JP4113957B2 - テトラフルオロベンジル誘導体及びこれを含有する急性及び退行性脳神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物 - Google Patents

テトラフルオロベンジル誘導体及びこれを含有する急性及び退行性脳神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4113957B2
JP4113957B2 JP2004515217A JP2004515217A JP4113957B2 JP 4113957 B2 JP4113957 B2 JP 4113957B2 JP 2004515217 A JP2004515217 A JP 2004515217A JP 2004515217 A JP2004515217 A JP 2004515217A JP 4113957 B2 JP4113957 B2 JP 4113957B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
tetrafluoro
hydroxy
benzylamino
trifluoromethyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2004515217A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005529972A (ja
Inventor
ジュ クァク，ビョン
ファ ヨン，ソン
サン ムーン，ホ
チャン パク，ウン
ジュン ウォン，ソック
エー リー，ヨン
ウン リー，ヘ
Original Assignee
アムコア ファーマ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アムコア ファーマ， インコーポレイテッド filed Critical アムコア ファーマ， インコーポレイテッド
Publication of JP2005529972A publication Critical patent/JP2005529972A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4113957B2 publication Critical patent/JP4113957B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/49—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明はテトラフルオロベンジル誘導体及びこれを有効成分として含有する薬学的組成物に関するものであって、詳しくは新規テトラフルオロベンジル誘導体化合物とこれらを有効成分として含有して脳神経系及び眼疾患の予防及び治療のできる薬学的組成物に関する。
〔背景技術〕
人の寿命が伸び、高齢化社会に進むにつれて、痴呆、脳卒中、パーキンソン病などの退行性脳神経系疾患による疾病が増えている。これらの脳神経系疾患は、特定の神経細胞の死滅が一時的または長期間にわたって進行することが特徴であるが、一度死んだ神経細胞は再生できないため、結局致命的な脳機能の損失につながる。特に、認知機能、感覚機能、運動機能、全身機能の進行性低下を伴う脳機能の不全は、結局性格と行動の変化をもたらし、患者は自ら自分の世話ができなくなる。
脳神経細胞死滅の主経路として、細胞膜電圧の変化による興奮性アミノ酸遊離の増加による興奮性毒性と、直接的な酸化的ストレス(ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ)による酸化的毒性と、亜鉛毒性と、アポトーシス(ａｐｏｐｔｏｓｉｓ)などが提示されており、それぞれは特異な信号伝達過程を通じて細胞死を誘発するようになる。
グルタミン酸塩は、Ｎ-メチル-Ｄ-アスパラテート(Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ-Ｄ-ａｓｐａｒｔａｔｅ;ＮＭＤＡ)グルタミン酸塩受容体の活性を通じて遅い興奮性神経伝達と、カイネート(ｋａｉｎａｔｅ)、ＡＭＰＡ(α-ａｍｉｎｏ-３-ｈｙｄｒｏｘｙ-５-ｍｅｔｈｙｌ-４-ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ)グルタミン酸塩受容体の活性を通じた速い興奮性神経伝達を媒介する中枢神経系の興奮性神経伝達物質である。ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体は、神経細胞が休止状態にある場合には、Ｍｇ２＋により遮断されるが、神経細胞が外部刺激により脱分極状態(ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ)になると、受容体からＭｇ２＋が抜け出し、細胞内にＣａ２＋とＮａ＋が流入される。このようなＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体の生理活性の特性は、学習と記憶、神経系の可塑性において重要な役割をする[Ｓｉｅｇｅｌ，Ｇ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．，Ｂａｓｉｃ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ:３１５-３３３(１９９９)]。ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体の他の特性は、過度に興奮すると神経細胞の死滅を誘導するということである。最近、このようなＮＭＤＡ受容体の興奮性毒性(ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ)による細胞死滅に関して多くの研究が進んでいる。
オルニ(Ｏｌｎｅｙ)らは、１９６９年モノジウムグルタミン酸塩(ｍｏｎｏｄｉｕｍ ｇｌｕｔａｍａｔｅ)の経口投与が乳兒マウスやサルの脳で神経細胞の死滅を起こす現象を見出したが[Ｏｌｎｅｙ，Ｊ．Ｗ．ａｎｄ ｓｈａｒｐｅ，Ｌ．Ｇ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６６:３８６-３８８(１９６９);Ｏｌｎｅｙ，Ｊ．Ｗ． ａｎｄ Ｈｏ，Ｏ．Ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２２７(２５８):６０９-６１１(１９７０)]、グルタミン酸塩は興奮性神経伝達物質であって、てんかん(ｅｐｉｌｅｐｓｙ)による神経細胞死滅の原因となると提示した[Ｏｌｎｅｙ，Ｊ．Ｗ．，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２７:３３７-３６２(１９８５)]。培養した神経細胞にグルタミン酸塩を投与すると、神経細胞の死滅(ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ又はｇｌｕｔａｍａｔｅ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ)が誘導されて、興奮毒性の過程にＣａ２＋が必要となり、ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体が重要な役割をする[Ｃｈｏｉ，Ｄ．Ｗ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７(２):３６９-３７９(１９８７)]。また、興奮毒性がてんかん以外にも脳卒中などによる神経細胞死滅の主メカニズムである可能性を提示した[Ｃｈｏｉ．Ｄ．Ｗ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１;６２３-６３４(１９８８)]。虚血後神経組織への酸素-ブドウ糖の供給が減少すると、ＡＴＰ-依存的イオンチャンネルの機能損失により細胞膜を通じてＣａ２＋のような陽イオンが流入されることによって、神経細胞は脱分極状態になり、神経末端でグルタミン酸塩を含む神経伝達物質の遊離が増加し、神経膠細胞(ｇｌｉａ)によるグルタミン酸塩再吸収が減少することによって、結果的に興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩が神経連接部位に蓄積されるようになる[Ｃｈｏｉ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｓ． Ｍ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３:１７１-１８２(１９９０)；Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，４３(５):１３６９-１３７４(１９８４)]。このようにグルタミン酸塩が過度に蓄積されると、主としてＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体の過度活性により神経細胞の死滅が起こる。そして、ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体の拮抗剤を投与すると、虚血性脳卒中による神経細胞の死滅を抑制する[Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｍ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４３:７８４-７９１(１９８７);Ｓｉｍｏｎ，Ｒ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２６:８５０-８５２(１９８４);Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４７:５７１-５７４(１９９０)]。退行性神経系疾患であるハンチントン病は、線条体でギャバ(ＧＡＢＡ)神経細胞が死滅され、ＮＡＤＰＨ ジアフォラーゼ(ＮＡＤＰＨ ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ)神経細胞が生存することが病理学的特徴であるが、ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体の作用薬物であるＮＭＤＡやキノリン酸(ｑｕｉｎｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ)を処理すると、前記と類似な特徴が出てくる[Ｆｅｒｒａｎｔｅ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３０(４７２５);５６１-５６３(１９８５);Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１(６０６６):１６８-１７１(１９８６);Ｋｏｈ，Ｊ．Ｙ． ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３４(４７７２):７３-７６(１９８６)]。 興奮毒性は、筋萎縮性側索硬化症(ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＬＳ)で起こる神経細胞の死滅にも関与するということが明かになっているが、ＡＬＳ患者においてグルタミン酸塩合成酵素の異常、グルタミン酸塩運搬蛋白質の異常、グルタミン酸塩受容体の増加などがその証拠である[Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３(６):３４８-３５９(１９９５);Ｓｈａｗ，Ｐ．Ｊ． ａｎｄ Ｉｎｃｅ，Ｐ．Ｇ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２４４:Ｓｕｐｐｌ ２ Ｓ３-１４(１９９７)]。
しかし、ＮＭＤＡ受容体の拮抗剤の毒性を示す結果も報告されているため、薬物の安全性に対する疑念が累積されている。フェンシクリジン(Ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ)及び類似系列のＮＭＤＡ受容体の拮抗剤であるＭＫ-８０１(ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ)、チレタミン(ｔｉｌｅｔａｍｉｎｅ)、ケタミン(ｋｅｔａｍｉｎｅ)を低濃度で皮下注射すると、大脳皮質の特定部位で脳細胞の退化が観察されると報告されたことがある[Ｏｌｎｅｙ，Ｊ．Ｗ． ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４:１３６０-１３６２(１９８９)]。このようなＮＭＤＡ受容体の拮抗剤による毒性は、脳卒中などの脳疾患治療剤として開発するに深刻な障害要因となっている。
フリーラジカル(ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ)は、体内の各組織で起こる細胞死滅の主原因として報告されているが、神経系疾患で現れる神経細胞死滅の主メカニズムの一つとして提示されてきた[Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ、Ｂ． ａｎｄ Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｍｏｌ． Ａｓｐｅｃｔｓ． Ｍｅｄ．，８(２):８９-１９３(１９８５);Ｓｉｅｓｊｏ，Ｂ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｖ．，１(３):１６５-２１１(１９８９);Ｓｃｈａｐｉｒａ，Ａ．Ｈ．，Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．，９(４):２６０-２６４(１９９６)]。細胞内のフリーラジカルの生成が増加すると、脂質過酸化(ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ)による膜脂質の破壊、ＯＨ・による核酸損傷、２重結合構造や-ＳＨを含む酸化反応による蛋白質の変性により、細胞の生存に必要な分子の致命的損傷が起こると、神経細胞は死滅するようになる。神経系疾患から見られる神経細胞の死滅にフリーラジカルが関与するという証拠としては、虚血後脳内活性酸素種の生成増加及び抗酸化剤による虚血性神経細胞の死滅抑制効果[Ｆｌａｍｍ，Ｅ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，９(５):４４５-４４７(１９７８);Ｋｏｇｕｒｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６３:２３７-２５９(１９８５);Ｃｈａｎ、Ｐ．Ｈ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，９ Ｓｕｐｐｌ ２:Ｓ４１７-２３(１９９２)]、パーキンソン病患者の黒質でＦｅ２＋の増加、還元されたグルタチオン(ｒｅｄｕｃｅｄ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ)の減少、 グルタチオンパルオキシダーゼ(ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ)の減少、カタラーゼ(ｃａｔａｌａｓｅ)の減少、ドーパミンの酸化作用によるフリーラジカルの生成[Ｓｏｆｉｃ，Ｅ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．，７４:１９９-２０５-(１９８８);Ｆａｈｎ、Ｓ．ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ、Ｇ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３２(６):８０４-８１２(１９９２)]、ハンチントン病患者の線条体でＦｅ２＋の増加[Ｄｅｘｔｅｒ，Ｄ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３２:Ｓｕｐｐｌ:Ｓ９４-１００(１９９２)]、アルツハイマー患者の脳での脂質、核酸、蛋白質の酸化、退化する神経組織でのＦｅ２＋増加、 ベータアミロイド(ｂｅｔａ ａｍｙｌｏｉｄ)によるフリーラジカルの生成[Ｓｃｈｕｂｅｒｔ、Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９２(６):１９８９-１９９３(１９９５);Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７７７:３６２-３６７(１９９６)]、ＡＬＳ患者の脊髓からＣｕ/Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ(ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ-１)の点突然変異(ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ)[Ｒｏｓｅｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ、３６２(６４１５):５９-６２(１９９３)]などが挙げられる。
亜鉛は中枢神経系に多量存在して、様々な役割をする重要な転移元素の一つである。細胞内で、亜鉛は主に金属イオン-含有蛋白質(ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ)と結合して、この蛋白質の酵素活性や構造的安定性を調節する役割をし、また様々な種類の転写因子(ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ)と結合して、これら転写因子による遺伝子発現を調節する。中枢神経系において、亜鉛は主にグルタミン酸塩神経細胞(ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎ)に存在し、神経細胞の末端から分泌された亜鉛は、神経伝達物質としての役割をしたり、多くの神経伝達物質の受容体とイオンチャンネルを調節する機能を有している。このような生理的作用以外にも亜鉛は神経細胞の死滅を媒介するものと報告されているが、神経細胞が過度に活性されて、亜鉛が過量に分泌されると、周辺の神経細胞に転移されて死滅を誘導すると知られている[Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ Ｂｕｓｈ，Ａ．Ｉ．，Ｂｉｏｍｅｔａｌｓ，１４:３５３-３６６(２００１)]。隣接した神経細胞に亜鉛が転移されると、てんかん、虚血、外傷性脳損傷などを誘発し、亜鉛の転移を防止すると神経細胞の死滅が抑制されるということが明かになっている[Ｗｅｉｓｓｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２１:３９５-４０１(２０００)]。亜鉛は、Ｃａ２＋透過性受容体であるＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、膜電圧依存性カルシウムチャンネル(ｖｏｌｔａｇｅ-ｇａｔｅｄ Ｃａ２＋ ｃｈａｎｎｅｌ)、亜鉛運搬蛋白質を通じて細胞内に入り、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ(ｏｘｉｄａｓｅ)の活性により活性酸素の生成を起こして細胞死滅を誘導する。退行性脳神経系疾患において、病理学的媒介体としての亜鉛の役割には、アルツハイマー病患者の細胞外プラーク(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｌａｑｕｅ)に亜鉛を沈着させ[Ｓｕｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８５２:２７４-２７８(２０００)]、亜鉛によるベータアミロイドの沈着を誘導し(Ｂｕｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５:１４６４-１４６７(１９９４);Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９９:７７０５-７７１０(２００２))、亜鉛キレートによるベータアミロイドの沈着を減少させる(Ｂｕｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ、２３:１０３１-１０３８(２００２))。これに、亜鉛の遊離及び毒性抑制は、アルツハイマーの新たな予防及び治療戦略として提示されている[Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ ａｎｄ Ｂｕｓｈ、 Ｂｉｏｍｅｔａｌｓ．，１４:３５３-６６(２００１)]。
前述したように、脳神経系疾患を治療するためにＮＭＤＡ受容体の拮抗剤による毒性、フリーラジカルによる酸化的毒性及び亜鉛毒性を減少させることのできる薬理作用を示す新たな薬物に対する要求があり続けてきた。
そして、本発明者らは、脳神経系疾患治療に有効な物質の研究を続けた結果、新規合成したテトラフルオロベンジル誘導体がその効果が優れていることを明らかにすることによって、本発明を完成した。
〔発明の開示〕
前記のような目的を達成するために、本発明は下記の化学式１の構造を持つ新規のテトラフルオロベンジル(ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ)誘導体化合物を提供する。
Figure 0004113957
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素またはハロゲンを示し、
Ｒ４はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換されたアルコキシ、アルカノイルオキシまたはニトロを示して、
Ｒ５はカルボキシ酸または炭素数１ないし４のアルキル基を持つカルボキシ酸のエステル、カルボキシアミド、スルホン酸、ハロゲンまたはニトロを示す。
また、本発明のほかの目的を達成するために、本発明は前記化学式１のテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する脳神経系及び眼疾患の予防及び治療用薬学的組成物を提供する。
〔図面の簡単な説明〕
図１ａは、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるＮＭＤＡにより誘導される興奮性毒性を抑制する効果を示したグラフである。
図１ｂは、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡ及び２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡによるＮＭＤＡにより誘導される興奮性毒性を抑制する効果を示したグラフである。
●:対照群＋２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、○:対照群＋２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、▼:対照群＋２-エタン-ＴＴＢＡ、 ▽:対照群＋２-プロパン-ＴＴＢＡ、
■:対照群＋２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡ、□:対照群
＊は、アノバ(ＡＮＯＶＡ)及びスチューデント-ニューマン-クルーズテスト(Ｓｔｕｄｅｎｔ-Ｎｅｗｍａｎ-Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ)を用いた場合において、相応する対照群にｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
図２ａは、ＮＭＤＡにより誘導される電流に対する２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの濃度変化による減少効果を示すグラフである。
図２ｂは、ＮＭＤＡ電流に対する２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの前処理効果を示すグラフである。
図３ａは、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるＦｅＣｌ２により誘導される酸化的毒性を抑制する効果を示すグラフである。
:２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、○:トロロクッス
図３ｂは、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-クロロ-ＴＴＰ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡ、及び２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡによるＦｅＣｌ２により誘導される酸化的毒性を抑制する効果を示すグラフである。
●:対照群＋２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、○:対照群＋２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、▼:対照群＋２-クロロ-ＴＴＰ、▽:対照群＋２-エタン-ＴＴＢＡ、
■:対照群＋２-プロパン-ＴＴＢＡ、□:対照群＋２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡ、
◆:対照群
＊は、アノバ及びスチューデント-ニューマン-クルーズテストを用いた場合において、相応する対照群にｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
図４は、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるＳＮＰにより誘導される酸化的毒性を抑制する効果を示すグラフである。
●:対照群(ＳＮＰ ５μＭ)、○:対照群＋アスピリン、
▼:対照群＋トロロクッス、▽:対照群＋２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ
＊は、アノバ及びスチューデント-ニューマン-クルーズテストを用いた場合において、相応する対照群にｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
図５は、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによる亜鉛毒性抑制程度を示すグラフである。
図６ａは、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡとＤＰＰＨの反応結果を示す吸光度グラフである。
●:２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、○:トロロクッス
図６ｂは、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ及び２-クロロ-ＴＴＰとＤＰＰＨの反応結果を示す吸光度グラフである。
●:２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、○:２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、
▼:２-クロロ-ＴＴＰ、▽:対照群
