００−中のイミ
ダゾール１５．’Ｏｇの溶液ケ刀０えた。イ搏られた混
合物を１時間加熱Ｉ２、室温に冷却し、ペンツル６−ブ
ロモヘキサノニー）　６２．８　、Ｖを加工た。 この混合物を２時間６０℃に加熱し、−夜室温でｌ々装
１７、そｌ−で蒸発はせた。残渣分水性塩酸に採り入れ
、エーテルで洗浄し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、
ジクロロメタンで抽出した。合液した有機１−を乾燥

【
７、蒸発させ、蒸留し、ペンツル＜ｌＨ−イミダゾルー
１−イル）ヘキサノエート４５．１．？（７５％）を得
た。 実施例　９０ （ＩＨ−イミダゾルー１−イル）ヘキサノン酸の製造 １２８− イソプロ／ぐノール２０〇−中のペンツル（ＩＨ−イミ
ダゾルー１−イル）−ヘキサノニー）４５．１ｇの溶液
や炭素に担持させた１０％ノソラソウム上で水素添加し
た。溶媒の濾過及び蒸発により、融点１３５〜１３７℃
の（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）ヘキサノン酸２４．
９，１８０％）を得た。 ５Ｊ！楕例　９１ 與造 ′Ａ、塩化チオエチオニル５〇−中Ｈ−イミダゾルー１
−イル）ヘキサノン酸塩酸ｆｆ１ｌＯ，４ＪＶの溶Ｉケ
を室温で２時間攪拌し、そして蒸発させた。 残渣をトルエンに採り入れ、２回蒸発させ、水冷した水
酸化アンモニウム溶液に加えた。１８時間後、＠媒を蒸
発させ、残液を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出【、
た。抽出液から固体６．０／／が得られ、このものをジ
クロロメタン−ヘキサンから結晶させ、融点９０〜９１
℃の（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）ヘキサンアミド３
．９＆（４５％）を得た。 Ｂ、テトラヒドロフラン７５ｔｎ！、中の（ＩＨ−イミ
ダゾルーｌ−イル）ヘキサンアミ）’　３．９．９の溶
液を水浴中で冷却し、テトラヒドロフラン中のＩＡ／ボ
ラン７５ｍ１を加えた。得られた混合物を還流下で一夜
加熱し、水及び希塩酸で希釈し、−夜装置した。この混
合＃ＩＪを５０％水酸化ナトリウムで堝壜性にし、ジク
ロロメタンで抽出した。壱機層の蒸発によって得られた
残渣全蒸留し、沸点１４５〜１５５°Ｃ１０１關の（１
１１−イミダゾルー１−イル）ヘキサンアミン３．　Ｉ
　Ｉｆ　（８６％）を傅た。 実施ρリ　９２ ３−ピリジンへブタンアミンの製造 Ａ、　乾燥テトラヒドロフラン２００−中の３−ピリジ
ンヘキサノン酸２６．６　、！Ｉ’の、容液を水浴中で
冷却１〜、テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン４８８　
ｖｎｌを徐々に加えた。反応混合物を徐々に還流温度に
し、−夜加熱した。過剰量の試薬を、メタノール１００
ｍ１を注意して添力旧−で分解し、この混合物を製綿し
た。残渣を過剰量の塩酸で希釈１２、−＋を放置し、５
０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで
抽出した。合液した有機１１１を炭酸カリウム上で乾燥
し、蒸発させて油が得られ、゛このものを蒸留し、沸点
１８０〜２００℃／　０．２　ｑＩの６−（３−ピリジ
ル）ヘキサノール２２、６１９　（９２％）を得た。 Ｂ、クロロホルム１０〇−中の６−（３−ビリツル）ヘ
キサノール２２ｇの溶液を水浴中で冷却し、クロロホル
ム５〇−中の塩化チオニル２１９ｙの溶液で滴下処理し
た。反応混合物を１時間室温に加温し、浴ｆｇ！を１時
間６０℃の温度に加熱し、　１３１− そして議縮した。残渣をクロロホルムに採り入れ、飽和
炭酸カリウムで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残
渣を蒸留し、イ弗点１８０〜１９０℃１０．１５ｍの６
−　（３−ビリツル）へキシルクロライド”２ｏ、ｓｇ
（８４％）治・得た。 Ｃ，ツメチルホルムアミ）１００ｄ中のシアン化カリ１
クム４．０ｇ、　　ヨウ化カリウム０．８５．９及び６
−（３−ビリツル）へキシルクロライド１Ｏ１ｌｙの混
合物を一夜１００℃に加熱した。反応混合物を水２００
−で希釈１２、ジクロロメタンで抽出した。合液した有
機１−を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、そして
蒸発させた。残渣を蒸留して、３−ビリノンヘブタンニ
トリル８．１．９（８４％）を得た。 Ｄ、テトラヒＰロフラン１００ｍｔ中の３−ピリジンへ
ブタンニトリル７．１Ｍの溶液を水浴中で冷却し、テト
ラヒドロフラン中の１Ｍボラン１１３１３２− ｍ／で処理１．た。３０分後、反応混合物を】す帽下で
加熱した。１８時間後混合物を冷却し、メタノールＩＣ
〕０−で処理し、蒸発させ６Ｎ塩酸で処理した。４臨で
一夜Ｊｆｉ餅した後混合物を１５分［５９５℃に加熱し
、水及び炭酸カリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を炭酸カリウム上で吃燥し、蒸発させ、油
