NO321120B1 - Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. - Google Patents

Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. Download PDF

Info

Publication number
NO321120B1
NO321120B1 NO20014412A NO20014412A NO321120B1 NO 321120 B1 NO321120 B1 NO 321120B1 NO 20014412 A NO20014412 A NO 20014412A NO 20014412 A NO20014412 A NO 20014412A NO 321120 B1 NO321120 B1 NO 321120B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butyl
tert
methyl
pyridin
urea
Prior art date
Application number
NO20014412A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014412L (no
NO20014412D0 (no
Inventor
Thomas A Gilmore
Eugene Richard Hickey
John Robinson Regan
Rajashehar Betageri
Steffen Breitfelder
Pier Francesco Cirillo
Thomas M Kirrane
Monica Helen Moriak
Neil Moss
Usha R Patel
John Robert Proudfoot
Rajiv Sharma
Sanxing Sun
Alan David Swinamer
Hidenori Takahashi
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20014412L publication Critical patent/NO20014412L/no
Publication of NO20014412D0 publication Critical patent/NO20014412D0/no
Publication of NO321120B1 publication Critical patent/NO321120B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig nye forbindelser som hemmer produksjonen av cytokiner involvert i inflammatoriske prosesser og er således anvendelige for behandling av sykdommer og patologiske tilstander som involverer inflammasjon så som kronisk inflammatorisk sykdom.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-1 (IL-1) er viktige biologiske substanser kollektivt referert til som proinflammatoriske cytokiner. Disse, sammen med mange andre beslektet molekyler, medierer den inflammatoriske respons forbundet med immunologisk gjenkjennelse av infeksiøse midler. Den inflammatoriske respons spiller en viktig rolle i begrensning og kontrollering av patogene infeksjoner.
Forhøyede nivåer av proinflammatoriske cytokiner er også forbundet med flere sykdommer ved autoimmunitet så som toksisk sjokk syndrom, revmatoid artritt, osteoartritt, diabetes og inflammatorisk tarmsykdom (Dinarello, C.A., et al, 1984, Rev. Infect. Sykdom 5:51). I disse sykdommer forårsaker kronisk forhøyning av inflammasjon forverring eller forårsaker meget av patofysiologien observert. For eksempel blir revmatoid synovial vev invadert med inflammatoriske celler som resultere i destruksjon av brusk og ben (Koch, A.E., et al, 199S, /. Invest. Med. 43: 28-38). En viktig og akseptert terapeutisk metode for potensiell medikament intervensjon i disse sykdommer er reduksjonen av proinflammatoriske cytokiner så som TNF (også referert til i dens utskilte cellefrie form som TNFa) og IL-lp<*>. Flere anti-cytokin terapier er fortiden i kliniske forsøk. Effektiviteten blir demonstrert med et monoklonalt antistoff rettet mot TNFa i flere autoimmune sykdommer (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody" IBC Meeting on Cytokin Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5,1997). Disse omfatter behandlingen av revmatoid artritt, Crohn's sykdom og ulcerative kolitt (Rankin, E.C.C., et al, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 og Stack, W.A., et al, 1997, Lancet 349: 521-524). Det monoklonale antistoff er antatt å virke ved å binde seg til både oppløselig TNFa og til membranbundet TNF.
En oppløselig TNFa reseptor er konstruert som reagerer med TNFa. Metoden ligner den beskrevet ovenfor for monoklonale antistoffer rettet mot TNFa; begge midler bindes til oppløselig TNFa, og reduserer således dens konsentrasjon. En versjon av denne konstruksjonen, betegnet Enbrel (Immunex, Seattle, WA) demonstrerte nylig effektivitet i et Fase III klinisk forsøk for behandling av revmatoid artritt (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15:1240). En annen versjon av TNFa reseptoren, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) har demonstrert effektivitet i forskjellige dyremodeller av allergisk lunge inflammasjon og akutt lungeskade. Ro 45-2081 er et rekombinant kimært molekyl konstruert fra oppløselig 55 kDa human TNF reseptor kondensert til hengselsregionen av tungkjedet IgGl gen og uttrykt i eukariote celler (Renzetti, et ai, 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
EL-1 er implisert som et immunologisk effektormolekyl i et stort antall sykdomsprosesser. IL-1 reseptorantagonist (IL-Ira) har vært undersøkt i humane kliniske forsøk. Effektivitet er demonstrert for behandling av revmatoid artritt (Antril, Amgen). I et fase III humant klinisk forsøk reduserte IL-Ira dødelighetensraten hos pasienter med septisk sjokk syndrom (Dinarello, 1995, Nutrution 11,492). Osteoartritt er en langsom progressiv sykdom karakterisert ved destruksjon av leddbrusk. IL-1 er detektert i synovialvæske og i brusk matriks av osteoarthrit ledd. Antagonister av IL-1 er vist å redusere nedbrytning av bruskmatriks komponenter i en rekke eksperimentel] modeller av artritt (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Nitrogenoksyd (NO) er en mediator av kardiovaskulær homeostase, neurotransmisjon og immunfunksjon; nylig er det vist å ha viktige effekter i modulering av benremodeling. Cytokiner så som IL-1 og TNF er kraftige stimulatorer av NO produksjon. NO er et viktig regulatorisk molekyl i ben med effekter på celler av osteoblast og osteoklast linje (Evans, et al, 1996, J Bone Miner Res. 11,300). Fremming av beta-celle destruksjon hvilket fører til insulin avhengig diabetes mellitus viser avhenginghet av IL-1. Noen av disse skader kan være mediert gjennom andre effektorer så som prostaglandiner og thromboksaner. IL-1 kan tilveiebringe denne prosessen ved å kontrollere nivået av både cyklooksygenase II og induserbar nitrogenoksyd synthetase ekspresjon (McDaniel et al, 1996, Proe Soc Exp Biol Med. 211,24).
Inhibitorer av cytokinproduksjon er forventet å blokkere induserbar cyklooksygenase (COX-2)
ekspresjon. COX-2 ekspresjon er vist å være øket av cytokiner og det er antatt å være isoformen av cyklooksygenase som er ansvarlig for inflammasjon (M.K. 0'Banion et al, Proe. Nati. Acad. Sci. U. S. A, 1992, 89,4888.) Følgelig er det forventet at inhibitorer av cytokiner så som IL-1 viser effektivitet mot de lidelser som for tiden blir behandlet med COX inhibitorer så som familiær NSAID. Disse lidelser omfatter akutt og kronisk smerte så vel som symptomer av inflammasjon og kardiovaskulær sykdom.
Forhøyning av mange cytokiner er demonstrert i løpet av aktiv inflammatorisk tarmsykdom (IBD). En mukosal ubalanse av intestinal IL-1 og IL-Ira er til stede hos pasienter med IBD. Utilstrekkelig produksjon av endogen IL-Ira kan bidra til patogenesen av IBD (Cominelli, et ai, 1996, Aliment Farmakol Ther. 10,49). Alzheimer sykdom er karakterisert ved tilstedeværelsen av beta-amyloid proteindeponeringer, neurofibrilære løkker og cholinerg dysfunksjon gjennom hele hippocampal regionen. Strukturell og metabolsk skade funnet i Alzheimer sykdom skyldes muligens en forlenget forhøyning av IL-1 (Holden, et al., 1995, Med Hypoteser, 45, 559). En rolle for IL-1 i patogenesen av human immunsvikt-virus (HTV) er identifisert. IL-Ira viste et klart forhold til akutte inflammatoriske hendelser så vel som til de forskjellige sykdomstrinn i patofysiologien til HIV infeksjon (Kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). IL-1 og TNF er begge involvert i periodontal sykdom. Destruktive prosess forbundet med periodontal sykdom kan være på grunn av en feilregulering av både IL-1 og TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1,266).
Proinflammatoriske cytokiner så som TNFa og IL-lp er også viktig mediatorer av septisk sjokk og assosiert cardiopulmonal dysfunksjon, akutt åndenødssyndrom (ARDS) og multippel organ svikt. TNFa har også vært implisert i kakeksi og muskel nedbrytning, forbundet med HIV infeksjon (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85,289). Fedme er forbundet med en økning i forekomst av infeksjon, diabetes og kardiovaskulær sykdom. Abnormaliteter i TNFa ekspresjon er bemerket for hver av de ovenfor angitte tilstandene (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Det har vært foreslått at forhøyede nivåer av TNFa er involvert i andre spise-beslektet lidelser så som anoreksi og bulimi nervosa. Patofysiologiske paralleler er trukket mellom anoreksi nervosa og kreft kakeksi (Holden, et al, 1996, Med Hypoteser 47,423). En inhibitor for TNFa produksjon, HU-211, ble vist å forbedre resultatet av lukket hjerneskade i en eksperimentell modell (Shohami, et al, 1997,7 Neuroimmunol. 72,169). Aterosklerose er kjent å ha en inflammatorisk komponent og cytokiner så som IL-1 og TNF er foreslått for å fremme sykdommen. I en dyremodell ble en IL-1 reseptorantagonist vist å hemme "farty streak dannelse (Elhage et al., 1998, Sirkulasjon, 97, 242).
Unormal ekspresjon av induserbar nitrogenoksydsynthetase (iNOS) er forbundet med hypertensjon i spontant hypertensiv rotte (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 har en rolle i ekspresjonen av iNOS og kan derfor også ha en rolle i patogenesen av hypertensjon (Singh et al, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867). IL-1 er også vist å fremkalle uveitt i rotter som kan bli hemmet med IL-1 blokkere. (Xuan et al., 1998, J. Okulær Pharmacol. og Ther., 14, 31). Cytokiner omfattende IL-1, TNF og GM-CSF er vist å stimulere proliferasjon av akutt myelogen leukemi blåster (Bruserud, 1996, Leukemi Res. 20,65). IL-1 ble vist å være essensiell for utviklingen av både irritant og allergisk kontakt dermatitt. Epicutan sensibilisering kan forhindres ved administrering av et anti- IL-1 monoklonal antistoff før epicutan applikasjon av et allergen (Muller, et al, 1996, Am J Contakt Dermat. 7, 177). Data oppnådd fra IL-1 "knock out" mus indikerer kritisk involvering av feber for dette cytokin (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol 25,141). En rekke cytokiner omfattende TNF, IL-1, IL-6 og IL-8 initierer akutt-fase reaksjon som er stereotypet ved feber, malaise, myalgia, hodepiner, cellulær hypermetabolisme og multippel endocrin og enzym responser (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). Fremstilling av disse inflammatoriske cytokiner følger raskt etter traume eller patogen organisme invasjon.
Andre proinflammatoriske cytokiner har vært i samsvar med en rekke sykdomstilstander. IL-8 korrelerer med influx av nøytrofiler inn i seter med inflammasjon eller skade. Blokkerende antistoffer mot IL-8 har demonstrert en rolle for IL-8 i nøytrofil assosiert vevskade i akutt inflammasjon (Harada et al, 1996, Molecular Medicin Today 2,482). Derfor kan en inhibitor for IL-8 produksjon være anvendelige ved behandling av sykdommer mediert overveiende av nøytrofiler så som slag og myokardialt infarkt, alene eller etter thrombolytisk terapi, termisk skade, voksen åndenødssyndrom (ARDS), multippel organ skade etter traume, akutt glomerulonefritt, dermatose med akutte inflammatoriske komponenter, akutt purulent meningitt eller andre sentralnervesystem lidelser, hemodialysis, leukopherisis, granulocytt transfusjons assosierte syndromer og necrotiserende enterokolitt.
Rhinovirus aktiverer fremstilling av forskjellige proinflammatoriske cytokiner, overveiende IL-8, som resulterer i symptomatiske sykdommer så som akutt rhinitt (Winther et al, 1998, Am J Rhinol 12,17).
Andre sykdommer som blir dannet av IL-8 omfatter myokardial ischemi og reperfusjon, inflammatorisk tarmsykdom og mange andre.
Proinflammatorisk cytokin IL-6 er implisert i akutt fase respons. IL-6 er en vekstfaktor i et antall onkologiske sykdommer omfattende multippel myelom og beslektet plasmacelle dyscrasias (Treon, et al, 1998, Current Opinion i Hematology 5: 42). Det har også vært vist å være en viktig mediator av inflammasjon innen sentralnervesystemet. Forhøyede nivåer av IL-6 er funnet i mange nevrologisk lidelser omfattende AIDS demens kompleks, Alzheimer's sykdom, multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, CNS traume og viral og bakteriell meningitt (Gruol, et al, 1997, Molecularr Neurobiology 15: 307). IL-6 spiller også en betydelig rolle i osteoporose. I murine modeller er det vist å tilveiebringe benresorpsjon og å fremkalle osteoklast aktivitet (Ershler et al, 1997, Development and Comparative Immunol 21: 487). Markerte cytokin forskjeller, så som IL-6 nivåer, eksistere in vivo mellom osteoklaster av normal ben og ben fra pasienter med Paget's sykdom (Mills, et al, 1997, CalcifTissue Int. 61,16). Flere cytokiner er vist å medvirke i kreft kakeksi. Alvorlighetsgraden til nøkkelparametere av kakeksi kan reduseres ved behandling med anti IL-6 antistoffer eller med IL-6 reseptorentagoni ster (Strassmann, et al., 199S, Cytokins Mol Ther. 1,107). Mange infeksiøse sykdommer, så som influensa, indikerer IL-6 og IFN alfa som nøkkelfaktorer i både symptom dannelse og i verts forsvar (Hayden, et al, 1998, J Clin Invest. 101,643). Overekspresjon av IL-6 er implisert i patologien til flere sykdommer omfattende multippel myelom, revmatoid artritt, Castleman's sykdom, psoriasis og post-menopausal osteoporose (Simpson, et al, 1997, Protein Sei. 6,929). Forbindelser som interfererte med fremstilling av cytokiner omfattende IL-6 og TNF var effektive ved blokkering av en passiv hud-anafylaksi hos mus (Scholz et al, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
GM-CSF er et annet proinflammatorisk cytokin med relevans i flere terapeutiske sykdommer. Det influerer ikke bare på proliferasjon og differensiering av stamceller, men regulerer også mange andre celler involvert i akutt og kronisk inflammasjon. Behandling med GM-CSF er forsøkt i flere sykdomstilstander omfattende brannsårheling, hud-graft spaltning så vel som cytostatisk og radioterapi fremkalt mucosit (Masucci, 1996, Medisinsk Onkologi 13:149). GM-CSF synes også å spille en rolle i replikasjonen av human immunsvikt-virus (HIV) i celler av makrofag linje med relevans til AIDS terapi (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocytt Biology 62,41). Bronkial astma er karakterisert ved en inflammatorisk prosess i lunger. Involverte cytokiner omfatter GM-CSF blandt andre (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56).
Interferon y (IFN y) er implisert i flere sykdommer. Det har vært forbundet med øket kollagen avsetning som er et sentralt histopatologisk trekk ved graft-versus-host sykdom (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Etter nyretransplantasjon ble en pasient diagnostisert med akutt myelogen leukemi. Retrospectiv analyse av perifert blod cytokiner avslørte forhøyede nivåer av GM-CSF og IFN y. Disse forhøyede nivåer falt sammen med en økning i tallet på perifert blod hvite celler (Burke, et al, 1995, Leuk Lymfom. 19,173). Utviklingen av insulin-avhengig diabetes (Type 1) kan samsvares med akkumulering i pankreasøyceller av T-celler produserende IFN y (Ablumunits, et al, 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFN y sammen med TNF, IL-2 og IL-6 fører til aktiveringen av de fleste perifere T-celler før utviklingen av lesjoner i sentralnervesystemet for sykdommer så som multippel sklerose (MS) og AIDS demens kompleks (Martino et al, 1998, Ann Neurol. 43, 340). Aterosklerotiske lesjoner resulterer i arteriell sykdom som kan føre til hjerte- og cerebralt infarkt. Mange aktiverte immunceller er til stede i disse lesjoner, hovedsakelig T-celler og makrofager. Disse celler produserer store mengder av proinflammatoriske cytokiner så som TNF, IL-1 og IFN y. Disse cytokiner er antatt å medvirke i fremmingav apoptose eller programmert celledød av omgivende vaskulære glattmuskelceller hvilket resulterer i aterosklerotiske lesjoner (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12,76). Allergiske individer produserer mRNA spesifikk for IFN y etter eksponering med Vespula gift (Bonay, et al, 1997, Clin Exp Immunol 109, 342). Ekspresjonen av flere cytokiner, omfattende IFN y er vist å øke etter en forsinket type hypersensitivitetsreaksjon og indikerer derfor en rolle for IFN yi atopisk dermatitt (Szepietowski, et al, 1997, BrJDermatol. 137,195). Histopatologiske og immunohistologiske undersøkelser ble utført i tilfeller av dødelig cerebral malaria. Bevis for forhøyet IFN y blant andre cytokiner ble observert som indikerer en rolle i denne sykdom (Udomsangpetch et al, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57,501). Betydningen av fri radikal arter i patogenesen av forskjellige infeksiøse sykdommer er etablert. Nitrogenetoksydsyntesebane blir aktivert som respons på infeksjon med visse virus via induksjon av proinflammatoriske cytokiner så som IFN y (Akaike, et al., 1998, Proe Soc Exp Biol Med. 217,64). Pasienter kronisk infisert med hepatitt B virus (HBV) kan utvikle cirrhose og hepatocellulært karsinom. Viral gen-ekspresjon og replikasjon i HBV transgene mus kan bli undertrykket av en post-transkripsjonell mekanisme mediert av IFN y, TNF og IL-2 (Chisari, et al, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17,261). IFN y kan selektivt hemme cytokin fremkalt benresorpsjon. Den synes å gjøre dette via nitrogenoksyd (NO) som er et viktig regulatorisk molekyl i benremodeling. NO kan medvirke som en mediator av bensykdom for slike sykdommer som: revmatoid artritt, tumor assosiert osteolysis og postmenopausal osteoporose (Evans, et al, 1996, J Ben Miner Res. 11,300). Undersøkelser med gen manglende mus har demonstrert at IL-12 avhengig produksjon av IFN 7 er kritisk ved kontroll av tidlig parasitisk vekst. Selv om denne prosessen er uavhengig av nitrogenoksyd ser denne kontrollenut til å være NO avhengig (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei 352, 1355). NO er en viktig vasodilator og overbevisende bevis eksisterer for dens rolle i kardiovaskulær sjokk (Kilbourn, et al, 1997, Dis Mon. 43, 277). IFN y er nødvendig for progresjon av kronisk intestinal inflammasjon i slike sykdommer som Crohn's sykdom og inflammatorisk tarmsykdom (IBD) sansynligvis gjennom innvirkning av CD4+ lymfocytter for å kompensere for TH1 fenotype (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2,43). Et forhøyet nivå av serum IgE er forbundet med forskjellige atopiske sykdommer så som bronkial astma og atopisk dermatitt. Nivået av IFN y var negativt korrelert med serum IgE hvilket indikerer en rolle for IFN y i atopiske pasienter (Teramoto et al, 1998, Clin Exp Allergi 28,74).