＊は、アノバ及びスチューデント-ニューマン-クルーズテストを用いた場合において、相応する対照群にｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
図７ａは、ＡＬＳ動物モデルにおいて、対照群(ａ)と２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ１０ｍｇ／ｋｇを投与して８週間飼育した群(ｂ)の脊髓切片で、エオシンにより染色される死滅する細胞の数が２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡにより防止される効果を示す写真である。
図７ｂは、マウス脊髓の後角(ＤＨ:ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ)と前角(ＶＨ:ｖｅｎｔｒａｌ ｈｏｒｎ)とで２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによる神経細胞の保護作用を定量化して示したグラフである。
図８ａは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの脳硬塞防止効果を時間毎に示したグラフである。
図８ｂは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの脳硬塞防止効果を示したグラフである。
図８ｃは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後大腿部の静脈へ投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの濃度依存的脳硬塞防止効果を示したグラフである。
図８ｄは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後大腿部の静脈へ投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの脳硬塞防止効果を時間毎に示したグラフである。
図８ｅは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後経口投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの脳硬塞防止効果を示したグラフである。
図９ａは、一過性前脳虚血症動物モデルにおいて、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるミトコンドリアＲＯＳの抑制効果を示したグラフである。
図９ｂは、一過性前脳虚血症動物モデルにおいて、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによる神経細胞死滅防止効果を示したグラフである。
図１０ａは、ＭＰＴＰ注入３日後のドーパミン性神経細胞死滅防止効果を示した写真である。
Ａ:対照群(全く処理をしなかった正常細胞)、
Ｂ:ＭＰＴＰを処理した群、
Ｃ:ＭＰＴＰ処理３０分前から２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ ２５ｍｇ／ｋｇを処理した群、
Ｄ:ＭＰＴＰ処理３０分前から２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ ５０ｍｇ／ｋｇを処理した群。
図１０ｂは、図１０ａのＡないしＤでＴＨ抗体に反応する部分を定量的に示したグラフである。ＡないしＤは、前記図１０ａと同様である。
図１０ｃは、ＭＰＴＰ注入７日後のドーパミン性神経細胞死滅防止効果を示した写真である。ＡないしＤは、前記図１０ａと同様である。
図１１は、脊髓損傷後、脊髓の後角にある神経細胞(ＤＨＮ:ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ Ｎｅｕｒｏｎｓ)で、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるＲＯＳの活性酸素種の生成抑制効果を示したグラフである。
〔発明を実施するための最良の形態〕
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、下記の化学式１の構造を持つ新規のテトラフルオロベンジル誘導体化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供することを特徴とする。
Figure 0004113957
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ3は、それぞれ水素またはハロゲンを示し、
Ｒ４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換されたアルコキシ、アルカノイルオキシまたはニトロを示し、
Ｒ５は、カルボキシ酸または炭素数１ないし４のアルキル基を持つカルボキシ酸のエステル、カルボキシアミド、スルホン酸、ハロゲンまたはニトロを示す。
なお、アルキルは炭素数１ないし４のアルキルであることが望ましく、炭素数が１または２のアルキルであることがより望ましい。具体的に、前記アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２次-ブチル及び３次-ブチル基が含まれる。
アルコキシは、炭素数１ないし４のアルコキシであることが望ましく、炭素数１または２のアルコキシであることがさらに望ましい。具体的に、前記アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロトキシ基が含まれる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、ブロム、ヨードであることが望ましい。
アルカノイルオキシ(ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ)は、炭素数２ないし１０のアルカノイルであることが望ましく、炭素数３または５であることがさらに望ましい。具体的に、前記アルカノイルオキシとしては、エタンオイルオキシ(ｅｔｈａｎｏｙｌｏｘｙ)、プロパンオイルオキシ(ｐｒｏｐａｎｏｙｌｏｘｙ)、シクロヘキサンカルボニルオキシ(ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ)が含まれる。
カルボキシ酸エステルにおける炭素の置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルを含む。
本発明は、特に望ましい化合物として、
２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｈｙｄｒｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(以下、「２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ」と称する)。
２-ニトロ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｎｉｔｒｏ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)、
２-クロロ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｃｈｌｏｒｏ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)、
２-ブロモ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｂｒｏｍｏ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)、
２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-メチルベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｈｙｄｒｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)、
２-メチル-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｍｅｔｈｙｌ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)、
２-メトキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｍｅｔｈｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)、
５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-２-トリフルオロメトキシ安息香酸(５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)-２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)、
２-ニトロ-４(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)フェノール(２-Ｎｉｔｒｏ-４-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)ｐｈｅｎｏｌ)、
２-クロロ-４-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)フェノール(２-Ｃｈｌｏｒｏ-４-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)ｐｈｅｎｏｌ)(以下、「２-クロロ-ＴＴＰ」と称する)、
２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンズアミド(２-Ｈｙｄｒｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)ｂｅｎｚａｍｉｄｅ)(以下、「２-ヒドロキシ-ＴＴＡ」と称する)、
２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンゼンスルホン酸(２-Ｈｙｄｒｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ)(以下、「２-ヒドロキシ-ＴＴＳ」と称する)、
メチル２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンゾエート(Ｍｅｔｈｙｌ ２-Ｈｙｄｒｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)ｂｅｎｚｏａｔｅ)、
２-エタンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-ｅｔｈａｎｏｙｌｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(以下、「２-エタン-ＴＴＢＡ」と称する)、
２-プロパンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｐｒｏｐａｎｏｙｌｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(以下、「２-プロパン-ＴＴＢＡ」と称する)、
または、２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎ ｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ-５-(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ)ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(以下、「２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡ」と称する)を提供する。
しかし、前記化合物は本発明を例示するものにすぎず、本発明は前記化合物に限られるものではない。
一方、本発明は、前記化学式１のテトラフルオロベンジル誘導体化合物または薬学的に許容可能なその塩を有効性分として含有する脳神経系及び眼疾患の予防及び治療用薬学的組成物を提供することを特徴とする。
医薬に用いるために、化学式１の化合物の塩は毒性がなく、薬剤学的に許容される塩でなければならない。本発明の化合物またはそれらの毒性がなく、薬剤学的に許容される塩を製造するために様々な種類の塩を用いることができる。
本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土金属塩を含む。酸付加塩は、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、アセト酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸または燐酸のような薬学的に許容される非毒性酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することによって製造することができる。
本発明による化学式１の化合物で治療できる脳血管系及び神経系の疾病及び症状としては、神経系の正常的及び病的な退化による疾患がある。具体的に、前記化学式１の化合物は、血栓塞栓症、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、脳硬塞、腦虚血、脳血管痙攣、脳老化、外傷性脳損傷(ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ;ＴＢＩ)または外傷性脊椎損傷(ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙ;ＴＳＣＩ)、脳水腫(Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ)、脳炎、髄膜炎、多発性硬化症、心臓拍動停止、動脈低血圧、低血糖症、酸素欠乏症、低酸素症を防止または治療するために用いらえる。また、ハンチントン病(Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ:ＨＤ)、アルツハイマー病(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ:ＡＤ)、老人性痴呆(Ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ)、ピック病(Ｐｉｃｋ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ)、コルサコフ症候群(Ｋｏｒｓａｋｏｖ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ)、オリーブ橋小脳萎縮(Ｏｌｉｖｏｐｏｎｔｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ)、筋萎縮性側索硬化症(Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ:ＡＬＳ)、パーキンソン病(Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ:ＰＤ)、ダウン症候群(Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ)、グルタル酸血症(Ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ)、てんかん(Ｅｐｉｌｅｐｓｙ)、多梗塞痴呆及び脳炎症のような退行性神経疾患を軽減させるにも、本発明による化学式１の化合物が治療学的に有用に用いることができる。さらに、前記化学式１の化合物は、緑内障(ｇｌａｕｃｏｍａ)による網膜の虚血、糖尿病性網膜症(ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ)による網膜損傷、黄斑部変性(ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ)、白内障(ｃａｔａｒａｃｔ)及び葡萄膜炎による網膜神経の退化の治療にも適用することができる。また、化学式１の化合物は、薬物中毒、うつ病及び痛症の予防及び治療にも適用することができる。
本発明の薬学的組成物は、経口、静脈、非経口への投与ができ、直腸投与のための錠剤、カプセル、粉末、微粒、殺菌溶液または懸濁液、または座薬のような形態でも投与できる。錠剤のような固状の組成物を製造するために、主要活性成分を薬学的担体(ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃａｒｒｉｅｒ)、例えば、通常の錠剤化成分であるトウモロコシでんぷん、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、 ジカルシウムフォスフェイトまたはガム(ｇｕｍｓ)及びその他の薬学的希釈液を用いることができる。本発明による薬学的組成物の錠剤または丸剤は、徐放性が必要な場合、当業者に公知されているコーテイングなどの方法を用いて有利な投与形態に製造することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分と外部投与成分からなることができるが、外部投与成分が内部投与成分を包んでいる形態で製造することができる。経口投与または注射による投与の目的で製造された本発明による組成物の液体形態は、水溶性溶液、好適に加味されたシロップ、水溶性または油性懸濁液及び綿実油、胡麻油、ココナツオイルまたは落花生油のような食用油からなるエマルジョン、 エリキシル(Ｅｌｉｘｉｒ)及び類似な薬剤学的担体を含む。水溶性懸濁液を作るための適切な分散剤または懸濁剤としては、トラガカントガム(ｔｒａｇａｃａｎｔｈ ｇｕｍ)、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ソジウムカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような合成または天然ガム(ｇｕｍｓ)などが用いられる。
神経退化(ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ)の治療において、投与量は、疾病の種類、患者の年齢、性別、体重及び患者の重症度などのような様々な関連因子を考慮して決定することができる。
本発明による化合物を下記の反応式により誘導することができる。下記の反応式は、本発明によるテトラフルオロベンジル誘導体化合物の製法を例示するものであって、本発明の化合物は下記の反応式により生成された化合物に限られるものではない。
Figure 0004113957
３番の位置がＲ５に、４番の位置がＲ４に置換されたニトロベンゼン化合物を、３気圧(ａｔｍ)下、常温で１２時間水素化反応させた(ａ)。ここで生成された３番の位置がＲ５に、４番の位置がＲ４に置換されたアニリン化合物とＴＥＡ(ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ)及びＤＭＦ(ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ)とを混合し、混合物を２，３，５，６-テトラフルオロ-４-メチルベンジルブロマイドと常温で１２時間反応させて(ｂ)、３番の位置がＲ５に、４番の位置がＲ４に置換されたテトラフルオロベンジル誘導体を得た。
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素またはハロゲンを示し、Ｒ４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換されたアルコキシ、アルカノイルオキシまたはニトロを示し、Ｒ５は、カルボキシ酸、カルボキシ酸のエステル、スルホン酸、ハロゲンまたはニトロを示す。
Figure 0004113957
化学式１において、Ｒ４の位置がヒドロキシで、Ｒ５の位置がカルボキシアミドである化合物は、５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルアミノ)安息香酸と、トリフルオロメチルカルボキシ酸無水物(ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔｉｃａｎ ｈｙｄｒｉｄｅ)とをＨ２ＳＯ４触媒下で２０分反応させて、ヒドロキシ基とアミノ基を保護した後(ａ)、生成されたトリフルオロ酢酸の２-カルボキシ-５-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル)-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ)フェニルエステルを、ＳＯＣｌ２と反応させた後、これをアンモニウム炭酸塩と反応させて(ｂ)、トリフルオロ酢酸の２-カルバモイル-４-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル)-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ)フェニルエステルを得た後、弱酸水溶液で加水分解して本発明による化学式１の化合物を得た。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記反応式１と同一であり、Ｒ５は炭素数１ないし４の置換されたアルキル基を示す。
＜合成例１＞
２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ)の合成
窒素気流下で、５-アミノ-２-サリチル酸(５-Ａｍｉｎｏ-２-ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ)(Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａ７，９８０-９) １.０２g(６.６６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ８０ｍｌに溶かした後、ＴＥＡ １ｍｌを添加した。２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ)(Ａｌｄｒｉｃｈ，４０，６４０-６)１.２３ｍｌ(７.１８ｍｍｏｌ)を入れ、常温で２時間反応させた後、溶媒を減圧蒸発させた。反応終了後、エチルアセテートで希釈させてから２回抽出し、水で３回洗浄した。水溶液層は、またエチルアセテートで２回抽出した。このように得られた有機層は、塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸発後濃縮させた。減圧蒸留後、残った物質を１０ｍｌのエーテルに溶かせ、ヘキサンで結晶を取って２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを得た。
収得量１.６０ｇ;収得率６４％;性状は白色固体;融点１７９℃;
１Ｈ-ＮＭＲ:８．０(ｓ，１Ｈ)，７．３(ｄ，１Ｈ)，６．７(ｔ，１Ｈ)，５.５(ｓ，２Ｈ);
IＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３３８６，１７４１，１５００;
Ｃ１５Ｈ８Ｆ７ＮＯ３元素分析：計算値 Ｃ ４７．０１，Ｈ ２．１０，Ｆ ３４.７０， Ｎ ３．６６，Ｏ １２．５３，測定値 Ｃ ４７．０，Ｈ ２．０３，Ｎ ３.６９
＜合成例２＞
２-ニトロ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、５-アミノ-２-ニトロ安息香酸(５-ａｍｉｎｏ-２-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(ＡＣＲＯＳ，３３０７４-００１０)１.０３ｇ(５.６５ｍｍｏｌ)を用い、２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイドを１.０１ｍｌ(９６.０４ｍｍｏｌ)で用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-ニトロ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸を得た。
収得量１.５０ｇ；収得率７６.３％；性状は淡い黄色固体；融点１２１℃；
１Ｈ-ＮＭＲ：８.０(ｄ，１Ｈ)、７.３(ｓ，１Ｈ)、６.７(ｄ，１Ｈ)、５.５-(ｓ，２Ｈ);
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３４１７，１７０３，１５０４;
Ｃ１５Ｈ７Ｆ７Ｎ２Ｏ４元素分析：計算値 Ｃ ４３.７１、Ｈ １.７１、Ｆ３２.３６、Ｎ ６.８０、Ｏ １５.５３、測定値 Ｃ ４３．３７，Ｈ １．６８，Ｎ ６．５０
＜合成例３＞
２-クロロ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、５-アミノ-２-クロロ安息香酸(５-ａｍｉｎｏ-２-ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(ＡＣＲＯＳ， ３３５２５-５０００)１.０２ｇ(５.９４ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ５０ｍｌ及び２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド１.１６ｍｌ(６.９９ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-クロロ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸を得た。
収得量２.０４ｇ；収得率８５.５％；性状は淡い褐色固体；融点５８℃；
１Ｈ-ＮＭＲ:７.２６(ｄ，１Ｈ)，７．２４(ｓ，１Ｈ)，６．７(ｄ，１Ｈ)，４.１２(ｓ，２Ｈ)；
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ)：３４０２，１７２０，１４９４，１４３４，９２９;
ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ-ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：０.１ＴＦＡ-ｗａｔｅｒ=８０：２０、 Ｒｔ=４.２ｍｉｎ)９７％純度;
Ｃ１５Ｈ７ＣｌＦ７ＮＯ４元素分析：計算値 Ｃ ４４.８５，Ｈ １．７６，Ｃ ｌ８．８３，Ｆ ３３．１１，Ｎ ３．４９，Ｏ ７．９７，測定値 Ｃ ４８．３，Ｈ ２．３１，Ｎ ３．４３
＜合成例４＞
２-ブロモ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
(４-１)５-アミノ-２-ブロモ安息香酸(５-Ａｍｉｎｏ-２-ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)の合成
２-ブロモ-５-ニトロ安息香酸(２-Ｂｒｏｍｏ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(Ａｌｄｒｉｃｈ，３８，１８４-５)１.１０ｇ(４.０６ｍｍｏｌ)をメタノール３０ｍｌに溶かした後、パラジウム４３.６２ｍｇ(０.４１ｍｍｏｌ)(Ａｌｄｒｉｃｈ，２０，５６９-９)を添加した。これを水素化反応で常温で４時間反応させた。反応物を濾過させた後、濾過液を濃縮して５-アミノ-２-ブロモ安息香酸を得た。