５．６ｇを得た。この油を酢酸無水物で処理し、水で希
釈１７、ジクロロメタンで抽出し、た。合液した有機層
を炭酸カリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
蒸留し、沸点１４５〜１５５°Ｇ　／　０．１　ｔｔｒ
ｍの＃−［７−（３−ピリジル）へブチル〕アセトアミ
ド５．８　ＩＩを得た。 ＆、　　希鳴酸中のＮ−（ニア−＋３−ピリジル）へブ
チル〕アセトアミド５．１９の溶液ｔ−ａ流下で一夜加
熱した。この混合Ｑｔｒｋ冷却し、５０％水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。合
液した有機１−を炭酸カリウム上で乾燥し、ヤして徴発
させた。・残渣を蒸留し、沸点１７５〜１８０℃／　０
．４　ｍｔｓの３−ビリノンへブタンアミン３．４ｙを
傅た。 実施例９３ ２．３−ジメチル−１１−オキソ−１ＩＨ−ピリド［２
，１−ｂ］キナゾリン−８−カルボン酸１５、Ｏｆ、炭
酸カリウムｌｏ、２ｆ、クロロアセトニトリル４．９ｎ
ｒｌ　（５，８ｆ）及ヒＮ　、　７ｖ−ツメｆ）Ｌ。 ホルムアミド１５０−の混合物を６５℃に１８時間加熱
した。冷却した反応混合物を水８００　ｎｒｌに注ぎ、
生じた固体を濾過によって捕集した。このものを水で洗
浄し、乾燥し、融点１７５〜１７’９℃（分’ＡＭ　）
の黄色結晶として粗製の生成物１４．４ｖ　（８４％）
を得た。アセトニトリルから再結晶し、融点１８２〜１
８４℃（分解）の［（２，３−ツメチル−１１−オキソ
−１ｌＨ−ぎリド−［２，ｔ−ｂ］キナゾリン−８−カ
ルがン酸シアー　　１　３　　Ｊ　　”” ツメチルエステルの分析用試料ｓ、７ｒ（ｓｔ％）を得
た。 実施例９４ ツメチルエステルの製造 ジメチルホルムアミド７ｏ−中の２−ヒドロキシ−１１
−オキソ−１１Ｈ−ぎリド（２，１−６）キナゾリン−
８−カルがン師ｓ、ｏｏｒ、クロロアセトニトリル１．
７　ｔｎｌ及び重炭酸ナトリウム’！−３１の＋！ｌ濁
液を室温で１２日間・１・直押した。この反応混合物を
水で希釈し、沈殿した生成物全摘果し、−Ａ２６０〜２
６２℃の生成物５．４２を得た。ジメチルホルムアミド
−水から再＃、′ｉ晶し、融点２６５〜２６７”Ｃの２
−ヒドロキシ−１１−オキソ−１ｌｊ／−ピリド［２、
−ｉ’−’ｂ　）キナゾリン−８−カルデン酸シアノメ
チルエステル４．ｏｒ（６ｓ％）１３６− を得た。 実施例９５ エタノール７５ｍ／中の３−プロモプロノクンアミン臭
化水素酸塩１６５１及びピリジン６．０ｍ１（５−９Ｆ
）の溶液を還流で１８時間加熱した。冷却した反応混合
物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、融点１７８〜
１７９℃の無色の結晶として、１−（３−アミノプロピ
ル）ぎりジニウムブロマイド臭化水素酸塩１７．ｏｒ（
７ｃｌ）を得た。分析用試料はメタノールから再結晶し
て得られ、このものは１７６〜１７９℃の融点をもって
いた。 実施例９６ エタノール７５ｍｅ中の４−ブロモブタンアミン臭化水
素酸塩１７．４１及びピリジン６．０ｍ／（５，９１）
の耐滑を速流下で１８時間加熱した。反応混合物を冷却
し、生じた固体を捕集し、エタノールから再結晶し、ｋ
；に点２１９℃（分解）の無色の結晶として１−（４−
アミノブチル）ピリジニウムブロマイド臭化水素酸塩の
分析試料３．４Ｆ（１５チ）を得た。 実施例９７ 製造 ジメチルホルムアミド３８５−中のイミダゾール２９．
　Ｏｆ及びナトリウムメチレート２３．　ｌ　ｒの懸濁
液を３０分１０ｊＭ、拌し、水浴中で冷却し、３−（２
−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル
ブロマイド８５．８　ｔを滴下した。借られた混合物を
室温に３０分間保持し、還流下で１時間力帥１！シた。 溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をアセトンで希釈し、そ
して濾過しだ。Ｅ液を濃縮し、残液を蒸留し、沸点１０
２〜１０８°Ｃ７０，１ｔｎｇの無色の油として、１４
２−（２−メチル−１゜３−ジオキンラン−２−イル）
プロピル）−１Ｈ−イミダゾール３７．９ｒ（４７％）
を得た。 実施例９８ １　Ａｉ塩酸６ｊ５−中の１−（３−（２−メチル−１
，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル〕−Ｉ　ＩＩ
−イミダゾール４８．４　ｆの溶液を一夜偉拌した。反
応混合物を減圧下で半分の容敏に濃縮し、この溶液を水
酸化ナトリウムで塩基性に、し、ジクロロメタンで抽出
した。合液した有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮
後に得られた残渣を蒸留し、沸点ｌｌＯ〜１２１　’Ｃ
／　０．１　ｍｎの生成物３０゜−１３９− １７ｔ　（７７％）を得た。試料を更にシリカゲル厚層
プレート上で、９％メタノール−ジクロロメタンで溶離
して精製し、５−（ｌＩＩ−イミダゾルー１−イル）　