Forbindelser som modulerer frigjøring av én eller flere av ovennevnte inflammatoriske cytokiner kan være anvendelige for behandling av sykdommer forbundet med frigjøring av disse cytokiner. For eksempel beskriver WO 98/52558 heteroaryl urinstoff forbindelser som er angitt å være anvendelige for behandling av cytokin medierte sykdommer. WO 99/23091 beskriver en annen klasse av urinstoff forbindelser som er anvendelige som anti-inflammatoriske midler.
U.S. Pat. No. 5,162,360 beskriver N-substituert aryl-N'-heterocyklisk substituert urinstoff forbindelser som er beskrevet som anvendelige for behandling av hyperkolesterolemi og atheroclerosis.
Arbeider sitert ovenfor understøtter prinsippet som omfatter at hemning av cytokin produksjon vil være fordelaktig ved behandling av forskjellige sykdomstilstander. Noen protein terapeutiske midler er nesten utviklet eller er godkjente for anvendelse ved spesielle sykdommer. Protein terapeutiske midler er dyrt å produsere og har biotilgjengelighet og stabilitets- problemer. Derfor eksisterer et behov for nye små molekyl inhibitorer av cytokin produksjon med optimalisert effektivitet, farmakokinetisk og sikkerhets profiler.
I betraktning av arbeidene sitert ovenfor er det et klart behov for forbindelser som hemmer cytokin produksjon for å behandle forskjellige sykdomstilstander.
Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å gi nye forbindelser som hemmer frigjøringen av inflammatoriske cytokiner så som interleukin-1 og tumornekrosefaktor.
Det er en ytterligere hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å gi metoder for behandling av sykdommer og patologiske tilstander som involverer inflammasjon så som kronisk inflammatorisk sykdom, ved anvendelse av de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er en ytterligere hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å gi fremgangsmåter for fremstilling av ovennevnte nye forbindelser.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I et generisk aspekt ved foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes forbindelser med formelen(I):
hvor:
Art er pyrazol som kan være subtsituert med en eller flere Ri,R2 eller R3;
Ar2 er naftyl, tetrahydronaftyl, idet hver er eventuelt substituert med 0 til 1 R2 grupper;
X er en C5.8 cykloalkenyl, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Cm alkoksy,
furanyl, pyridinonyl, pyrazolyl, pyridinyl eventuelt substituert med hydroksy eller
C1-4 alkoksy, piperidinyl;
Y er en binding eller en Ci_4 mettet eller umettet forgrenet eller lineær karbonkjede eventuelt hvori en metylengruppe er eventuelt erstattet av en NH, eller Y er eventuelt uavhengig
substituert med en oksogruppe;
Z er morfolino, pyridinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, pentametylen sulfid,
pentametylen sulfon, sekundært eller tertiert amin hvori aminonitrogenet er kovalentlig bundet til grupper valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl og
Ci-5alkoksyalkyl;
Ri er C3-ioalkyl, eventuelt delvis eller fullstendig halogenert;
R2 er en Cj-6 forgrenet eller lineær alkyl eventuelt delvis eller fullstendig halogenert, halogen; R3 er fenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, som er eventuelt substituert med en Ci-6 forgrenet eller lineær alkyl, og pyridinyl som er eventuelt substituert med en Ci^alkoksy gruppe eller en
aminogruppe;
W er O; og
farmasøytisk akseptable salter derav.
En utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med formelen(I) som angitt ovenfor og hvor:
Y er - CU2-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2CH2NH- eller en binding; og
Z er morfolin, pyridin, furanyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, pentametylen,
sulfid, pentametylen sulfon, sekundær eller tertiær amin hvori aminonitrogen er kovalentlig bundet til grupper valgt fra gruppen bestående av Ci.3alkyl og Ci-jalkoksyalkyl.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen, er forbindelsene med formel (I) som gitt ovenfor og hvor : Ari er er 5-tert-butyl-pyrazol-3-yl, hvor pyrazolringen kan være substituert med R3; R3 er fenyl, pyrimidinyl eller pyrazolyl, idet hver er eventuelt substituert med en Ci^ forgrenet eller lineær alkyl, og pyridinyl er eventuelt substituert med C^alkoksy eller amino.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsene med formelen(I) som gitt ovenfor og hvor:
X er pyridinyl.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsene med formelen(I) som gitt ovenfor og hvor:
pyridinyl er koblet til Ar2 via 3-pyridinyl posisjonen.
De følgende er representative forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse: l-[5-rert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yljurinstoff;
1 -[5-/erNbutyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-(morfolin-4-yl)ety])fenyI)naf^ 1 - yljurinstoff; l-[5-rer^utyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]^ yljurinstoff; l-[5-^-butyl-2-/7-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)naftalen-l-yljurinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-2-yl)naftalen-l-yljurinstoff; l-[5-te/-Nbutyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-mr-yl]urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmety yl)naftalen-l-yl]urinstoff; l-[5-te^butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-mofrolin-4-ylmetyl-pyridin-3-y])n yljurinstoff 1 -[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-(morfolin-4-yl-mety])pyrid 1 - yl]-urinstoff; 1 -[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin 1 - yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(pyridin-2^ yl)etylamino)cykloheksenyl)-naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(pyridin-3-yl-metylaimnomety^ l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroksy-butylamino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(4-metyl-3-karbamylfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(mofrolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyi^ol-3-yl]-3-[4-(4-(3-hydroksypiperi metyl)fenyl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrø^ metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolin-4-yl-metyI)cykloheksenyl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyra^ hydroksyfenyl)naftalen-1 -yl] -urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-y])-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-metoksyetyl)aminometyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yI]-3-[4-(6-(3-cyanopropoksy)pyridin-3-yl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyI-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-y]]-3-[4-(4-morfolin-4-yl-m piperdinyl)naftalen-1 -yl]-uirnstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-cyanoetyl)aminometyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-^ hydroksyfenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(tiomorfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-karboksamidopiperidin-l-yl-metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(2-metyl-3-okso-piperzin-l-yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)py^ 3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyI-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroksy-butyloksy)pyirdin-3-yI)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[3-tert-butyl-lH-[l,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydrotiopyran-4-yl-amino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-cyanoetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yI-metyl)pyirdin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyi^ metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metoksypyirdin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-armnoypyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)py^ 3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-4-karbonyl)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff;
l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-oksa-5-aza-
bicyklo[2,2,1 ]hept-5-yl-metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l -yl]-urinstoff;
l-[5-teit-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-p^ yl-mety])aminometyl)fenyl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyr^ (tetrahydrofuran-2-yl-metyl)arninometyl)fenyl)-naftalen-1 -yl]-uirnstoff; l-[5-tert-butyl-2K6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-m metoksypyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-morfolin propyl)pyridin-3-y])-naftalen-1 -yl]-urinstoff; 1 -[3-tert-butyI-l '-metyl-1 H-[ 1,4,]bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-y] )naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-tetrahydrotiopyra 4yl-amino)pyirdin-3-yl)-naftalen-1-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yI)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(teti^ydropyran-4yl-amino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyI-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-py^^ amino)pyrazin-2-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(metylkarbonyl-amino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[3-tert-butyl-l,-(3-metylsulfanylpropyl)-l'H-[l,4,]bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; 1 -[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyran-4-yl-amino)pyridin-3-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metyltiopyirmidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; 1 -[3-tert-butyl-l '-metyl-1 'H-[l ,4,]bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-l - yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-tetrahydrotiopyran-4-yl-amino)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tetr-butyl-2-p-tolyl-2H-pyra^ l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolin-4-yl-karbonyl)pyri yl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p4olyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolin-4-yl-metyl)pyrim l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-uomorfolin-4-yl-m yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyirirddin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(moifolin metyl)pyrimidin-5-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff;
og de farmasøytisk akseptable derivater derav.
Hvilke som helst av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende én eller flere asymmetrisk karbonatomer kan forekomme som racemater og racemiske blandinger, enkel enantiomerer, diastereomer blandinger og individuell diastereomerene. Alle slike isomere former av disse forbindelser er uttrykkelig omfattet i foreliggende oppfinnelse. Hvert stereogene karbon kan være i R eller S konfigurasjon eller en kombinasjon av konfigurasjoner.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan eksistere i mer enn én tautomer form. Oppfinnelsen omfatter alle slik tautomerer.
Alle betegnelser som anvendt her i denne beskrivelsen, hvis ikke annet er angitt, skall forstås i deres vanlige betydning som kjent på området. For eksempel er "CMalkoksy" en CMalkyl med et terminalt oksygen, så som metoksy, etoksy, propoksy, pentoksy og heksoksy. Alle alkyl og alkenylgrupper skal forståes som forgrenet eller uforgrenet hvor strukturelt mulig og hvis ikke på annen måte spesifisert. Andre mer spesifikke definisjoner er som følger: Betegnelsen "aryl" som anvendt her skal forståes å bety aromatisk karbocycle eller heteroaryl
som definert her.
Betegnelser som er analoger av ovenfor cykliske grupper så som aryloksy eller heteroaryl amin skal forståes å bety en aryl, heteroaryl, heterocyklisk gruppe som definert ovenfor bundet til dens respektive gruppe.
Som anvendt her, omfatter "nitrogen" og "svovel" hvilken som helst oksydert form av nitrogen og svovel og kvaternisert form av hvilken som helst basisk nitrogen.
Betegnelsen "halogen" som anvendt i foreliggende beskrivelse skal forståes å bety brom, klor, fluor eller jod.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er bare de som er betraktet å være 'kjemisk stabile' som vil være av betydning for fagfolk på området. For eksempel en forbindelse som ville ha en "dangling valens" eller et 'karbanion' er ikke forbindelser betraktet i oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser med formel (I). Et "farmasøytisk akseptabelt derivat" angir hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller ester av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller hvilken som helst annen forbindelse som, ved administrering til en pasient, kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, en farmakologisk aktiv metabolitt eller farmakologisk aktiv residue derav. En farmakologisk aktiv metabolitt skal forståes å bety hvilken som helst forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som kan bli metabolisert enzymatisk eller kjemisk. Denne omfatter, for eksempel hydroksylerte eller oksyderte derivat forbindelser med formel (I).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syrer omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, perklorsyre, fumarsyre, maleinsyre, fosforsyre, glykolsyre, melkesyre, salicylsyre, ravsyre, toluen-p-svovelsyre, vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, metansulfonsyre, maursyre, benzosyre, malonsyre, naftalen-2-svovelsyre og benzensulfonsyrer. Andre syrer, så som oksalsyre, som ikke selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes ved fremstilling av salter anvendelige som mellomprodukter for oppnåelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Salter avledet fra passende baser omfatter alkalimetall ( f. eks. natrium), jordalkalimetall ( f. eks. magnesium), ammonium og N-(Cj-C4
alkyl)4<+> salter.
ANVENDELSESMETODER
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk sammensetning for behandling av en cytokin-mediert eller en neutrofil-mediert sykdom, kjennetegnet ved at den omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom mediert av cytokiner.
Den cytokin-medierte sykdommen er en sykdom valgt fra gruppen omfattende reumatoid artritt, osteortritt, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, multippel sklerose, Guillain-Barre syndrom, psoriasis, graft versus host sykdom, systemisk lupus erytematosus, diabetes, toksisk sjokk syndrom, osteoporose, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk smerte, kontaktdermatitt og arterosklerose.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 -6, for fremstilling av et medikament for behandling av en neutrofil-mediert sykdom valgt fra gruppen omfattende slag, myokardial infarkt, termal skade, respiratorisk distress syndrom hos voksne (ARDS), multippel organskade sekundært for traume, akutt glomerulonefritt, dermatose med akutte inflammatoriske komponenter, akutt purulent meningitt, hemodialyse, leukoferesis, granulocytt transfusjonsassosierte syndromer og nekrotiserende entrerokolitt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blokkerer effektivt inflammatorisk cytokin produksjon fra celler. Hemning av cytokinproduksjon er en attraktiv metode for forhindring og behandling av en rekke lidelser forbundet med overskudd av cytokinproduksjon,/efo. sykdommer og patologiske tilstander som involverer inflammasjon.
I tillegg er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhibitorer av cytokin produksjon og er forventet å blokkere induserbar cyklooksygenase (COX-2) ekspresjon. COX-2 ekspresjon er vist å være øket med cytokiner og det er antatt å være isoform av cyklooksygenase ansvarlig for inflammasjon (M.K. 0'Banion et al, Proe. Nati. Acad. Sci. U. SA, 1992, 89,4888.) Følgelig vil foreliggende nye forbindelser være forventet å vise effektivitet mot de lidelser som for tiden behandles med COX inhibitorer så som familiær NSAID. Disse lidelser omfatter akutt og kronisk smerte så vel som symptomer av inflammasjon og kardiovaskulær sykdom.
Som beskrevet i Bakgrunn for oppfinnelsen spiller IL-8 en rolle i influx av nøytrofiler inn i seter med inflammasjon eller skade. Derfor, som angitt ovenfor, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være anvendelige ved behandling av sykdommer mediert overveiende med nøytrofiler så som slag og myokardialt infarkt, alene eller etter thrombolytisk terapi, termisk skade, voksen åndenødssyndrom (ARDS), multippel organ skade etter traume, akutt glomerulonefritt, dermatoses med akutte inflammatoriske komponenter, akutt purulent meningitt eller andre sentralnervesystemlidelser, hemodialysis, leukopherisis, granulocytt transfusjon assosierte syndromer og necrotiserende entrerokolitt.
For terapeutisk anvendelse kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i hvilken som helst konvensjonell doseform på hvilken som helst konvensjonell måte. Administreringsmetoder omfatter, men er ikke begrenset til, intravenøst, intramuskulært, subkutant, intrasynovialt, med infusjon, sublingvalt, transdermalt, oralt, topisk eller ved inhalering. De foretrukne administreirngsmetoder er oral og intravenøs.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med tilsetningsmidler som forsterker stabilitet av inhibitorene, letter administrering av farmasøytiske preparater inneholdende dem i visse utførelsesformer, gir øket oppløsning eller dispersjon, øker hemmende aktivitet, gir adjunct terapi og lignende, omfattende andre aktive bestanddeler. Det er fordelaktig at slike kombinasjonsterapier anvende lavere doser av konvensjonelle terapeutiske midler, og unngår således mulig toksisitet og ugunstige bivirkninger som oppstår når de midler blir anvendt som monoterapier. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fysisk kombinert med konvensjonelle terapeutiske midler eller andre tilsetningsmidler inn i et enkelt farmasøytisk preparat. Fordelaktig kan forbindelsene deretter administreres sammen i en enkel doseform. I noen utførelsesformer, inneholder de farmasøytiske preparater omfattende slik kombinasjoner av forbindelser minst ca. 5%, men mer foretrukket minst ca. 20%, av en forbindelse med formlene (I), (Ia), (II) eller (III) (vekt/vekt) eller en kombinasjon derav. Optimal prosentandel (vekt/vekt) av en forbindelse av oppfinnelsen kan variere og er kjent for fagfolk på området. Alternativt, kan forbindelsene administreres separat (enten i serie eller parallelt). Separat dosering tillater større flexibilitet i doseringsregimet.
Som nevnt ovenfor omfatter doseformer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse farmasøytisk akseptable bærere og tilsetningsmidler kjent for fagfolk på området. Disse bærere og tilsetningsmidler omfatter, for eksempel ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, buffersubstanser, vann, salter eller elektrolytter og cellulose-baserte substanser. Foretrukket doseformer omfatter, tablett, kapsel, caplet, væske, løsning, suspensjon, emulsjon, pastiller, sirup, rekonstituerbare pulvere, granuler, suppositorium og transdermale plastere. Metoder for fremstilling av slike doseformer er kjent (se for eksempel H.C. Ansel og N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sth ed., Lea og Febiger.
(1990)). Dosenivåer og krav er vell-kjente på området og kan velges av fagfolk på området fra tilgjengelig metoder og teknikker egnet for en spesiell pasient. I noen utførelsesformer er dosenivåer i området fra ca. 1-1000 mg/dose for en 70 kg pasient. Selv om én dose pr. dag kan være tilstrekkelig, kan opptil 5 doser pr. dag bli gitt. For oral doser, opptil 2000 mg/dag kan være nødvendig. Som fagfolk vil forstå, kan lavere eller høyere doser være nødvendig avhengig av spesielle faktorer. For eksempel vil spesifikk dose og behandlingsregimer avhenge av faktorer så som pasienten's generelle helse profil, alvorlighetsgraden og forløp av pasienten's lidelse eller disposisjon dertil og bedømmelsen av behandling av lege. For at foreliggende oppfinnelse skal bli mer fullstendig forstått, er de følgende eksempler angitt. Disse eksempler skal illustrerer foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Eksemplene som følger er illustrative. Utgangsmaterialer anvendt i skjemaet nedenfor er enten kommersielt tilgjengelig eller lett fremstilt fra kommersielt tilgjengelige materialer av fagfolk på området.
GENERELLE SYNTESE- METODER
Forbindelsene kan fremstilles ved Metode A, B eller C som illustrert i Skjema I, fortrinnsvis metode C. Ytterligere referanse i denne henseende er gitt i PCT søknadsnummer PCT/US99/29165, US Provisional søknadsnummere 60/124,148 og 60/165,867. Hver av de ovennevnte søknader er inntatt her ved referanse i deres helhet.
I ovennevnte metoder er D = Ari (for formel I og Ia forbindelser) eller G (for formel II eller III forbindelser); D<*> = Ar2-X-Y-Z (eller dets forløper) for formel I og Ia forbindelser eller Ar-X-Y-Z (eller dets forløper) for formel II eller III forbindelser.
I Metode A blir en blanding av et amin med formel IV og en isocyanat med formel V oppløst i et ikke-protisk, vannfritt løsningsmiddel så som THF, eter, toluen, dioksan eller etylacetat. Det foretrukne løsningsmiddel er THF. Blandingen Mir omrørt ved mellom 0 - 45° C, fortrinnsvis ved 25°C, i 2-24 timer og de flyktige stoffene fjernes. Rensning av residuet ved omkrystallisering fra et passende løsningsmiddel så som etylacetat/heksaner, etylacetat/metanol, THF/petroleter, etanol/vann eller med silikagel kromatografi, ved anvendelse av for eksempel heksaner og etylacetat som elueringsmidler, tilveiebringer produktet med formel I, Ia, II eller III
(E = NH).
I Metode B blir et amin med formel IV oppløst i et halogenert løsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan. Det foretrukne løsningsmiddel er metylenklorid. Blandingen blir fortynnet med vandig alkali, så som natriumbikarbonat eller kaliumkarbonat, avkjølt i et isbad og fosgen blir tilsatt. Blandingen blir kraftig omrørt i 5 - 30 min, men 10 min er foretrukne. Det organiske laget blir tørket, med midler så som MgS04 eller Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi tilsvarende isocyanat, D-N=C=0. isocyanat og amin VI blir . blandet i et ikke-protisk, vannfritt løsningsmiddel så som THF, eter, toluen, dioksan,
metylenklorid eller etylacetat. Det foretrukne løsningsmiddel er THF. Blandingen blir omrørt ved mellom 0 - 45° C, fortrinnsvis ved 25° C, i 2 - 24 timer og de flyktige stoffene fjernes. Rensning av residuet ved omkrystallisering eller med silikagel kromatografi, som ovenfor, tilveiebringer produktet med formel I, Ia, II eller III (E = NH).