収得量８００ｍｇ;収得率９１.２％；性状は淡い黄色固体;
IＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３１１１，２５５８，２４９９，１７１６，１６７６;
(４-２)２-ブロモ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、前記合成例４-１で合成した５-アミノ-２-ブロモ安息香酸１.０５ｇ(６.１２ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ５０ｍｌ及び２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド１.１６ｍｌ(６.９９ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-ブロモ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸を得た。
収得量２.０２ｇ;収得率７６.９％;性状は淡い黄色固体;融点７０℃;
１Ｈ-ＮＭＲ:７.４２(ｄ，１Ｈ)，７．３(ｓ，１Ｈ)，６．９(ｄ，１Ｈ)，５.５-(ｓ，２Ｈ);
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３４３８，１６９５，１４９１，１４２５，９３９;
ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ-ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ:０.１ＴＦＡ-ｗａｔｅｒ=８０:２０，Ｒｔ=４.５ｍｉｎ)純度９６％;
Ｃ１５Ｈ７ＢｒＦ７ＮＯ２元素分析:計算値 Ｃ ４０.３８，Ｈ １．５８，Ｂｒ １７．９１，Ｆ ２９．８１，Ｎ ３．１４，Ｏ ７．１７，測定値 Ｃ ４４.６２，Ｈ １．５７，Ｎ ３.７９
＜合成例５＞
２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-メチルベンジルアミノ)-安息香酸の合成
２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイドの代わりに、４-メチル-２，３，５，６-テトラフルオロベンジルブロマイド(４-ｍｅｔｈｙｌ-２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ)(Ａｌｄｒｉｃｈ，４０，６４０-６)１.２３ｍｌ(７.１８ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-メチルベンジルアミノ)-安息香酸を得た。
収得量１.６０ｇ;収得率６４％;性状は白色固体;融点２１２℃ ;
１Ｈ-ＮＭＲ:８.０(ｓ，１Ｈ) ，７.３(ｄ，１Ｈ) ，６.７(ｔ，１Ｈ) ，５.５-(ｓ，２Ｈ) ，２.２〜２.３(ｓ，３Ｈ);
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３３８６，１７４１，１５００;
Ｃ１５Ｈ１１Ｆ４ＮＯ３元素分析:計算値 Ｃ ５４.７２，Ｈ ３．３７，Ｆ２３.０８，Ｎ ４．２５，Ｏ １４．５８，測定値 Ｃ ５４．９，Ｈ ３．６０，Ｎ ４.０６
＜合成例６＞
２-メチル-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
(６-１)２-メチル-５-ニトロ安息香酸(２-Ｍｅｔｈｙｌ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)の製法
２-メチル安息香酸(２-Ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(ＡＣＲＯＳ，１３９０４-００１０)３.０５ｇ(２２.３６ｍｍｏｌ)に窒酸２０ｍｌを入れた後、硫酸１５ｍｌを添加した。１００〜１２０℃で５時間還流した。 反応終了後常温で冷却させた後、氷水５０ｍｌを添加した。白色の固体である化合物を水で２回洗浄して、２-メチル-５-ニトロ安息香酸の結晶を得た。
収得量３.９０ｇ;収得率９７.５％;性状は白色固体;
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):１５３１，１３５０
(６-２)５-アミノ-２-メチル-安息香酸(５-Ａｍｉｎｏ-２-ｍｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)の合成
２-ブロモ-５-ニトロ安息香酸の代わりに、前記合成例６-１で合成した２-メチル-５-ニトロ安息香酸４.１０ｇ(２２.６３ｍｍｏｌ)を用い、メタノールを４０ｍｌで用いたことを除いては、前記合成例４-１と同様の方法で施して、５-アミノ-２-メチル安息香酸を得た。
収得量２.０１ｇ;収得率６０％;性状は白色固体;
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３４３７，３３３６，１６３３，１４００
(６-３)２-メチル-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、前記合成例６-２で合成した５-アミノ-２-メチル安息香酸２.０６ｇ(１４.９９ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ６０ｍｌ、ＴＥＡ４ｍｌ及び２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド５.５２ｍｌ(１７.７６ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-メチル-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸を得た。
収得量１.５０ｇ;収得率２７.１％;性状は黄色固体;融点８４℃;
１Ｈ-ＮＭＲ:７.３２(ｓ，１Ｈ)，７．３(ｄ，１Ｈ)，６．９(ｄ，１Ｈ)，５.５-(ｓ，２Ｈ)，２．２(ｓ，３Ｈ);
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３４１７，１７１６，１４９６;
Ｃ１６Ｈ１０Ｆ７ＮＯ２元素分析:計算値 Ｃ ５０．４１，Ｈ ２.６４，Ｆ３３．４８，Ｎ ３．５３，Ｏ １２.０８，測定値 Ｃ ４５．４，Ｈ ２．２０，Ｎ ３.３９
＜合成例７＞
２-メトキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
(７-１)２-メトキシ-５-ニトロ安息香酸(２-Ｍｅｔｈｏｘｙ-５-ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)の合成
２-メチル安息香酸の代わりに、２-メトキシ安息香酸(２-Ｍｅｔｈｏｘｙ-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(ＡＣＲＯＳ，１７３７５-５０００)２.１０ｇ(１３.７９ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例６-１と同様の方法で施して、２-メトキシ-５-ニトロ安息香酸を得た。
収得量２.５０ｇ;収得率97％;性状は白色固体;
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３０９９、２９８６、２９６５、１７３６、１５４７
(７-２)５-アミノ-２-メトキシ安息香酸(５-Ａｍｉｎｏ-２-ｍｅｔｈｏｘｙ-ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ)の合成
２-ブロモ-５-ニトロ安息香酸の代わりに、前記合成例７-１で合成した２-メトキシ-５-ニトロ安息香酸を用い、メタノールを４０ｍｌで用いたことを除いては、前記合成例４-１と同様の方法で施して、５-アミノ-２-メトキシ安息香酸を得た。
収得量１.９０ｇ;収得率９８％;性状は褐色固体;
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):１３９４、１２２０
(７-３)２-メトキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、前記合成例７-２で合成した５-アミノ-２-メトキシ安息香酸２.１０ｇ(１２.７２ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ５０ｍｌ、ＴＥＡ６ｍｌ及び２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド２.００ｍｌ(１４.０４ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-メトキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸を得た。
収得量１.５０ｇ;収得率３１.５％;性状は黄色固体;融点９４℃;
１Ｈ-ＮＭＲ:７.４２(ｓ，１Ｈ)，６．４(ｄ，１Ｈ)，６．２(ｄ，１Ｈ)， ５.５-(ｓ，２Ｈ)，３.７３(ｓ，３Ｈ);
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３４２９，１７３０，１４９６;
Ｃ１６Ｈ１０Ｆ７ＮＯ３元素分析:計算値 Ｃ ４８．３８，Ｈ ２．５４，Ｆ ３３.４８，Ｎ ３．５３，Ｏ １２．０８，測定値 Ｃ ４７.５０，Ｈ ２．２０，Ｎ ３.３９
＜合成例８＞
５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-２-トリフルオロメトキシ安息香酸の合成
(８-１)５-ニトロ-２-トリフルオロメトキシ安息香酸(５-Ｎｉｔｒｏ-２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)の合成
２-メチル安息香酸の代わりに、２-トリフルオロメトキシ安息香酸(２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)(Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，１５６８７)２.１０ｇ(９.８１ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例６-１と同様の方法で施して、５-ニトロ-２-トリフルオロメトキシ安息香酸を得た。
収得量１.４０ｇ;収得率５５％;性状は白色固体;
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):１４８８，１３５４
(８-２)５-アミノ-２-トリフルオロメトキシ-安息香酸(５-Ａｍｉｎｏ-２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)の合成
２-ブロモ-５-ニトロ安息香酸の代わりに、前記合成例８-１で合成した５-ニトロ-２-トリフルオロメトキシ安息香酸(５-Ｎｉｔｒｏ-２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ)１.４０g(５.３４ｍｍｏｌ)を用い、メタノールを４０ｍｌで用いたことを除いては、前記合成例４-１と同様の方法で施して、５-アミノ-２-トリフルオロメトキシ安息香酸を得た。
収得量１.０２ｇ;収得率９０％;性状は淡い黄色固体;
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):１６２７，１３６９
(８-３)５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-２-トリフルオロメトキシ安息香酸の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、前記合成例８-２で合成した５-アミノ-２-トリフルオロメトキシ安息香酸１.３５ｇ(６.２３ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ５０ｍｌ、ＴＥＡ６ｍｌ及び２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド１.１０ｍｌ(６.７３ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-２-トリフルオロメトキシ安息香酸を得た。
収得量２.２５ｇ;収得率８１％;性状は黄色固体;融点３８℃；
１Ｈ-ＮＭＲ:７.３(ｓ，１Ｈ)，７.１２(ｄ，１Ｈ)，６.８(ｄ，１Ｈ)， ５.５-(ｓ，２Ｈ);
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３３８３，１７１２，１５０４，１４４６，９２９;
ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ-ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ:０.１ＴＦＡ-ｗａｔｅｒ=８０:２０、Ｒt=５.２ｍｉｎ)純度９６％;
Ｃ１６Ｈ７Ｆ１０ＮＯ３元素分析:計算値 Ｃ ４２.５９，Ｈ １．５６，Ｆ４２.１０，Ｎ ３．１０，Ｏ １０.６４，測定値 Ｃ ５１.２４，Ｈ２．９４，Ｎ ８.１５
＜合成例９＞
２-ニトロ-４-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)フェノールの合成
５-アミノ-２サリチル酸の代わりに、４-アミノ-２-ニトロフェノール１.００ｇ(６.４９ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ３０.０ｍｌ、ＴＥＡ０.５０ｍｌと、２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド１.３０ｍｌ(７.７８ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-ニトロ-４-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)フェノールを得た。
収得量１.００ｇ;収得率４０％;性状は赤色固体;融点１２６〜１２８℃;
ＩＲ(ｎｅａｔ):３３９１.４，３２５５．８，１５４５.３，１３３９.３ｃｍ-１;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ４.２３(ｄ，２Ｈ)，６．９３(ｍ，２Ｈ)，７.１２(ｓ，１Ｈ);
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ３６.３６，１０５.４８，１２０.６３，１２２.６４，１２３.３２，１３６.１７，１４０.８６，１４２.３４，１４４.０６，１４４.８３，１４６.４４，１５１.２３;
Ｃ１４Ｈ７Ｆ７Ｎ２Ｏ３の元素分析:計算値 Ｃ ５１.４０，Ｈ ３.４５，Ｆ ２８.４６，Ｎ ３.００，Ｏ １３.６９，測定値 Ｃ ４３.６８１，Ｈ ２.０５８，Ｎ ７.２６６
＜合成例１０＞
２-クロロ-４-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)フェノールの合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、４-アミノ-２-クロロフェノール３.００ｇ(１９.６ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ８０.０ｍｌ、ＴＥＡ０.５０ｍｌと、２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド１.４０ｍｌ(８.３６ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-クロロ-４-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)フェノールを得た。
収得量２.００ｇ;収得率７６％;性状は黄色固体;融点５２℃;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：６.９(ｄ，１Ｈ)，６.７(ｓ，１Ｈ)，６.５ (ｄ，１Ｈ)，４.４(ｓ，２Ｈ);
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ):３３８２，１６８７，１６１７，1５８６ｃｍ-１;
Ｃ１４Ｈ７ＣｌＦ７ＮＯ元素分析:計算値 Ｃ ４５.００，Ｈ １.８９，Ｃｌ９.４９，Ｆ ３５.５９，Ｎ ３.７５，Ｏ ４.２８，測定値 Ｃ ４５.２３，Ｎ ３.７４，Ｈ １.４９
＜合成例１１＞
２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンズアミドの合成
(１１-１)トリフルオロ酢酸の２-カルボキシ-４-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル)-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ]フェニルエステルの合成
窒素気流下で、２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸(２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ)２.００ｇ(５.１２ｍｍｏｌ)をＴＦＡＡ１５.０ｍｌに溶かした反応物を１０℃に冷却した後、Ｈ２ＳＯ４０.５０ｍｌを添加した。２０分間撹伴した後、氷１.００ｇを入れて溶媒を減圧蒸留して除去した。生成された黄色結晶をエチルアセテートに溶かした後、蒸留水２０.０ｍｌで２回、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液２０.０ｍｌで３回、０.５Ｎ ＨＣｌ２０.０ｍｌで２回、蒸留水２０.０ｍｌで１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で水を除去した後減圧蒸留して溶媒を除去した。生成された結晶をエチルアセテート-ヘキサンで再結晶して純粋なトリフルオロ酢酸の２-カルボキシ-５-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル)-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ]フェニルエステルを得た。
収得量１.４０ｇ;収得率４７％;性状は黄色固体;融点１７４〜１８０℃;
ＩＲ(ｎｅａｔ):１７１１，１６７３，１４９８，１３３１，７２４ｃｍ-１;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ５.１６(ｄ，２Ｈ)，６.９４(ｄ，１Ｈ)，７.４４(ｄ，１Ｈ)，７.８１(ｓ，１Ｈ);
１３ＣＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ４３.０３，１１３.２，１１４.３，１７.２，１１７.８，１１８.９，１２８.７，１３０.２，１３５.５，１４１.８，１４３.８，１４４.３，１４６.２，１４６.３，１５５.２，１５５.５，１６１.６，１７０.５
(１１-２)トリフルオロ酢酸の２-カルバモイル-４-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル)-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ]フェニルエステルの合成
窒素気流下で、トリフルオロ酢酸の２-カルボキシ-５-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル]-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ]フェニルエステル６００ｍｇ(１.０５ｍｍｏｌ)を４０℃条件で無水メチレンクロライドに入れて撹拌して、ＳＯＣｌ２１.１８ｍｌ(２１.０ｍｍｏｌ)を入れた。混合物を１時間撹拌した後減圧蒸留して生成されたトリフルオロ酢酸の２-クロロメチル-４-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル]-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ]フェニルエステル(Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ-ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ-２-ｃｈｌｏｒｏｃａｒｂｏｎｙｌ-４-[(２，３，５，６-ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏ-４-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍ ｅｔｈｙｌ-ｂｅｎｚｙｌ)-(２，２，２-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ-ａｃｅｔｙｌ)-ａｍｉｎｏ]-ｐｈｅｎｙｌｅｓｔｅｒ)を精製せずすぐ無水メチレンクロライド６０ｍｌに溶かした後、アンモニウム炭酸塩(ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ，ａｓｓａｙ＞３０％)２.００ｇを入れ、常温で１時間撹拌した。完全に溶けなかったアンモニウム炭酸塩を除去した後、有機溶液を蒸留水４０.０ｍｌで３回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で水を除去した。減圧蒸留して得られた沈澱物をメチレンクロライド-エーテル-ヘキサン条件で再結晶して、純粋なトリフルオロ酢酸の２-カルバモイル-４-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル)-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ]フェニルエステルを得た。
収得量３７０ｇ;収得率６１％;性状は白色固体;融点１７９〜１８０℃;
IＲ(ｎｅａｔ)３４１５，３２０２，１６９２，１６７３，１４９８，１３３１ｃｍ-１;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ５.０５(ｄ，２Ｈ)，６.９１(ｄ，１Ｈ)，７.２０(ｄ，１Ｈ)，７.６２(ｓ，１Ｈ);
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ４２.３１，１１４.０５，１１４.３９， １１７．２５，１１８.２８，１１８.６０，１２７.４７，１２８.４３，１３４.１４，１４１.６６，１４３.７２，１４４.２０，１４６.２６，１５５.４８，１６１.１９，１７０.３２
(１１-３)２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンズアミドの合成
窒素気流下で、トリフルオロ酢酸の２-カルバモイル-４-[２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジル)-(２，２，２-トリフルオロアセチル)アミノ)フェニルエステル３００ｍｇ(０.５２ｍｍｏｌ)をメタノール８.０ｍｌと蒸留水３.０ｍｌに入れて撹拌した。３６％ＨＣｌ水溶液２.００ｍｌを添加した後４０℃で２４時間撹拌した。有機溶液を減圧蒸留して除去し、水層をエチルアセテートで２０.０ｍｌで３回抽出した。 有機層を蒸留水１０ｍｌで１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で水を除去し、減圧蒸留して生成された沈澱物をメチレンクロライド-エーテル-ヘキサン条件で再結晶して、純粋な２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンズアミドを得た。
収得量１２０ｇ;収得率６０％;性状は白色固体;融点１４３〜１４５℃;
ＩＲ(ｎｅａｔ)３４５３、３４１５、３２０２、１６９２、１６７３、７３５ｃｍ-１;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ４.３７(ｓ，２Ｈ)，６.６３(ｄ，１Ｈ)，６.７６(ｄ， １Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ);
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ３６.２５，１１１.２０，１１２.３６，１１７.４４，１２１.７１，１２３.２９，１２３.４６，１３９.８７，１４１.６１，１４３.５５，１４５.８６，１４６.０７，１５３.１２，１７１.５６
＜合成例１２＞
２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンゼンスルホン酸の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、４-アミノ-２-ヒドロキシベンゼンスルホン酸１.００ｇ(５.３０ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ１０.０ｍｌ、ＴＥＡ１.００ｍｌと、２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド０.８８ｍｌ(５.３０ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンゼンアミノ)ベンゼンスルホン酸を得た。純粋な物質は、メタノール-エーテルから再結晶して得た。
収得量６１０ｍｇ;収得率２８％;性状は淡い黄色固体;融点３００℃以上;
ＩＲ(ｎｅａｔ)３４２７，３２２７，１４９２，１３３１，１１９６，１１３５，６２８ｃｍ-１;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ４.２８(ｓ，２Ｈ)，５.５８(ｍ，２Ｈ)，６.８２(ｓ，１Ｈ);
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ３２.０８，１０６.４１，１１１.３９，１１２.１０，１１９.１５，１１９.３３，１１９.５１，１２６.１１，１３５.０９，１３７.１７，１３９.１７，１３９.７０，１３９.８９，１４０.４０，１４０.５９，１４１.６１
＜合成例１３＞
メチル２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸塩の合成
(１３-１)メチル５-アミノ-２-ヒドロキシ安息香酸塩の合成
５-アミノサリチル酸３.００ｇ(１９.６ｍｍｏｌ)をメタノール８０.０ｍｌに溶かした後、０℃で硫酸８.００ｍｌを徐々に加え、１００〜１１０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応溶媒を減圧蒸発させた後、エチルアセテートと水で分配させた後、得られた有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸発させて沈澱物を得た。エチルアセテートとヘキサンで再結晶して、純粋な化合物のメチル５-アミノ-２-ヒドロキシ安息香酸塩を得た。
収得量２.５０ｇ;収得率７６％;性状は淡い黄色固体;
IＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ)３４０６，３３２７，２９５０，１６７２，１６１６，１４９２，１４４０，７８８ｃｍ-１;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)７.２(ｓ，１Ｈ)，６.７(ｄ，１Ｈ，Ｊ=８.７Ｈｚ)，６.６(ｄ，１Ｈ，Ｊ=８.７Ｈｚ)