−２−ペンタノンの分析用試料ｆ：得た。 実施例９９ ミンの製造 メタノール２００ｄ中の５−（ＩＢ−イミダゾール−１
−イル）−２−ペンタノン８．３１Ｐ、酢酸アンモニウ
ム４４．　Ｏｆ及びシアン水素化ホウ素ナトリウムの溶
液を室温で２．５日間攪拌した。反応混合物を塩酸で酸
性にし、濃縮乾固させた。残渣を炭酸カリウム浴液に採
ｐ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合液した抽出液を
炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発させ、残渣を蒸留し、沸
点１１０〜１１７°Ｃ７０，２ｓ酊のα−メチル−１Ｈ
−イミダ−１４０− ゾール−１−ブタンアミン４．６ｒ（５５％）を得た。 実施例１００ メタノール２００　ｍｌ中の５−（１１１−イミダゾー
ル−１−イル）−２−ペンタノン１０．Ｏｆ、メチルア
ミン塩へφ塩１３．Ｏｆ及びシアン水素化ホウ素ナトリ
ウム４．２２の溶液を３日間１奄拌した。反応を希塩酸
で止め、そして蒸発させた。残渣を炭酸カリウム水沼液
で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合液した有機層
を炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発させ、油１０．２　Ｆ
が得られ、このものを蒸留し、沸点１１０〜１２０°Ｃ
１０１順のＮ−α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−ブタンアミン９．０ｒ（９０％）を得た。ピクリン酸
塩、融点１１２〜１１４℃。 実施例１０１ ＃−（４−（ｔ〕ｌ−イミダゾール−１−イル）ブチル
〕ホルムアミドの製造 ギ酸８２０　ｍｌ中の（、ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ル）ブタンアミン５３．２ｆの溶液を水浴中で冷却し、
酢酸無水物２６６ｄ’ｉｉ滴下した。反応混合物を３日
間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶
液及びジクロロメタン間に分配させ、有機層を炭酸カリ
ウム上で乾燥した。蒸発後に得られた残渣を蒸留し、沸
点１６５〜１８ｏ℃／　０．３．のＮ−〔４−（ｌＨ−
イミダゾール−１−イル）　ブチル〕ホルムアミド５８
．８Ｆ　　（８７％）が得られ、このものを直接次の工
程に用いた。 実施例１０２ 乾Ｎテトラヒドロフラン４８０−中のＷ−〔４−１４−
イミダゾール−１−イル）ブチル〕−ホルムアミド５８
．８　ｆの溶液をテトラヒドロフラン中のｌＯＭボラン
メチルスルファイド錯体８７．０ｔｎｌで処理した。反
応混合物をアルゴン雰囲気下にて還流下で１８時間加熱
し、水浴中で冷却し、メタノール４００−で反応を止め
た。溶媒を除去し、メタノールの添加及び蒸発をくシ返
し行い、残渣を塩酸で酸性にし、−夜攪拌した。この混
合物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメ
タンで抽出した。合液した有機層を炭酸カリウム上で乾
燥し、蒸発させて油が得られ、このものを蒸留し、沸点
１３０〜１３５℃／　０．３．の４−（ｌＨ−イミダゾ
・ルーｌ−イル）−Ｎ−メチルプタンアオンａ５．ｏｒ
（ｓｓ％）を得た。この生成物をピクリン酸塩として更
に同定した、融点１１１〜１１３℃。 実施例１０３ １４３− ４−（５−ビリミソニル）−２−ブタノン塩酸塩の製造 ジメチルホルムアミド１５〇−中の５−プロモビリミノ
ン３１．８０ｆ、重炭酸ナトリウム２０．Ｏｆ及び３−
ブテン−１−オール２１．６５ｆの溶液をアルゴンの気
流で３０分間脱気し、酢酸・（ラジウム０．７５９を加
えた。反らフラスコを空にし、アルゴンを３回充填し、
浴温′ｆ、４時間１２０℃に上昇させた。反応混合物を
酢酸エチル４００ｍで希釈し、そして濾過した。涙液ｆ
：ｍ縮し、最後に蒸発的に蒸留し、沸点１００〜１１ｏ
℃／３ＩｉＩ１１の油２７．３６　Ｆを得た。粗製の生
成物を塩酸で酸性　゛にし、エタノール−エーテルから
結晶させ、融点１０３〜１０６℃の４−（５−ピリミジ
ニル）−２−ブタノン塩酸塩１０．Ｏｒ、酢酸アンモニ
ウム４２．５ｆ及びシアン水素化ホウ素ナトリウム３．
３７２の溶液を室温で２５日間攪拌した。反応混合１４
４− 物を酸性にし、濃縮し、残渣を水に溶解し、希釈水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し
た。合液した有機層を炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発さ
せて、油７．５１を得た。塩酸塩を生成さぜ、エタノー
ル−エーテルから結晶させ、融点１６３〜１６５℃のラ
セミ−α−メチル−５−ビリミジンプロノぐンアミンＺ
４７Ｆを得り。 実施例１０５ オールの製造 １ｉ２５０艷の乾燥した３ツロフラスコに、このフラス
コの＃なは底にのびたガス導入管を固定し、３−ブロモ
ピリジン９８１−１５−ヘキシン−１＝オール１１．８