Nødvendig isocyanat kan også fremstilles fra karboksylsyren D-C02H med omsetning med et klorformiat, så som etylklorformiat, i nærvær av en egnet base, så som trietylamin, i et egnet løsningsmiddel, så som THF ved ca. 0 °C. Det resulterende blandete anhydrid blir behandlet med en vandig løsning av natriumazid. Oppvarmning av løsning av den resulterende acylazid i et egnet løsningsmiddel, så som toluen, ved omtrent tilbakeløp, resulterer i en Curtius omleiring,
som tilveiebringer isocyanatet D-N=C=0 in situ.
I Metode C, blir et amin med formel IV oppløst i et egnet løsningsmiddel så som et halogenert løsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform eller dikloretan. Det foretrukne løsningsmiddel er metylenklorid. En egnet base så som trietylamin kan tilsettes, fulgt av fenylklorformiat. Blandingen blir omrørt ved mellom 0 - 85° C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, i 2 - 24 timer og de flyktige stoffene fjernes for tilveiebringing av karbamat VII. Karbamatet og amin VI blir blandet i et ikke-protisk, vannfritt løsningsmiddel så som THF, eter, toluen, dioksan, metylenklorid eller etylacetat. Det foretrukne løsningsmiddel er THF. Blandingen blir omrørt ved mellom 0 -110° C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, i 2 - 24 timer og dé flyktige stoffene fjernes. Rensning av residuet som ovenfor tilveiebringer produktet med formel I, Ia, II eller HI (E = NH). Denne metoden kan også anvendes omvendt, ved at man kan danne
I karbamatet fra D'NH2 og reagerer dette karbamat med amin D-NH2..Eksempel 37 illustrerer syntesen av en forbindelse med formel IJJ hvor E er -O- og Eksempel 38 illustrerer syntesen av en forbindelse med formel III hvor E er -CH2-.
Metoden anvendt for å produsere aminer med formel IV vil avhenge av typen til ønsket gruppe D. Generelt kan mellomprodukter med formel IV fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området. Noen generelle metoder er illustrert i skjemaene nedenfor. Forbindelser D'-NCO eller D'-NH2 i Skjema I kan være kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området. Hvis D' er en forløper av Ar2-X-Y-Z eller Ar-X-Y-Z, kan de ønskede sluttprodukter med formel I, Ia, II eller III være konstruert ved metoder kjent for fagfolk på området. Illustrative eksempler er angitt i Synteseeksempeldelen nedenfor.
Ønsket aminopyrazoler med formel XV, for anvendelse ved fremstilling av forbindelser med formel I eller Ia, kan fremstilles som beskrevet i Skjema II. Et hydrazin med formel X, som bærer substituent R3, kan fremstilles ved Metode D eller E. I Metode D, blir en aryl med formel Vm oppløst i et ikke-protisk, inert løsningsmiddel, så som THF, 1,4-dioksan eller dietyleter og avkjølt til lav temperatur under en inert atmosfære. Den foretrukne temperatur i løsningen er - 77° C. En sterk base oppløst i et ikke-protisk, inert løsningsmiddel, så som heksaner, THF eller eter, blir tilsatt dråpevis mens en reaksjonstemperatur under 0° C opprettholdes og fortrinnsvis under -60° C. Den foretrukne base er alkyllitiumreagenser og mest foretrukket er sek-butyllitium. Etter tilsetningen av basen blir reaksjonsblandingen omrørt i en tidsperiode mellom
tredve og nitti min eller inntil all utgangs arylbromid er konsumert. Et overskudd av dialkyl-azodikarboksylat blir tilsatt mens en reaksjonstemperatur under 0° C og fortrinnsvis nedenfor - 60° C blir holdt. Den foretrukne dialkyl-azodikarboksylat er di-rert-butyl-azodikarboksylat. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved kalde temperaturer og oppvarmet til romtemperatur etter 0,5 timer til 2 timer. Reaksjonen blir stanset med tilsetningen av vann og produktet ekstrahert inn i et ikke-protisk løsningsmiddel, så som etylacetat, dietyleter eller kloroform. De organiske lag blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Residuet blir oppløst i protiske løsningsmidler, så som metanol eller iro-propanol, avkjølt, fortrinnsvis til 0-5° C og behandlet med syre. Foretrukket syrer er saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og trifluoreddiksyre. Mest foretrukket er saltsyre i gassformig form. Etter tilsetningen av overskudd av syre blir blandingen oppvarmet ved tilbakeløpstemperaturen på løsningsmidlet inntil alle utgangsmateriale er konsumert. Etter avkjøling blir produktet aryl-hydrazinsalt av formel X filtrert og tørket.
I Metode E blir en aryl amin som bærer R3 (IX) oppløst i en konsentrert vandig syre så som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre og avkjølt til is bad temperaturer. Mest foretrukket syre er saltsyre med konsentrasjoner mellom 3-8 N med mest foretrukket konsentrasjon på 6 N. Et nitroseringsreagens i vann blir tilsatt dråpevis mens en kald temperatur opprettholdes. Den foretrukne temperatur er 0-5° C. Det foretrukne reagens er natriumnitritt. Reaksjonsblandingen blir omrørt mellom 10 -90 min og et reduksjonsmiddel blir tilsatt mens kalde temperaturer opprettholdes. Den foretrukne temperatur er 0-5° C. Reduksjonsmidler omfatter sink, jern, samariumjodid og tinn(II) klorid. Mest foretrukket middel er tinn(H) klorid oppløst i vandig saltsyre med en konsentrasjon på 3-8 N med en mest foretrukket konsentrasjon på 6 N. Reaksjonsblandingen blir omrørt mellom 0,5 - 3 timer and behandlet med alkali til en pH på mellom 12-14. Alkali reagenser omfatter natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, litiumhydroksyd og kalsiumhydroksyd. Mest foretrukket alkali reagens er kaliumhydroksyd. Den vandige løsningen blir ekstrahert med et ikke-protisk organisk løsningsmiddel, så som dietyleter, kloroform, etylacetat og metylenklorid. De organiske lag blir tørket med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi aryl hydrazin (X), som kan bli ført videre uten ytterligere rensning.
Et p-ketonitril som bærer R| (XIV) kan fremstilles ved Metode F eller G. I Metode F blir et metallhydrid, så som natriumhydrid, kaliumhydrid eller litium hydrid, suspendert i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF og dioksan, ved temperaturer mellom 35-85° C. Mest foretrukket metallhydrid er natriumhydrid og mest foretrukket løsningsmiddel er THF ved en temperatur på 75° C. En alkylester, fortrinnsvis en metylester (XI) og acetonitril blir oppløst i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF eller dioksan og satt dråpevis til metallhydridsuspensjonen. Det foretrukne løsningsmiddel er THF. Blandingen blir holdt ved forhøyede temperaturer mellom 3-24 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med et ikke-protisk løsningsmiddel og vandig syre. Det organiske laget blir vasket med vann og saltvann, tørket, med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi P-ketonitril (XIV), som kan anvendes uten ytterligere rensning.
Alternativt ifølge Metode G, blir en løsning av en sterk base, så som alkyllitium reagenser og metall amid reagenser, så som n-butyllitium, seifc-butyllitium, metyllitium og litiumdiisopropylamid, i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF og dioksan, avkjølt under 0°C. Den foretrukne base er n-butyllitium, Det foretrukne løsningsmiddel er THF og den foretrukne temperatur er -77° C. En løsning av cyanoeddiksyre (XII) i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF og dioksan og mest foretrukket THF, blir tilsatt dråpevis mens en reaksjonstemperatur under 0°C blir opprettholdt og fortrinnsvis ved -77° C. Reaksjonsblandingen blir omrørt mellom 10-45 min mens den oppvarmes til 0°C. Løsningen av dianionet av cyanoeddiksyren blir avkjølt til temperaturer nedenfor -25° C og fortrinnsvis ved -77° C. En alkyl syreklorid (XIII) oppløst i et vannfritt, inert, ikke-protisk løsningsmiddel, så som dietyleter, THF og dioksan og mest fortrinnsvis THF, blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 0°C mellom 10 - 30 min og behandlet med vandig syre. Produktet blir ekstrahert med et organisk løsningsmiddel, så som kloroform, etylacetat, eter og metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter blir tørket, med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi P-ketonitril (XIV), som kan anvendes uten ytterligere rensning.
De ønskede aminopyrazol (XV) kan deretter fremstilles ved Metode H eller I. I Metode H, blir arylhydrazin X og P-ketonitril XTV blandet i et organisk løsningsmiddel, så som toluen, etanol, iso-propanol eller t-butanol. Det foretrukne løsningsmiddel er etanol. En syre, så som saltsyre, p-toluen sulfonsyre eller svovelsyre, blir tilsatt, Den foretrukne syre er konsentrert saltsyre. Blandingen blir oppvarmet til temperaturer mellom 50 -100° C, fortrinnsvis ved 80° C, i 10 - 24 timer og avkjølt til romtemperatur. Blandingen blir fortynnet med ikke-protisk organisk løsningsmiddel, så som etylacetat, eter, kloroform og metylenklorid og vasket med vandig alkali, så som natriumbikarbonat og kaliumkarbonat. Det organiske laget blir tørket, med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi en rest som blir renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi ved anvendelse av heksaner og etylacetat som elueringsmidler. Produkt-rike fraksjoner blir oppsamlet og de flyktige stoffene fjernet for å gi de ønskede aminopyrazol (XV).
Alternativt, ved anvendelse av Metode I, blir arylhydrazin X og P-ketonitril XIV blandet i et organisk løsningsmiddel, så som toluen, etanol, iso-propanol eller t-butanol. Det foretrukne løsningsmiddel er toluen. Blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperaturer i 3 - 24 timer med azeotrop fjerning av vann og opparbeidet som beskrevet ovenfor for tilveiebringing av aminopyrazol XV.
Syntesen av andre ønskete aminoheterocykliske grupper som kan anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel I eller Ia kan fremstilles ved metoder kjent på området og beskrevet i litteraturen. Eksemplene som følger i Skjemaene III-XV er illustrerende og, som kjent av fagfolk på området, spesiell reagenser eller tilstander kan bli modifisert etter behov for individuell forbindelser. Mellomprodukter anvendt i skjemaene nedenfor er enten kommersielt tilgjengelig eller kan lett bli fremstilt fra kommersielt tilgjengelige materialer av fagfolk på området.
En generell syntese for ønskete aminotiofener er illustrert i Skjema Ul, Metode J.
En blanding av l-aryl-5-alkyl-butan-l,4-dion (XVI) og et sulfaterings reagens, så som Lawesson's reagens eller fosforholdig (V) sulfid, fortrinnsvis Lawesson's reagens, bur oppløst i et ikke-protisk, vannfritt løsningsmiddel, så som toluen, THF og dioksan. Det foretrukne løsningsmiddel er toluen. Blandingen blir oppvarmet ved forhøyede temperaturer og fortrinnsvis ved et løsningsmiddel-tilbakeløpsbehandlings temperatur i 1-10 timer. De flyktige stoffene fjernes og residuet blir renset ved silikagel kromatografi ved anvendelse av heksaner og etylacetat som elueringsmiddel. Produkt-rike fraksjoner blir oppsamlet og de flyktige stoffene fjernet for å gi den substituerte tiofen XVII.
En blanding av substituert tiofen XVII blir oppløst i et løsningsmiddel så som eddiksyreanhydrid eller eddiksyre. Det foretrukne løsningsmiddel er eddiksyreanhydrid. Blandingen blir avkjølt til 0-30° C og fortrinnsvis til -10° C. En løsning av konsentrert salpetersyre i et løsningsmiddel så som eddiksyreanhydrid eller eddiksyre, idet det foretrukne løsningsmiddel er eddiksyreanhydrid blir tilsatt mens avkjøling til 0-30° C og fortrinnsvis til -10° C. Blandingen blir omrørt mellom 10 -120 min, hellet i is og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel så som dietyleter, kloroform, etylacetat eller metylenklorid. De organiske ekstrakter blir vasket med vandig alkali, tørket med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Residuet blir renset ved silikagel kromatografi ved anvendelse av heksaner og etylacetat som elueringsmidler. Produktet-rike fraksjoner blir oppsamlet og de flyktige stoffene fjernet for å gi 2-aryl-5-alkyl-3-nitrotiofen. 2-aryl-5-alkyl-3-nitrotiofen blir redusert med metaller, så som jern, tinn og sink eller katalytisk hydrogenering. De foretrukne reduksjonsbetingelser er jern i eddiksyre ved temperaturer mellom 50-110° C og fortrinnsvis ved 100° C i 5-30 min. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonen fortynnet med vann, nøytralisert med alkali, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel så som dietyleter, etylacetat eller metylenklorid. De organiske ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet for å gi de ønskede aminotiofen XVIII.
Skjema IV angir et generelt skjema for ønskete aminofuraner som beskrevet av Stevenson et al.
(7. Am. Chem. Soc, 1937,59, 2525). En etyl aroylacetat (XK) blir oppløst i et ikke-protisk løsningsmiddel, så som eter eller THF og behandlet med en sterk base, så som natrium, natriumetoksyd eller natriumhydrid og anionet blir omsatt med en brommetylalkylketon (XX) ved lave temperaturer, så som 0° C. Etter omrøring av reaksjonen helt til det ikke er noe gjenværende utgangsmaterial blir det hellet i kaldt vann og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04. Diketo-ester (XXI) kan bli ført forover uten ytterligere rensning eller renset ved destillering eller silikagel kromatografi. Diketo-ester i et protisk løsningsmiddel, så som etanol, blir oppvarmet i nærvær av en mineralsyre, så som svovelsyre eller saltsyre, i 5-10 timer og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04. Furan-ester (XXII) kan føres forover uten ytterligere rensning eller renset ved destillering eller silikagel kromatografi. Furan-ester i et protisk løsningsmiddel, så som etanol, blir behandlet med hydrazinhydrat og blandingen blir oppvarmet i 2-5 dager. Hydrazid blir isolert som ovenfor og behandlet med varm maursyre og den resulterende furan-amin (XXIH) renset ved destillering eller silikagel kromatografi.
Syntesen av substituerte 4-aminooksazoler kan oppnås analogt med en prosedyre beskrevet av Lakhan et al. ( J. Het. Chem., 1988, 25,1413) og illustrert i Skjema V. En blanding av aroylcyanid (XXIV), aldehyd (XXV) og vannfri ammoniumacetat i eddiksyre blir oppvarmet ved 100-110° C i 3-6 timer, avkjølt til romtemperatur og behandlet med vann. Ekstraksjon med et ikke-protisk løsningsmiddel tilveiebringer produktet XXVI som kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
Syntesen av substituert 3-aminopyrroles (XXX) kan oppnås på en måte analogt med Aiello et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1,1981,1. Dette er beskrevet i Skjema VI. En blanding av aryldioksoalkan (XXVII) og amin (XXVIII) i eddiksyre blir oppvarmet ved 100-110° C i 3-6 timer og opparbeidet på vanlig måte. Produktet (XXIX) i eddiksyre blir behandlet med et nitreringsmiddel, så som salpetersyre og kaliumnitrat i konsentrert svovelsyre. Blandingen blir hellet i kaldt vann og ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgSC>4 og Na2S04. Fjerning av de flyktige stoffene tilveiebringer nitro-pyrrol som som kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi. nitro-pyrrol blir redusert til aminet med jern i eddiksyre eller med katalytisk hydrogenering ved anvendelse av palladium på aktivert karbon. Aminopyrrole (XXX) kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
På en analog måte blir en blanding av amin XXXI og 3-aryl-2,5-dioksoalkan (XXXII) i eddiksyre oppvarmet mellom 80-110° C i 2-24 timer. Reaksjonen blir fortynnet med vann og ekstrahert med et organisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Den resulterende pyrrol blir behandlet med et nitreringsmiddel og deretter redusert til XXXIJJ som beskrevet ovenfor. Produktet kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi. Denne prosessen er illustrert i Skjema VII.
Substituert 5-aminotiazoler (XXXVII) kan fremstilles på en måte analogt med Gerwald et al., J. Prakt. Chem. 1973, 315, 539. Som illustrert i Skjema VEI, til en blanding av aminocyanid XXXIV, aldehyd XXXV og svovel i et vannfritt løsningsmiddel, så som etanol og metanol, blir tilsatt dråpevis en base, så som trietylamin. Blandingen blir oppvarmet ved 50° C i 1-3 timer. Blandingen blir avkjølt og overskudd av svovel fjernet. Eddiksyre blir tilsatt for å nøytralisere blandingen og det faste stoffet oppsamlet Iminet XXXVI blir behandlet med syre, så som saltsyre og toluensulfonsyre, i vann og et organisk løsningsmiddel. Etter at utgangsmaterialet er konsumert blir reaksjonen opparbeidet og produktet XXXVn kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
En syntese av substituert 2-aminotiofener (XXXIX), analogt med en prosedyre beskrevet av Gewald et al. ( J. Prakt. Chem., 1973, 315, 539) er illustrert i Skjema IX. En blanding av disubstituert tiofen-3-karboksylsyre (XXXVIII) i et protisk løsningsmiddel, så som eddiksyre, ved en temperatur på 0-50° C blir behandlet med et nitreringsmiddel, så som salpetersyre eller kaliumnitrat i konsentrert svovelsyre. Etter at utgangsmaterialet er konsumert blir reaksjonsblåndingen hellet i is og produktet ekstrahert med et ikke-protisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 og Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Nitrotiofen blir redusert til aminet med jern i eddiksyre eller med katalytisk hydrogenering ved anvendelse av palladium på aktivert karbon. Amino-tiofen kan bh' ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi. l,5-disubstituert-3-aminopyrazoler (XLII) kan fremstilles som vist i Skjema X, på en måte analogt med metoden beskrevet av Ege et al. ( J. Het. Chem., 1982, 19,1267). Kalium blir satt til vannfri t-butanol og blandingen avkjølt til 5° C. Hydrazin XL blir tilsatt, fulgt av cyanodibromalkan XLI. Blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløpsbehandlings temperaturer i 3-10 timer. Blandingen blir avkjølt til romtemperatur og hellet i isvann. Produktet blir ekstrahert med et organisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgS04 eller Na2S04 og de flyktige stoffene fjernet. Produktet XLU kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
Syntesen av 2-amino-3,5-disubstituert tiofener vist i Skjema XI, blir utført på en måte analogt med Knoll et al., J. Prakt. Chem., 1985, 327,463. En blanding av substituert N-(3-aminotioakryloyl)-formamidin (XLIII) og substituert bromid (XLXV) i et protisk løsningsmiddel, så som metanol eller etanol, blir oppvarmet, fortrinnsvis ved en tilbakeløpstemperatur, i 5-30 min og avkjølt nedenfor romtemperatur. Produktet tiofen-imin blir filtrert og tørket. Tiofen-imin XLV blir omdannet til tiofen-amin (XLVI) ved behandling med vandig syre.