(１３-２)メチル２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸塩の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに、メチル５-アミノ-２-ヒドロキシ安息香酸塩を２.００ｇ(１１.９ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ６０.０ｍｌ、ＴＥＡ０.５０ｍｌ及び２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイドを２.６０ｍｌ(１４.３ｍｍｏｌ)で用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、メチル２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸 塩を得た。
収得量３.２０ｇ;収得率８５％;性状は淡い黄色固体;融点１２７℃;
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ)３３８２，１６８７，１６１７，１５８６ｃｍ-１;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)７.１５(ｓ，１Ｈ)，６.９(ｄ，１Ｈ)，６.７(ｄ，１Ｈ)，４.５(ｓ，２Ｈ)，３.９(ｓ，３Ｈ);
Ｃ１６Ｈ１０Ｆ７ＮＯ３の元素分析;計算値 Ｃ ４８.３８，Ｈ ２.５４，Ｆ ３３.４８，Ｎ ３.５３，Ｏ １２.０８，測定値 Ｃ ４８.１２，Ｎ ３.４３，Ｈ ２.５４
＜合成例１４＞
２エタンオイルオキシ５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
(１４-１)５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-ヒドロキシ安息香酸の合成
５-アミノサリチル酸１.０１ｇ(６.５９ｍｍｏｌ)を反応溶媒であるＤＭＦ２０.０ｍｌに溶かした後、ＤｉＢＯＣ２.８７ｇ(１３.１８ｍｍｏｌ)とＴＥＡ１.００ｍｌを入れ、２時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒を除去しエチルアセテートを用いて抽出した。得られた有機層を水とブライン(ｂｒｉｎｅ)で１回ずつ洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて水を完全に除去した後、減圧蒸発して濃縮した。エチルアセテートとヘキサンとで再結晶して純粋な５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-ヒドロキシ安息香酸を得た。
収得量１.４２ｇ;収得率８４％;性状は白色固体;融点２８２℃;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)７.９〜８.０(ｓ，１Ｈ)，７.４〜７.５(ｄ，１Ｈ)，６.８〜６.９(ｄ，１Ｈ)，１.４〜１.６(ｓ，９Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)１７１.９３２，１５６.５０６，１５２.９７２，１３１.０６２，１２６.３６０，１１９.３９８，１１７.０３２，１１３.１３４，７９.０５１，２８.４２８
(１４-２)２-エタンオイルオキシ-５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸の合成
５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-ヒドロキシ安息香酸１.０２ｇ(４.０２ｍｍｏｌ)を反応溶媒であるＤＭＦ２０.０ｍｌに溶かした後、アセチルクロライド３７９ｍｇ(４.８３ｍｍｏｌ)と、Ｋ２ＣＯ３５５５ｍｇ(４.０２ｍｍｏｌ)を入れ、 ４時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒を完全に除去した後、エチルアセテートで抽出した。得られた有機層を水と塩水で１回ずつ洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４を用いて水を完全に除去した後、減圧蒸発して濃縮した。エチルアセテートとヘキサンで再結晶して純粋な２-エタンオイルオキシ-５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸を得た。
収得量０.６２ｇ;収得率５２％;性状は白色固体;融点７６〜７８℃;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)７.９〜８.０(ｓ，１Ｈ)，７.４〜７.５(ｄ， １Ｈ)，６.８〜６.９(ｄ，１Ｈ)，２.０〜２.１(ｓ，３Ｈ)，１.４〜１.６(ｓ，９Ｈ);
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)１７１.８８４，１６５.５９７，１５６.４９６，１４４.７１０，１３１.２７１，１２４.０６７，７９.６４７，２８.４４１，２１.１３７
(１４-３)２-エタンオイルオキシ-５-アミノ安息香酸の合成
２-エタンオイルオキシ-５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸１.０１ｇ(３.４２ｍｍｏｌ)をＴＦＡ:ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ(１:１ｖ/ｖ)に溶かした後３０分間撹伴した。反応終了後、反応溶媒を完全に除去した後、エーテルを添加して得られた沈澱物を得た。エチルアセテートとヘキサンで再結晶して純粋な２-エタンオイルオキシ-５-アミノ安息香酸を得た。
収得量０.６５ｇ;収得率９７％;性状は白色固体;融点１３３〜１３６℃;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)７.５〜７.６(ｓ，１Ｈ)，７.２〜７.３(ｄ， １Ｈ)，７.０〜７.１(ｄ，１Ｈ)，２.１〜２.２(ｓ，３Ｈ);
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)１７０.８３８，１６５.５７７，１４３.４０２，１２４.４１８，１２３.４５６，１２１.０９０，１１８.６４０，１１３.９８４，３０.９８５
(１４‐４)２-エタンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸の合成
５-アミノ-２サリチル酸の代わりに、前記合成例１４-３で合成した２-エタンオイルオキシ-５-アミノ安息香酸０.８１ｇ(４.１０ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ１５ｍｌ、ＴＥＡ０.１０ｍｌ、テトラブチルヨウ化アンモニウム (ｔｅｔｒａｂｕｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ)５ｍｇ、２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド１.０２ ｍｌ(６.１５ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して、２-エタンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸を得た。
収得量０.９２ｇ;収得率５３％;性状は白色固体;融点１８５〜１８７℃;
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ)３４１０，１７４７，１７０５，１４８９ｃｍ-１;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６ )２.１６(ｓ，３Ｈ)，４.４６(ｓ，２Ｈ)，６.８２(ｄ，１Ｈ)，６.８８(ｄ，１Ｈ)，７.１７(ｓ，１Ｈ);
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)２１.６４，３６.３７，１１４.３６， １１６.９７，１２３.９４，１２７.７８，１２４.８１，１４１.４０，１４２.４４，１４４.４４，１４５.０４，１４５.８４，１４６.８５，１６６.３５，１７０.１８;
Ｃ１７Ｈ１０Ｆ７ＮＯ４の元素分析:計算値 Ｃ ４８.０１，Ｈ ２.３７，Ｆ ３１.２７，Ｎ ３.２９，Ｏ １５.０５，測定値 Ｃ ４８.０４９，Ｈ ２.３８９，Ｎ ３.２９０
＜合成例１５＞
２-プロパンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸の合成
(１５-１)５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-プロパンオイルオキシ-安息香酸の合成
アセチルクロライドの代わりにプロパンオイルクロライド４４６ｍｇ(４．８２ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１４-２と同様の方法で施して、５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-プロパンオイルオキシ-安息香酸を得た。
収得量０．７１ｇ；収得率５７％;性状は白色固体;融点１３７〜１４２℃;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)７．９〜８．０(ｓ，１Ｈ)，７．４〜７．５‐(ｄ， １Ｈ)，６．８〜６．９(ｄ，１Ｈ)，２．５〜２．６(ｔ，２Ｈ)１．４〜１．６(ｓ，９Ｈ)，１．０〜１．２(ｑ，３Ｈ)；
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)１７２．６８９，１６５．５９８，１５２．８０４，１４４．６７４，１３７．２８７，１２４．０４５，７９．６１８，２８．３５８，２７．２５９，９．０８０
(１５‐２)５‐アミノ-２-プロパンオイルオキシ-安息香酸の合成
２-エタンオイルオキシ-５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸の代わりに５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-プロパンオイルオキシ-安息香酸１．０１ｇ(３．２６ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１４-３と同様の方法で施して５-アミノ-２-プロパンオイルオキシ-安息香酸を得た。
収得量０．６７ｇ;収得率９７％;性状は白色固体;融点２１３〜２２０℃;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)７．５〜７．６(ｓ，１Ｈ)，７．２〜７．３(ｄ， １Ｈ)，７．０〜７．１(ｄ，１Ｈ)，２．４〜２．６(ｔ，２Ｈ)，１．０〜１．２(ｑ，３Ｈ)；
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)１７２．７８３，１６５．３５５，１４５．５４９，１３７．１００，１２４．９０５，１２４．７７６，１２４．２３８，１２１．７２０，２７．３２２，９．１０６
(１５-３)２-プロパンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸の合成
５-アミノ-２サリチル酸の代わりに前記合成例１５-２で合成した５-アミノ-２-プロパンオイルオキシ-安息香酸０．３２ｇ(１．５３ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ１０ｍｌ、ＴＥＡ０．０５ｍｌ、テトラブチルアンモニウムヨード３ｍｇ、２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリプルオロメチルベンジルブロマイド０．３８ｍｌ(２．３０ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して２-プロパンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸を得た。
収得量０．３４ｇ；収得率５１％;性状は白色固体;融点１８８〜１９１℃；
ＩＲ(ＫＢｒ ｐｅｌｌｅｔ)３４１４，１７４５，１７０２，１４９１ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ(ａｃｅｔｏｎｅ-ｄ６)１．１７(ｔ，３Ｈ)，２．０６(ｑ，２Ｈ)，４．６７(Ｓ，２Ｈ)，６．９４(ｍ，２Ｈ)，７．３７(ｓ，１Ｈ)；
１３Ｃ ＮＭＲ(ａｃｅｔｏｎｅｄ-ｄ６)８．６５，２７．４１， ３６．３４，１１４．７６，１１７．２７，１２３．５７，１２４．１６，１２４．５９，１４１．５６，１４２．４４，１４５．２９，１４５．３１，１６５．２９，１７２．７７；
Ｃ１８Ｈ１８Ｆ７ＮＯ４の元素分析：計算値 Ｃ ４９．２２，Ｈ ２．７５，Ｆ ３０．２７，Ｎ ３．１９，Ｏ １４．５７，測定値 Ｃ ４９．２０４，Ｈ ２．７６８，Ｎ ３．２０２
＜合成例１６＞
２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸の合成
(１６-１)５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-安息香酸の合成
アセチルクロライドの代わりにシクロヘキシルカルボニルクロライド７０７ｍｇ(４．８２ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１４-２と同様の方法で施して５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-安息香酸を得た。
収得量０．７２ｇ；収得率４９％;性状は白色固体;融点６８〜７４℃;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)７．９〜８．０(ｓ，１Ｈ)，７．４〜７．５‐(ｄ， １Ｈ)，６．８〜６．９(ｄ，１Ｈ)，２．４〜２．６(ｔ，１Ｈ)，１．０〜２．０(ｍ，１９Ｈ);
(１６-２)５-アミノ-２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-安息香酸の合成
２-エタンオイルオキシ-５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-安息香酸の代わりに５-三次-ブトキシカルボニルアミノ-２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-安息香酸１．０１ｇ(２．７８ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１４-３と同様の方法で施して５-アミノ-２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-安息香酸を得た。
収得量０．７０ｇ;収得率９６％;性状は白色固体;融点１１６〜１２１℃;
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)７．５〜７．６(ｓ，１Ｈ)，７．４〜７．５(ｄ， １Ｈ)，６．９〜７．０(ｄ，１Ｈ)，２．４〜２．６(ｔ，１Ｈ)，１．０〜２．０(ｍ，１０Ｈ)；
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯｄ６)１７３．８７，１７０．７４，１６５．６０，１６０．０９， １５８．６１，１５８．２７，１４３．１４，１４０，７１，１３０．０３，１２４．６６，１２３．４４，１２１．７０，１１９．１２，１１８．６１，１１３．８１，４２．４２，３１．２５，２８．９４，２５．６５，２２．３８，１４．２９
(１６-３)２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸の合成
５-アミノ-２-サリチル酸の代わりに前記合成例１６-２で合成した５-アミノ-２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-安息香酸１．０３ｇ(３．９５ｍｍｏｌ)を用い、ＤＭＦ１５ｍｌ、ＴＥＡ０．１０ｍｌ、テトラブチルアンモニウムヨード１０ｍｇ、２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロマイド１．０１ｍｌ(５．９２ｍｍｏｌ)を用いたことを除いては、前記合成例１と同様の方法で施して２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸を得た。
収得量０．９５ｇ;収得率４９％;性状は白色固体;融点１９０〜１９３℃;
IＲ(ＫＢｅ ｐｅｌｌｅｔ)３４０２，１７２４，１７０７，１４９１ｃｍ-１；
１Ｈ ＮＭＲ(ａｃｅｔｏｎｅ-ｄ６)１．２０〜１．５７(ｍ，６Ｈ)，１．６４〜１．８１(ｍ，４Ｈ)２．５３(ｍ，１Ｈ)，４．６７(ｓ，２Ｈ)，６． ９０(ｄ，１Ｈ)，６．９６(ｄ，１Ｈ)，７．３６(Ｓ， １Ｈ)；
１３Ｃ ＮＭＲ(ａｃｅｔｏｎｅ-ｄ６)２５．５７，２６．０７，３６．２３，４３．１３，１１４．６７，１１７．２１，１２２．２１，１２２．３６，１２４．４５，１２４．５６，１４２．３２，１４２．７４，１４４．２１，１４５．２４，１４６．８２，１６５．２９，１７３．９６;
Ｃ２２Ｈ１８Ｆ７ＮＯ４の元素分析: 計算値 Ｃ ５３．５６， Ｈ３．６８，Ｆ２６．９６，Ｎ２．８４，Ｏ １２．９７，測定値 Ｃ ５３．５８，Ｈ ３．６５，Ｎ ２．８５
以下、本発明を前記合成例で製造した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-クロロ-ＴＴＰ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡ及び２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡで実験した実施例によって詳しく説明する。
但し、下記の実施例は本発明を例示するものにすぎず、本発明の内容は下記の実施例に限られるものではない。
＜実施例１＞神経細胞と神経膠細胞の混合培養
神経細胞(ｎｅｕｒｏｎ)と神経膠細胞(ｇｌｉａ)の混合培養のために妊娠１４-１６日(Ｅ１４-１６)のマウス胎児から大脳皮質(ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ)を分離、回収してガラス(パスツール)ピペットを用いて組織を単一細胞に分離した後(ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ)、ポリ-Ｄ-リジンとラミニンでコーテイングされた２４−ウェルプレート(Ｆａｌｃｏｎ，Ｐｒｉｍａｒｉａ)に約２×１０５／ウェル密度で細胞を分株して５％ＣＯ２と３７℃で維持される培養器に入れた。分株培養液はＭＥＭ(Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏ)に２ｍＭグルタミン、２１ｍＭ グルコース、２６．５ｍＭ重炭酸塩、５％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、５％ウマ血清にて補充した。
分株した後７-８日目(７-８ｄａｙｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ：ＤＩＶ７-８)に神経膠細胞(ｇｌｉａ)の繁殖を抑制するため、１０μＭ ＡＲa-Ｃ(ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ)を処理して、分株した後１２-１５日に下記実施例に記載される薬物処理をした。神経細胞の死滅を定量するために細胞外に遊離される乳酸脱水素酵素(ｌａｃｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、 ＬＤＨ)の量を測定し、５００μＭ ＮＭＤＡを２４時間持続的に投与して１００％神経細胞の死滅が誘導された際に遊離されるＬＤＨの量に比べて神経細胞の死滅を百分率に換算した[Ｋｏｈ ＆ Ｃｈｏｉ、 Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０:８３９０(１９８７)]。
＜実施例２＞２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡまたは２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡによる興奮性毒性抑制程度の測定
実施例１で製造されたニューロン-神経膠細胞の混合培養から分株した後１３-１５日目の培養細胞を興奮性毒性による神経細胞の死滅を誘導するために、３００μＭ ＮＭＤＡとともに３〜３００μＭの２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ，１０〜３００μＭの２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、３０〜３００μＭの２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、３０〜３００μＭの２-エタン-ＴＴＢＡ、１０〜３００μＭの２-プロパン-ＴＴＢＡまたは１０〜３００μＭの２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡを添加して１０分間処理した。薬物処理後２４時間が過ぎて 細胞外に遊離されるＬＤＨの量を測定して神経細胞の死滅を測定した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ=８培養ウェル／実験群)。＊は、アノバ(ＡＮＯＶＡ)及びスチューデント-ニューマン-クルーズテスト(Ｓｔｕｄｅｎｔ-Ｎｅｗｍａｎ-Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ)を用いた場合において、相応する対照群にｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
その結果、３００μＭ ＮＭＤＡを１０分間処理したとき、２４時間後対照群(ＮＭＤＡ単独投与群)は７５-８０％の神経細胞が死滅するが、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの処理時、容量によって減少する様子を見せてから３００μＭで細胞死を完全に抑制した(図１a)。
また、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡまたは２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡをそれぞれＮＭＤＡとともに処理したときには、ＮＭＤＡ単独投与後発生する神経細胞の死滅を濃度依存的に抑制する様子を見せた(図１ｂ)。
＜実施例３＞ＮＭＤＡによって誘導される流入電流に対する２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの抑制効果
大脳皮質神経細胞で膜電圧（ｈｏｌｄｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を−７０ｍＶに維持した状態で３００μＭ ＮＭＤＡを処理すると、ＮＭＤＡによって誘導される流入電流(ＮＭＤＡ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ)が発生する(Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２９９、３７７-８４、２００１)。 これに、前記神経細胞に増加する濃度の２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを標識された時間処理してＮＭＤＡ流入電流に対する効果を電気生理学的に同定した。
その結果、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡは濃度依存的にＮＭＤＡ流入電流を抑制し(Ｎ＝７‐１５神経細胞／実験条件)、５０％抑制効果を示す濃度(ＩＣ５０)は３０．５５±２．９６μＭであった(図２ａ)。また、ＮＭＤＡ誘導電流を発生させる前に１００μＭ２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡのみを単独で前処理したときにはＮＭＤＡ誘導電流の抑制ができず、細胞反応にも変化がなかった(図２ｂ)。従って、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡはＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体が活性化(ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ)されたときに拮抗制(ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)として作用することがわかった。
＜実施例４＞２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-クロロ-ＴＴＰ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡまたは２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡによる酸化的毒性抑制程度測定
(４‐１)ＦｅＣｌ２の毒性抑制
実施例１で製造されたニューロン−神経膠細胞の混合培養からＤＩＶ１３‐１５された培養細胞を酸化的毒性による神経細胞の死滅を誘導するために、５０μＭ ＦｅＣｌ２ (Ｆｅｎｔｏｎ反応によってOH・の生成を促進する)を単独または０．１〜１００μＭの２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、１〜３０μＭの２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、１〜３０μＭの２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、１〜３０μＭの２-クロロ-ＴＴＰ、０．１〜３０μＭの２-エタン-ＴＴＢＡ、１〜３０μＭの２-プロパン-ＴＴＢＡまたは１〜３０μＭの２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡを同時に添加した。比較群として ＦｅＣｌ２５０μＭと既存の抗酸化剤としてよく知られているトロロクッス(ｔｒｏｌｏｘ、ビタミンＥ類似体)をともに処理した。投与後２４時間に細胞外に遊離されるＬＤＨの活性を測定して神経細胞の死滅を定量した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝８培養ウェル／実験群)。 ＊は、アノバ(ＡＮＯＶＡ)及びスチューデント-ニューマン-クルーズテスト(Ｓｔｕｄｅｎｔ-Ｎｅｗｍａｎ-Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ)を用いた場合において、対照群(ＦｅＣｌ２)に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