ｆ、蒸留したトリエチルアミン４〇−及びジクロロメタ
ン６０ｆｎｔを入れた。この混合物をアルゴンで１５分
間脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）ノぐラジュ
ウムジクロライド０゜７０ｆ及びヨウ化第１銅０．１３
２を加えた。このフラスコを空にし、アルゴンを３回充
填し、反応混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した
混合吻合りクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し
、乾燥しく炭酸カリウム）、濃縮して暗赤色油２０２が
得られ、このものを次の工程に直接用いた。一部をシリ
カｒルア０２上で、１％トリエチルアミンを含む１：ｌ
酢酸エチル−ヘキサンで溶離してクロマトグラフィーに
かけ、無色の油が得られ、このものを沸点１４５〜１５
０℃／　０．　ｌ　ｗｎで蒸留し、６−（３−ピリジニ
ル）−５−ヘキシン−１−オールの分析用試料を得た。 実施例１０６ −ルの製造 ジクロロメタン１６５ｍ１及びトリエチルアミ／４１−
中の３−ノロモチオフエン１６．Ｏｆ、５−ヘキシン−
１−オール１１．８Ｆ、ビス（トリフェニルホスフィン
〉パラジウムジクロライド３．Ｏｆ及び塩化第一銅０．
２９０　、ｆから出発ずて、実施例１０５に述べた方法
と同様にして、６−（３−チオフェン）−５−ヘキシン
−１−オールｆｉｌｌ造り、た。粗製の生成物會島速液
体りロマトダラフイーによ５．０．７５％メタノール−
シクロロイタンで心組して軸製し、無色の油８．９Ｆ（
４８％）が得られ、このものを直接用いた。一部をシリ
カダルの厚層グレート上で再びクロマトグラフィーにか
け、６−（３−チオフェン）−５−ヘキシン−１−オー
ルの分析用試料を得た。 実施例１０７ エタノール１０〇−中の６−（３−−ｆ−オフェニル）
−５−ヘキシン−１−オール＆４Ｆを大気圧で１０％ノ
ぐラソウム／炭素り、Ｏｔ上で還元して、１４７− ３−チオフェンヘキサノール全ソリ造した。８時間後、
第二回目の触媒を加え、還元を一夜続けた。 溶媒の沖過及び蒸発後に得られた残渣を蒸留し、沸点１
３１’ｔ　〜１４７℃／　０．２　ｍａｎの３−テオフ
エ／へギサノール６．９ｆ（８０チ）′ｔｌ−得た。 実施例ｉｏｓ イソプロピルアルコール２００−に溶解した実施例１０
５で製造しｆｃ粗製の６−（３−ピリジニル）　−５−
ヘキシン−１−オール２０．Ｏｆ全１気圧で戻素に担持
させた１０％パラジウム２．０２上で水素添加して、３
−ピリジンヘキサノールを製造した。触媒の戸別及び溶
媒の蒸発後に得られた粗製の生成物を蒸留し、沸点１２
０〜１５０°Ｃ１０、１ｍＩＲの黄色油として３−ピリ
ジンヘキサノール１５．８Ｆ（８９％）が得られ、この
ものはガスクロマトグラフ分析によれば純度９０％であ
った。 １４８− 実施例１０９ 態 ツメチルホルムアミド１３０−中の３−ビリジンヘギシ
ルクロライド９．８を及びカリウムフタルイミド１Ｆ１
４ｆのｆｉ！　浴液をヨウ化カリウム０．８３２の存在
下において１３０℃の浴温に加熱した。 １時１司後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、エーテ
ルで抽出した。合液した有機層’Ｊｆｉ＋ｆｆ酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮してピンクの固体を得た。 エタノールから再結晶し、融点９０〜９２℃のピンクの
固体として２−（６−（３−ピリジニル）ヘキシル〕−
ＩＨ−イソインドール−１，３（２７））　　−ジオン
９．５ｆ（６２’ｌ）を得た。更に母液から融点８９〜
９２℃の２−（６−（３−ピリジニル）ヘキシル〕−１
Ｈ−イソインドール−１゜３（２〃）　　−ジオンａ、
ｔ５ｆ（２１係）を得た。 実施例１１０ エタノール１．１　を及びヒドラジン水和物５１．７−
中の２−（６−（’３−ピリジニル）ヘキシル〕−１Ｉ
ｆ−イソインドール−１，３（２Ｂ）　　−ジオン８１
．９ｒの浴液を３時間還流させた。この混合物を沖過し
、エタノールで十分に洗浄した。Ｐ液を濃縮した。残渣
會ジクロロメタンに溶解し、２５Ｉｖ水酸化ナトリウム
で洗浄し、炭隈カリウム上で乾燥した。濃縮後に得られ
た残渣を蒸留し、沸点１２５〜１３θ℃１０．３馴の６
−ビリノンヘキサンアミン４２．４ｆ（９０％）が得ら
れ、このものはガスクロマトグラフィーによれば純度９
８．５チであった。 実施例１１１ 一ルの製造 ジクロロメタン１１５ｍｇ及びトリエチルアミン２８、
５　ｍｅ中の３−ブロモキノリン１５．Ｏｆ、５−ヘキ
シン−１−オール８．５ｒ、ビス（）ＩＪフェニルホス
フィン）ノ臂ラジウムジクロライド１．０５　ｆ及びヨ
ウ化第−銅ｏ、　ｉ　ｏ　ｔから出発して、上記実施例
１０５に述べた方法で６−（３−キノリニル）−５−ヘ
キシン−１−オールに’ｌＪＡ造した。粗製ノ生成物會
分取型高速液体クロマトグラフィーによシ２．５％メタ
ノールーヅクロロメタンで溶離してクロマトグラフィー