Syntesen av l,4-disubstituetr-2-aminopyrroles (L) kan gjennomføres på en måte analogt med Brodrick et al. (7. Chem. Soc. Perkin Trans. /,1975,1910) og som illustrert i Skjema XII. Kaliumsaltet av formylnitril XLVII i vann blir behandlet med amin XLVIII og eddiksyre og blandingen oppvarmes ved 50-90° C i 5-30 min. Aminonitril XLIX blir oppsamlet ved filtrering etter avkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur med en base så som etanolisk kaliumetoksyd i 2-5 timer og de flyktige stoffene fjernet. Residuet blir fortynnet med vann og ekstrahert med et organisk løsningsmiddel. De samlede ekstrakter blir tørket med midler så som MgSCu og Na2SC«4 og de flyktige stoffene fjernet. Produktet (L) kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller renset ved omkrystallisering eller silikagel kromatografi.
Fremstilling av l,2-disubstituert-4-aminoimidazoler (LII) ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelse (LI), for eksempel med jern i eddiksyre eller katalytisk hydrogenering kan gjennomføres som beskrevet av Al-Shaar et al. (7. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1992,2779) og illustrert i Skjema XIII.
2,4-disubstituerte S-aminooksazoler (LVII) kan fremstilles på en måte analogt med metoden beskrevet av Poupaert et al. { Syntese, 1972,622) og illustrert i Skjema XIV. Syreklorid LUJ blir satt til en kald blanding av 2-aminonitril LIV og en base så som trietylamin i et ikke-protisk løsningsmiddel, så som THF, benzen, toluen eller eter. Den foretrukne temperatur er 0° C. Blandingen blir omrørt i 12-24 timer og vasket med vann. De flyktige stoffene fjernes og produktet LV behandles med etylmerkaptan og tørr hydrogenklorid i tørr metylenklorid i 5-30 min. Det faste stoffet 5-imino-l,3-6ksazol hydroklorid (LVI) blir oppsamlet ved filtrering,
oppløst i tørr pyridin og løsningen mettet med hydrogensulfid i løpet av 4 timer ved 0° C. Blandingen blir fortynnet med et organisk løsningsmiddel og vasket med vann og tørket.
Fjerning av de flyktige stoffene tilveiebringer 5-amino-l,3-oksazol produkt (LVII) som kan bli ført videre uten ytterligere rensning eller bli renset ved silikagel kromatografi.
Syntesen av l,4-disubstituert-2-aminopyrazoler kan gjennomføres som illustrert i Skjema XV og beskrevet i Lancini et al., J. Het. Chem., 1966, 3,152. Til en blanding av substituert aminoketon (LVIII) og cyanamid i vann og eddiksyre ble det tilsatt vandig natriumhydroksyd inntil pH 4,5 blir oppnådd. Blandingen blir oppvarmet ved 50-90° C i 1-5 timer, avkjølt og gjort basisk med ammoniumhydroksyd. Produktet LIX blir oppsamlet ved filtrering og tørket.
Arylamin og heteroarylamin mellomprodukter IV (G-NH2) for syntesen av forbindelser med formler II og III er enten kommersielt tilgjengelig eller blir lett fremstilt ved metoder kjent for fagfolk på området. For eksempel kan én oppnå ønskete arylaminer og heteroarylaminer med nitrering og reduksjon av en substituert aryl eller heteroarylring som illustrert i syntesen av mange 5-leddet heterocykliske gruppe aminer (Ari-NH2) i skjemaet ovenfor. Alternativt kan én omdanne en substituert arylester til en aryl amin som illustrert for den substituerte furan i Skjéma IV ovenfor og eksemplifisert i syntetisk eksempel 17 nedenfor. Mange ytterligere synteser av G-NH2 og Ari-NH2 er gitt i Synteseeksempldelen.
Metoder hvor mellomprodukter V og VI (Skjema I, D' = Ar-X-Y-Z eller Ar2-X-Y-Z) kan fremstilles er beskrevet nedenfor. I Metode K (Skjema XVI), kan en bromarylamin LX, som kan være kommersielt tilgjengelig eller lett fremstilt av fagfolk på området, bli omsatt med en cykloalkenon LXI i nærvær av en overgangsmetall katalysator, for eksempel en palladium(II) katalysator så som bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid, i nærvær av en bis(trifenylfosfin) chelator, så som 1,2- bis(difenylfosfino)etan (DPPE), l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen (DPPF) og 1,3-bis(difenyIfosfino)propan (DPPP), fortrinnsvis DPPP, og en base, fortrinnsvis natriumbikarbonat, i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis DMF ved en temperatur på ca. 150 °C for å gi LXII. LXII kan deretter anvendes (som VI) i Metode B (Skjema I) eller omdannet til isocyanat LXD3 ved omsetning med fosgen eller en fosgenekvivalent i nærvær av en base, så som natriumbikarbonat i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan, ved en temperatur på ca. 0 °C og anvendt (som V) i Metode A. Det resulterende produkt LXIV kan modifiseres ytterligere ved metoder kjent av fagfolk på området for å oppnå ønskete forbindelser med formel I, som beskrevet i synteseeksempler nedenfor.
I Metode L blir bromid LXV omsatt med en sterk base, så som f-butyllitium, i et egnet løsningsmiddel, så som THF, med tributyltinklorid ved en temperatur på omtrent -50 °C til -100 °C, fortrinnsvis omtrent -78 °C, hvilket gir LXVI. LXVI blir deretter omsatt med LX i et egnet løsningsmiddel, så som THF eller 1,4-dioksan, i nærvær av en overgangsmetall katalysator, fortrinnsvis tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), ved en temperatur på ca. 50 °C til 150 °C, fortrinnsvis ca. 100 °C og i et forseglet rør, for tilveiebringing av LXVJJ. LXVIJ kan deretter anvendes (som VI) i Metode B eller C (Skjema I) eller omdannet til de tilsvarende isocyanat som beskrevet i Metode K og anvendt (som V) i Metode A.
Metoder hvor ved Y og Z kan bli koblet til X er illustrert i Skjema XVII. Som illustrert ved Metode M, hvis én ønsker et produkt hvor Y omfatter en aminonitrogen bundet til X, kan en X inneholdende et keton omsettes med en Y-Z inneholdende et terminalt primært eller sekundært amin under reduktive amineringsbetingelser. For eksempel blir keton LXIV kombinert med et primært eller sekundært amin, i et egnet løsningsmiddel så som THF. En syre, så som eddiksyre, blir tilsatt, fulgt av et egnet reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumcyanoborhydrid eller natrium (triacetoksy)borhydrid, for å gi det ønskede produkt LXVIII.
Metode N, illustrerer en prosedyre.for å oppnå en metylengruppe for Y og et primært eller sekundært amin for-Z. En X gruppe som bærer et aldehyd og et halogen, fortrinnsvis brom (LXIX), kan omsettes med et primært eller sekundært amin under reduktive amineringsbetingelser som beskrevet i Metode M for å gi LXX. Dette mellomproduktet kan deretter anvendes som beskrevet i Metode L.
Som i tilfellet beskrevet ovenfor kan syntesen av ytterligere mellomprodukter tilsvarende til V, VI og VII oppnås ved metoder lignende de beskrevet i litteraturen eller kjent for fagfolk på området. Mange eksempler er gitt i Synteseeksempeldelen nedenfor.
SYNTESEEKSEMPLER
EKSEMPEL 1
145-/ert-butyl-2-/?-tolyl-2H-pyarzol-3-yl]-3-[4-(^cykIohekseikke-3-yl)naftalen-l-yl] urinstoff:
Som beskrevet i Metode K ble et 350 ml forseglet rør under inert atmosfære fylt med 4-brom-l-naftylamin (LXXI) (1,97 g; 8,9 mmol; 1 .), 2-cykloheksenon (1,65 g; 17,2 mmol; 1,9 ekv.),
natriumbikarbonat pulver (2,17 g; 25,8 mmol; 2,9 ekv.), l,3-bis(difenylfosfino)propan (177 mg; 0,43 mmol; 0,05 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II) klorid (302 mg; 0,43 mmol; 0,05 ekv.) og DMF (avgasset, 100 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 150 °C i 8 timer. Etter avkjøling tilbake til omgivelsestemperatur, ble blandingen fortynnet med 100 ml EtOAc og filtrert gjennom
diatoméjord. Løsningen ble deretter overført til en separasjonstrakt og vasket med vann (100 ml) og mettet saltvann (100 ml). Etter tørking med MgS04 ble de flyktige stoffene fjernet i vakuum. Produktet ble deretter renset ved kolonnekromatografl ved anvendelse av EtOAc (10 til 50 %) i heksaner som elueringsmiddel for å gi 1,3 g materiale som ble omkrystallisert fra varm EtOAc/Heksaner, hvilket gir 800 mg LXXII (3,4 mmol; 38% utbytte) som et mørke brunt fast stoff.
LXXII (100 mg; 0,42 mmol; 1 ekv.) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble kraftig omrørt ved 0 °C i 15 min. Omrøringen ble deretter stanset og fosgen (-2,0 M i toluen; 0,63 ml; 1,26 mmol; 3,0 ekv.) ble tilsatt via sprøyte til det organiske laget i én porsjon. Omrøringen ble umiddelbart gjenopptatt og fortsatt ved 0 °C i 20 min. Laget ble deretter separert og den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere med metylenklorid (1 x 25 ml). De samlede organiske lag ble tørket (NajSOO, filtrert og % av løsningsmidlet fjernet i vakuum. Denne løsningen av isocyanat LXXJJ.I ble deretter umiddelbart fortynnet med vannfri THF (8 ml) og behandlet med LXXIV ved romtemperatur (Metode A). Blandingen ble latt stå med omrøring under nitrogen natten over og deretter ble MeOH (2 ml) tilsatt og de flyktige stoffene fjernet i vakuum. Tittelforbindelsen 1 ble således oppnådd som et oransje/rød skum (200 mg; 0,41 mmol; 74%). Dette ble omkrystallisert natten over fra EtOAc to ganger, hvilket gir 49 mg gule krystaller (Sm.p.: 168-170 °C).
EKSEMPEL 2
l-[5-fert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[3-(morfolin-4-yl)cykIoheksen-l-yl]naftalen-l-yl} urinstoff:
Som beskrevet i Metode M, ble produktet fra Eksempel 1 (1) (93 mg; 0,19 mmol; 1 ekv.) og morfolin (30 uL; 0,34 mmol; 1,8 ekv.) oppløst i 1,0 ml vannfri THF og behandlet med eddiksyre (16 uL; 0,28 mmol; 1,5 ekv.) og natrium (triacetoksy)borhydrid (80 mg; 0,39 mmol; 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, deretter ble 5% vandig NaOH-løsning (3 ml) tilsatt og reaksjonen ble deretter ekstrahert med EtOAc (3x3 ml). De samlede organiske lag ble vasket én gang med vann, deretter saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Kolonnekromatografi ved anvendelse av EtOAc/heksaner som elueringsmiddel gir 64 mg av en gyldenbrun skum (0,11 mmol; 60%). Dette ble kromatografert en ytterligere gang med 5% MeOH i metylenklorid for å gi tittelforbindelsen 2 som et lyse blårødt skum (50 mg).
EKSEMPEL 3
l-[5-<<2rt-butyl-2-^-toIyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[5-(morfoUn-4-ylmetyI)fur-2-yl]naftalen-l-yl} urinstoff:
Som beskrevet i Metode N, blir det til en blanding av 5-brom-2-furaldehyd (LXXV) (1,76 g) og morfolin (1,00 ml) i 40 ml vannfri THF ved romtemperatur tilsatt eddiksyre (0,60 ml) fulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (3,28 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter hellet i en mettet løsning av natriumbikarbonat (100 ml). Etter omrøring kraftig i 5 min ble lagene separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 2,09 g (8,49 mmol, 84% utbytte) av LXXVI.
Som illustrert ved Metode L,ble LXXVI (0,678 g, 2,76 mmol) oppløst i 10 ml vannfri THF under inert gass atmosfære og løsningen ble avkjølt til -78°C. f-butyllitium (4,0 ml av en 1,7 M løsning i pentan) ble tilsatt dråpevis og løsningen ble omrørt ved -78°C i 30 min. Tributyltinklorid (0,60 ml, 0,72 g, 2,2 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i ytterligere 30 min ved -78°C. pH7 Buffer (NaH2P04/Na2HP04 met.) ble tilsatt (10 ml) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 0,526 g (1,15 mmol, 42% utbytte) av LXXVII.
Som beskrevet i Metode L, ble LXXVII (0,399 g, 0,874 mmol) og LXXI (0,200 g, 0,901 mmol) oppløst i 10 ml vannfri 1,4-dioksan i et forseglbart rør under inert gass atmosfære. Løsningen ble avgasset og spylt med nitrogen (2x). Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(0,057 g, 0,049 mmol) ble tilsatt og løsningen ble avgasset og spylt med nitrogen igjen (2x). Røret ble forseglet og oppvarmet til 100°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc, mettet vandig kaliumkarbonat-løsning (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert over diatoméjord og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 0,314 g av en gul olje, som inneholdt LXXVIII sammen med tributyltinbromid. Denne blandingen ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.
LXXVffl (0,283 g, 0,917 mmol) ble omsatt med fenylkarbamat av LXXTV (0,395 g, 1,13 mmol) i henhold til Metode C. Produktet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir tittelforbindelsen 3 som et gult, fast stoff (0,338 g,0,600 mmol, 65% utbytte) som ble ytterligere renset ved omkrystallisering, hvilket gir 0,131 g av tittelforbindelse 3(Sm.p.. 144-146°C).
EKSEMPEL 4
l-[5-tørf-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazoW^ 1-yl} urinstoff:
Som beskrevet av R.J. Kammere og A. Marfat, { Syntetisk Communikationer, 1997, 27, 515) ble en blanding av 2,5-dibrompyridin (LXXIX) (9,90 g, 41,78 mmol), Pd(dppf)Cl2(l,51 g, 1,85 mmol), vannfri MeOH (40 ml), vannfri DMF (40 ml) og vannfri trietylamin (12 ml) spylt i et parr apparat med en strøm av karbonmonoksyd i 10 min og deretter omrørt under 80 psi karbonmonoksyd ved 50 °C i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (600 ml) og vasket med vann (2x100 ml) og saltvann (1x100 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (40% EtOAc i heksaner), hvilket gir LXXX som et lyse oransje farget fast stoff (3,733 g, 17,28 mmol, 41%).
Til en løsning a<y> forbindelse LXXX (165,9 mg, 0,7679 mmol) i vannfri THF (10 ml) at -78 °C ble tilsatt dråpevis diisobutylaluminium hydrid (1,0 M i THF) (2,0 ml, 2,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer, deretter ble mettet kaliumkarbonat (0,6 ml) løsning tilsatt, blandingen ble oppvarmet ti] romtemperatur og omrørt i ytterligere 30 min. Natriumsulfat ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 min. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (20% EtOAc i heksaner), hvilket gir aldehyd LXXXI som et hvitt, fast stoff (80 mg, 0,43 mmol, 56%).
Til en løsning av LXXXI (367,7 mg, 2,0 mmol) i vannfri 1,2-dikloretan (10 ml) ble det tilsatt morfolin (0,20 ml, 0,20 g, 2,3 mmol), fulgt av iseddik (0,12 ml, 0,13 g, 2,1 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (625 mg, 2,95 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. En mettet løsning av natriumbikarbonat (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig i ytterligere 30 min. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3x20 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Flash kromatografi (1% trietylamin i EtOAc) av residuet ga LXXXII som en lysegul olje (460,8 mg, 1,79 mmol, 91%).
Til en løsning av terr-butyllitium (1,42 M i pentan) (2,80 ml, 3,98 mmol) i vannfri THF (20 ml) at -78 °C ble tilsatt dråpevis en løsning av LXXXII (460,8 mg, 1,792 mmol) i vannfri THF (10 ml) og blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 min. Tributyltinklorid (0,49 ml, 0,59 g, 1,8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78 °C i ytterligere 15 min. pH 7 Buffer (Na2HP04/NaH2P04 sat.) (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3x20 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Flash kromatografi (EtOAc) av residuet ga LXXXm som fargeløs olje (548,8 mg, 1,17 mmol, 65%).
En avgasset løsning av LXXXIII (302 mg, 0,646 mmol), LXXI (177 mg, 0,797 mmol) og Pd(PPh3)4 (55 mg, 0,48 mmol) i vannfri 1,4-dioksan (10 ml) ble oppvarmet til 100 °C i et forseglet rør i 16 timer. Sort presipitat ble fjernet ved filtrering og røret ble vasket med EtOAc. De samlede filtrater ble omrørt med kaliumfluorid løsning (40%) (10 ml) i 30 min. Vann og saltvann ble tilsatt, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (4xS0 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Flash kromatografi (5% MeOH og 1% trietylamin i EtOAc) av residuet ga LXXXIV som et lysebrunt, fast stoff (157,6 mg, 0,49 mmol, 76%).
LXXXIV og fenylkarbamat av LXIV ble omsatt i henhold til Metode C. Rensning ved flash kromatografi ved anvendelse av 5% MeOH og 1% trietylamin i EtOAc som elueringsmidlet fulgt av omkrystallisering fra EtOAc/heksaner ga tittelforbindelsen 4 som et hvitt, fast stoff (Sm.p.. 169-170°C).
EKSEMPEL 5
l-[5^rt-buty]-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-[3-(morfolin-4-yl)fenyl]naftalen-l-yl} urinstoff:
3-bromanilin (3,0 ml, 4,7 g, 28 mmol), 2-brometyleter (4,2 ml, 7,7 g, 33 mmol) og diisopropyletylamin (15 ml, 11 g, 86 mmol) ble oppløst i vannfri DMF (20 ml) under inert gass atmosfære og oppvarmet til 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet i vann (300 ml) og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 2,9 g (12 mmol, 43% utbytte) av LXXXVI
LXXXVI (1,73 g, 7,13 mmol) ble oppløst i vannfri THF (30 ml) og avkjølt til -78°C. t-føfyllitium (10,0 ml av en 1,7 M løsning i pentan) ble tilsatt dråpevis og løsningen ble omrørt ved -78 °C i 30 min. Tributyltinklorid (1,90 ml, 2,28 g, 7,00 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i ytterligere 45 min ved -78 °C. pH 7 Buffer (NaH2P04/Na2HP04 sat.) ble tilsatt (10 ml) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 2,28 g (5,36 mmol, 77% utbytte) av LXXXVII.
LXXXVH (1,49 g, 3,51 mmol) og LXXI (0,69 g, 3,11 mmol) ble oppløst i 20 ml vannfri 1,4-dioksan i et forseglbart rør under inert gass atmosfære. Løsningen ble avgasset og spylt med nitrogen (2x). Tetrakis(trifenylfosfin)palIadium(0) (0,21 g, 0,18 mmol) ble tilsatt og løsningen ble avgasset og spylt med nitrogen igjen (2x). Røret ble forseglet og oppvarmet til 100 °C i 17 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med EtOAc, mettet vandig kaliumkarbonat-løsning (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert over diatoméjord og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Rensning av residuet ved flash kromatografi ga 0,363 g (1,19 mmol, 38%) av LXXXVffl.
LXXXVffl (0,360 g, 1,18 mmol) ble omsatt med fenylkarbamat av LXIV (0,69 g, 1,97 mmol) i henhold til Metode C. Produktet ble renset ved flash kromatografi, hvilket gir et fargeløst, fast stoff (0,433 g, 0,77 mmol, 66% utbytte) som ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra EtOAc - heksaner, hvilket gir 0,344 g av tittelforbindelsen 5 (Sm.p.. 188-190°C).