その結果、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡとトロロクッスとは容量によってＦｅＣｌ２により誘導される神経細胞の死滅を減少させる様子を示すが、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの抗酸化効果がトロロクッスよりずっと強力であった(図３ａ)。また、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-クロロ-ＴＴＰ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡ及び２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡも容量によって細胞死を減少させる様子を見せた(図３ｂ)。
(４-２)ＳＮＰ（ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）の毒性抑制
実施例１で製造されたニューロン-神経膠細胞の混合培養からＤＩＶ１３-１５日目の培養細胞を酸化的毒性による神経細胞の死滅を誘導するために、ＳＮＰ５μＭ(対照群)を単独に投与したり、０．１〜１０μＭの２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、１〜１０μＭのトロロクッス、１００〜１０、０００μＭのアスピリンを添加して２４時間処理した。２４時間後細胞外に遊離されるＬＤＨの活性を測定して神経細胞の死滅を定量した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ=８培養ウェル／実験群)。＊は、アノバ(ＡＮＯＶＡ)及びスチューデント-ニューマン-クルーズテスト(Ｓｔｕｄｅｎｔ‐Ｎｅｗｍａｎ‐Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ)を用いた場合において、対照群(ＳＮＰ単独投与群)に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
その結果、アスピリンとトロロクッスともＳＮＰ神経毒性を抑制する様子を示すが、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの１００倍以上強力にＳＮＰ毒性を抑制して抗酸化効果がずっと高かった(図４)。
(４−３)２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによる亜鉛毒性抑制程度測定
実施例１で製造されたニューロン−神経膠細胞の混合培養で、培養してから１３-１５日目の培養細胞を亜鉛毒性による神経細胞の死滅を誘導するために、ＨＣＳＳ(ｉｎ μＭ：１２０ＮａＣｌ， ５ＫＣｌ，１．６ＭｇＣｌ２，２．３ＣａＣｌ２，１５グルコース，２０ＨＥＰＥＳ，１０ＮａＯＨ)溶液に１００μＭ亜鉛(ＺｎＣｌ２)を入れて３０分間単独(対照群)で投与したり、３〜３００μＭの２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを同時に添加した。２４時間後細胞外に遊離されるＬＤＨの活性を測定して神経細胞の死滅を定量して２４時間処理し、細胞死の程度をＬＤＨを測定して定量した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ=８培養ウェル／実験群)。＊は、アノバ(ＡＮＯＶＡ)及びスチューデント-ニューマン-クルーズテスト(Ｓｔｕｄｅｎｔ‐Ｎｅｗｍａｎ‐Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ)を用いた場合において、対照群(ＺｎＣｌ２単独投与群)に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
その結果、ＺｎＣｌ２を単独で処理したとき、約７５〜８０％くらいの細胞死を誘発するが(対照群)、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを同時処理した場合には濃度依存的に亜鉛の毒性を抑制した(図５)。
(４-４)２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ及び２-クロロ-ＴＴＰによるＤＰＰＨ遊離ラジカル抑制
前記実施例４で測定した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ及び２-クロロ-ＴＴＰの酸化的毒性抑制作用がラジカル除去効果(ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ)と関連があるか否か調べてみようとした。詳しくは、安定した遊離ラジカルである１，１-ジフェニル-２-ピクリルヒドラジン(ＤＰＰＨ)と１〜１００μΜの２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-ヒドロキシ-ＴＴＳまたは２-クロロ-ＴＴＰを直接反応させて５１７nmで吸光度の減少を測定した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ＝３回／実験群)。＊は、アノバ(ＡＮＯＶＡ)及びスチューデント-ニューマン-クルーズテスト(Ｓｔｕｄｅｎｔ‐Ｎｅｗｍａｎ‐Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ)を用いた場合において、対照群(ＤＰＰＨ単独投与群)に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
その結果、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡはトロロクッスと同時に反応させてラジカルを除去したがトロロクッスに比べてずっと強く作用した(図６ａ)。また、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ及び２-クロロ-ＴＴＰは濃度依存的にＤＰＰＨと反応してラジカルを除去した(図６ｂ)。
＜実施例５＞ＡＬＳマウスの脊髓での２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによる神経細胞の保護作用
ＡＬＳ(ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ)が誘発されたマウス(Ｂ６ＳＪＬ‐ＴｇＮ(ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ)１Ｇｕｒ(Ｔｈｅ Ｊａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＭＥ，ＵＳＡ))に２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを一日飲水量１０ｍｇ／ｋｇになるようにして水に溶かして飼育し、対照群は水のみで飼育した。８週後、飼育されたマウスの脊髓を摘出して切片した後ヘマトキシリンとエオシン(ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ ＆ ｅｏｓｉｎ)染色をしたときエオシンによって容易に染められる細胞が死滅する様子(矢印)を観察して、図７ａのＡ(対照群)及びＢに示した。
脊髓の後角(ＤＨ:ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ)と前角(ＶＨ:ｖｅｎｔｒａｌ ｈｏｒｎ)で死んで行く細胞をエオシンによって容易に染められる細胞の数を数えて定量化し図７ｂに示し(ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝５マウス／実験群)、対照群に比べて２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを処理した群で死んで行く細胞の数が減少したことがわかった。＊はインデペンデンスｔテスト(ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｔ ｔｅｓｔ)を用いて対照群に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
＜実施例６＞焦点性脳硬塞症動物モデルでの神経細胞死滅防止効果
(６-１)白鼠に焦点性脳硬塞誘導
成熟した白鼠(ｓｐｒａｇｕｅ-ｄａｗｌｅｙ)を抱水クロラール(ｃｈｌｏｒａｌ ｈｙｄｒａｔｅ)で麻酔した後、田村らの方法(Ｔａｍｕｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ． １：５３−６０(１９８１))によって両側総頚動脈を露出させた後、頭蓋骨の左側面を底に寝かして、手術顕微鏡下で側頭下部に約５ｍｍの開頭術を施した後硬膜を開放した。微細クリップ(ｃｌｉｐ)を用いて左側中大脳動脈の起始部と頚動脈を６０分間結紮して焦点性脳硬塞を誘導した。
(６-２)２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの時間及び濃度による処理後の神経細胞死滅防止効果
実施例(６-１)で脳硬塞が誘導された白鼠の血管を再循環させた後、生理的食塩水または２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ５０ｍｇ／ｋｇを５分、３０分、１時間後腹腔に注射した後、２４時間経過後白鼠を斃死させ、脳硬塞部位を摘出した。摘出した脳を２ｍｍ間隔で７個に切片した後ＴＴＣ(ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ)で生体染色した。染色されず白色で現れる部位の面積を測定した後あわせて体積を計算して脳硬塞部位を定量化した。図８ａにその結果を示した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ=８１２白鼠／実験群)。
また、生理的食塩水または２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔に注射して前記と同じ方法で施して、図８ｂにその結果を示した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ=８１２白鼠／実験群)。
また、生理的食塩水または２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ１、２．５、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇを大腿静脈に注射して前記と同じ方法で施して、図８ｃにその結果を示した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ=８１２白鼠／実験群)。
また、生理的食塩水または２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ５ｍｇ／ｋｇを中大脳動脈血管の結紮中３０分、血管を再循環させてから５分、３０分、１時間、２時間及び４時間後に大腿静脈に注射して前記と同じ方法で施して、図８ｄにその結果を示した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ=８１２白鼠／実験群)。
また、生理的食塩水または２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ１０または２０ｍｇ／ｋｇを脳硬塞を誘導する２０分前、胃腸に直接注射した後、中大脳動脈血管を６０分間結紮して脳硬塞を誘導した。手術後２４時間が経った後に白鼠を斃死させ、前記と同じ方法で施して、図８ｅにその結果を示した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝８１２白鼠／実験群)。
＊は、アノバ(ＡＮＯＶＡ)及びスチューデント-ニューマン-クルーズテスト(Ｓｔｕｄｅｎｔ‐Ｎｅｗｍａｎ‐Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ)を用いた場合において、対照群に比べてｐ＜０．０５の有意差をを示すことを示すものである。
その結果、生理的食塩水を注射した対照群より２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを腹腔や動脈や胃腸に投与した群で濃度依存的に脳硬塞部位が有効に減少して、血管再開通後４時間にも薬効が観察された。
＜実施例７＞一過性前脳虚血症動物モデルでの神経細胞死滅防止効果
(７‐１)白鼠に一過性前脳虚血症誘導
２５０〜３００ｇの成熟した白鼠(Ｓｐｒａｇｕｅ-ｄａｗｌｅｙ)を抱水クロラールで麻酔した後、プルシネリらの方法(Ｐｕｌｓｉｎｅｌｌｉ Ｗ． Ａ． ａｎｄ Ｂｒｉｅｒｌｅｙ Ｊ． Ｂ．，Ｓｔｒｏｋｅ．，１０:２６７−２７２(１９７９))によって両側総頚動脈を露出させた後、手術顕微鏡下で頸部の腹部側面下部に約１ｃｍの開術を施した後環椎骨(Ｃ１)と軸椎骨(Ｃ２)との間の後角の外側を後部の環椎軸椎靭帶の損傷なしに横突起穴の間を通る脊椎動脈を微細電気焼灼器で閉鎖させて一過性前脳虚血症を誘導した。
(７-２)２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡのミトコンドリア活性酸素種(ＲＯＳ)の抑制効果
白鼠に０．４ｎｍｏｌミトトラッカーレッド(Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ Ｒｅｄ)ＣＭ‐Ｈ２Ｘ ＲＯＳを側脳室に注射した後、２４時間後、一過性前脳虚血症を誘導した。２時間後、生理的食塩水を投与した対照群と２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ(５０ｍｇ／ｋｇ)を腹腔に注射した群の海馬部位ＣＡ１にある神経細胞で生成されるＲＯＳを蛍光顕微鏡で観察してコンピュータイメージ分析システム(ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｉｍａｇｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｙｓｔｅｍ:Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ ４．１(Ｍｅｄｉａ ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ．，ＭＤ，ＵＳＡ))を用いて定量化した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ＝１２白鼠／実験群)。図９ａに示したように、生理的食塩水を注射した群より２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを注射した対照群でミトコンドリアＲＯＳの生成が有効に減少した。
＊はインデペンデンスｔテスト(ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｔ ｔｅｓｔ)を用いて対照群に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
(７‐３)２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの神経細胞死滅防止効果
実施例(７‐１)で一過性前脳虚血が誘導された白鼠を２４時間後総頚動脈を１０分間閉鎖させた後再循環させた。それから、５分後２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ(５０ｍｇ／ｋｇ)または生理的食塩水(ｖｅｈｉｃｌｅ)を腹腔に注射した。３日後、白鼠を斃死させ脳を摘出して固定した後、−７０℃で急速冷凍した後３０μΜの厚さで冷凍切片機を用いて切片した。これをヘマトキシリンとエオシン(ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ ＆ ｅｏｓｉｎ)で染色してエオシンによって容易に染められる死滅する細胞の数を定量的に分析した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ、Ｎ＝１２白鼠／実験群)。＊はインデペンデンスｔテスト(ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｔ ｔｅｓｔ)を用いて対照群に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。図９ｂに示したように、生理的食塩水を注射した群より２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを注射した群で死んで行く細胞の数が有効に減少したことが分かる。
＜実施例８＞ＭＰＴＰ(１‐ｍｅｔｈｙｌ‐４‐ｐｈｅｎｙｌ‐１，２，３，６‐ｔｅｔｒａ‐ｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ)注入後の神経細胞死滅防止効果
(８-１)２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡのドーパミン作用性神経細胞死滅防止効果
Ｃ５７／ＢＬ６マウス(雄／８週)にＭＰＴＰ(４０ｍｇ／ｋｇ)のみを皮下注射した群とＭＰＴＰを注射する３０分前から２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを２５ｍｇ／ｋｇ、或いは５０ｍｇ／ｋｇで毎日１２時間ごとに腹腔注射した群で３日後、或いは７日後に脳を心臓を通じて４％パラホルムアルデヒド (ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ)で貫流固定させた。摘出した脳を３０％スクロース(ｓｕｃｒｏｓｅ)で沈ませた後、マイクロトム(ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ)で各線条体と黒質(Ｓｔｒｉａｔｕｍ， Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ Ｎｉｇｒａ)部分を３０ｍｍに切って標準溶液(ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ)(０．１Ｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ(ｐＨ７．４)，３０％(ｖ／ｖ) ｇｌｙｃｅｒｏｌ， ３０％ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ)に保管した。保管された組職をＴＨ(ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ)免疫染色を施して、反応させた後ＤＡＢ(ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ)で発色させて光学顕微鏡にてドーパミン性神経細胞の死滅防止効果を観察した。 ＭＰＴＰ注入３日後の結果を図１０ａに示して、７日後の結果を図１０ｃに示した(Ａ:対照群(何れの処理もしない正常細胞)、Ｂ：ＭＰＴＰを処理した群、Ｃ：ＭＰＴＰ処理３０分前から２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ２５ｍｇ／ｋｇを処理した群、Ｄ：ＭＰＴＰ処理３０分前から２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ５０ｍｇ／ｋｇを処理した群)。図１０ｂには３日後の各部分でＴＨに反応する神経細胞を定量的に分析したグラフを示した。神経細胞の定量的分析はＸ１００光学顕微鏡下でマウスの組織の中で同一の組織を選択して細胞数を数えた(ｍｅａｎ±ＳＥＭ， Ｎ＝８１２白鼠／実験群)。＊は、アノバ(ＡＮＯＶＡ)及びスチューデント-ニューマン-クルーズテスト(Ｓｔｕｄｅｎｔ‐Ｎｅｗｍａｎ‐Ｋｅｕｌｓ ｔｅｓｔ)を用いた場合において、対照群(ＭＰＴＰ単独投与群、Ｂ)に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
その結果、ＭＰＴＰのみを処理した部分より２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡをともに処理した部分でＴＨに反応する神経の細胞と繊維がもっと多くなったことがわかる。
＜実施例９＞脳損傷後、脊髓での活性酸素種(ＲＯＳ)生成抑制効果
２５０‐３００ｇの雌白鼠に圧着モデル(ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍｏｄｅｌ)を用いて脊椎に外傷を与えた。白鼠の後角を通じて脊髓のＴ８部位を露出させた後２０ｇおもりを１０分間置いて損傷を誘導した。手術後４８時間に脊髓を摘出して切片後染色して観察した。
脊髓に損傷を誘導した後、４８時間に対照群と２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ(５０ｍｇ／ｋｇ)を静脈に注射した群とで生成される活性酸素種を定量化するために、脊髓の切片を抗-ＮｅｕＮを用いて神経細胞を染色した後、後角(ｄｏｒｓａｌ)の神経細胞で観察されるミトトラッカーレッド(Ｍｉｔｏｔｒａｃｋｅｒ Ｒｅｄ)ＣＭ‐Ｈ２Ｘ Ｒｏｓの蛍光強度を測定して、その結果を図１１に示した(ｍｅａｎ±ＳＥＭ，Ｎ＝１２白鼠／実験群)。＊はインデペンデンスｔテスト(ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｔ ｔｅｓｔ)を用いて対照群に比べてｐ＜０．０５の有意差があることを示す。
その結果、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡを注射した群で生成される活性酸素種が対照群より減少したことがわかった。
以上のように、本発明のテトラフルオロベンジル誘導体またはその薬学的に許容可能な塩はＮＭＤＡ受容体の拮抗制、抗酸化剤及び亜鉛毒性抑制剤として用いられることができる。
以下、本発明のテトラフルオロベンジル誘導体またはその塩が適用できる具体的な疾患について説明する。
但し、下記の実施例は本発明を例示するものにすぎず、本発明の内容は下記の実施例に限られるものではない。
＜適用例１＞脳卒中(Ｓｔｒｏｋｅ)
脳卒中が起こると、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸塩が神経細胞の連接部位で蓄積されてＣａ2＋透過性グルタミン酸塩受容体の過度活性で神経細胞の死滅がはやく進む。実際に、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、脳卒中の８０％を占める虚血性脳卒中による脳細胞死滅を著しく減少させると知られている[Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２６:８５０−８５２(１９８４);Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．，２４:５４３−５５１(１９８８);Ｗｉｅｌｏｃｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３０:６８１−６８３(１９８５);Ｋａｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．，１０３: １１６−１２２(１９８９); Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ． ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ，３８０: １８６−１９０(１９８６)]。ＮＭＤＡ受容体を通じた神経毒性の外にも、活性酸素及び亜鉛は脳卒中後神経細胞の死滅の主媒介体であることが明かになっており、抗酸化剤または亜鉛毒性抑制薬物は、脳卒中の動物モデルで脳細胞の死滅を抑えるということが発表されている[Ｆｌａｍｍ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ、９(５):４４５−４４７(１９７８);Ｋｏｇｕｒｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６３：２３７−５９：２３７−２５９(１９８５);Ｃｈａｎ，Ｐ．Ｈ．J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，９ Ｓｕｐｐｌ ２:Ｓ４１７−２３(１９９２)]。 従って、ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体拮抗制、抗酸化剤、亜鉛毒性抑制効果を持つ複合神経細胞保護効果を示す本発明による化合物は、脳卒中治療剤として用いられる。
＜適用例２＞外傷性脳及び脊髓損傷(Ｔｒａｕｍａ)
興奮性神経毒素は、外傷性脳損傷(ＴＢＩ)及び脊椎損傷(ＴＳＣＩ)後に発生する脳細胞の退化にも密接に関与する。人体内のＮＭＤＡ受容体効能剤であるキノリン酸(ｑｕｉｎｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ)の量がＴＢＩ患者で、５ないし５０倍増加すると報告されている[Ｓｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，１８:６１０−６１５(１９８８)]。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤はＴＢＩ及びＴＳＣＩの後に発生する神経細胞の死滅を減少させると知られている[Ｆａｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，５：３３−４５(１９８８);Ｍｃｌｎｔｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，６：２４７−２５９(１９８９);Ｏｋｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ、１４:２１１−２２２(１９９７)]。抗酸化剤はＴＢI及びＴＳＣＩによる組織損傷を抑えると報告されていて[Ｆａｄｅｎ ＆ Ｓａｌｚｍａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１３:２９−３５(１９９２)]、ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体拮抗制、抗酸化剤効果にて複合神経細胞の保護効果を示す本発明による化合物はＴＢＩおよびＴＳＣＩの治療剤として用いられる。
＜適用例３＞てんかん(Ｅｐｉｌｅｐｓｙ)
イオン性グルタミン酸塩受容体効能剤であるカイニン酸(ｋａｉｎａｔｅ)を投与すると、てんかん発作が誘導され、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、様々なてんかん発作の動物モデルで痙攣及びてんかん発作の抑制効果があると報告されている[Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、５７:１−２１(１９８７):Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．，８５:２６１−２６６(１９８８):Ｍｃ Ｎａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２７:５６３−５６８(１９８８)]。抗酸化剤は、てんかん発作及びてんかん後の神経細胞の損傷を抑えるということが報告された[Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２２:９１７−９２２(１９９７);Ｋａｂｕｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，３９:２３７−２４３(１９９８)]。 従って、ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体拮抗制、抗酸化剤効果で複合神経細胞保護効果を示す本発明による化合物は、てんかん発作及びてんかん後の神経細胞の損傷抑制薬物として用いられる。