にかけ、無色の油として６−（３−キノリニル）−５−
ヘキシン−１−オール１４．４Ｆ（８９％）を得た。一
部を更にシリカ厚層プレート上で、ＩＯチメタノールー
ソクロロメタンで溶離して精製し、乾燥した際に固化し
た、融点４７〜４８℃。 実施例１１２ ３−キノリンヘキサノールの４［ｊＩ ６−（３−キノリニル）−５−ヘキシン−１−オール１
３．ＦＭ’ｉ炭素に相持させた１０係ノぐラジウム１、
Ｏｙ上にて水素１気圧で還元して、３−キノリンへキサ
ノールを製造した。沢過及び蒸発後に得られた粗製の生
成物をシリカゲル上で高速液１−トクロマトグラフイー
にかけ、２％メタノール−ジクロロメタンで溶離した。 溶離した最初の生成物は０．９５Ｆでり９、このものを
蒸留し、沸点１８０〜１８５℃１０．ｌ簡の６−（３−
（１、２。 ３．４−デトラヒドロ）キノリニル〕ヘキサノール０．
７６９（６％）を得た。溶離した第二の生成物は９．１
Ｆであり、このものを蒸留し、沸点１９５〜２０５℃７
０．２５　ｔｒａｎの３−キノリンへキサノール８．３
ｆ（６１％）を得た。 実施例１１３ −インインドール−１、３−Ｃ’２Ｂ）　　−ジオンの
ｉノ造 Ｋｍジクロロメタン３５−中の３−キノリンへキサノー
ル７．８２の溶液をジクロロメタン１５−中の塩化チオ
ニル６０７２の溶液で滴下処理した。 この反応混合物を還流下で１時間加熱し、そして蒸発乾
固させた。残渣ｔジクロロメタンに溶解し、１１１ｆｆ
１次水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、
炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発させ、粗製の６−（３−
キノリニル）ヘキシルクロライド８゜３２を得た。ジメ
チルホルムアミド６〇−中の６−（３−キノリニル）ヘ
キシルクロライド８，３１、カリウムフタルイミド１２
６２及びヨウ化カリウム０．５　Ｏｒの馳濁液’１１３
０℃の浴温に１時間加熱した。冷却した混合物を水で希
釈し、ジクロロメタンで抽出し／ヒ。合液した有機層を
水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。粗製の固体を酢酸エチル−ヘキサンから結晶させ、
融点９０〜９１℃の２−［６−（３−キノリニル）ヘキ
シル〕−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２ｎ）−ジ
オン９．９ｒ（３２係）を得た。分析用試料をトルエン
から得た、融点９５．５〜９６５℃。 災）Ｊ１１ｉ１１ゴ４ エタノール６〇−中の２−（６−（３−キノリニル）ヘ
キシル）−１Ｂ−イソインドール−１゜３　Ｈ〃）　　
−ジオン４．４ｖ及びヒドラジン水和物２．５ｆから出
発して、実施例１１０に述べた方法と同様にして、３−
キノリンヘキサンアミンを製造した。粗製の生成物′ｆ
：蒸留し、沸点１４４〜１５５℃／　０．１　ｍの３−
キノリンへキサンアミン２５Ｆ（８９％）を得た。ビス
ピクリン酸塩の融点２２５〜２２６℃。 実施例１１５ の製造 ジクロロメタン５０〇−及び乾燥トリエチルアミン１５
〇−中の３−ブロモピリジン４５ゴ及び５−ヘキシンニ
トリル４９．６１　ｆの溶液にアルゴンを１５分間通し
、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムソクロラ
イド３．０１及びヨウ化第−銅０．４５ｆ′ｆｔ加えた
。反応フラスコを空にし、アルゴンを再充填し、還流下
で１２時間加熱した。 得られた混合物をジクロロメタン１ｔで希釈し、水２ｘ
ａｏｏｙ、塩水ｌＸ３００ｍ／で洗浄し、炭酸カリウム
上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を蒸留し、沸点１４
０〜１７０°Ｇ１０．２．０黄色油トシて６−（３−ピ
リジニル）−５−ヘキシンニトリル６２．８２Ｆ（７９
チ）が得られ、このものは次の工程に用いるのに適して
いた。一部をシリ１５５− カグル上でｌチドリエチルアミンを合む１：１酢酸エチ
ル−ヘキサンで溶離してクロマトグラフィーにかけて精
製し、再蒸留し、６−（３−ピリジニル）−５−ヘキシ
ンニトリルの分析用試料を得た。 実施例１１６ ２−プロパツール５００　ｍｌ中の６−（３−ピリジニ
ル）−５−ヘキシンニトリル６２．８２ｔ（Ｄ溶液を炭
素に担持させたｌＱＩ％ｚ＃ラジウム３，０２上にて大
気圧下で水素添加した。水素の吸収速度が降下した際に
、追加の触媒３．Ｏ２を２回加えた。 ２日後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を蒸留し、
留分を２−プロパツ−ル３００−に溶解し、炭素に担持
させたｘｏ％−ｆラジウム＆０り上で還元した。沖過、
蒸発及び蒸留により、沸点１５０’Ｃ１０，３ｍ（７）
６−　（３−ピリジニル）ヘキサンニ１５６− トリル５λ１５Ｆ（８２％）が得られ、このものはガス
クロマトグラフ分析により合計９３チからなる主ピーク
を示した。一部をシリカｒルクロマトダラフイーにより
、１％トリエチルアミンを含むｌ：１酢酸エチル−ヘキ
サンで溶離して更に精製し、蒸留して分析用試料を得た
。 実施例１１７ メタノール６０〇−及びトリエチルアミン１３−中の３
−ピリジンヘキサンニトリル５Ｌ１５ｊ’の溶液をラネ
ーコパル）１３１Ｆ上にて、初期水素圧１０１０００ｐ
及び１００℃で水素添加した。冷却した混合物を濾過し
、そして濃縮した。残渣を蒸留し、沸点１０２〜１０７
°Ｃ／　０．２　ｒｒａｎの３−ピリジンヘキサンアミ
ン４６．５Ｆ（８７％）を得た。 この物質を、氷酢酸３０〇−中の７タル酸無水物を一夜
還流下で反応させて生じたフタルイミドを　１５７− 介してｆ＃製した。溶媒の蒸発後に得られた残渣を酢酸
エチル３００ｍ７に溶解し、希釈水酸化ナトリウム及び
重炭酸ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、
そして濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶
させ、融点８９〜９２℃の２−（６−（３−ピリジニル
）ヘキシル）　−１４′−イソイア　ドール−１，ａ　
　（２Ｈ）　　−ジオン６Ｚｓ７ｒ（７７％）を得た。 エタノール８８０ｔｎＩ！及びヒドラジン水和物３３−
中の上記物質を還流下で３時間加熱した。冷却した混合
物を濾過し、そして濃縮した。残渣をジクロロメタン５
００１ｎｌに採り入れ、ｌｏ％水酸化す）　ＩＪウムで
洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。濃縮後に得られた
残渣を蒸留し、沸点１４０〜１５０°Ｃ１０，３順の３
−ピリジンヘキサンアミン３１．６９（出発ニトリルを
基準にして６０チ）が得られ、このものはガスクロマト
グラフィーで単一ピークを示した。 −１５８一 実施例１１８ 錠剤調製物（湿式造粒） 一オキソー１ｌＨ−ピ リド（２，１−６）キ ナゾリン−８−カルボ キシアミド　　　　　　Ｚｏｏ　　　２５０　　５００
２　ラクトース９８．５　１４７．５　１７０＆　ポリ
ビニルピロリドン　　１５　　　３０　　　４θ屯　変
性殿粉　　　　　　　　１５　　　３０　　４０５、ト
ウモロコシ殿粉　　　　１５　　　３０　　　４０６、
ステアリン酸マグネシ ラム　　　　　　　　　　　　１．５　　　２．５　　
　５錠剤の重量　　２４５■　４９０■　７９５ダ製法
： １）適当なミキサー中で項１，２．４及び５を混合し、
ポリビニルピロリドンで造粒し、水／アルコールに溶解
した。顆粒を乾燥した。乾燥顆粒を適当なミルで粉砕し
た。 ２）ステアリン酸マグネシウムを加え、適当なプレスで
圧縮した。 実施例１１９ 錠剤調製物（湿式造粒） 、項　成分　　　　゛′＃２錠剤 一オキンー１ｌＨ−ピ リド（２，１−６）キ ナゾリン−８−カルが キシアミド　　　　　　１００　　２５０　　５００２
　ラクトース　　　　　　　１４７．５　１００　　　
９７．５＆　予備ゼラチン化した殿　　２５　　　３０
　　６０粉 ４、変性殿粉　　　　　　　　２５　　　５０　　　６
０５、トウモロコシ殿粉　　　　２５　　　５０　　　
６０６、ステアリン酸マグネシ ラム　　　　　　　　　　　２．．５　　　５　　　　
７．５錠剤の重量　３２５１ｖ４８５ダ７８５ダ製法二 ｌ）適当なミキサー中で項１，２．３．４及び５を混合
し、水で造粒し、適当な炉中で一夜乾燥した。適当なミ
ルで粉砕した。 ２）項６と混合し、適当なプレスで圧縮した。 災施例１２０ カプセル剤調製物 ナシリン−８−カル、が キシアミド　　　　　　１００　　２５０　　５００２
　ラクトース　　　　　　　　９９１４８−３　トウモ
ロコシ殿粉　　　　２０　　　３０　　　５７４、　タ
ルク　　　　　　　　　　５　　　１０　　　１５１６
１− ５、ステアリン酸マダネシ ラム　　　　　　　　　　　　　１　　　　２　　　３
製法： １）適当なミキサー中で項１，２及び３を混合した。適
当なミルで粉砕した。 ２）■程ｌの混合物を項４及び５と混合し、適当な機械
で充填した。 ％［’ｆ出ｍ人　エフ−ホフマン・う・ロシュ・ラント
・コンパニー・７り−ｆ−エングゼルシャフト １６２− 第１頁の続き ２１３１５５　　　　　　　　　７１３８−４２１３１
５６　　　　　　　　　７１３８−４２１３１５７　　
　　　　　　　７１３８−４２１３／７０　　　　　　
　　　７１３８−４２３３／６１　　　　　　　　　７
１３３−４２３９／２６　　　　　　　　　７４３１−
４３３３／１６　　　　　　　　　８２１４−４４０１
１０６　　　　　　　　　８２１４−４４０３１０６　
　　　　　　　　８２１４−４４０５１０６　　　　　
　　　　８２１４−４優先権主張　＠１９８３年３月２
日■米国（ＵＳ）■４７１３８２ −９０【

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｄ及びＤ′の一方は窒素原子であシ且つ他方は炭
   素原子であり、点線は二つのイ 追加の結合を表わし、Ｒ１及びＲ２は独立に水素、低級
   アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはハロダン
   であり、Ｘは一〇−または−Ｎ（Ｒｅ　）−であシ、Ｒ
   １１は水素または低級アルキルであり、Ｒ５は Ｃｃｘ、＞−アルキレンであり、Ｒ４は（Ｃ１９，）−
   アルキレンであり、Ｙは一〇−または−Ｓ−であり、情
   は０または１であり、ｎは０またはｌであり、そしてＡ
   は未置換または置換された芳香族の５−またば６−負の
   機業環式基であシ、ただしＡが桧累猿式窒素を介して結
   合している場合、祭及びｎは各々０でなければならない
   ものとする、 の化合物またはその製剤上許容し得る１付加塩。 ｌ　　Ｒ，及びＲ７がそれぞれ２−及び３−位置にあり
   、そして基−ｃｏ−ｘ−Ｒ，−（ｙトー（Ｒ４）”　−
   Ａが８−位置にある特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、　　Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である特許請求の範囲第１
   または２項記載の化合物。 ４、　　Ａが３−ビリツル、４−ビリツルまたはイミダ
   ゾール−１−イルである特許請求の範囲第１〜３項のい
   ずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ５が（Ｃ４”−６）−アルキレンであり、そして
   毒及びｎが０である特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
   かに記載の化合物。 ６Ｒ１が低級アルキルであり、そしてＲ２が水素である
   特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｄが炭素原子であり、Ｄ
   ′が窒素原子であり、そして点線が二つの追加の結合を
   表わす特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化
   合物。 ｓ、　　Ａ／−（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
   ）ブチル）−２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ
   −１１Ｈ−ピリド［２＋ｔ−ｂ〕キナゾリン−８−カル
   がキシアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ９、　２−（’、１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（３
   −ピリジル）ヘキシル〕−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリ
   ド［３１−ｂ：）キナゾリン−８−カルボキシアミドで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．２−（１−メチルエチル）　−Ｎ−［：　４−（
   ３−ピリジル）ブチル］−１１−オキソー１１Ｈ−ピリ
   ド〔２，１−ｂ〕キナゾリン−８−カルボキシアミドで
   ある特許請求の範囲第１項記■〃１の化合物。 １１．８−（１−メチルエチル）　−Ｎ−［４−（３−
   ビリツル）ブチルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔
   ２，１−ｂ〕キナゾリン−２−カルボキシアミドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２２−ヒドロキシ−＃−［４−（３−ビリツル）グチ
   ル〕−１１−オキソー１１Ｈ−ピリド（：２．１−ｂ）
   キナゾリン−８−カルボキシアミドでを）る特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １３．２．３−ツメチル−Ｎ−〔４へ（５−ピリミジニ
   ル）ブチルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１
   −ｂ〕キナゾリン−８−カルボキシアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １４．２−（１−メチルエチル）−７Ｖ−（４−（ｌ　
   ＩＩ−イミダゾール−１−イル）−１−メチルグチル〕
   −１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２゜１−ｂ〕キナシ
   リ／−８−カルがキシアミド及び２．３−ツメチル−＃
   −（４−（ａ−ピリジニル）ブチル〕−１１−オキンー
   １１Ｈ−ピリド〔２゜１−ｂ〕キナゾリン−８−カルボ
   キシアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．２−（１−メチルエチル）−７Ｖ−［：３−（３
   −ビリツル）プロピル〕−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリ
   ド［２，ｔ−ｂ：ｌキナゾリン−８−カルボキシアミド
   、 ＝　５− ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４〜（３−ビリジニ
   ル）ブチルツー１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１
   −ｂ〕キナゾリン〜６−カルボキシアミド、 ＃−［５−（ｔ＃−イミダゾール−１−イル）ペンチル
   ）−２−（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ
   −ピリド［：２．ｔｌ＋３キナゾリン−８−カルボキシ
   アミド、 Ａ／−［：４−（４−ピリツル）ブチル〕−２−（１−
   メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ビｌＪ）’［
   １１−ｂ〕キナゾリン−８−カルボキシアミド、 ２−（１−メチルエチル）−Ｎ−（４−（３−ビリツル
   オキシ）ブチル：）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド［
   ２、１−ｂ］キナゾリン−８−カルがキシアミド、 Ｎ−（２−（４−ビリツルチオ）エチル〕−２６− −（１−メチルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリ
   ド（２，ｔ−ｂ：］］キナゾリンー８−カルボキシアミ
   ド Ｎ−（ｓ−（ａ−ビリツル）ペンチル〕−２−（１−メ
   チルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（２，ｔ
   −ｂ：］］キナゾリンー８−カルボキシアミド Ｎ−（５−（４−ビリツル）ペンチル〕−２−（１−メ
   チルエチル）−１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド（２、ｔ
   −ｂ３キナゾリン−８−カルボキシアミド、 ２−メトキシ−＃−（４−（ａ−ビリツル）ブチル〕−
   １１−オキソー１１Ｈ−ピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリ
   ン−８−カルがキシアミド、２−（１−メチルエチル）
   −７Ｖ−（４−（５−ピリミゾル）ブチル〕−１１−オ
   キソー１１Ｈ−ピリド（２、、１−ｂ　）キナゾリン−
   ８−カルがキ７− シアミド、 ＃−［４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イ
   ル）グチル）−２−（１−メチルエチル〕−１１−オキ
   ソ−１ＩＨ−ぎリド（２，１−ｂ）キナゾリン−８−カ
   ルボキシアミド及びＮ−（４−（３−ぎリジル）ブチル
   ：］−］１１−オキンー１１Ｈ−ピリド：　２　、１−
   　ｂ〕キナゾリン−８−カルボキシアミドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １６、製薬学的に活性な物質としての特許請求の範囲第
   １〜１５項のいずれかに記載の化合物。 １７、アレルギー症状及び血栓症も含めて脈管障害の処
   置のだめの薬剤としての特許請求の範囲第１〜１５項の
   いずれかに記載の化合物。 １８一般式 式中、Ｒ，、Ｒｔ　、Ｄ、ＤＩ及び点線は特許請求の範
   囲第１項に定義した通シである、のカルボン酸またはそ
   の反応性誘導体を一般式％式％ 式中、ＩＶは基ＨＸ−または、弐■の遊離酸を用いる場
   合には、離脱性基であり、そしてＲ，、Ｒ４、Ａ、Ｘ、
   Ｙ、ｍ、及びｎはｊ特許請求の範囲第１項に記載した通
   りである、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得られる式
   Ｉの化合物を製剤上許容し得る酸付加塩に転化すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに
   記載の化合物の製造方法。 １９、特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の
   化合物を含んでなる製薬学的調製物。 ２０、アレルギー症状及び血栓症も含めて脈管障害の処
   置のだめの特許請求の範囲第１９項記載９− の製薬学的調製物。 ２１、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜１５項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２２　アレルギー症状及び血栓症も含めて脈管障害の抑
   制または予防における特許請求の範囲第１〜１５項のい
   ずれかに記載の化合物の使用。 ２、特許請求の範囲第１８項記載の如き方法または明ら
   かにその化学的に同等の方法に従って製造した特許請求
   の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の化合物。