Tabell 1 illustrerer ytterligere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som ble fremstilt ved metoder analogt med de beskrevet ovenfor.
EKSEMPEL 16 l-[4-(6-{|BM2K:yanoetyl)airano]me^ metyIfenyI)urinstoff
Til en løsning av 4-fert-butyl toluen (33,7 mmol) i acetonitril (150 ml) ved 0°C ble det tilsatt nitroniumtetrafluorborat (40,5 mmol). Etter 30 min ved romtemperatur ble reaksjonen fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (3x30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Fjerning av de flyktige stoffene i vakuum ga en rest; flash kromatografi ved anvendelse av 10 % metylenklorid / petroleter som elueringsmiddel ga 4-ferf-butyl-2-nitrotoluen.
4-fért-butyl-2-nitrotoluen (1,1 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml). Katalysatoren (10% Pd/C, 5 mg) ble tilsatt fulgt av tilsetningen av di-terf-butyldikarbonat (1,4 mmol). Systemet ble spylt med argon deretter eksponert for H2 (1 atm) i 12 timer. Blandingen ble filtrert over en pute av diatoméjord; filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). N-Boc-5-rerr-butyl-2-metylanilin ble oppnådd som et krystallinsk, fast stoff, 265 mg, etter inndampning av flyktige stoffer.
Til en blanding av N-boc-5-ferr-butyl-2-metylanilin (0,8 mmol) og trietylamin (0,22 mol) i benzen (10 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt via sprøyte bortriklorid (0,4 mmol). Den resulterende heterogene blanding ble omrørt ved 80DC i 30 min. Varmekilden ble fjernet og aminonaftalen LXXXIX ble tilsatt (0,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Fjerning av de flyktige stoffene i vakuum ga en rest; flash kromatografi ved anvendelse av 10% MeOH / EtOAc som elueringsmiddel ga 300 mg av de ønskede urinstoff XC.
Dette urinstoff ble underkastet sure betingelser for å fjerne acetalet som eksponerte aldehydfunksjonenaliteten. 11,2-dikloretan ble 1,25 ekvivalenter av bis(2-cyanoetyl)amin satt til dette aldehyd fulgt av tilsetningen av natrium triacetoksyborhydrid (1,5 ekvivalenter). Etter kolonnekromatografi (5,% MeOH/EtOAc), ble tittelforbindelsen 16 oppnådd.
EKSEMPEL 17
H6-tert-butyl-2-Hor-3-metylpyridin-^ naftalen-l-yl]urinstoff:
Til en omrørt løsning av N-Boc-l-amino-4-brom naftalen (15,5 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved
-78 °C ble det tilsatt n-BuLi (47 mmol). Den resulterende gult-grønn løsning ble omrørt ved -78
°C i to t deretter og ble deretter overført til en løsning av trimetylborat (5,64 gram, 54,2 mmol) i vannfri THF (25 ml) ved -42 °C. Reaksjonen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over i det badet varmet. Etter omrøring i 16 timer, ble 5% vandig HCI tilsatt (25 ml) og blandingen ble omrørt i 15 min. Det vandige laget ble mettet med NaCl og lagene ble separert. Den vandige porsjon ble ekstrahert med dietyleter (3 x 60 ml) og de samlede organiske lag ble ekstrahert med
0,5 M NaOH (6 x 30 ml). De samlede basiske ekstrakter ble surgjort til ~pH 2 med 3 M HC1 (-30 ml) og suspensjonen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). De samlede eteriske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket gir boronsyre XCI som et beige, fast stoff (2,3 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
5-brom-2-(morfolin-4-ylmetyl)pyridin (0,70 mmol) og XCI (0,70 mmol) ble oppløst i en bifasisk blanding av dimetoksyetan (2 ml) og 2 M vandig Na2C03 (1 ml). Reaksjonen ble spylt med en strøm av N2 i 15 min, Pd katalysator ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 85 °C i 16
timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble fordelt mellom vann (10 ml) og EtOAc (75 ml). Lagene ble separert og organisk porsjon ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet, hvilket gir et brunt, fast stoff. Kolonnekromatografi ga produktet XCII som et beige, fast stoff.
XCII (0,50 mmol) ble oppløst i 2 ml vannfri dioksan og HC1 ble tilsatt (2,5 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Til den resulterende suspensjon ble tilsatt dietyleter (5
ml) og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Nøytralisering med vandig NaOH og filtrering ga 4-[6-(morfolin-4-ylmetyl)pyridin-3-yl]-l-aminonaftalen (XCIII) som et lysebrunt, fast stoff (100 mg).
En blanding av 2^butyl-6^Wor-5-mety]pyrid^n-4-karboksylsyer-rnetylester (2,27 g, 9,39 mmol) og LiOH monohydrat (2,36 g, 56,3 mmol) i MeOH (30 ml) og vann (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 5 % TFA i diklormetan), hvilket gir den tilsvarende karboksylsyre (1,41 g, 66,3 %).
Til en omrørt løsning av ovenfor karboksylsyre (0,54 g, 2,36 mmol) og trietylamin (0,66 ml, 4,75 mmol) i THF (6 ml) ved -10 °C ble tilsatt dråpevis etylklorformiat (0,34 ml, 3,51 mmol). Eten resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 1 time. En løsning av natriumazid (0,40 g, 6,0 mmol) i vann (2 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time. Blandingen ble ekstrahert med toluen. Den organiske fasen ble separert, tørket med natriumsulfat og konsentrert til 15 ml. Den ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer for dannelse av isocyanatet in situ, før en løsning av XCITJ (0,39 g, 1,23 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Konsentrasjon og kromatografi på silikagel
(elueringsmiddel: EtOAc) ga tittelforbindelsen 17 (0,60 g, 89,9 %).
EKSEMPEL 18 l-(5-tert-butyl-2-metylfenyl)-3-(4-{6-[(3-meto
l-yl)urinstoff
2,5-dibrompyridin (100 mg) ble oppvarmet til 115 °C i et forseglet rør i nærvær av 3-metoksypropyl-l-metylamin (2 ml) i 48 timer, hvilket gir XCIV. En Suzuki kobling av XCTV med XCI og fjerning av rert-butyl karbamat (analogt med metodene i Eksempel 17) ga den ønskede naftylamin XCV.
5-terf-butyl-2-metylaniIin (0,56 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml). Et likt volum av met. vandig natriumbikarbonat ble tilsatt og den bifasiske løsning ble avkjølt til 0 °C. I løpet av
tilsetningen av fosgen (1,93 M i toluen, 0,80 ml), ble omrøringen stanset. Umiddelbart deretter ble omrøringen gjenopptatt i IS min med reaksjonsblandingen ved 0 °C. Lagene ble separert, de organiske faser ble tørket over fast stoffet magnesiumsulfat og konsentrert til omtrent 5 ml løsning. De ønskede naftylamin (XCVI, 0,47 mmol) i S ml diklormetan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Flash kromatografi ved anvendelse av 7% MeOH / EtOAc som elueringsmiddel fulgt med utgnidning med eter ga tittelforbindelsen 18.
EKSEMPEL 19
l-[4-(6-Moifolin-4-ylmetylpyirdin-3-yl)naftalen-l-yl]-3-(3^
En omrørt løsning av 3-trifluormetylanilin (4,7 mmol) i tørr THF (30 ml) ved 0°C ble behandlet med fenylklorformiat (4,8 mmol). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med vandig, mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med vandig, mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann og ble tørket over fast stoff MgS04. Konsentrasjon ga karbamatet XCVI (97%). En blanding av XCUI (Eksempel 17) (0,06 mmol) og ovennevnte karbamat (0,05 mmol) ble oppvarmet i et forseglet rør i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. PS-trisamin (100 mg, Argonaut) og PS-isocynat harpikser (ISO mg, Argonaut) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen 19.
Eksemplene 20-25 eksemplifiserer syntesen av aryl og heteroaryl aminer som kan anvendes som mellomprodukt IV i Metoder A-C (Generelle Syntese-métoder) for å fremstille forbindelser med formel II eller ffl.
EKSEMPEL 20
l-[5-tert-butyl-2-(lH-pyrazol-4-yl)-fenyl]amin
Metyl 4-f-butylfenylacetat (20 mmol) ble oppløst i MeOH (160 ml) og behandlet med vann (40 ml) og LiOH monohydrat (30 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. De fluktige stoffene ble fjernet under redusert trykk; den gjenværende residue ble fortynnet med vann og nøytralisert til pH 4 med 1 N svovelsyre. Den resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket hvilket gir 4-f-butylfenyleddiksyre som et gråhvitt, fast stoff (3,8 g, 99%).
Vannfri DMF (139 mmol) ble avkjølt til 0°C og behandlet med POCI3 (79,6 mmol). Etter 5 min ble 4-r-butylfenyleddiksyre (19,9 mmol) tilsatt og reaksjonskaret ble overført til et 110°C olje bad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer hvor på alle faste stoffer ble oppløst. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i en omrørt løsning av NaPEs (19,8 mmol) i vann (200 ml). Når utfelling av faste stoffer var fullstendig, ble de filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir XCVII (7,8 g, 97%).
XCVII (S mmol) ble tatt opp i EtOH (SO ml) og den resulterende suspensjonen ble behandlet med hydrazinhydrat (5 mmol). Reaksjonskaret ble overført til et 90°C olje bad og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk etter å la reaksjonsblandingen bli avkjølt til romtemperatur. Residuet ble tatt opp i isvann, faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir 4-(4-f-butylfenyl)pyrazol (973 mg, 97%).
4-(4-f-butylfenyl)pyrazol (0,5 mmol) ble suspendert i MeCN (2 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med NO2BF4 (0,6 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble omrørt ved RT i 2 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk etter at reaksjonen ble stanset med vandig NaHC03. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med CH2CI2. De organiske faser ble samlet, tørket over MgS04 og konsentrert hvilket gir eh gul olje som ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: OHfeCyEtOAc, 6:4), hvilket gir 4-(4-f-butyl-2-nitrofenyl)pyrazol som et gult krystallinsk fast stoff (71 mg, 58%).
4-(4-f-butyl-2-nitrofenyl)pyrazol (0,27 mmol) ble oppløst i EtOH (3 ml) og behandlet med 10 % Pd/C (0,2 ekv etter vekt av nitro forbindelse), fulgt av NH4CO2H (2,7 mmol). Etter 30 min, ble katalysatoren filtrert gjennom et sjikt av diatoméjord og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann, de resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket (54 mg, 93%), hvilket gir tittelforbindelsen 20.
EKSEMPEL 21
3-amino-2-metoksy-5-lerf-butylpyridin
Etylnitroacetat (3,3 ml, 4,0 g, 29,7 mmol) ble satt til ammoniumhydroksyd (25 ml, 11 %) og omrørt natten over som beskrevet av A.V. Amet et al., Russian Kjemisk Bulletin, 1996, 45(2), 393-398. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 4 N saltsyre, ekstrahert inn i eter (3x25 ml), deretter inn i EtOAc (3x100 ml). De samlede EtOAc ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket gir nitroacetamid som et blekgult, fast stoff (1,7 g, 16,3 mmol, 55%).
Trikloraluminium (45,5 g, 341 mmol) ble langsomt satt til 100 ml iskald nitrometan under nitrogen. Dette ble fulgt av en løsning av malononitril (21,5 ml, 22,6 g, 341 mmol) i 50 ml nitrometan tilsatt dråpevis over én time, mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Deretter ble en løsning av rerr-butylklorid (88 ml, 74,9 g, 809 mmol) i 25 ml nitrometan tilsatt langsomt over 2,5 timer, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonen ble satt lokk på og lagret i fryseren i 60 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet vandig natriumbikarbonat (500 ml) dråpevis over 4 timer, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Den heterogene blanding ble nøytralisert ytterligere med fast natriumbikarbonat (50 g). Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med metylenklorid (3x250 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum, hvilket gir 42 g av en delvis krystallinsk brun olje. Residuet ble vakuum destillert ved 100°C. Første fraksjon ble oppsamlet og deretter begynte et fast stoff å bli dannet i kondensatoren. Avkjølingsvannet ble slått av og kondensatoren oppvarmet med en varme pistol for å smelte det faste stoffet. Denne fraksjonen ble oppsamlet inntil det ikke ble dannet ytterligere fast stoff i kondensatoren når avkjølingsvannet ble kjørt gjennom den, hvilket gir ønskede dinitril som et lavtsmeltende kremet fast stoff (19 g, 155 mmol, 46%).
En løsning av ovenfor dinitril (961 mg, 7,9 mmol) i vannfri heksaner (50 ml) ble avkjølt til -70 °C i et tørr is/aceton bad under nitrogen. DIBAL-H (17,5 ml, 1,0 M i cykloheksan) ble tilsatt dråpevis over 20 min. Blandingen ble omrørt ved -70 °C i 45 min, deretter ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, 2 M vandig saltsyre (45 ml) ble tilsatt
langsomt, mens temperaturen ble holdt under 10 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
15 timer. Lagene ble separert og det vandige laget ekstrahert med eter (3 x 25 ml). De samlede
organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket gir de ønskede dialdehyd som en viskøs, gul olje (600 mg, 4,68 mmol, 60%).
En løsning av ovenfor aldehyd (271 mg, 2,11 mmol), nitroacetamid (223 mg, 2,14 mmol) og piperidin (20% i EtOH) (250 uL, 0,51 mmol) i absolutt EtOH (3 ml) ble oppvarmet ved 65 °C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (EtOAc), hvilket gir de ønskede nitropyridon som et gult, fast stoff (280 mg, 1,43 mmol, 67%).
En blanding av nitropyridon (150 mg, 0,76 mmol), fosfdrpentaklorid (199 mg, 0,96 mmol) og fosforoksyklorid (1 dråpe) ble oppvarmet til tilbakeløp i et forseglet rør. Etter 2 timer, ble fosforoksyklorid fjernet i vakuum og residuet omrørt i isvann (10 ml) i 18 timer. Det ønskede produkt ble oppsamlet som et brunt, fast stoff (95 mg, 0,44 mmol, 58%).
Til en løsning av 2-klor-3-nitro-5-terf-butyl pyridin (30 mg, 0,14 mmol) i vannfri MeOH (1,5 ml) under nitrogen ble tilsatt en løsning av natriummetoksyd (1,57 g natrium i 40 ml vannfri MeOH) (85 uL, 0,14 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet rør i et oljebad innstilt på 80-90 °C natten over. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum, residuet tatt opp i EtOAc (15 ml), vasket med vann (10 ml), saltvann (10 ml), tørket (magnesiumsulfat), filtrert og inndampet til tørrhet. Flash kromatografi av residuet på silikagel (10% EtOAc i heksaner) ga de ønskede 2-metoksy-3-nitro-5-terf-butyl pyridin som en glassaktig gult fast stoff (12 mg, 0,057 mmol, 41%).
Til en suspensjon av ovenfor mellomprodukt (12 mg, 0,057 mmol) og Pd/C (10%, 14 mg) i absolutt EtOH (1 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (22 mg, 0,35 mmol) og blandingen ble oppvarmet til 50 °C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og skyllet med MeOH. Filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket gir tittelforbindelsen 21 som et brunt, fast stoff (10 mg, 0,055 mmol, 100%).
EKSEMPEL 22
N- acetvl- 5- amino- 3. 3- dimetylindolin
En løsning av oxindol (5,0 g, 37,5 mmol) i eddiksyreanhydrid (7,1 ml, 75,1 mmol) og eddiksyre (25 ml) ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (200 ml). De resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir N-acetyloxindol som et hvitt, fast stoff (5,2 g, 79%).
En blanding av N-acetyloxindol (2,0 g, 11,4 mmol), jodmetan (1,56 ml, 25,1 mmol) og kaliumkarbonat (3,1 g, 22,8 mmol) i DMSO (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann. De resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir N-acetyl dimetyloxindol som et oransje, fast stoff (1,9 g, 84%). En løsning av N-acetyl dimetyloxindol (500 mg, 2,5 mmol) i 3 N svovelsyreløsning (7 ml) og THF (7 ml) ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter. Det eteriske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert 2 vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 30% EtOAc i heksaner), hvilket gir dimetyloxindol som et rødt, fast stoff (228 mg, 57%).
En løsning av dimetyloxindol (220 mg, 1,4 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med 65% Rød-al løsning i toluen (0,64 ml, 2,05 mmol) ved 80 °C. Etter omrøring ved 100 °C i 4 timer, ble reaksjonsblandingen behandlet med IN natriumhydroksyd-løsning. Det organiske laget ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 25% EtOAc i heksaner), hvilket gir dimetylindolin som en lyse blå olje (121 mg, 60%).
En løsning av dimetylindolin (65 mg, 0,44 mmol) og trietylamin (0,12 ml, 0,88 mmol) i tørr diklormetan (3 ml) ble behandlet med acetylklorid (0,05 ml, 0,66 mmol) ved 0 °C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og produktet ble ekstrahert inn i eter. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket (natriumsulfat) filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 30% EtOAc i heksaner), hvilket gir N-acetyldimetylindolin som en lysegul olje (68 mg, 82%).
En løsning av N-acetyldimetylindolin (65 mg, 0,34 mmol) i eddiksyre (2 ml) ble behandlet med rykende salpetersyre (24 OL, 0,57 mmol) ved romtemperatur og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med met. natriumbikarbonat-løsning og produktet ble ekstrahert inn i EtOAc. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi i silikagel (elueringsmiddel: 50% EtOAc i heksaner), hvilket gir ønskede nitrert indolin som et lyse oransje fast stoff (66 mg, 67%).
En blanding av N-acetyl-3,3-dimetyl-5-nitroindolin (64 mg, 0,27 mmol), ammoniumformiat (86 mg, 1,36 mmol) og 10% palladium på karbon (5 mg) i MeOH (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort plugg av diatoméjord. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 50% EtOAc i heksaner), hvilket gir tittelforbindelsen 22 som et hvitt, fast stoff (48 mg, 87%).
EKSEMPEL 23
8-amino-6-/err-butyl-3-okso-4-iV-metylbenzoksazin
Til en løsning av 4-tert-butyl-2,6-dinitrofenol (3,15 g, 13,13 mmol) oppløst i 100 ml acetonitril ble det tilsatt ammoniumformiat (5,0 g, 78,8 mmol) og 10% palladium på karbon (1,0 g). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 20 min, deretter fikk avkjøles og filtrert gjennom diatoméjord. Residuet ble vasket med EtOAc og de samlede organiske lag ble inndampet / vakuum. Residuet ble tatt opp i diklormetan og filtrert gjennom en kort plug av silikagel. Etter fjerning av løsningsmiddel i vakuum ble 2-amino-4-terf-butyl-6-nitro-fenol oppnådd som et rust-rød fast stoff (4,86 mmol; 37% utbytte).