＜適用例４＞筋萎縮性側索硬化症(ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ:ＡＬＳ)
興奮性神経毒性がＡＬＳの過程に関与すると知られている。ＡＬＳ患者は、神経膠細胞にあるグルタミン酸塩輸送蛋白質が減少されており、イオン性グルタミン酸塩受容体効能剤を鼠の脊椎に注入すると、ＡＬＳ患者と類似した病理学的変化が見られると報告されている[Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３:３４８−３５９(１９９５);Ｉｋｏｎｏｍｉｄｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ，５５:２１１−２２４(１９９６)]。興奮性神経毒性の外にも、酸化的毒性がＡＬＳで神経細胞の死滅に関与するという証拠が重ねられている[Ｃｏｏｋｓｏｎ ＆ Ｓｈａｗ、 Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．９:１６５−１８６(１９９９)]。実際にＡＬＳの治療剤として、初めて認定されて臨床に使用されているリルゾール (ｒｉｌｕｚｏｌｅ)は、薬理作用で興奮性神経毒性抑制と抗酸化効果が提示された[Ｏｂｒｅｎｏｖｉｔｃｈ，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９:９−１１(１９９８);Ｎｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．，７:３７５−３８３(２０００)]。従って、グルタミン酸塩の類似体であるＮＭＤＡの神経細胞死滅防止効果を示す本発明による化合物は、筋萎縮性側索硬化症の治療剤として用いられる。
＜適用例５＞パーキンソン病(Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ:ＰＤ)
パーキンソン病(ＰＤ)は、黒質ドーパミン性神経細胞の選択的死滅による運動機能の障害を示す退行性脳疾患である。ＰＤの症状を誘導するＭＰＴＰ(１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙl−１、２、３、６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ)の投与後発生するドーパミン性神経細胞の死滅は、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の投与によって減少すると知られている[Ｌａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐｈａｍａｃｏｌ．，３４８:５８６−５９２(１９９３);Ｂｒｏｉｌｌｅｔ ａｎｄ Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．，４:３８７−３９０(１９９３)]。さらに、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤は、ＰＤの治療剤であるレボドーパ(ｌｅｖｏｄｏｐａ)の治療効果を改善させるということが報告されている[Ｐａｐａ ａｎｄ Ｃｈａｓｅ，Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．，３９:５７４−５７８(１９９６);Ｍａｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，７３６:２０２−２０５(１９９６)]。ＮＭＤＡ受容体を通じた神経毒性はもちろん酸化的毒性は、ＰＤ患者で、神経細胞死滅の主経路であることが十分立証されている[Ｓｃｈａｐｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１:３６７−３７０(１９９３)]。従って、ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体拮抗制、抗酸化剤効果で複合神経細胞の保護効果を示す本発明による化合物は、ＰＤ治療剤として用いられる。
＜適用例６＞ハンチントン病(Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ:ＨＤ)
ハンチントン病(ＨＤ)は、主に脳線条体の連合ニューロン(ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ)の死滅を伴うが、このような ＨＤの病理学的特性は、ＮＭＤＡ受容体効能剤を処理すると類似に再現されるため、ＨＤで現れる選択的神経細胞死滅は、ＮＭＤＡ受容体を媒介とすると知られている[Ｋｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３４:７３−７６(１９８６);Ｂｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１:１６８−１７１(１９８６);Ｂｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１１:１６４９−１６５９(１９９１)]。ミトコンドリアの損傷、活性酸素の生成をはじめとする酸化的毒性がＨＤで神経細胞死滅の主原因であるという証拠が重ねられていて、活性酸素を抑制する薬物が可能性のあるＨＤ治療剤として提示されている[Ｊｅｎｎｅｒ，Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ．４４:５７−６４(１９９６);Ａｌｂｅｒｓ ＆ Ｂｅａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．，５９:１３３−１５４(２０００)]。従って、ＮＭＤＡグルタミン酸塩受容体拮抗制、抗酸化剤効果で、複合神経細胞の保護効果を示す本発明による化合物は、ＨＤ治療剤として用いられる。
＜適用例７＞アルツハイマー病(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ:ＡＤ)
アルツハイマー病は、大脳皮質及び海馬にあるグルタミン酸塩神経細胞(ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ Ｎｅｕｒｏｎｓ)と前脳基底にあるアセチルコリン神経細胞(ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｎｅｕｒｏｎｓ)の死滅を伴い、神経細胞の外のアミロイドプラーク(ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ)と神経細胞内の神経繊維の絡み合い(ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ)が共通の現象として発見される。過度の活性酸素による脂質過酸化(ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ)、８‐ヒドロキシデオキシグアノシン(８−ｈｙｄｒｏｘｙ ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ)、蛋白質カルボニル(ｐｒｏｔｅｉｎ ｃａｒｂｏｎｙｌｓ)、窒素化(ｎｉｔｒａｔｉｏｎ)、蛋白質の酸化的交差結合(ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ)などがアルツハイマー病で増加されていると知られている[Ｖｉｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１:４７６６−４７７０(１９９４);Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８:１７２−１７６(１９９５)，Ｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２８:４１−４８(１９９６)，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９４:９８６６−９８６８(１９９７);Ｍｏｎｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５５:２０２−２１０(１９９６)]。亜鉛はアルツハイマー患者の脳(ａｍｙｇｄａｌａ，ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｐａｒｉｅｔａｌ ｌｏｂｕｌｅ，ｓｕｐｅｒｉｏｒ ａｎｄ ｍｉｄｄｌｅ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｇｙｒｉ)で増えており、主にアミロイドプラークの中心と回りでさらに多く観察された[Ｌｏｖｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１５８:４７−５２(１９９８)]。従って、酸化的毒性及び亜鉛毒性による神経細胞の死滅防止効果を示す本発明による化合物は、アルツハイマー病治療剤として用いられる。
＜適用例８＞網膜疾患及び白内障
緑内障(ｇｌａｕｃｏｍａ)の場合、眼圧の増加によって網膜への血流が塞がられることによって、網膜神経細胞は虚血状態になり、このとき神経伝達物質であるグルタミン酸塩が神経連接に過量分泌される。連接した後、神経細胞はグルタミン酸塩によってカルシウムチャンネルが開かれて細胞内のカルシウム濃度が高くなる興奮性神経毒性が起こり、血液の再貫流のとき、活性酸素の生成が高くなることにより網膜神経細胞の死滅が起るようになると知られている[Ｏｓｂｏｒｎｅ Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ． Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．，４３ ｓｕｐｐｌ．，１:Ｓ１０２−２８（１９９９）;Ｈａｒｔｗｉｃｋ Ａ．Ｔ．，Ｏｐｔｏｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，７８:８５−９４(２００１)]。従って、最近眼圧を低める試み以外にも、グルタミン酸塩受容体の拮抗剤や抗酸化剤を緑内障の動物実験で用いて視神経細胞の死滅を抑制する結果が報告されている[Ｇｕ．Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｉｐｐｏｎ Ｇａｎｋａ Ｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ，１０４:１１−６(２０００)Ｖｏｒｗｅｒｋ Ｃ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，４３ ｓｕｐｐｌ．，１：Ｓ１４２−５０（１９９９）；Ｓｃｈｗａｔｒｚ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，９ Ｓｕｐｐｌ．，１：Ｓ９−１１（１９９９）]。
また、糖尿病性網膜症(ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ)と黄斑部変性(ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ)の神経細胞の退化も興奮性神経毒性とともに酸化的ストレスが原因として働くので、これを抑制して細胞死滅を防ぐという結果が報告されている[Ｌｉｅｔｈ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２８(１):３−８(２０００);Ｍｏｏｒ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，７３:４５−５７(２００１);Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｂ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．，５:３２(１９９９);Ｓｉｍｏｎｅｌｌｉ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，３２０:１１１−５(２００２)]。
白内障(ｃａｔａｒａｃｔ)は、水晶体の混濁を伴う老人性疾患で、酸化的ストレスが主原因として提示されており、抗酸化剤は白内障の予防及び治療に効果があることが立証された[Ｖａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．３:３５−５７(１９８４);Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３６６:７３−８６(１９９４)]。
従って、興奮性毒性及び酸化的毒性による神経細胞の死滅防止効果を示す本発明による化合物は、網膜疾患の治療剤として用いられる。
＜適用例９＞薬物中毒
濫用性薬物の流入後、中枢神経系が適応する過程において、薬物に対する耐性と敏感化により誘導される薬物中毒は、腹側被蓋野(ｖｅｎｔｒａｌ ｔａｇｍｅｎｔａｌ ａｒｅａ)から側座核(ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ)に行く中脳辺縁係(ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ) ドーパミン神経伝達の活性増加が主メカニズムとして報告されている[Ｓｅｌｆ Ｄ． Ｗ． ａｎｄ Ｎｅｓｔｌｅｒ Ｅ．Ｊ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８:４６３−９５(１９９５)]。ＮＭＤＡ受容体の拮抗剤は、神経細胞の活性を抑制して薬物の中毒治療に効果があり、新しい薬物中毒の治療剤としての応用が可能であると提示されている[Ｂｏｅｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２５:１２７Ｓ−１３１Ｓ(２００１);Ｖｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９２:１１７５−８(２００１)]。従って、ＮＭＤＡによる神経細胞の死滅防止効果を示す本発明による化合物は、薬物中毒の治療剤として用いられる。
＜適用例１０＞うつ病
抗憂鬱剤薬物であるトリシクリック系抗憂鬱剤(ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ)とＭＡＯ阻害剤(ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ)とは、ノルアドレナリンとセロトニンの神経伝達を増加させて働く。既存の治療薬物は、ほかの神経伝達系と働いて相当の副作用を誘発し、さらに３０％のうつ病患者には効果がないと知られている[Ｐａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｆｅｂ．８(２):８９−１００(２００１)]。最近、ＮＭＤＡ受容体の抑制薬物がうつ病の新しい治療剤としての効果が立証されている[Ｌｅ Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｌｉｐｔｏｎ Ｓ．Ａ．，Ｄｒｕｇｓ Ａｇｉｎｇ，１８:７１７−７２４(２００１);Ｐｅｔｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，８７:１１−２５(２０００)]。従って、ＮＭＤＡによる神経細胞の死滅防止効果を示す本発明による化合物は、うつ病治療剤として用いられる。
＜適用例１１＞痛み
手術、癌患者、外傷などと関連して、末梢及び神経組織の損傷は、痛み神経伝達の敏感度が増加して神経病症痛みを誘発する[Ｈｅｍｐｅｎｓｔａｌｌ Ｋ．ａｎｄ Ｒｉｃｅ Ａ．Ｓ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．，Ｍａｒ;３(３):４４１−８(２００２);ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２:３５１−７(２０００)]。ＮＭＤＡ受容体の活性は神経病症痛みの過程において必然的に働くことが明かになり、ＮＭＤＡ受容体の拮抗剤が治療剤として使用されるという結果が報告されている[Ｐａｒｓｏｎ Ｃ．Ｇ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２９:７１−８(２００１);Ｈｅｗｉｔｔ，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ．，１６:Ｓ７３−９(２０００)]。従って、ＮＭＤＡによる神経細胞の死滅防止効果を示す本発明による化合物は痛み治療剤として用いられる。
＜適用例１２＞多発性硬化症(Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ)、髄膜炎(Ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ)、脳炎(Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ)または脳水腫(Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ)
多発性硬化症(ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ)、髄膜炎(ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ)、脳炎(ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ)または脳水腫(Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ)は、酸化的ストレスと密接な関連があると知られており、実際に多発性硬化症患者の人体内には、抗酸化ビタミン[レチノール(ｒｅｔｉｎｏｌ)、アルファー−トコフェロール(α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ)、ベータ−カロチン(β−ｃａｒｏｔｅｎｅ)及びアスコルビン酸(ａｓｃｏｒｂｉｃａｃｉｄ)]が低い濃度で存在すると報告されている[Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ，１４（４）:１１９−２３（１９９４）;Ｂｅｓｌｅｒ Ｈ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｔｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５（３）:２１５−２０（２００２）;Ｂｅｓｌｅｒ Ｈ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｔｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，６（３）:１８９−９６(２００３)]。そして、髄膜炎患者または動物モデル[Ｍａｕｒｉｚｉ Ｃ．Ｐ．Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，５２(１):８５−７(１９９９);Ｃｈｒｉｓｔｅｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，３１(６):７５４−６２（２００１）;Ｋａｓｔｅｎｂａｕｅｒ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５８(２):１８６−９１(２００２)]、脳炎ウイルスによる感染モデル[Ｆｕｊｉｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２５６(２):２０３−１２(１９９９);Ｒａｕｎｇ Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３１５（１−２）:９−１２（２００１）]、または脳水腫Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ)患者[Ｎｕｓｓ Ｊ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｖｅｔ Ｒｅｓ，２８(１２７):１９０９−１３(１９６７);Ｖａｎｎｕｃｃｉ Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ． Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｄ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２２(３):３０８−１６(１９８０);Ｒａｄｗａｎｓｋａ−Ｗａｌａ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ．，１９８(６):４２１−３(２００２)]で活性酸素の生成と神経細胞の死滅が増加されており、抗酸化剤による抑制効果があると報告されている。従って、抗酸化効果を示す本発明による化合物は、多発性硬化症、脳炎、髄膜炎または脳水腫の脳細胞退化の治療剤として用いられる。
〔産業上の利用可能性〕
以上のように、テトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩及びこれを有効成分として含有する薬学的組成物は、脳神経細胞の死滅により発生する疾患である筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病のような退行性脳神経疾患、てんかんなどの痙攣性疾患、脳卒中、外傷、脳水腫による脳損傷、緑内障及び糖尿病性網膜症による網膜疾患、薬物中毒及びうつ病による精神疾患、神経病症痛みによる痛み疾患、脳炎、髄膜炎による炎症性疾患によって発生される前記疾病の予防及び治療が可能である。
図１ａは、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるＮＭＤＡにより誘導される興奮性毒性を抑制する効果を示したグラフである。 図１ｂは、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡ及び２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡによるＮＭＤＡにより誘導される興奮性毒性を抑制する効果を示したグラフである。 図２ａは、ＮＭＤＡにより誘導される電流に対する２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの濃度変化による減少効果を示すグラフである。 図２ｂは、ＮＭＤＡ電流に対する２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの前処理効果を示すグラフである。 図３ａは、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるＦｅＣｌ２により誘導される酸化的毒性を抑制する効果を示すグラフである。 図３ｂは、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ、２-クロロ-ＴＴＰ、２-エタン-ＴＴＢＡ、２-プロパン-ＴＴＢＡ、及び２-シクロヘキサン-ＴＴＢＡによるＦｅＣｌ２により誘導される酸化的毒性を抑制する効果を示すグラフである。 図４は、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるＳＮＰにより誘導される酸化的毒性を抑制する効果を示すグラフである。 図５は、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによる亜鉛毒性抑制程度を示すグラフである。 図６ａは、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡとＤＰＰＨの反応結果を示す吸光度グラフである。 図６ｂは、２-ヒドロキシ-ＴＴＳ、２-ヒドロキシ-ＴＴＡ及び２-クロロ-ＴＴＰとＤＰＰＨの反応結果を示す吸光度グラフである。 図７ａは、ＡＬＳ動物モデルにおいて、対照群(ａ)と２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡ１０ｍｇ／ｋｇを投与して８週間飼育した群(ｂ)の脊髓切片で、エオシンにより染色される死滅する細胞の数が２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡにより防止される効果を示す写真である。 図７ｂは、マウス脊髓の後角(ＤＨ:ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ)と前角(ＶＨ:ｖｅｎｔｒａｌ ｈｏｒｎ)とで２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによる神経細胞の保護作用を定量化して示したグラフである。 図８ａは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの脳硬塞防止効果を時間毎に示したグラフである。 図８ｂは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの脳硬塞防止効果を示したグラフである。 図８ｃは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後大腿部の静脈へ投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの濃度依存的脳硬塞防止効果を示したグラフである。 図８ｄは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後大腿部の静脈へ投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの脳硬塞防止効果を時間毎に示したグラフである。 図８ｅは、焦点性脳硬塞症動物モデルにおいて、血管の再開封後経口投与した２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡの脳硬塞防止効果を示したグラフである。 図９ａは、一過性前脳虚血症動物モデルにおいて、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるミトコンドリアＲＯＳの抑制効果を示したグラフである。 図９ｂは、一過性前脳虚血症動物モデルにおいて、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによる神経細胞死滅防止効果を示したグラフである。 図１０ａは、ＭＰＴＰ注入３日後のドーパミン性神経細胞死滅防止効果を示した写真である。 図１０ｂは、図１０ａのＡないしＤでＴＨ抗体に反応する部分を定量的に示したグラフである。ＡないしＤは、前記図１０ａと同様である。 図１０ｃは、ＭＰＴＰ注入７日後のドーパミン性神経細胞死滅防止効果を示した写真である。ＡないしＤは、前記図１０ａと同様である。 図１１は、脊髓損傷後、脊髓の後角にある神経細胞(ＤＨＮ:ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ Ｎｅｕｒｏｎｓ)で、２-ヒドロキシ-ＴＴＢＡによるＲＯＳの活性酸素種の生成抑制効果を示したグラフである。