Til en løsning av 2-amino-4-tert-butyl-6-nitrofenol (258 mg, 1,23 mmol) og benzyltrietylammoniumklorid (280 mg, 1,23 mmol) i 5 ml kloroform ble det tilsatt fint pulverisert NaHC03 (413 mg, 4,92 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og □-kloracetylklorid (0,12 ml, 1,47 mmol) i 1,5 ml kloroform ble tilsatt dråpevis via sprøyte over 15 min. Med en gang tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved 0 °C i 1 time. Den fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble til slutt forsiktig tilbakeløpskokt i 6 timer. Den resulterende rå oransje blanding fikk avkjøles og ble deretter filtrert gjennom diatoméjord for å fjerne et hvitt presipitat, som ble vasket omfattende med mer kloroform. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum, ble det oljeaktige residuet behandlet med vann (40 ml) og omrørt med en spatel, hvoretter et gult presipitat ble dannet. Denne rene 6-fert-butyl-8-nitro-3-okso-benzoksazin ble filtrert, først tørket under en strøm av luft, deretter i vakuum (1,05 mmol; 85 %).
Til en løsning av 6-ferf-butyl-8-nitro-3-okso-benzoksazin (51 mg, 0,20 mmol) i 3,5 ml DMF ved 0 °C ble det tilsatt natriumhydrid (10 mg, 60% i mineralolje; 0,24 mmol) i én porsjon. Etter 20 min, ble metyljodid (20 uL, 0,24 mmol) tilsatt via sprøyte. Blandingen fikk oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur natten over. Den urensede blandingen ble behandlet med mettet vandig ammoniumkloird-løsning og ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann, deretter saltvann, deretter tørket over natriumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmidlene i vakuum ga 6-/crr-butyl-8-nitro-3-okso-4-^-metylbenzoksazin (100%).
6-tert-butyl-8-nitro-3-okso-4-N-metyl-benzoksazin (53 mg, 0,2 mmol) ble oppløst i 12,5 ml acetonitril. Cykloheksen (0,20 ml, 2,0 mmol) og 10% palladium-på-karbon (75 mg) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert gjennom diatoméjord. Residuet ble vasket med EtOAc og de samlede organiske lag ble inndampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen 23 (100%).
EKSEMPEL 24
7-amino-5-/ert-butyl-3H-benzoksazoI-2-on
Til en løsning av 2-amino-4-rert-butyl-6-niteofenol (300 mg, 1,43 mmol) og pyridin (0,30 ml) i metylenklorid (30 ml) ble det tilsatt 4-nitrofenylklorformiat (280 mg, 1,39 mmol). Blandingen ble omrørt i 24 timer. Den resulterende løsning ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2x20 ml), tørket over fast stoff magnesiumsulfat og konsentrert til et oransje, fast stoff. Kolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel = 40% EtOAc/petroleter) ga 5-rert-butyl-7-nitro-3tf-benzoksazol-2-on (70%).
5-tert-butyl-7-nitro-3#-benzoksazol-2-on (200 mg, 0,9 mmol) ble oppløst i EtOH (10 ml). Cykloheksen (4 ml) og 10% palladium på karbon (SO mg) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert gjennom diatoméjord. Kolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel = 25% EtOAc/petroleter) ga tittelforbindelsen 24 (70%).
EKSEMPEL 25
7-arano-5-tert-butyl-2-metylbenzoksazol
2-amino-4-tert-butyl-6-nitrofenol ble oppløst i trietyl ortoacetat (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 100 °C. Inndampning av flyktige stoffer i vakuum ga 5-fert-butyl-2-metyl-7-nitrobenzoksazol (110 mg).
5-tert-butyl-2-metyl-7-nitrobenzoksazol (100 mg, 0,4 mmol) ble oppløst i EtOH (20 ml). Katalysatoren (10% Pd/C, 100 mg) ble tilsatt fulgt av ammoniumformiat (160 mg, 0,3 mmol). Den resulterende heterogene blanding ble omrørt ved 100 °C i 1 time. Filtrering fulgt av inndampning ga tittelforbindelsen 25 (85 mg).
Eksempler 26-29 eksemplifiserer syntesen av fire heteroarylaminer som kan anvendes som mellomprodukt IV i Metodene A-C (Generell Syntese-metoder) for å fremstille forbindelser med formel I eller Ia.
EKSEMPEL 26
5-(5-aim^o-3-et/t-butylpyarzol-lyl)-2-metylbenzanud
3-Jod^-metylfenyl amin (10 g, 43 mmol) ble oppløst i 6 N HC1 (40 ml), avkjølt til 0 °C og kraftig omrørt gjennom hele metoden. Natriumnitritt (2,9 g, 1,03 ekv.) ble oppløst i vann (5 ml) og denne løsningen ble satt til reaksjonen på en dråpevis måte. Etter 30 min ble tinn (II) kloriddihydrat (22,8 g, 1 mol) i 6 N HC1 (100 ml) tilsatt via tilsetningstrakt og reaksjonen ble oppslemmet og omrørt ved 0 °C i 3 timer. pH ble regulert til 14 med 40% vandig natriumhydroksyd-løsning og den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc, (6xS0 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir 3-jod-4-metylfenylhydrazin (7 g, 57%). Dette materialet ble anvendt direkte uten ytterligere rensning.
En løsning av ovenfor fenylhydrazin (5,08 g, 22 mmol) og 4,4-dimetyl-3-oksopentanenitril (3,06 g, 1,1 ekv.) i EtOH (100 ml) inneholdende kons. HC1 (3 ml) ble tilbakeløpskokt i 17 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. pH ble regulert til 14 med 40% vandig natriumhydroksyd-løsning. Vandig blanding ble ekstrahert med EtOAc, (3x50 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir 5-^er^Z^ut<y>l-2-(3-jod-4-met<y>l-fen<y>l)-2/^-pyarzol-3-ylan^in (6,3 g, 86 %). Dette materialet ble anvendt direkte uten ytterligere rensning.
5-tert-iw<ryl-2-(3-jod-4-metyl-fenyl)-2ff-pyrazol-3-ylamin (2 g, 5,6 mmol) ble kombinert med sinkcyanid (397 mg, 0,6 ekv.) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (325 mg, 5 mol %) i deoksygenated dimetylformamid (10 ml). Den resulterende gule oppslemning ble oppvarmet ved 100 °C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med saltvann og 2 N HC1. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc (6x10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kromatografi under eluering med 20% EtOAc/ petroleter, hvilket gir 1,3 g (91%) av de ønskede nitril.
Ovenfor nitril (150 mg, 0,6 mmol) i EtOH (5 ml) ble oppvarmet til 100 °C i nærvær av 10 N NaOH i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, nøytralisert med 50 % HC1, ekstrahert med EtOAc (6x10 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen 26 (130 mg, 80%).
EKSEMPEL 27
5-amino-2-metoksypyridin (5,0 g, 40 mmol) ble oppløst i 6 N HC1 (10 ml), avkjølt til 0 °C og kraftig omrørt gjennom hele metoden. Natriumnitritt (2,8 g, 41 mmol) ble oppløst i vann (10 ml) og denne løsningen ble satt til reaksjonsløsningen. Etter 30 min, ble tinn (II) kloriddihydrat (52 g, 230 mmol) i 6 N HC1 (20 ml) tilsatt og reaksjonsoppslemningen omrørt ved 0 °C i 2,5 timer. pH ble regulert til 13 med 40% vandig kaliumhydroksyd-løsning. Etyleter ble det tilsatt og
blandingen ble ekstrahert med EtOAc (4x70 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir 5-hydrazino-2-metoksypyridin som et oransje farget, fast stoff (5,1 g).
En løsning av 5-hydrazino-2- metoksypyridin (2,5 g, 18 mmol) og 4,4-dimetyl-3-oksopentanenitril (2,3 g, 18 mmol) i toluen (50 ml) ble tilbakeløpskokt i 17 timer i en kolbe utstyrt med en Dean-Stark felle, og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med 30% EtOAc/petroleter, hvilket gir tittelforbindelsen 27 som et gyldenbrunt, fast stoff (3,5 g, 80%).
EKSEMPEL 28
5-aimno-3-øtrt-butyl-l-(2-pyridon-5-yl)pyrazol
Til en løsning av produktet fra eksempel 27 (0,6 g, 2,4 mmol) i eddiksyre (3 ml) ble det tilsatt 48% HBr i eddiksyre (3 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C i 15 min, avkjølt til romtemperatur og pH ble regulert til 7,5 med 10% vandig natriumhydroksyd-løsning. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc (4x15 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gir et gyldenbrunt, fast stoff. Tittelforbindelsen 28 (0,46 g, 82%) ble oppnådd etter omkrystallisering fra eter.
EKSEMPEL 29
5-amino-3-ferf-butyl-1 -(2-cyanoetyl)pyrazol
En løsning av 2-cyanoetylhydrazin (3,0 g, 35 mmol) og 4,4-dimetyl-3-oksopentanenitril (4,2 g, 34 mmol) i toluen (50 ml) ble tilbakeløpskokt i 17 timer i en kolbe utstyrt med en Dean-Stark felle, deretter avkjølt til romtemperatur. Oppslemningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Kolonnekromatografi av residuet på silikagel, under eluering med 50% EtOAc/petroleter) ga tittelforbindelsen 29 som et fargeløst, fast stoff (2,6 g, 40%).
EKSEMPEL 30
l-[5-/é^butyl-2-(2-metyltiopyrim ylmetyl)pyirdin-3-yI]naftalen-l-yl}urinstoff:
Pinakolon (100 mmol) og dietyloksalat (120 mmol) ble oppløst i THF (200 ml), avkjølt til -78 °C og behandlet med LiHMDS (120 mmol, 1 M i THF). Isbadet ble fjernet og reaksjonen fikk
oppvarmes til romtemperatur. Etter 2 timer ble flyktige stoffer fjernet og rå residue ble oppløst i is HOAc (200 ml). Hydrazinmonohydrat (110 mmol) ble tilsatt og reaksjonen plassert i et 90 °C olje bad og omrørt natten over. HOAc ble fjernet under redusert trykk og rå residue ble tatt opp
i vandig NaHCC>3, hvilket gir en pH 6 løsning. Faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket gir de ønskede pyrazol estere (12,9 g, 66%).
KOr-Bu (67 mmol) ble oppløst i DMSO (120 ml). Pyrazol ester fra ovenfor (12 g, 61 mmol) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. r-butyl bromacetat (92 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. DMSO ble fjernet under redusert trykk og rå residue ble fortynnet med isvann og ekstrahert med CH2CI2. De organiske faser ble samlet, tørket over MgS04 og konsentrert hvilket gir en isomer-blanding av pyrazoler som en oransje olje (21 g). De ønskede isomerer ble isolert som en olje via silikagel kromatografi, under eluering med CH2CI2 (13,3 g, 70%).
Pyrazoldiester (13,3 g, 43 mmol) ble oppløst i kun TFA (150 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet og rå residue ble fortynnet med isvann og ekstrahert med CH2CI2. Organiske lag ble samlet, vasket med vann, tørket over MgS04 og konsentrert hvilket gir de ønskede karboksylsyrer som en tykk olje som delvis krystallisert (10,2 g, 94%).
Vannfri DMF (282 mmol) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med POCI3 (161 mmol). Etter 5 min, ble ovenfor pyrazoleddiksyrederivat (10,2 g, 40 mmol) tilsatt og suspensjonen ble overført til et 110 °C oljebad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, hvorpå alle faste stoffer ble oppløst. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen hellet i en omrørt løsning av NaPF6, (80 mmol) i vann (400 ml). Når utfelling av faste stoffer var fullstendig, ble de filtrert, vasket med vann og tørket hvilket gir de ønskede vinamidiniumsalt XCVIII (14,6 g, 78%).
Salt XCVIII fra ovenfor (233 mg, 0,5 mmol) bie tatt opp i DMSO (10 ml) og behandlet med S-metylisotioureasulfat (0,25 mmol) og K2CO3 (0,25 mmol). Reaksjonen ble overført til et 90 °C olje bad og omrørt i 2 timer. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk etter å la reaksjonen bli avkjølt til romtemperatur. Residuet ble tatt opp i isvann og ekstrahert med dietyleter. Organiske lag ble samlet, tørket over MgS04 og konsentrert hvilket gir en brun tjære. De ønskede etylester ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne under eluering med CH2Cl2/EtOAc, 1:1, hvilket gir en gul olje som krystalliserte ved henstand (157 mg, 98%). Esteren fra ovenfor (150 mg, 0,47 mmol) ble oppløst i MeOH (4 ml) og vann (1 ml), behandlet med LiOH monohydrat (0,7 mmol) og omrørt ved romtemperatur natten over. De flyktige stoffene ble ble fjernet, residuet ble fortynnet med vann, nøytralisert til pH 4 med IN svovelsyre. Faste stoffer ble filtrert, vasket med vann og tørket (113 mg, 82%).
Den resulterende karboksylsyre (105 mg, 0,36 mmol) ble suspendert i benzen (4 ml) og behandlet med trietylamin (0,61 mmol). Den resulterende løsning ble behandlet med difenylfosforylazid (DPPA) (0,54 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Organiske lag ble vasket med vandig NaHC03, vann, tørket over MgS04 og filtrert. Den resulterende løsning ble behandlet med LXXXIV (Eksempel 4) (115 mg, 0,36 mmol) og reaksjonen ble plassert i et 90 °C olje bad i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet og rå residue ble renset på to preparative TLC plater under eluering med C^Ch/MeOH, 9:1, hvilket gir tittelforbindelsen 30 som et gråhvitt, fast stoff (61 mg, 28%).
Med substituting av S-metylisotioureasulfat anvendt i omsetning med XCVIII, kan én oppnå andre substituerte pyrimidiner tilsvarende til XCVIV. For eksempel ved anvendelse av acetamidinhydroklorid ville gi 2-metylpyrimidinanalog av XCVTV. O-metylisotioureasulfat og guanidinkarbonat ville gi 2-metoksypyrimidin og 2-aminopyrimidinanaloger. Ved erstattning av S-metylisotioureasulfat med hydrazin monohydrat eller N-metylhydrazin, kan én oppnå en pyrazol-4-yl eller l-metylpyrazol-4-ylring henholdsvis istedenfor den substituerte pyrimidin i XCVIV. Hver av disse analoger av XCVIV kan bli tatt videre som beskrevet ovenfor for å gi de tilsvarende analoger av 30.
Eksempler 31-36 eksemplifiserer syntese av substituerte napthylaminer som kan anvendes som mellomprodukt VI (D'-NH2) som beskrevet i Metodene B og C i generelle syntese-metoder for å produsere forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse
EKSEMPEL 31
5-(4-aminonapthalen-l-yl)-2-pyridin-3-ylmetylfenol
Til et rør inneholdende en løsning av 2,0 g l-amino-4-bromnaftalen (9,0 mmol; 1 ekv.) i 70 ml DMF ble det tilsatt 1,75 ml 2-cykloheksen-l-on (18,0 mmol; 2,0 ekv.), 2,3 g natriumbikarbonat (27,0 mmol; 3,0 ekv.) og 186 mg l,3-bis-(difenylfosfino)propan (dppp; 0,45 mmol; 0,05 ekv.). En strøm av tørr nitrogengass ble boblet gjennom blandingen i 15 min, deretter ble 316 mg bis-(trifenylfosfino)palladium(II) klorid (0,45 mmol; 0,05 ekv.) tilsatt og røret ble forseglet. Blandingen ble oppvarmet ved 150 °C i 8 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med EtOAc (150 ml) og filtrert gjennom diatoméjord. Blandingen ble vasket med vann, deretter saltvann. Det organiske laget ble tørket (MgSOt), filtrert og konsentrert. Den rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på Si02 ved anvendelse av 10 til 50% EtOAc i heksan blandinger som elueringsmidler, hvilket gir 2,0. g av en tykk væske bestående av 3-(4-aminonapthalen-l-yl)cykloxex-2-enon og DMF (molart forhold 1:2 henholdsvis; 5,22 mmol av naftylamin; 58% av teoretisk utbytte).
Til en løsning av 4,0 g 3-(4-aminonapthalen-l-yl)cykloxex-2-enon : DMF (1: 2; 10,4 mmol; 1 ekv.) i 50 ml toluen ble det tilsatt 2,72 g di-tert-butyl dikarbonat (12,5 mmol; 1,2 ekv.) og 1,5 ml trietylamin (10,4 mmol; 1 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 100 °C natten over, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med 0,1% vandig HC1 (2 X 50 ml), vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble utfelt og ble vasket med 10% EtOAc i heksan hvilket gir, etter filtrering, 2,5 g ønsket terf-butyl karbamat (7,4 mmol; 71% av teoretisk utbytte).
Til en løsning av 186 mg ovenfor fert-butyl naftylkarbamat (0,55 mmol; 1 ekv.) i 1,6 ml vannfri tert-butanol ble det tilsatt 52 uL av pyridin-3-karboksaldehyd (0,55 mmol; 1 ekv.) og 1,65 ml kalium terf-butoksyd løsning (1,0 M; 1,32 mmol; 3 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over, og deretter avkjølt. MeOH (5 ml) og HC1 løsning i dioksan (4,0 M) ble det tilsatt inntil pH ~ 1, reaksjonen ble deretter omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med mettet NaHCOs vandig løsning og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). Det vandige laget ble behandlet med 4 N NaOH vandig løsning inntil pH -12 og ekstrahert 2 ytterligere ganger. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket gir en blanding av råprodukter, omfattende naftylamin fortsatt beskyttet som karbamatet. Residuet ble derfor tatt opp i diklormetan (3 ml), behandlet med 2 ml TFA og latt stå ved omrøring over helgen ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble stoppet og nøytralisert med mettet vandig NaHCOa, ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml), tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum og råproduktet renset ved kolonnekromatografi på Si02 ved anvendelse av 50 til 100% EtOAc i heksan elueringsmiddelblandinger hvilket gir 35 mg (0,11 mmol; 20% av teoretisk utbytte) tittelforbindelse31.
EKSEMPEL 32
5-(4-anunonapthalen-l-yl)-2-(tetrahydrofuran-3-ylmetyl)fenol
Til en løsning av 3,16 g tetrahydro-3-furoinsyre (27 mmol; 1 ekv.) i 25 ml vannfri diklormetan ble det tilsatt 7,85 g dicykloheksylkarbodiimid (38 mmol; 1,4 ekv.) og 4,54 ml trietylamin (32,6 mmol; 1,2 ekv.). N-metyl-metanolamin-hydroklorid ble deretter tilsatt, fulgt av 60 mg DMAP (4-dimetylamino)pyridin. En eksoterm reaksjon fremkom og en ytterligere 25 ml diklormetan ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over, deretter filtrert gjennom diatoméjord og konsentrert. Residuet ble behandlet med eter og det hvite, faste stoffet filtrert fra og fjernet. Løsningsmidlet ble fjernet fra moderluten og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på SiC«2 ved anvendelse av 15-25% EtOAc i heksaner som elueringsmiddelblandinger for å gi ønskede amid som en fargeløs olje (55% av teoretisk utbytte) som fortsatt inneholdt 10% av dicykloheksyl urinstoff. Denne ble anvendt uten ytterligere rensning i neste reaksjon.
Til en løsning av 1,0 g av det ovenfor amid (6,28 mmol; 1 ekv.) i 60 ml vannfri THF ved -78 °C ble det tilsatt 12,6 ml 1,0 M DIBAL-H løsning i toluen dråpevis via sprøyte (12,6 mmol; 2,0 ekv.). Etter omrøring 30 min ved -78 °C ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml MeOH og 50 ml vann. Reaksjonsblandingen ble overført til en separasjonstrakt og 250 ml eter ble tilsatt.
1 N HC1 vandig løsning ble tilsatt inntil alle de faste stoffene hadde blitt oppløst. Lagene ble
separert og en vandig porsjon ble ekstrahert ytterligere med 2 x 100 ml eter. De samlede organiske lag ble vasket med mettet vandig NaHC03 løsning, deretter saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av 0-5% MeOH i diklormetan som elueringsmiddelblandinger. De ønskede 3-tetrahydrofuroinaldehyd ble oppnådd som en meget flyktig, uren fargeløs olje (200 mg).
Til en løsning av 200 mg te/f-butyl naftyl karbamat (0,59 mmol; 1 ekv.) i 1,6 ml vannfri tert-butanol ble det tilsatt 200 mg 3-tetrahydrofuroinaldehyd fra ovenfor (overskudd av) og 1,78 ml kalium terr-butoksyd løsning i tért-butanol (1,0 M; 1,78 mmol; 3 ekv.). Blandingen ble oppvarmet til 40 °C natten over, deretter avkjølt og behandlet med NH4CI mettet vandig løsning. Produktet ble ekstrahert med en diklormetan/metanol blanding (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert. <*>H NMR analyse viste at bare 10% av enon ble konsumert. Residuet (300 mg) ble oppløst i 4,0 ml diklormetan og behandlet med 4 ml av en 1:1 blanding diklormetan : TFA. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, deretter nøytralisert med mettet NaHCOs vandig løsning, gjort basisk med 4 N NaOH-løsning og ekstrahert med diklormetan / metanol (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10 til 50% EtOAc i heksan elueringsmiddelblandinger, hvilket gir tittelforbindelsen 32 (35 mg 0,11 mmol; 19% av teoretisk utbytte).
EKSEMPEL 33
4-[5-(4-anunonapthalen-l-yl)pyrid^n-2-yloksy]butyronitril
Til 2,5-dibrompyridin (500 mg, 2,1 mmol) og 3-cyano-l-propanol (270 mg, 3,1 mmol) i DMSO (2 ml) ble det tilsatt IM natriumheksametyldisilazid (2,1 ml, 2,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. EtOAc ble satt til reaksjonen og blandingen ble vasket med vann (2 x 10 ml). EtOAc fraksjonen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet på en rotasjonsinndamper. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 40%EtOAc/heksaner, hvilket gir 200 mg 5-brom-2-cyanopropyloksypyridin som et blekgult, fast stoff (39,3%).
Til ovenfor mellomprodukt (100 mg, 0,4 mmol) og CBZ-beskyttet naftylboronsyre XCVDX (fremstilt som beskrevet for Boc-analog XCI i Eksempel 17) (200 mg, 0,62 mmol) i DME (4 ml) ble det tilsatt 2M natriumkarbonat-løsning (2 ml). Løsningen ble spylt med nitrogen i 10 min og til dette ble det tilsatt palladiumtetrakistrifenylfosfin (20 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 48 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. EtOAc ble satt til reaksjonen og blandingen ble vasket med vann (2 x 10 ml). EtOAc fraksjonen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel under eluering med 40%EtOAc/heksaner, hvilket gir 70 mg produkt (39%).
Til ovenfor koblet produkt (70 mg, 0,16 mmol) i EtOH (5 ml) ble det tilsatt cykloheksen (263 mg, 3,2 mmol) og 10%Pd/C (20 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogen natten over og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméjord, vasket med MeOH og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel under eluering med 50% EtOAc/heksaner, hvilket gir 15 mg av tittelforbindelsen 33 (31%).
EKSEMPEL 34
[5-(4-aminonapthalen-l-yl)pyridin-2-yl]-(tetrahydrotiopyran-4-yl) amin dihydroklorid
Til tetrahydro-l,4-tiopyron (2,0 g, 17,2 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (2,0 g, 28,7 mmol) i EtOH (10 ml) ble det tilsatt natriumacetattrihydrat (4,0 g, 29,4 mmol) i 20 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert til 15 ml på en rotasjonsinndamper. Residuet ble avkjølt i et is-bad og filtrert, hvilket gir 2,0 g av det oksimprodukt som et hvitt, fast stoff sm.p. 80-83 °C (88,7%).
Til en tørr kolbe inneholdende THF (20 ml) og IM litium-aluminiumhydrid i dietyleter (19 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt oksimet fra ovenfor (500 mg, 3,82 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og overskudd av LAH ble behandlet med is/vann. Ekstraksjon med EtOAc og konsentrasjon ga 340 mg (76%) av de ønskede 4-aminotetrahydrotiopyran.
Til ovenfor amin (170 mg, 1,4 mmol) i tørr pyridin (1 ml) ble det tilsatt 2,5-dibrompyridin (250 mg, 1,1 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110-120 °C i 5 dager. Reaksjonen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvilket gir råproduktet. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 30% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel, hvilket gir 100 mg rent produkt (33,3%).
Til ovenfor mellomprodukt (80 mg, 0,293 mmol) og BOC-beskyttet naftylboronsyre XCI (Eksempel 17) (140 mg, 0,488 mmol) i DME (4 ml) ble det tilsatt 2 M natriumkarbonat (2 ml) og bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (15 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90 °C under nitrogen i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvilket gir råproduktet. Råproduktet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 30% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel, hvilket gir 110 mg rent produkt XCX (86,0%)
Til XCX (35 mg, 0,08 mmol) i dioksan (1 ml) ble det tilsatt 4 M HCl/dioksan (0,6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Tilsetning av dietyleter ga produktet som hydrokloirdsaltet som ble filtrert, hvilket gir 18 mg (55%) av tittelforbindelsen 34.
EKSEMPEL 35
[5-(4-aminonapthalen-l-yl)pyridin-2-yl]-(tetrahydropyran-4-yl) amin dihydroklorid
Til 2-amino-5-brompyridin (250 mg, 1,44 mmol) og BOC-beskyttet naftylboronsyre XCI
(Eksempel 17) (688 mg, 2,4 mmol) i 5 ml DME ble det tilsatt 2 M natriumkarbonat (2,5 ml) og bis(trifenylfosfin)palladiumklorid (30 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90 °C under nitrogen i 18 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel under eluering med 40% EtOAc/heksaner, hvilket gir 370 mg koblet produkt XCX (76,4%).
Til ovenfor mellomprodukt (200 mg, 0,597 mmol) og tetrahydropyranon (120 mg, 1,19 mmol) i dikloretan (5 ml) ble det tilsatt iseddik (0,2 ml, 3,58 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (380 mg, 1,79 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 50% EtOAc/heksaner som elueringsmiddel, hvilket gir 120 mg XCXI (48,0%).
Ovenfor angitte produkt, XCX, ble oppløst i diklormetan (3 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og konsentrert. Residuet ble oppløst i EtOAc (20 ml), vasket med natriumbikarbonat-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat konsentrert, hvilket gir 90 mg av tittelforbindelsen 35 (98,5%).
EKSEMPEL 36
[5-(4-aminonapthalen-l-yl)pyridin-2-yl]-(l-metylpiperidin-4-yl) amin
Til en blanding av XCX (Eksempel 35) (110 mg, 0,33 mmol) og l-metyl-4-piperidon (80 mg, 0,7 mmol) i dikloretan (6 ml) ble det tilsatt iseddik (120 mg, 2,0 mmol) og natrium triacetoksyborhydrid (220 mg, 1,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 96 timer og deretter ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi over silikagel ved anvendelse av 10%MeOH/ CH2C12/0,1%TEA som elueringsmiddel, hvilket gir 60 mg rent produkt (42,0%).
Det ovenfor angitte produkt ble oppløst i diklormetan (3 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer og konsentrert, hvilket gir 94 mg av tittelforbindelsen 36 (100%).
EKSEMPEL 37
Eksempel 37 illustrerer syntesen av en forbindelse med formel III hvor E er O.
[4-(6-MorfoUn-4-ylmetylpvridin-3-yl)n^
LXXXIV (Eksempel 4) (100 mg, 0,31 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml). Et likt volum av met. vandig natriumbikarbonat ble tilsatt og den bifasiske løsning ble avkjølt til 0 °C. I løpet av tilsetningen av fosgen (1,93 M i toluen, 0,40 ml), ble omrøringen stanset Umiddelbart deretter ble omrøring gjenopptatt i IS min med reaksjonsblandingen ved 0 °C. Lagene ble separert, de organiske faser ble tørket over fast stoff magnesiumsulfat og konsentrert til omtrent 5 ml løsning. 3- tert- butylfsno\ (100 mg, 0,67 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Flash kromatografi ved anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel ga 71 mg av tittelforbindelsen 37.
EKSEMPEL 38
Eksempel 38 illustrerer syntesen av en forbindelse med formel Ul hvor E er CH2.
2-(5-terf-butyI-2-metoksyfenyl)-N-[4-(6-morfo yljacetamid
LXXXIV (Eksempel 4) (100 mg, 0,4 mmol) og natriumsaltet av 5-tert-butyl-2-metoksyfenyleddiksyre (154 mg, 0,4 mmol) ble oppløst i diklormetan (15 ml). l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (172 mg, 0,9 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. HPLC rensning ga 30 mg av tittelforbindelsen 38.
De følgende ytterligere eksempler ble fremstilt ved metoder analogt med de beskrevet ovenfor: l-(2-tert-butyl-5-metyl-pyridin-4-yl)-3-[4-(6^m^ urinstoff; l-(5-tert-butyl-2-metylfenyl]-3-{4-[6-(morfolin-4-ylmetyl)pyridin-3-yl]naftalen-l-yl} urinstoff: l-(3,3-dimetyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff 1 -(3-amino-5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 - yl]-urinstoff 1 -(3-tert-butyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-natfalen-1 -yl]-urinstoff; l-(4-metyl-bifenyl-3-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; 1 -(4-tert-butyl-bifenyl-2-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; 1 -(5-{ 4-[3-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-ureido]-naftalen-1 -yl} -pyridin-2-ylmetyl)-piperidin-3-karboksylsyre amid l-(5-isopropyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyrid l-(5-sek-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-(5-tert-butyl-2-metoksymetyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-natfalen-l-yl]-urinstoff; 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-(4-{ 6-[(tetrahydro-furan-3-ylamino)-mety]]-pyirdin-3-yl }-naftalen-1 -yl)-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-(4-{6-[4-(3-metoksy-fenyl)-piperazin-l-ylmetyl]-pyridin-3-yl} -naftalen-1 -yl)-urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-pyrazin-2-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-{[(2-cyano-etyl)-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amino]-metyl }-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6- {[(2-cyano-etyl)-pyridin-3-ylmetyl-amino]-metyl} - pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff l-(5-teit-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-mofrolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-natfalen-1 -yl]-urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3- {4- [6-( 1 -okso-1 □ 4-tiomorfolin-4-ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff 1-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-( 1 naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-mmetyl-morfolin-4-ylmetyl)-pyridin-3-yU naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(2,6-dimetyl-piperidin-l-ylmetyl)-pyirdin-3-yl]- naftalen-1-yl}-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(2-metoksymetyl-morfoUn-4-ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff 1 -(5-tert-butyl -2-metoksy-fenyl)-3- {4- [6-(2-metyl-3-okso-piperazin-1 -ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metolcsy-fenyl)-3-{4-[6-(2-oksa-5-aza-bicyklo[2,2,l]hept-5-ylmetyl)-pyridin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(2-tia-5-aza-bicyklo[2,2,l]hept-5-ylmetyl)-pyridin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(3-okso-piperazin-l-ylmetyl)-pyridin-3-yl]-naftalen-l-yl}-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(4-metyl-pipei^in-l-ylmetyI)-pyridin-3-yl]-naftalen-l-yl}-urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-feny])-3- {4- [6-(4-pyridin-2-y 1-piperazin-1 -ylmetyl)-pyirdin-3-yl]-naftalen-1 -yl} -urinstoff 1 -(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(rnorfolin-4-karbonyl)-pyridin-3-yl]-naftalen-1 -yl }-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(pyirdin-3-yloksy)-pyridin-3-yl]-naftalen-l-yl}-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-3-{4-[6-(tet^ yl}-urinstoff l-(5-tert-butyl-2-metyl-fenyl)-3-(4-{6-[(3-metoksy-propyl)-metyl-amino]-pyridin-3-yl}-naftalen-l-yl)-urinstoff; 1 -(5-tert-butyl-2-metyl-fenyl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyirdin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-(5-tert-butyl-2-metyl-pyridin-3-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; 1 -(6-tert-butyl-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazin-8-yl)-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff l-[4-(6-{[Bis-(2-cyano-etyl)-arm^o]-metyl}-pyirdin-3-yl)-naftalen-l-yl]-3-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-urinstoff 1 - [5-( 1,1 -dimetyl-propyl)-2-metoksy-fenyl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l - yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(lH-pymol-4-yl)-fenyl]-3-[4-(^ yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metyl-pyrimidin-5-yl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylm naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(3-hydroksy-propyl)-fenyl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-y l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(morfolin-4-katr)onyl)-fenyl]-3-[4-(6-moifolin-4-ylmetyl-pyridin-3-y0 l-yl]-urinstoff;
N-(5-{4-[3-(5-tert-butyl-2-metoksy-fenyl)-ureido]-naftalen-l-yl}-pyridin-2-yl)-acetamid
N-(5-tert-butyl-2-metoksy-3- {3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-ureido} - fenyl)-acetamid
N-(5-tert-butyl-2-metoksy-3- {3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-ureido} - fenyl)-N-metyl-acetamid
N-(5-tert-butyl-2-metoksy-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-ureido}-fenyl)-2,2,2-tirfluor-acetamid
N-(5-tert-butyl-2-metoksy-3- {3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)-naftalen-l -yl]-ureido} - fenyl)-metansulfonamid.
VURDERING AV BIOLOGISKE EGENSKAPER
Hemning av TNF Produksjon i THP Celler
Hemning av cytokin produksjon kan observeres ved å måle hemning av TNFa i lipopolysakkarid stimulerte THP celler (for eksempel se W. Prichett et al., 1995, J. Inflammasjon, 45,97). Alle celler og reagenser ble fortynnet i RPMI1640 med fenol rød og L-glutamin, supplert med ytterligere L-glutamin (total: 4 mM), penicillin og streptomycin (50 enheter/ml hver) og føtalt bovint serum (FBS, 3%) (GIBCO, alle kons. endelig). Forsøk ble utført under sterile betingelser; bare preparering av testforbindelse var usterile. Innledende lagerløsninger ble utført i DMSO fulgt av fortynning inn i RPMI1640 2-ganger høyere enn den ønskede endelige forsøkskonsentrasjon. Sammenflytende THP,1 celler (2x10° celler/ml, endelig kons.; American Type Culture Company, Rockville, MD) ble satt til 96 brønn polypropylen rundbunnetete kulturplater (Costar 3790; sterile) inneholdende 125 fil testforbindelse (2 ganger konsentrert) eller DMSO konstituent (kontroller, blank prøver). DMSO konsentrasjonen oversteg ikke 0,2%. Celleblandingen fikk preinkubere i 30 min, 37°C, 5% CC*2 før stimulering med lipopolysakkarid (LPS; 1 |xg/ml endelig; SigaL-2630, fraE.coli serotype0lll.B4; lagret som 1 mg/ml lager i endotoksin screenet destillert H2O ved -80°C). Blank prøver (ustimulerte) mottok H2O konstituent; endelig inkuberingsvolum var 250 ul. Natten over inkubering (18-24 timer) forløp som beskrevet ovenfor. Forsøk ble avsluttet med sentrifugering av plater i 5 min, ved romtemperatur, 1600 rpm (400 x g); supernatanter ble overført til rene 96 brønn plater og lagret - 80°C inntil analysert for human TNFa med et kommersielt tilgjengelig ELISA sett (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA). Data ble analysert ved ikke-lineær regresjon (Hill ligning) for å danne en dose respons kurve ved anvendelse av SAS Software System (SAS institute, Inc., Cary, NC). Beregnet IC50 verdi er konsentrasjonen av testforbindelsen som forårsaker en 50% reduksjon i maksimal TNFa produksjon.
Foretrukne forbindelser omfattende de fra synteseeksempler ovenfor ble evaluert og hadde IC50
< 10 DM i dette forsøket.
Hemning av andre cytokiner
Med lignende metoder ved anvendelse av perifere blod monocytiske celler, passende stimuli og kommersielt tilgjengelig ELISA sett (eller andre metoder for deteksjon så som radioimmunoassay), for en spesiell cytokin, kan hemning av IL-1 □, GM-CSF, IL-6 og IL-8 demonstreres (for eksempel se J.C. Lee et al., 1988, Int. J. ImmunofarmakoL, 10, 835).

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I): hvor: Ari er pyrazol som kan være subtsituert med en eller flere Ri, R2 eller R3; Ar2 er naftyl, tetrahydronaftyl, idet hver er eventuelt substituert med 0 til 1 R2 grupper; X er en C5.8 cykloalkenyl, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ct_4 alkoksy, furanyl, pyridinonyl, pyrazolyl, pyridinyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-4 alkoksy, piperidinyl; Y er en binding eller en Cm mettet eller umettet forgrenet eller lineær karbonkjede eventuelt hvori en metylengruppe er eventuelt erstattet av en NH, eller Y er eventuelt uavhengig substituert med en oksogruppe; Z er morfolino, pyridinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, pentametylen sulfid, pentametylen sulfon, sekundært eller tertiert amin hvori aminonitrogenet er kovalentlig bundet til grupper valgt fra gruppen bestående av Ci-3alkyl og Ci.salkoksyalkyl; Ri er C3_ioalkyl, eventuelt delvis eller fullstendig halogenert; R2 er en C1-6 forgrenet eller lineær alkyl eventuelt delvis eller fullstendig halogenert, halogen; R3 er fenyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, som er eventuelt substituert med en C14 forgrenet eller lineær alkyl, og pyridinyl som er eventuelt substituert med en Ci-3alkoksy gruppe eller en aminogruppe; W er O; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2CH2NH- eller en binding; og Z er morfolin, pyridin, furanyl, tetrahydrofuranyl, tiomorfolinyl, pentametylen, sulfid, pentametylen sulfon, sekundær eller tertiær amin hvori aminonitrogen er kovalentlig bundet til grupper valgt fra gruppen bestående av Ci_3alkyl og Ci.salkoksyalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ari er 5-terf-butyl-pyrazol-3-yl, hvor pyrazolringen kan være substituert med R3; R3 er fenyl, pyrimidinyl eller pyrazolyl, idet hver er eventuelt substituert med en C1-6 forgrenet eller lineær alkyl, og pyridinyl er eventuelt substituert med Ci_3alkoksy eller amino.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at at X er pyridinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at pyridinyl er koblet til Ar2 via 3-pyridinyl posisjonen.