Claims (18)

  1. 下記化学式１の構造を有するテトラフルオロベンジル(ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ)誘導体または薬学的に許容可能なその塩：
    Figure 0004113957
     前記式で、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素またはハロゲンを示し、
    Ｒ４はヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換されたアルコキシ、アルカノイルオキシ（ａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）またはニトロを示し、
    Ｒ５はカルボキシ酸、炭素数１ないし４のアルキル基を持つカルボキシ酸のエステル、カルボキシアミド、スルホン酸、ハロゲンまたはニトロを示す。
  2. ２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸、
    ２-ニトロ５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸、
    ２-クロロ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸、
    ２-ブロモ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸、
    ２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-メチルベンジルアミノ)-安息香酸、
    ２-メチル-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸、
    ２-メトキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸、
    ５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-２-トリフルオロメトキシ安息香酸、
    ２-ニトロ-４-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)フェノール、
    ２-クロロ-４-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)フェノール、
    ２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンズアミド、
    ２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)ベンゼンスルホン酸、
    メチル２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸塩 、
    ２-エタンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸、
    ２-プロパンオイルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸、または
    ２-シクロヘキサンカルボニルオキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-安息香酸であることを特徴とする請求項１に記載のテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩。
  3. ２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)安息香酸であることを特徴とする請求項２に記載のテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩。
  4. ２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ベンゼンスルホン酸であることを特徴とする請求項２に記載のテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩。
  5. ２-ヒドロキシ-５-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ベンズアミドであることを特徴とする請求項２に記載のテトラフルオロベンジル誘導体また増えた薬学的に許容可能なその塩。
  6. ２-クロロ-４-(２，３，５，６-テトラフルオロ-４-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-フェノールであることを特徴とする請求項２に記載のテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩。
  7. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病及びアルツハイマー病からなるグループより選択された退行性脳神経疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
  8. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有するてんかんの予防及び治療用薬学的組成物。
  9. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する脳卒中の予防及び治療用薬学的組成物。
  10. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、外傷性脳損傷、外傷性脊椎損傷または脳水腫の予防及び治療用薬学的組成物。
  11. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、緑内障、糖尿病性網膜症及び黄斑部変性からなるグループより選択された眼疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
  12. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する薬物中毒の予防及び治療用薬学的組成物。
  13. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有するうつ病の予防及び治療用薬学的組成物。
  14. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する痛みの予防及び治療用薬学的組成物。
  15. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、脳炎、髄膜炎及び多発性硬化症からなる群より選択された疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
  16. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有するＮＭＤＡ受容体拮抗剤。
  17. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する抗酸化剤。
  18. 請求項１ないし請求項６の何れか一項によるテトラフルオロベンジル誘導体または薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する亜鉛毒性抑制剤。
JP2004515217A 2002-06-19 2003-06-19 テトラフルオロベンジル誘導体及びこれを含有する急性及び退行性脳神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物 Expired - Lifetime JP4113957B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20020034259 2002-06-19
PCT/KR2003/001205 WO2004000786A1 (en) 2002-06-19 2003-06-19 Tetrafluorobenzyl derivatives and pharmaceutical composition for preventing and treating acute and chronic neurodegenerative diseases in central nervous system containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005529972A JP2005529972A (ja) 2005-10-06
JP4113957B2 true JP4113957B2 (ja) 2008-07-09

Family

ID=29997360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004515217A Expired - Lifetime JP4113957B2 (ja) 2002-06-19 2003-06-19 テトラフルオロベンジル誘導体及びこれを含有する急性及び退行性脳神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物

Country Status (11)

Country Link
US (5) US6927303B2 (ja)
EP (1) EP1551793B1 (ja)
JP (1) JP4113957B2 (ja)
KR (2) KR100545745B1 (ja)
CN (2) CN1309703C (ja)
AU (1) AU2003245070C1 (ja)
CA (1) CA2490120C (ja)
DK (1) DK1551793T3 (ja)
ES (1) ES2568491T3 (ja)
HK (1) HK1077808A1 (ja)
WO (1) WO2004000786A1 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003245070C1 (en) * 2002-06-19 2008-02-28 GNT Pharma Co., Ltd Tetrafluorobenzyl derivatives and pharmaceutical composition for preventing and treating acute and chronic neurodegenerative diseases in central nervous system containing the same
KR20060121721A (ko) * 2005-05-23 2006-11-29 주식회사 중외제약 테트라플루오로벤질 유도체 또는 그의 염을 함유하는주사제용 조성물
WO2006126846A1 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Choongwae Pharma Corporation Process of preparation of substituted tetrafluorobenzylaniline compound and its pharmaceutically approved salts
KR100668111B1 (ko) * 2005-07-28 2007-01-12 (주)에스에이치제약 강력한 항산화 효과를 가짐으로써 급성 및 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인아미노살리실산 유도체와 그 염의 제조방법
JP5208369B2 (ja) * 2005-08-24 2013-06-12 ニューロテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 神経細胞の死滅または神経機能の障害を治療するための薬学製剤及び併用療法
US20070049565A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination of cell necrosis inhibitor and lithium for treating neuronal death or neurological dysfunction
US20070298129A1 (en) * 2005-08-24 2007-12-27 Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds and compositions for treating neuronal death or neurological dysfunction
CN101426484B (zh) 2006-04-13 2013-05-22 纽若泰克制药株式会社 药物组合物在制备用于治疗或预防退行性和炎症性疾病的药物中的应用
KR20090013207A (ko) * 2006-05-26 2009-02-04 페노미넘 디스커버리스 인코포레이티드 다발성 경화증 진단용 생물 표지자 및 그의 제조 방법
KR101047387B1 (ko) * 2007-10-05 2011-07-08 (주)에스에이치제약 뇌신경 보호를 위한 병용요법
CN101917980B (zh) 2007-11-01 2013-12-11 奥克塞拉有限公司 用于治疗眼科疾病和紊乱的胺衍生化合物
KR100852962B1 (ko) * 2007-11-12 2008-08-20 주식회사 뉴로테크 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
KR101523345B1 (ko) * 2008-04-28 2015-05-28 주식회사 지엔티파마 재관류 손상의 치료 또는 예방용 약학 조성물
CN104689316A (zh) * 2008-10-22 2015-06-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 轴突变性的调节
KR101204108B1 (ko) * 2009-02-09 2012-11-22 주식회사 지엔티파마 5-벤질아미노살리실산 유도체 또는 이의 염의 의약 용도
US20120289602A1 (en) * 2009-04-06 2012-11-15 Byoung-Joo Gwag Pharmaceutical composition for treating or preventing burn injuries
ITMI20111288A1 (it) 2011-07-11 2013-01-12 Chemi Spa Precursore farmaceutico di un principio attivo antiinfiammatorio
CN102617383A (zh) * 2012-03-20 2012-08-01 横店集团家园化工有限公司 索法地尔晶型、制备方法及包含索法地尔晶体的无菌粉末
CN104817465B (zh) * 2015-04-03 2016-10-05 浙江普洛医药科技有限公司 索法地尔杂质a及其制备方法和应用
IL263494B2 (en) * 2016-06-13 2024-01-01 Syneurx Int Taiwan Corp Use of lithium benzoate to treat disorders of the central nervous system
CN106831462B (zh) * 2016-12-30 2018-08-21 浙江普洛家园药业有限公司 索法地尔杂质b及其制备方法和应用
CN108164431B (zh) * 2018-01-12 2021-10-08 浙江普洛家园药业有限公司 2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸及其制备方法
CN113710242A (zh) * 2018-12-28 2021-11-26 吉恩特药业株式会社 用于治疗神经变性障碍的组合物和方法
US11826329B2 (en) * 2020-03-11 2023-11-28 Gnt Pharma Co., Ltd. Compositions and methods for treating reperfusion injury or hemorrhage after recanalization therapy
CN113995723A (zh) 2020-07-27 2022-02-01 浙江普洛家园药业有限公司 一种索法地尔冻干粉针剂的制备方法及其产品和用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7008623A (ja) 1969-06-25 1970-12-29
US3632760A (en) 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US3674844A (en) 1970-04-20 1972-07-04 Merck & Co Inc Salicylic acid derivatives
JPS6056130B2 (ja) 1978-03-20 1985-12-09 久光製薬株式会社 新規なサリチル酸誘導体
DK117484A (da) 1983-03-14 1984-09-15 Carpibem 1-(2-carbethoxy-4-benzalkylamido-phenoxy)-3-amino-2-propanoler og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt forbindelsernes anvendelse som laegemidler
JPS60237041A (ja) 1984-03-02 1985-11-25 Yamamoto Kagaku Kogyo Kk ３−プロピオニルサリチル酸誘導体の製造法
IT1196348B (it) 1984-11-29 1988-11-16 Italfarmaco Spa Composti ad attivita'antiinfiammatoria
FR2688138B1 (fr) * 1992-03-06 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique.
JP2722279B2 (ja) 1992-12-10 1998-03-04 ファイザー・インク． アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
US5434163A (en) * 1993-05-14 1995-07-18 The Medical College Of Pennsylvania Treatment of Cryptococcus neoformans infection
US6310060B1 (en) * 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
CA2290509A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
JP2000212141A (ja) * 1999-01-13 2000-08-02 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
JP2000273041A (ja) 1999-01-19 2000-10-03 Sankyo Co Ltd グルタミン酸細胞毒性による神経細胞死の阻害剤
YU64701A (sh) * 1999-03-12 2004-05-12 Boehringen Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja upotrebljiva kao anti-inflamatorna sredstva
US6136835A (en) * 1999-05-17 2000-10-24 The Procter & Gamble Company Methods of treatment for viral infections
CN1939895B (zh) * 2000-04-19 2010-05-12 纽若泰克有限公司 预防中枢神经系统急慢性损伤中神经变性的化合物,组合物和方法
US6964982B2 (en) 2000-04-20 2005-11-15 Neurotech Co., Ltd. Compounds, compositions and methods for preventing neurodegeneration in acute and chronic injuries in the central nervous system
AU2003245070C1 (en) * 2002-06-19 2008-02-28 GNT Pharma Co., Ltd Tetrafluorobenzyl derivatives and pharmaceutical composition for preventing and treating acute and chronic neurodegenerative diseases in central nervous system containing the same
FR2841556B1 (fr) * 2002-07-01 2007-07-20 Centre Nat Rech Scient Peptides ayant des proprietes antimicrobiennes et les compositions les contenant notamment pour la conservation des aliments
KR100522188B1 (ko) * 2003-01-20 2005-10-18 주식회사 뉴로테크 뉴로트로핀에 의해 유도되는 세포괴사 억제 방법

Also Published As

Publication number Publication date
US20040209957A1 (en) 2004-10-21
KR20050105433A (ko) 2005-11-04
WO2004000786A1 (en) 2003-12-31
DK1551793T3 (en) 2016-04-25
CN1668576A (zh) 2005-09-14
AU2003245070C1 (en) 2008-02-28
US20060235239A1 (en) 2006-10-19
CN101041626A (zh) 2007-09-26
US7511074B2 (en) 2009-03-31
US20050239896A1 (en) 2005-10-27
US6927303B2 (en) 2005-08-09
AU2003245070A1 (en) 2004-01-06
US7189878B2 (en) 2007-03-13
CN101041626B (zh) 2010-08-25
ES2568491T3 (es) 2016-04-29
CN1309703C (zh) 2007-04-11
US20070078183A1 (en) 2007-04-05
US7371896B2 (en) 2008-05-13
EP1551793B1 (en) 2016-01-20
US7319160B2 (en) 2008-01-15
AU2003245070B2 (en) 2007-08-09
CA2490120C (en) 2010-06-01
EP1551793A4 (en) 2007-04-04
US20080227859A1 (en) 2008-09-18
JP2005529972A (ja) 2005-10-06
HK1077808A1 (zh) 2006-02-24
EP1551793A1 (en) 2005-07-13
CA2490120A1 (en) 2003-12-31
KR100545745B1 (ko) 2006-01-24
KR20030097706A (ko) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4113957B2 (ja) テトラフルオロベンジル誘導体及びこれを含有する急性及び退行性脳神経系疾患の予防及び治療用薬学的組成物
JP5815552B2 (ja) 眼疾患を治療する化合物および方法
CA3032521A1 (en) Aldehyde trapping compounds and uses thereof
CN103086908B (zh) 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途
JP2013536178A (ja) アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法
CN1939895B (zh) 预防中枢神经系统急慢性损伤中神经变性的化合物,组合物和方法
AU2013264820A1 (en) Compositions and methods for treatment of mucositis
BR112020009364A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio de visão ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo e método para tratar uma doença de pele ou uma complicação da mesma em um indivíduo com necessidade do mesmo
WO2013168033A1 (en) Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
EP2421532A2 (en) Spiperone derivatives and methods of treating disorders
WO2016141188A1 (en) Compounds for modulating mitochondrial function
BR112021003452A2 (pt) composto e composição farmacêutica
CA3126328A1 (en) Combination of selective alpha-adrenergic receptor agonist or an anticholinergic agent and lipoic acid and uses thereof
WO2014057439A2 (en) Compositions and methods for the treatment of neurological diseases and its associated complications
KR20010020187A (ko) 신경보호 화합물 및 그의 용도
EP1777219A1 (en) 1,2-Substituted naphthalene derivatives with antiglutamatergic properties and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20060619

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20060619

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20060626

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20060626

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080222

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20080319

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080321

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20080319

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4113957

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120425

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130425

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term