6. Forbindelse med Formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen omfattende l-[5-fm-butyl-2-p4olyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yljurinstoff;
1 -[5-terf-butyl-2-/7-tolyl-2H-pyrazol-3-yI]-3-[4-(4-(2-(morfolin-4-yl)etyl)fenyl)naftalen-1 - yljurinstoff; l-[5-terf-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-l^ yl]urinstoff; l-[5-rert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)naftøl^ yljurinstoff;
1 -[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-2-yl)naftalen-1 - yljurinstoff;
1 -[5-rert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(5-morfolin-4-ylmetyl-fur-2-yl)naftalen-1 - yl]urinstoff; l-[5-fm-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)^^ yl)naftalen-l -yl]urinstoff; l-[5-ferf-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-y]]-3-[4-(6-morfolin-4-ylmetyl-pyridin-3-yl)na yl]urinstoff l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazo]-3-yl]-3-[4-(5-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-2-yr yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(moifolin-4-yl-metyl)p^ yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-(pyridin yl)etylamino)cyklohekseny1)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(pyridin-3-yl-metylarmnometyl)fe^ l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-mety1-pyirdin-3-yl>^ metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroksy-butylarm^o)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(4-metyl-3-karbamylfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin metyl)pyridin-3-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff;l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-hydroksypiperidin-l-yl-metyl)fenyl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H metyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(moifolin-4-^ metyl)cykloheksenyl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-^^ hydroksyfenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6^metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-metoksyety])aminometyl)fenyl)naftalen-l-yl]-urinstoff;l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(3-cyanopropoksy)pyridin yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-morfolin-4-yl^ piperdinyl)naftalen-1 -yl]-uirnstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N,N-di-^ cyanoetyl)aminometyl)fenyl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-py^ hydroksyfenyl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3^ metyl)feny])naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(3-karboksamidopiperid^ yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yl]-urinstoff;
1 -[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3^ 1 -yl-metyl)fenyl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrirm^in-5-y])-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(mofrolin-4-y 3-yl)naftalen-l -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(4-hydroksy-butyloksy)pyirdin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[3-tetr-butyl-l'H-[l,4']bipyi^ol-5-yl]-3-[4<6-(morfobn-4-yl-metyl)py^ yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-mety]-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydroitopyran-4^ amino)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl] -urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-cyanoetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-y naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrø^ metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metoksypyirdin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl^ metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-aminoypyridin-5-yl)-2H-p 3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-4-karbonyl)pyirdin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(2-oksa-5-aza-bicyklo[2,2,l]hept-5-yl-metyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-uirnstoff; l-[5-teit-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N-(2-cyan yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyirdin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(4-(N-(2-cyanoetyl) (tetrahydrofuran-2-yl-metyl)aminometyl)fenyl)-naftalen-l-yl]-uirnstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-py^ metoksypyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-morfoli propyl)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[3-tert-butyl-l '-metyl-1 'H-[l ,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-mety1)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yI)-2H^ 4yl-amino)pyirdin-3-yl)-naftaIen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H^^ amino)pyridin-3-yl)-naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrøol-3-^^^ amino)pyrazin-2-yl)-natfalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(6-metyl-pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(metylkarbonyl-amino)pyri 3-yl)-naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[3-tert-butyl-r-(3-metylsulfanylpropyl)-l,H-[l,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff;
1 -[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-( 1 -okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metylpyrimidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tetrahydropyran-4-yl-amino)pyridin-3-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-metyltiopyirmidin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(moifolin-4-yl^ metyl)pyridin-3-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-(2-aminopyrimidin-5-yl>2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)pyridin-3-yl)naftalen-1 -yl]-urinstoff;
1 -[3-tert-butyl-1 '-metyl-1 H-[l ,4']bipyrazol-5-yl]-3-[4-(6-(morfolin-4-yl-metyl)fenyl)naftalen-1 - yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-tetrahydrotiopyran-4-yl-amino)pyridin-3-y])naftalen-1 -y]]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-r>tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(tiomorfolin-4-yl-metyl)pyri l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrøol-3-yl]-3^ yl)naftalen-1-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morfolin-4-yl-metyl)pyrinu l-yl]-urinstoff; l-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(6-(l-okso-tiomorfolin-4-yl-metyl)py^ yl)naftalen-1-yl]-urinstoff;l-[5-tetr-butyl-2-(2-metylpyrimidm^ metyl)pyrirnidin-5-yl)naftalen-l-yl]-urinstoff; og de farmasøytisk akseptable derivater derav.
7. Farmasøytisk sammensetning for behandling av en cytokin-mediert eller en neutrofil-mediert sykdom, karakterisert ved at den omfatter en farmaøsytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom mediert av cytokiner.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori den cytokin-medierte sykdommen er en sykdom valgt fra gruppen omfattende reumatoid artritt, osteoartritt, Chrons sykdom, ulcerativ kolitt, multippel sklerose, Guillain-Barre syndrom, psoriasis, graft versus host sykdom, systemisk lupus erytematosus, diabetes, toksisk sjokk syndrom, osteoporose, Alzheimers sykdom, akutt og kronisk smerte, kontaktdermatitt og arterosklerose.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-6, for fremstilling av et medikament for behandling av en neutrofil-mediert sykdom valgt fra gruppen omfattende slag, myokardial infarkt, termal skade, respiratorisk distress syndrom hos voksne (ARDS), multippel organskade sekundært for traume, akutt glomerulonefritt, dermatose med akutte inflammatoriske komponenter, akutt purulent meningitt, hemodialyse, leukoferesis, granulocytt transfusjonsassosierte syndromer og nekrotiserende entrerokolitt.
NO20014412A 1999-03-12 2001-09-11 Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning. NO321120B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12414899P 1999-03-12 1999-03-12
US16586799P 1999-11-16 1999-11-16
PCT/US2000/003865 WO2000055139A2 (en) 1999-03-12 2000-02-16 Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014412L NO20014412L (no) 2001-09-11
NO20014412D0 NO20014412D0 (no) 2001-09-11
NO321120B1 true NO321120B1 (no) 2006-03-20

Family

ID=26822256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014412A NO321120B1 (no) 1999-03-12 2001-09-11 Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6358945B1 (no)
EP (1) EP1165516B1 (no)
JP (1) JP4820488B2 (no)
KR (1) KR100709497B1 (no)
CN (2) CN1156452C (no)
AR (1) AR028473A1 (no)
AT (1) ATE278674T1 (no)
AU (1) AU771273B2 (no)
BG (1) BG65159B1 (no)
BR (1) BR0008922A (no)
CA (1) CA2362003C (no)
CO (1) CO5251387A1 (no)
CZ (1) CZ20013289A3 (no)
DE (1) DE60014603T2 (no)
DK (1) DK1165516T3 (no)
EE (1) EE04799B1 (no)
ES (1) ES2225095T3 (no)
HK (1) HK1043127B (no)
HR (1) HRP20010665A2 (no)
HU (1) HUP0202248A3 (no)
ID (1) ID30176A (no)
IL (3) IL144897A0 (no)
NO (1) NO321120B1 (no)
NZ (2) NZ528846A (no)
PE (1) PE20001484A1 (no)
PL (1) PL350357A1 (no)
PT (1) PT1165516E (no)
RU (1) RU2242474C2 (no)
SG (1) SG142120A1 (no)
SI (1) SI1165516T1 (no)
SK (1) SK12832001A3 (no)
TR (1) TR200102817T2 (no)
UY (1) UY26058A1 (no)
WO (1) WO2000055139A2 (no)
YU (1) YU64701A (no)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
ATE556713T1 (de) * 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1466906A1 (en) * 1999-03-12 2004-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JP4820488B2 (ja) * 1999-03-12 2011-11-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬として有用な化合物
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
ATE312823T1 (de) * 1999-07-09 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen
MXPA02004594A (es) 1999-11-16 2002-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
US6822093B2 (en) 2000-05-23 2004-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds
US6635767B2 (en) 2000-05-23 2003-10-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds
WO2002066442A1 (en) 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
JP4071636B2 (ja) 2001-04-03 2008-04-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シクロオクタノン誘導体およびシクロデカノン誘導体、およびその用途
JP2005504727A (ja) * 2001-04-13 2005-02-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬として有用なウレア化合物
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
MXPA03010612A (es) 2001-05-22 2004-04-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos.
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
JP2004531571A (ja) * 2001-05-25 2004-10-14 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
ATE438637T1 (de) * 2001-06-11 2009-08-15 Virochem Pharma Inc Thiophenderivate als antivirale mittel gegen flavivirus-infektion
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
ATE330608T1 (de) 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
PT1401413E (pt) 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Uso de inibidores da tirosina cinase para tratar doenças alérgicas
ATE343415T1 (de) 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
US20040266771A1 (en) * 2001-06-29 2004-12-30 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
ES2284887T3 (es) 2001-07-11 2007-11-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
US6603000B2 (en) 2001-07-11 2003-08-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis for heteroarylamine compounds
PT1414800E (pt) * 2001-07-11 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Nova sintese de compostos de heteroarilamina
EP1709965A3 (en) 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
US7211575B2 (en) 2001-09-13 2007-05-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
MY138086A (en) 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
CA2462441A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
ATE386030T1 (de) * 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
MXPA04009605A (es) * 2002-04-05 2005-01-11 Boehringer Ingelheim Pharma Metodo para tratar una hipersecrecion de mucosidad.
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
ES2343787T3 (es) 2002-04-11 2010-08-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de amidas heterociclicas de utilizacion como inhibidores de citoquina.
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
JP4113957B2 (ja) * 2002-06-19 2008-07-09 アムコア ファーマ， インコーポレイテッド テトラフルオロベンジル誘導体及びこれを含有する急性及び退行性脳神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物
ES2278170T3 (es) * 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
AU2003257991A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US20040110755A1 (en) * 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
US20040033222A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anticoagulant and fibrinolytic therapy uning p38 MAP kinase inhibitors
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
JP2006507346A (ja) * 2002-11-22 2006-03-02 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トリアルキルマグネサート試薬を用いるアリール中間体化合物の調製
US7402608B2 (en) * 2002-12-10 2008-07-22 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1606283B1 (en) * 2003-03-03 2008-10-08 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
BRPI0408248A (pt) 2003-03-12 2006-03-01 Pfizer Prod Inc derivados azabicìclicos de piridiloximetila e de benzisoxazol
GB2400101A (en) * 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
WO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2004-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
JP4777887B2 (ja) * 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
CA2536293A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension
AU2005210496B2 (en) * 2004-01-30 2009-04-23 Euro-Celtique S.A. Methods for making 4-Tetrazolyl-4-Phenylpiperidine compounds
EP1751139B1 (en) * 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7767674B2 (en) 2004-06-23 2010-08-03 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005286793A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
CA2580856A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP2008523072A (ja) 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
WO2006062982A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
MX2007008434A (es) * 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
EP2546246A3 (en) * 2005-05-13 2013-04-24 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
ZA200709819B (en) * 2005-05-24 2009-09-30 Serono Lab Tricyclic spiro derivatives as CRTH2 modulators
EP2029138A1 (en) 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2006261828A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006017694D1 (de) * 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1896417B1 (en) 2005-06-27 2011-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102005037499A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
US20070298129A1 (en) * 2005-08-24 2007-12-27 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds and compositions for treating neuronal death or neurological dysfunction
US20070049565A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination of cell necrosis inhibitor and lithium for treating neuronal death or neurological dysfunction
US7714127B2 (en) 2005-10-06 2010-05-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for making heteroaryl amine intermediate compounds
JP2009522363A (ja) * 2006-01-04 2009-06-11 ローカス ファーマシューティカルズ、インク． プロテインキナーゼの阻害剤
MY151835A (en) * 2006-01-31 2014-07-14 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2007109434A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Besylate salt form of 1- (5-tert-butyl-2-p-t0lyl-2h-pyraz0l-3-yl) -3- (4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) -pyrid in- 3 -yl) -naphthalen- 1-yl) -urea and polymorphs thereof
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CA2670260A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR100852962B1 (ko) * 2007-11-12 2008-08-20 주식회사 뉴로테크 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법
AR069650A1 (es) * 2007-12-14 2010-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009098144A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridinones and pyridazinones
MX2011009423A (es) * 2009-03-09 2011-09-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto de piperazina capaz de inhibir prostaglandina d sintasa.
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
CA2792844C (en) 2010-03-12 2014-12-09 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
EP2556068B1 (en) 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
US8933228B2 (en) 2010-06-17 2015-01-13 Respivert, Ltd. Respiratory formulations and compounds for use therein
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
EP2675275B1 (en) * 2011-02-14 2017-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US8476303B2 (en) * 2011-10-31 2013-07-02 Florida A&M University Board of Trustees N-aminopyrrolylmethyltetrahydropyridines as anti-cancer agents
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US8828998B2 (en) * 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9783556B2 (en) 2012-08-29 2017-10-10 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033447A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9771353B2 (en) 2013-04-02 2017-09-26 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles
EP2981526B1 (en) 2013-04-02 2021-11-03 Oxular Acquisitions Limited Intermediates useful in the preparation of naphthylurea derivatives useful as kinase inhibitors
EP2991647B1 (en) 2013-05-02 2019-04-24 The Regents Of The University Of Michigan Deuterated amlexanox with improved metabolic stability
EP3083604A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
AU2016250843A1 (en) 2015-04-24 2017-10-12 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
US10214536B2 (en) 2016-01-29 2019-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox analogs
EA201892213A1 (ru) 2016-04-06 2019-05-31 Топайверт Фарма Лимитед Ингибиторы киназ
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
CN106632403B (zh) * 2017-01-23 2018-09-11 牡丹江医学院 一种手术用止痛消炎药及其制备方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
RU2020124138A (ru) 2017-12-22 2022-01-24 Хиберселл, Инк. Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитолфосфаткиназы
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
US20230159445A1 (en) * 2020-03-05 2023-05-25 Janpix Limited Stat inhibitory compounds and compositions
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE293352C (no)
US4105766A (en) 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
DD293352A5 (de) 1990-04-06 1991-08-29 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen
US5162360A (en) 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
WO1993024458A1 (en) 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1994022872A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
CN1048731C (zh) 1993-09-17 2000-01-26 史密丝克莱恩比彻姆公司 编码细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白质的多核苷酸
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
CZ183198A3 (cs) * 1995-12-14 1998-10-14 Merck And Co., Inc. Nepeptidové deriváty, antagonizující hormon, uvolňující gonadotropin a farmaceutický prostředek
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
EP0888335A4 (en) 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
JP2000507558A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
SK286662B6 (sk) * 1996-04-23 2009-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu
US5948885A (en) 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
JP2002515744A (ja) 1996-05-20 2002-05-28 シグナル ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼｐ３８―２およびその使用方法
EP0906307B1 (en) 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
DK0915859T3 (da) * 1996-07-23 2003-03-03 Neurogen Corp Visse substituerede benzylaminderivater; en ny klasse af Neuropeptid Y1-specifikke ligander
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
ATE284955T1 (de) 1996-10-09 2005-01-15 Medical Res Council Map-kinase: polypeptide, polynukleotide und ihre verwendung
WO1998024768A1 (fr) 1996-12-03 1998-06-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'uree
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
EP0975614A1 (en) * 1997-04-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
AU7526798A (en) * 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
WO1998047868A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
JP2002500650A (ja) 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
WO1998052558A1 (en) * 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
EP1003738B1 (en) * 1997-08-09 2003-11-19 SmithKline Beecham plc Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
CA2308428A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
UA67763C2 (uk) 1997-12-22 2004-07-15 Байер Фармасьютікалс Корпорейшн Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf
JP2001526222A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 バイエル コーポレイション アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するｐ３８キナーゼ活性の阻害
TR200002618T2 (tr) 1997-12-22 2001-04-20 Bayer Corporation Sübstitüe edilmiş heterosiklik üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi
DE1042305T1 (de) 1997-12-22 2001-04-19 Bayer Ag HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN
EP1041982B1 (en) 1997-12-22 2011-10-19 Bayer HealthCare LLC INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
WO1999046244A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6506747B1 (en) * 1998-06-05 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
AU3126700A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP4820488B2 (ja) * 1999-03-12 2011-11-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬として有用な化合物

Also Published As

Publication number Publication date
BG65159B1 (bg) 2007-04-30
DE60014603D1 (de) 2004-11-11
IL144897A0 (en) 2002-06-30
US6358945B1 (en) 2002-03-19
EP1165516B1 (en) 2004-10-06
US20030225077A1 (en) 2003-12-04
SG142120A1 (en) 2008-05-28
SK12832001A3 (sk) 2002-01-07
US20020055507A1 (en) 2002-05-09
CN1156452C (zh) 2004-07-07
ID30176A (id) 2001-11-08
UY26058A1 (es) 2000-10-31
ATE278674T1 (de) 2004-10-15
IL144897A (en) 2006-08-20
EE04799B1 (et) 2007-04-16
AU771273B2 (en) 2004-03-18
HRP20010665A2 (en) 2003-06-30
KR100709497B1 (ko) 2007-04-20
HUP0202248A2 (hu) 2002-11-28
CN1511830A (zh) 2004-07-14
EE200100483A (et) 2002-12-16
NZ514711A (en) 2004-02-27
HUP0202248A3 (en) 2006-06-28
CA2362003A1 (en) 2000-09-21
TR200102817T2 (tr) 2002-05-21
US20020082256A1 (en) 2002-06-27
SI1165516T1 (en) 2005-02-28
NZ528846A (en) 2005-05-27
JP4820488B2 (ja) 2011-11-24
RU2242474C2 (ru) 2004-12-20
WO2000055139A3 (en) 2001-04-26
NO20014412L (no) 2001-09-11
US20040019038A1 (en) 2004-01-29
DE60014603T2 (de) 2006-02-16
KR20010110660A (ko) 2001-12-13
PE20001484A1 (es) 2001-01-22
PT1165516E (pt) 2005-01-31
HK1043127A1 (en) 2002-09-06
NO20014412D0 (no) 2001-09-11
AU2881700A (en) 2000-10-04
HK1043127B (zh) 2004-12-24
DK1165516T3 (da) 2005-01-31
US6656933B2 (en) 2003-12-02
US7019006B2 (en) 2006-03-28
PL350357A1 (en) 2002-12-02
BR0008922A (pt) 2002-01-15
WO2000055139A2 (en) 2000-09-21
YU64701A (sh) 2004-05-12
ES2225095T3 (es) 2005-03-16
BG105880A (en) 2002-05-31
US6660732B2 (en) 2003-12-09
CA2362003C (en) 2009-04-21
CZ20013289A3 (cs) 2002-01-16
EP1165516A2 (en) 2002-01-02
JP2002539198A (ja) 2002-11-19
US7026476B2 (en) 2006-04-11
CO5251387A1 (es) 2003-02-28
CN1349509A (zh) 2002-05-15
IL174917A0 (en) 2006-08-20
AR028473A1 (es) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321120B1 (no) Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.
CA2352524C (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6492529B1 (en) Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
WO2003005999A2 (en) Methods of treating cytokine mediated diseases
MXPA01008440A (es) Derivados heterociclicos policiclos como agentes anti-inflamatorios..
JP2006504667A (ja) 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物
EP1466906A1 (en) Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
RU2298008C2 (ru) Соединения, содержащие их фармацевтические композиции, и способ лечения заболевания, опосредуемого цитокинами
MXPA01009163A (es) Compuestos utiles como antiinflamatorios
EP1473292A1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents