BR112021003452A2 - composto e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A invenção refere-se aos compostos ou seus polimorfos, solvatos, enantiômeros, estereoisômeros e hidratos farmacêuticos aceitáveis. As composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V e Fórmula VI, e dos métodos para o tratamento de distúrbios oculares e doenças de pele, e podem ser formuladas para o colírio tópico, pasta tópica, solução ocular, entrega de fármaco de dispositivo, administração oral, bucal, retal, tópica, transdérmica, transmucosa, por pastilha, por aspersão, por solução intravenosa, oral, por aspersão nasal, por solução oral, creme, pomada dérmica, géis, loções, suspensão, aspersão oral, por comprimido de camada de mucosa bucal, parenteral, xarope ou injeção. Tais composições podem ser usadas para o tratamento de doenças de pele, como acne, rosácea, e distúrbios oculares, como vermelhidão ocular, glaucoma, presbiopia, PIO, catarata, olho seco e oGVHD.

Description

COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PRIORIDADE
[001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório de Patente nº IN 201841032406, depositado em 29 de agosto de 2018, cuja revelação inteira é invocada para todos os fins e é incorporada a ao presente pedido a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Esta revelação refere-se geralmente a compostos e composições para o tratamento de distúrbios oculares e doenças de pele. Mais particularmente, esta invenção refere-se ao tratamento de indivíduos com uma dose farmaceuticamente aceitável de compostos, cristais, solvatos, enantiômero, estereoisômero, ésteres, hidratos ou misturas dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Doenças oculares relacionadas à idade, em muitos casos, não são repentinas, mas tendem a se desenvolver lentamente à medida que uma pessoa envelhece. Das muitas doenças oculares relacionadas à idade, existem quatro principais que são reconhecidas e que podem ser detectadas e tratadas se um exame ocular abrangente for realizado. Espera- se que estas quatro doenças oculares relacionadas com a idade, que são degeneração macular, catarata, glaucoma e retinopatia diabética, aumentem drasticamente e, se não forem tratadas, podem causar perda de visão grave e cegueira. As populações que estão em maior risco de desenvolver doenças oculares não têm conhecimento dos fatores que tornam as mesmas suscetíveis.
[004] As doenças oculares que levam à cegueira são quase exclusivamente em função de envelhecimento. À medida que a proporção da população idosa aumenta em todo o mundo, a prevalência e os efeitos das doenças oculares relacionadas à idade também estão aumentando. As principais causas de cegueira e baixa visão são principalmente doenças oculares relacionadas à idade, como degeneração macular relacionada à idade, catarata, retinopatia diabética e glaucoma. A catarata relacionada à idade se tornará uma porcentagem ainda maior das causas da cegueira em todo o mundo, e o glaucoma e a degeneração macular relacionada à idade surgirão como problemas de saúde pública.
[005] Os problemas oculares mais comuns incluem erros de refração, catarata - lentes nubladas, distúrbios do nervo óptico, o que inclui glaucoma, distúrbios da retina - problemas com a camada nervosa na parte de trás do olho, degeneração macular - uma doença que destrói a visão nítida, central, problemas oculares diabéticos e conjuntivite - um infecção também conhecida como olho rosa.
[006] Presbiopia é a perda progressiva de acomodação, o que resulta em perda da capacidade visual de se concentrar em objetos localizados a diferentes distâncias. A acomodação, em seres humanos, é realizada por contrações do músculo ciliar e do esfíncter da íris, convergência e mudanças no formato e na posição da lente. A última ação é passiva, o que significa que as alterações da lente dependem das contrações do músculo ciliar e da íris. Além disso, quando o centro da acomodação é ativo, a contração do músculo ciliar é estimulada, e ocorre miose e convergência em pacientes binoculares normais.
[007] O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é uma modalidade de tratamento estabelecida e potencialmente curativa para várias doenças hematológicas malignas e não malignas. Infelizmente, os pacientes tratados com Alo-TCTH geralmente desenvolvem doença de enxerto contra hospedeiro (DECH), uma doença sistêmica de múltiplos órgãos potencialmente fatal, associada à morbidade e mortalidade significativas. A DECH ocular (OGVHD) afeta 40 a 60% dos doentes tratados com Alo-TCTH. Embora a OGVHD possa ser a única manifestação de DECH, a mesma é mais frequentemente observada em conjunto com outras manifestações sistêmicas, e 50 a 90% dos pacientes com DECH sistêmica também têm OGVHD.
[008] Normalmente, a OGVHD envolve o segmento anterior do olho, o que inclui a pálpebra, a glândula lacrimal, conjuntiva e a córnea. Clinicamente, a afecção se manifesta principalmente como doença do olho seco (DED), com ceratoconjuntivite sicca (KCS), e se assemelha aos achados clínicos observados em outras doenças inflamatórias imunologicamente mediadas da superfície ocular. A DED é definida como um “distúrbio da película lacrimal, devido à deficiência lacrimal ou à evaporação excessiva, que causa danos à superfície ocular interpalpebral e está associada a sintomas de desconforto ocular”. Embora a DED possa ocorrer sem ceratite, os termos DED e KCS frequentemente são utilizados de forma intercambiável. Os pacientes com DED geralmente apresentam sintomas como vermelhidão, fotofobia, sensação de corpo estranho, lágrima em excesso, descarga, desfocamento de visão e dor. A afecção de superfície ocular é irreversível em muitos casos, e os pacientes muitas vezes passam por uma redução significativa na qualidade de vida.
[009] A ceratoconjuntivite sicca, mais comumente conhecida como olho seco, é uma doença extremamente comum e muitas vezes não reconhecida. É a afecção, na oftalmologia, que, em seu grau leve de gravidade, afetará a maior parte da população de tempos em tempos. Devido a uma grande variedade de apresentações e sintomas, muitas vezes isso é frustrante para os oftalmologistas, bem para os pacientes. Devido à etiologia multifatorial e elusiva, muitas vezes é um desafio tratar o olho seco. É clinicamente importante, também, tratar os distúrbios da superfície ocular, especialmente em termos de acuidade visual. A xero-dacriologia, por isso, tornar-se-á um ramo muito importante da oftalmologia. Estudos recentes deram uma visão sobre a etiologia inflamatória do olho seco. A abordagem convencional e principal para o tratamento de olho seco é fornecer colírios lubrificantes ou substitutos lacrimogêneos. No entanto, a abordagem mais recente do tratamento é ter como alvo a causa subjacente do olho seco, em vez do alívio sintomático convencional.
[010] A catarata ainda é uma das principais causas de deficiência visual em todo o mundo. Apesar do fato de que 90% das cataratas no mundo são relatadas em países em desenvolvimento, seu impacto social, físico e econômico ainda é substancial no mundo desenvolvido. A catarata é uma causa comum de deficiência visual em idosos, a qual, muitas vezes, é notada pelos pacientes em um estágio inicial, e a cirurgia é, muitas vezes, eficaz na restauração da visão. No entanto, a cirurgia de catarata continua a ser um grande custo de saúde na Ásia, Europa e outros países ocidentais. O envelhecimento progressivo da população europeia está associado ao aumento da incidência e prevalência de catarata. Por isso, é necessária uma revisão dos fatores de risco modificáveis de catarata e a avaliação de aspectos que afetam os custos totais das cirurgias de catarata. A catarata é uma doença multifatorial associada à idade, sexo feminino, predisposição genética, tabagismo, diabetes mellitus, ingestão de fármacos e exposição ambiental à radiação UVB.
[011] A rosácea é uma afecção cutânea inflamatória recorrente crônica comum, que afeta principalmente a face central, sendo que as mulheres são mais afetadas do que os homens. A patofisiologia não é completamente compreendida, mas a desregulação do sistema imunológico, bem como alterações no sistema nervoso e vascular, foram identificadas. Os sintomas são inicialmente transitórios. Isso é seguido por eritema persistente, devido à vasodilatação repetida, depois telangiectasia e inflamação da pele sob a forma de pápulas, pústulas, linfedema e fibrose. A rosácea pode afetar seriamente a qualidade de vida de um paciente. Isso deve levar os médicos ao seu diagnóstico precoce e ao início do tratamento.
[012] A rosácea pode ser uma afecção desafiadora para tratar. Adaptar terapias ao tipo de rosácea é uma parte importante do gerenciamento.
[013] O gerenciamento de patologia aguda de repetição depende do direcionamento da patologia subjacente e dos sintomas da doença. Atualmente, há uma necessidade, na técnica, de novas composições para tratamento ou atraso do aparecimento de distúrbios oculares e doenças de pele e sua progressão de complicações associadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[014] A presente invenção fornece compostos, composições que contém esses compostos e métodos para usar o mesmo para tratar, prevenir e/ou melhorar os efeitos das afecções, como distúrbios oculares e doenças de pele.
[015] Ao longo da presente revelação, RH representa, de forma independente: , ,
O N NH2 , , , ,
[016] ácido caprílico, ácido 1-hidroxi-2- naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4- acetamidobenzoico, ácido 4-aminossalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, canfórico, ácido cânfora- 10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco- heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico , ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácido alfalinoleico, ácido alfalinolênico, ácidos graxos ômega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caprílico, ácido alfalipoico, ácido r-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, retinal, isotretinoína, curcumina, tretinoína, α-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-desidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25- di-hidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, di- hidroergocalciferol d4, alfacalcidol, di-hidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (k1), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida , ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido di-hidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina ou ácido desidroascórbico, 1- docosanol.
[017] A invenção, no presente documento, fornece composições que compreendem a Fórmula I ou hidratos farmacêuticos aceitáveis ou solvatos dos mesmos. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de Fórmula I, ou seus intermediários, e um ou mais dentre carreadores, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Essas composições podem ser usadas no tratamento de doenças oculares e doenças de pele e suas complicações associadas. Br
H H N N N RH N
N Fórmula I
[018] e hidratos, solvatos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis;
[019] As composições são tipicamente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de brimonidina e uma porção química [RH] que contém o composto selecionado [RH], em que a brimonidina é protonada e a porção química [RH] está parcialmente na forma iônica, como um sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, no entanto, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de brimonidina e um componente representado por [RH].
A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem composições de Fórmula I e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[020] Em outro aspecto, os compostos de Fórmula II são descritos:
O N+ O-
N RH N
OH Fórmula II
[021] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis;
[022] As composições são tipicamente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de metronidazol e uma porção química [RH] que contém o composto selecionado [RH], em que o metronidazol é protonado e a porção química [RH] está parcialmente na forma iônica, como um sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, no entanto, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de metronidazol e um componente representado por [RH]. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem composições de Fórmula II e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[023] Em outro aspecto, os compostos de Fórmula III são descritos:
Fórmula III
[024] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis;
[025] As composições são tipicamente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de ácido azelaico e uma porção química [RH] que contém o composto selecionado [RH], em que o ácido azelaico está em forma iônica parcial com base na funcionalidade e na porção química [RH] do sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, no entanto, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de ácido azelaico e um componente representado por [RH]. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem composições de Fórmula III e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[026] Em outro aspecto, os compostos de Fórmula IV são descritos: Fórmula IV
[027] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis;
[028] As composições são tipicamente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de doxiciclina e uma porção química [RH] que contém o composto selecionado [RH], em que a doxiciclina é protonada e a porção química [RH] está parcialmente na forma iônica, como um sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, no entanto, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de doxiciclina e um componente representado por [RH]. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem composições de Fórmula IV e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[029] Em outro aspecto, os compostos de Fórmula V são descritos: Fórmula V
[030] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis;
[031] As composições são tipicamente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de isotretinoína e uma porção química [RH] que contém o composto selecionado [RH], em que a isotretinoína está em forma iônica parcial com base na funcionalidade e na porção química [RH] do sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, no entanto, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de isotretinoína e um componente representado por [RH]. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem composições de Fórmula V e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[032] Em outro aspecto, os compostos de Fórmula VI são descritos: Fórmula VI
[033] e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis;
[034] As composições são tipicamente compostos nas formas de hidratos ou solvatos de dapsona e uma porção química [RH] que contém o composto selecionado [RH], em que a dapsona é protonada e a porção química [RH] está parcialmente em forma iônica, como um sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, no entanto, por exemplo, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de dapsona e um componente representado por [RH]. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem composições de Fórmula VI e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[035] No presente documento, o pedido também fornece um kit que compreende qualquer uma das composições farmacêuticas reveladas no presente documento. O kit pode incluir instruções de uso no tratamento de doenças oculares e doenças de pele ou suas complicações relacionadas.
[036] O pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer uma das composições no presente documento. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica é formulada para administração dérmica, ocular, sistêmica ou tópica ou oral. A composição farmacêutica também pode ser formulada para administração oral, solução oral, dérmica, creme, géis, ocular, injeção, administração subdérmica ou transdérmica.
[037] As composições descritas no presente documento têm vários usos. O presente pedido fornece, por exemplo, métodos de tratamento de um paciente que sofre de doenças de pele, como rosácea, acne, dermatite, distúrbios oculares, como vermelhidão ocular, glaucoma, distúrbios da pálpebra, sistema lacrimal e órbita, distúrbios da conjuntiva, distúrbios da esclera, córnea, íris e corpo ciliar, catarata, distúrbios de lente, distúrbios da coroide e retina, glaucoma, oGVHD, olho seco, distúrbios do corpo vítreo e globo, distúrbios do nervo óptico e vias visuais, distúrbios visuais e cegueira, presbiopia e outras doenças relacionadas, ou qualquer outra afecção médica, são bem compreendidas na técnica, e incluem a administração de uma composição que reduz a frequência, ou atrasa o aparecimento de sintomas de uma afecção médica em um indivíduo, em relação a um indivíduo que não recebe a composição.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[038] Figura 1: Espectros de RMN do Exemplo 1 de composto CLX-SYN-G162B-C01.
[039] Figura 2: Espectros de RMN do Exemplo 2 de composto CLX-SYN-G162B-C02.
[040] Figura 3: Espectros de RMN do Exemplo 3 de composto CLX-SYN-G162B-C03.
[041]
[042] Nas modalidades ilustrativas, os exemplos de compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI são conforme definido abaixo: 1-1 2-1
O
O O HN NH2
O OH 3-1
O S O S H OH N
O NH2
OH
OH OH O OH O 4-1 5-1
6-1 7-1 8-1 9-1
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
[043] Conforme usado no presente documento, os seguintes termos e frases devem ter os significados estabelecidos abaixo. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que o comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
[044] Compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos, ou na disposição de seus átomos no espaço, são denominados “isômeros”. “Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados ‘estereoisômeros’.“ Os diastereômeros são estereoisômeros, com a configuração oposta em um ou mais centros quirais que não são enantiômeros. Os estereoisômeros que portam um ou mais centros assimétricos que são imagens espelhadas não sobreponíveis umas às outras são denominados “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono estiver ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros será possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro ou centros assimétricos, e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn, lngold e Prelog, ou pela maneira que a molécula rotaciona o plano de luz polarizada e designada como dextrorrotatória ou levorrotatório (isto é, como (+) ou (-) -isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada de “mistura racêmica”.
[045] Conforme usado no presente documento, o termo “afecção metabólica” refere-se a um erro inato de metabolismo (ou afecções metabólicas genéticas), que são distúrbios genéticos resultantes de um defeito em uma ou mais vias metabólicas; especificamente, a função de uma enzima é afetada e é deficiente ou completamente ausente.
[046] O termo “polimorfo”, conforme usado no presente documento, é reconhecido na técnica e se refere a uma estrutura cristalina de um determinado composto.
[047] As frases “administração parenteral” e “administrada parenteralmente”, conforme usado no presente documento, referem-se aos modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, como injeções, e incluem, sem limitação, intravenosa, intramuscular, intrapleural,
intravascular, intrapericárdica, intra-arterial, injeção intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradenal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intrastemal, e infusão.
[048] Um “paciente”, “indivíduo” ou “hospedeiro” a ser tratado pelo método pode significar um animal humano ou não humano, como primatas, mamíferos e vertebrados.
[049] A frase “farmaceuticamente aceitável” é reconhecida na técnica. Em certas modalidades, o termo inclui composições, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são, no escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de mamíferos, seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão de benefício/risco razoável.
[050] A expressão “veículo farmaceuticamente aceitável” é reconhecida pela técnica e inclui, por exemplo, materiais, composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, como carga, diluente, solvente ou material de encapsulamento, líquido ou sólido, envolvido no carreamento ou transporte de qualquer composição de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo precisa ser “aceitável”, no sentido de ser compatível com os outros ingredientes de uma composição e não prejudicial ao paciente. Em certas modalidades, um veículo farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteiga de cacau e ceras supositórias; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propilenoglicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponadores, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas.
[051] O termo “pró-fármaco” destina-se a abranger compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção. Um método comum para produzir um pró-fármaco é incluir porções químicas selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro.
[052] O termo tratamento “profilático ou terapêutico” é reconhecido pela técnica e inclui a administração, ao hospedeiro, de uma ou mais das composições. Se for administrado antes da manifestação clínica da afecção indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), então, o tratamento é profilático, isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da afecção indesejada, ao passo que, se for administrado após a manifestação da afecção indesejada, o tratamento é terapêutico, (isto é, destina-se a diminuir, melhorar, ou estabilizar a afecção indesejada existente ou os efeitos colaterais da mesma).
[053] O termo “previsão”, conforme usado no presente documento, refere-se à avaliação da probabilidade relacionada às doenças de que o paciente sofrerá, oriundas de anormalidades ou complicações e/ou agregação plaquetária terminal ou falha e/ou morte (ou seja, mortalidade) dentro de uma janela de tempo definida (janela preditiva) no futuro. A mortalidade pode ser causada pelo sistema nervoso central ou por uma complicação. A janela preditiva é um intervalo no qual o indivíduo desenvolverá uma ou mais das ditas complicações, de acordo com a probabilidade prevista. A janela preditiva pode ser toda a vida útil restante do indivíduo, mediante análise pelo método da presente invenção.
[054] O termo “tratamento” é reconhecido pela técnica, e inclui a prevenção de ocorrência de uma doença, distúrbio ou afecção em um animal que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou afecção, mas ainda não foi diagnosticado como tendo; a inibição da doença, distúrbio ou afecção, por exemplo, impedindo o seu progresso; e o alívio da doença, distúrbio ou afecção, por exemplo, provocando regressão da doença, distúrbio e/ou afecção. Tratar a doença ou afecção inclui melhorar pelo menos um sintoma da doença ou afecção particular, mesmo se a fisiopatologia subjacente não for afetada, como tratar doenças de pele, como rosácea, acne, dermatite, distúrbios oculares, como vermelhidão ocular, glaucoma, distúrbios da pálpebra, sistema lacrimal e órbita, distúrbios de conjuntiva, distúrbios de esclera, córnea, íris e corpo ciliar, catarata, distúrbios de lente, distúrbios de coroide e retina, glaucoma, oGVHD, olho seco, distúrbios de corpo vítreo e globo, distúrbios do nervo óptico e vias visuais, distúrbios visuais e cegueira, presbiopia e outras doenças relacionadas ou qualquer outra afecção médica, são bem compreendidas na técnica, e incluem a administração de uma composição que reduz a frequência ou atrasa o aparecimento de sintomas de uma afecção médica em um indivíduo, em relação a um indivíduo que não recebe a composição.
[055] A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” é um termo reconhecido pela técnica. Em certas modalidades, o termo refere-se a uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição revelada no presente documento que produz algum efeito desejado a uma razão de benefício/risco razoável, aplicável a qualquer tratamento médico. Em certas modalidades, o termo refere-se a essa quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir os sintomas médicos durante um período de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de fatores como a doença ou afecção a ser tratada, os construtos particulares visados que estão sendo administrados, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou afecção. Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular, sem a necessidade de experimentação indevida.
[056] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas de modo que as ditas composições sejam entregues a um paciente em uma quantidade terapêutica eficaz, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A quantidade desejada da composição a ser administrada a um paciente dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco, bem como a taxa de entrega das composições, dos hidratos ou solvatos das composições. Deve notar-se que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve ser adicionalmente entendido que, para qualquer assunto particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com uso de técnicas conhecidas por uma pessoa versada na técnica.
[057]
[058] Além disso, a concentração ideal e/ou as quantidades ou porções de qualquer solvato ou hidrato ou composição particular podem ser ajustadas para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clínico ao qual a preparação é colocada, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou afecção.
[059] Em certas modalidades, a dosagem das composições fornecidas no presente documento pode ser determinada, a título de referência, para as concentrações plasmáticas da composição terapêutica ou para outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo e concentração plasmática, de tempo 0 ao infinito, podem ser usadas.
[060] Quando usado em relação a uma composição farmacêutica ou outro material, o termo “liberação sustentada” é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição que libera uma substância ao longo do tempo pode apresentar características de liberação sustentada, em contraste com uma administração do tipo bolus, em que toda a quantidade da substância é disponibilizada biologicamente ao mesmo tempo. Por exemplo, em particular, as modalidades, mediante o contato com fluidos corporais, o que inclui sangue, fluido espinhal, secreções de muco, linfa ou similares, um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis, podem sofrer degradação gradual ou retardada (por exemplo, através de hidrólise) com liberação concomitante de qualquer material incorporado às mesmas, por exemplo, um solvato ou hidrato e/ou composição terapêutica e/ou biologicamente ativa, por um período sustentado ou prolongado (em comparação com a liberação de um bolus). Essa liberação pode resultar na entrega prolongada de quantidades terapeuticamente eficazes de qualquer um dos agentes terapêuticos revelados no presente documento.
[061] As expressões “administração sistêmica”, “administrado sistematicamente”, “administração periférica” e “administrado perifericamente” são reconhecidas pela técnica, e incluem a administração de uma composição, um material terapêutico ou outro, em um local distante da doença a ser tratada. A administração de um agente para a doença a ser tratada, mesmo que o agente seja posteriormente distribuído sistematicamente, pode ser denominada administração “local” ou “tópica” ou “regional”, exceto diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por administração subcutânea, de modo a entrar no sistema do paciente. e, desse modo, está submetido ao metabolismo e a outros processos semelhantes.
[062] A presente revelação também contempla pró-
fármacos das composições reveladas no presente documento, bem como hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos pró-fármacos.
[063] Este pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável, e a composição de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI pode ser formulada para administração dérmica, ocular, sistêmica ou tópica ou oral. A composição farmacêutica também pode ser formulada para administração oral, solução oral, dérmica, creme, géis, ocular, injeção, administração subdérmica ou transdérmica. A composição farmacêutica pode adicionalmente compreender pelo menos um dentre um estabilizador, diluente, tensioativo, carga, ligante e lubrificante farmaceuticamente aceitáveis.
[064] Em muitas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento irão incorporar os compostos e composições revelados (Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI) para ser entregues em uma quantidade suficiente para entregar a um paciente uma quantidade terapêutica eficaz de um composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI ou uma composição, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A concentração desejada de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI ou seus hidratos ou solvatos farmacêuticos aceitáveis dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco, bem como a taxa de entrega dos hidratos ou solvatos e composições das composições. Deve notar-se que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve ser adicionalmente entendido que, para qualquer assunto particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com uso de técnicas conhecidas por uma pessoa versada na técnica.
[065] Além disso, a concentração ideal e/ou as quantidades ou porções de qualquer composto específico de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI pode ser ajustada para acomodar variações nos parâmetros do tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clínico ao qual a preparação é colocada, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou afecção.
[066] A concentração e/ou a quantidade de qualquer composto de Fórmulas I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI podem ser facilmente identificadas por rastreio de rotina em animais, por exemplo, ratos, rastreando-se uma faixa de concentração e/ou quantidades do material em questão, com uso de ensaios apropriados. Os métodos conhecidos também estão disponíveis para o ensaio de concentrações de tecido locais, taxas de difusão dos hidratos ou solvatos ou composições, e fluxo sanguíneo local, antes e após a administração de formulações terapêuticas reveladas no presente documento. Um dentre tais métodos é a microdiálise, conforme revisado por T. E. Robinson et al., 1991, Microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Capítulo 1. Os métodos revisados por Robinson podem ser aplicados, em resumo, conforme a seguir. Uma alça de microdiálise é colocada in situ em um animal de teste. O fluido de diálise é bombeado através da alça. Quando os compostos com Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI, como aqueles revelados no presente documento, são injetados adjacentes à alça, os fármacos liberados são coletados no dialisato proporcional às concentrações de tecido locais. O progresso da difusão dos hidratos, solvatos ou das composições pode ser determinado por meio de procedimentos de calibração adequados, com uso de concentrações conhecidas de hidratos, solvatos ou composições.
[067] Em certas modalidades, a dosagem dos compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI, fornecida no presente documento, pode ser determinada, a título de referência, para as concentrações plasmáticas da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo e concentração plasmática, de tempo 0 ao infinito, podem ser usadas.
[068] Geralmente, na realização dos métodos detalhados no presente pedido, uma dosagem eficaz para os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI está na faixa de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas, por exemplo 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI podem ser administrados em uma dose, por exemplo, de menos de 0,2 mg/kg/dia, 0,5 mg/kg/dia, 1,0 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia, ou 40 mg/kg/dia. Os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI também podem ser administrados a um paciente humano a uma dose, por exemplo, entre 0,1 mg e 1000 mg, entre 5 mg e 10 mg, ou menos de 1,0; 9,0; 12,0; 20,0; 50,0; 75,0; 100; 300; 400; 500; 800; 1000; 2000; 5000 mg por dia. Em certas modalidades, as composições, no presente documento, são administradas em uma quantidade inferior a 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, ou 10% do composto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI, necessária para o mesmo benefício terapêutico.
[069] Uma quantidade eficaz dos compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI, descrita no presente documento, refere-se à quantidade de um dos ditos hidratos ou solvatos ou composições que têm capacidade de inibir ou prevenir uma doença.
[070] Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para proibir, tratar, aliviar, melhorar, interromper, restringir, retardar ou reverter a progressão, ou reduzir a gravidade de uma complicação resultante de danos nervosos ou desmielização e/ou espécies oxidativo-nitrosativas reativas elevadas e/ou anormalidades na homeostase, em pacientes que estão em risco de tais complicações. Como tal, esses métodos incluem tanto a administração terapêutica médica (aguda) e/ou profilática (prevenção), conforme apropriado. A quantidade e o cronograma das composições administradas dependerão, naturalmente, do assunto a ser tratado, da gravidade da afecção, da forma de administração e do julgamento do médico prescritor. Desse modo, devido à variabilidade de paciente para paciente, as dosagens dadas acima são uma diretriz, e o médico pode titular as doses do fármaco para alcançar o tratamento que o médico considera apropriado para o paciente. Ao considerar o grau de tratamento desejado, o médico deve equilibrar uma variedade de fatores, como a idade do paciente, presença de doença preexistente, bem como a presença de outras doenças.
[071] As composições fornecidas por este pedido podem ser administradas a um indivíduo que necessite de tratamento por uma variedade de vias de administração convencionais, o que inclui por via oral, tópica, parenteral, por exemplo, por via intravenosa, subcutânea ou intramedular. Além disso, as composições podem ser administradas por via intranasal, como um supositório retal, ou com uso de uma formulação “flash”, ou seja, que permita que a medicação se dissolva na boca, sem a necessidade de usar água. Além disso, as composições podem ser administradas a um indivíduo que necessite de tratamento por formas de dosagem de liberação controlada, entrega de fármacos específicos no local, entrega de fármacos transdérmicos, administração mediada por emplastro (ativo/passivo), por injeção estereotáxica ou em nanopartículas.
[072] As composições podem ser administradas isoladamente ou em combinação com veículos, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. Os veículos farmacêuticos adequados, veículos e diluentes incluem diluentes sólidos inertes ou cargas, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas combinando-se as composições e os veículos, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis são, então, facilmente administradas em uma variedade de formas de dosagem, como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injetáveis e similares. Essas composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais, como aromatizantes, ligantes, excipientes e similares. Desse modo, para fins de administração oral, os comprimidos que contêm vários excipientes, como L- arginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, podem ser empregados juntamente com várias desintegrados, como amido, ácido algínico e certos silicatos complexos, em conjunto com agentes de ligação, como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, os agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco, são, muitas vezes, úteis para fins de comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas, como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras. Os materiais apropriados para isso incluem lactose ou açúcar láctico e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando forem desejadas suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o ingrediente ativo essencial nas mesmas pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matérias de coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou de suspensão, em conjunto com diluentes, como água, etanol, propileno glicol, glicerina e suas combinações. Os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI também podem compreender entericamente com revestimento que compreende vários excipientes, como é bem conhecido na técnica farmacêutica.
[073] Para administração parenteral, podem ser preparadas soluções das composições (por exemplo) em óleo de gergelim ou amendoim, propileno glicol aquoso, ou podem ser empregadas em soluções aquosas estéreis. Essas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido, primeiramente, deve ser tornar isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Nesse contexto, os meios aquosos estéreis empregados estão prontamente disponíveis por técnicas padronizadas conhecidas por aqueles versados na técnica.
[074] As formulações, por exemplo, comprimidos, podem conter, por exemplo, 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg, ou 350 a 800 mg, por exemplo, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg dos compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI, revelados no presente documento, por exemplo, compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI ou solvatos e hidratos farmacêuticos aceitáveis de compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI.
[075] Geralmente, uma composição, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada por via oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular). A administração tópica também pode ser indicada, por exemplo, quando o paciente sofre de distúrbio gastrointestinal que impeça a administração oral, ou sempre que a medicação for mais bem aplicada na superfície de um tecido ou órgão, conforme determinado pelo médico responsável. A administração localizada também pode ser indicada, por exemplo, quando uma dose elevada for desejada no tecido ou órgão-alvo. Para administração bucal, a composição ativa pode assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de forma convencional.
[076] A dosagem administrada dependerá da identidade dos distúrbios oculares e doenças de pele; do tipo de hospedeiro envolvido, o que inclui sua idade, saúde e peso; o tipo de tratamento concomitante, se houver; a frequência do tratamento e a razão terapêutica.
[077] Ilustrativamente, os níveis de dosagem dos ingredientes ativos administrados são: intravenoso, 0,001 a aproximadamente 200 mg/kg; intramuscular, 0,0001 a aproximadamente 500 mg/kg; oral, 0,0005 a aproximadamente 1000 mg/kg; instilação intranasal, 0,00005 a aproximadamente 1000 mg/kg; e aerossol, 0,000005 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal do hospedeiro.
[078] Expresso em termos de concentração, um ingrediente ativo pode estar presente nas composições da presente invenção para uso localizado em torno da cútis, intranasal, faringolaríngeo, brônquico, intravaginal, retal ou ocular, em uma concentração de cerca de 0,0001 a cerca de 50% em p/p da composição; de preferência, cerca de 0,00001 a cerca de 20% em p/p da composição; e para uso parenteral em uma concentração de cerca de 0,00005 a cerca de 50% em p/v da composição e, de preferência, de cerca de 0,005 a cerca de 20% p/v.
[079] As composições da presente invenção são preferencialmente apresentadas para administração a humanos e animais em formas de dosagem unitária, como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, supositórios, soluções parenterais estéreis ou suspensões, soluções estéreis não parenterais de suspensões e soluções ou suspensões orais e similares, que contêm quantidades adequadas de um ingrediente ativo. Para administração oral, podem ser preparadas formas de dosagem unitárias sólidas ou fluidas.
[080] Conforme discutido acima, o núcleo do comprimido contém um ou mais polímeros hidrofílicos. Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, mas sem limitação, derivados de celulose expansíveis em água, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, argilas, amidos gelificantes, polímeros reticulados de expansão e misturas dos mesmos. Os exemplos de derivados de celulose adequados expansíveis em água incluem, mas sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxi-isopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropiletilcelulose e misturas dos mesmos. Os exemplos de polialquileno glicóis adequados incluem, mas sem limitação, polietilenoglicol. Os exemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adequados incluem, mas sem limitação, poli(óxido de etileno). Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem, mas sem limitação, copolímero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, copolímeros e homopolímeros de ácido acrílico reticulados de alto peso molecular, como os comercialmente disponíveis na Noveon Chemicals sob o nome comercial CARBOPOL TM. Exemplos de hidrocoloides adequados incluem, mas sem limitação, alginatos, ágar, goma guar, goma alfarroba, carragenina kappa, carragenina iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelana,
maltodextrina, galactomanana, pustulano, laminarina, escleroglicano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, ramsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosana e suas misturas. Os exemplos de argilas adequadas incluem, mas sem limitação, esmectites, como bentonita, caulim e laponita; trissilicato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio e misturas dos mesmos. Os exemplos de amidos gelificantes adequados incluem, mas sem limitação, amidos ácidos hidrolisados, amidos de expansão, como o glicolato de amido de sódio e derivados dos mesmos, e misturas dos mesmos. Os exemplos de polímeros reticulados adequados de expansão incluem, mas sem limitação, polivinilpirrolidona reticulada, ágar reticulado e carboximetilcelulose sódica reticulada e misturas dos mesmos.
[081] O veículo pode conter um ou mais excipientes adequados para a formulação de comprimidos. Os exemplos de excipientes adequados incluem, mas sem limitação, cargas, adsorventes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, glidantes, excipientes modificadores de liberação, superdesintegrantes, antioxidantes e suas misturas.
[082] Os ligantes adequados incluem, mas sem limitação, ligantes secos, como polivinil pirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose; ligantes úmidos, como polímeros solúveis em água, o que inclui hidrocoloides, como acácia, alginatos, ágar, goma guar, alfarroba, carragenina, carboximetilcelulose, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelana, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pustulano, laminarina, escleroglicano, inulina, whelan, rhamsan, zooglan, metilana, quitina, ciclodextrina, quitosana, polivinil pirrolidona, celulósica, sacarose e amidos e suas misturas. Os desintegrantes adequados incluem, mas sem limitação, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[083] Os lubrificantes adequados incluem, mas sem limitação, ácidos graxos de cadeia longa e seus hidratos ou solvatos, como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, ceras de glicerídeos e misturas dos mesmos. Os glidantes adequados incluem, mas sem limitação, dióxido de silício coloidal. Os excipientes modificadores de liberação adequados incluem, mas sem limitação, materiais comestíveis insolúveis, polímeros dependentes de pH e misturas dos mesmos.
[084] Os materiais comestíveis insolúveis adequados para uso como excipientes modificadores de liberação incluem, mas sem limitação, polímeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixa fusão, copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de polímeros insolúveis em água adequados incluem, mas sem limitação, etilcelulose, álcoois polivinílico, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os materiais hidrofóbicos de baixa fusão adequados incluem, mas sem limitação, gorduras, ésteres de ácidos graxos, fosfolipídios, ceras e misturas dos mesmos. Os exemplos de gorduras adequadas incluem, mas sem limitação, óleos vegetais hidrogenados, como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de semente de palmeira hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos livres e seus hidratos ou solvatos, e misturas dos mesmos. Os exemplos de ésteres de ácidos graxos adequados incluem, mas sem limitação, ésteres de ácidos graxos de sacarose, mono-, di- e triglicerídeos, beenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, glicocera 932, glicerídeos de macrogol-32 de lauroíla, glicerídeos de macrogol-32 de estearoíla e misturas dos mesmos. Os exemplos de fosfolipídios adequados incluem fosfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol, ácido fosfotídico e misturas dos mesmos. Os exemplos de ceras adequadas incluem, mas sem limitação, cera de carnaúba, cera de espermaceti, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma-laca, cera microcristalina e cera de parafina; misturas que contêm gordura, como chocolate, e misturas dos mesmos. Os exemplos de superdesintegrantes incluem, mas sem limitação, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio e povidona reticulada (crospovidona). Em uma modalidade, o núcleo do comprimido contém até cerca de 5 por cento em peso de tal superdesintegrante.
[085] Os exemplos de antioxidantes incluem, mas sem limitação, tocoferóis, ácido ascórbico, pirossulfito de sódio, butil-hidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético e hidratos ou solvatos de edetato e misturas dos mesmos. Os exemplos de conservantes incluem, mas sem limitação, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico e ácido sórbico, e misturas dos mesmos.
[086] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata tem uma espessura média de pelo menos 50 mícrons, como a partir de cerca de 50 mícrons a cerca de 2500 mícrons; por exemplo, a partir de cerca de 250 mícrons a cerca de 1000 mícrons. Na modalidade, o revestimento de liberação imediata é tipicamente comprimido a uma densidade de mais do que cerca de 0,9 g/cm³, conforme medido pelo peso e volume dessa camada específica.
[087] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata contém uma primeira porção e uma segunda porção, em que pelo menos uma das porções contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, as porções entram em contato umas com as outras, em um eixo geométrico central do comprimido. Em uma modalidade, a primeira porção inclui o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção inclui o segundo agente farmaceuticamente ativo.
[088] Em uma modalidade, a primeira porção contém o primeiro agente farmaceuticamente ativo, e a segunda porção contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma das porções contém um terceiro agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma das porções contém uma segunda porção de liberação imediata do mesmo agente farmaceuticamente ativo, como aquele contido no núcleo do comprimido.
[089] Em uma modalidade, a porção de revestimento externo é preparada como uma mistura seca de materiais, antes da adição ao núcleo de comprimido revestido. Em outra modalidade, a porção de revestimento externo está incluída em uma granulação seca, o que inclui o agente farmaceuticamente ativo.
[090] As formulações com diferentes mecanismos de liberação de fármacos descritos acima podem ser combinadas em uma forma de dosagem final que contém unidades únicas ou múltiplas. Os exemplos de várias unidades incluem comprimidos multicamadas, cápsulas que contêm comprimidos, microesferas ou grânulos em uma forma sólida ou líquida. As formulações típicas de liberação imediata incluem comprimidos, géis, películas, revestimentos, líquidos e partículas que podem ser encapsuladas, por exemplo, em uma cápsula de gelatina. Muitos métodos para preparar revestimentos, cobrindo ou incorporando fármacos, são conhecidos na técnica.
[091] A dosagem de liberação imediata, unidade da forma de dosagem, ou seja, um comprimido, uma pluralidade de microesferas, grânulos ou partículas que contêm fármacos, ou uma camada externa de uma forma de dosagem de núcleo revestido, contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo com excipientes farmacêuticos convencionais. A unidade de dosagem de liberação imediata pode, ou não, ser revestida e pode, ou não, ser misturada por adição com a unidade, ou unidades, de dosagem de liberação retardada (como em uma mistura encapsulada de grânulos, partículas ou microesferas que contêm fármacos de liberação imediata e microesferas que contêm fármacos de liberação retardada).
[092] As formulações de liberação prolongada geralmente são preparadas como sistemas de difusão ou osmóticos, por exemplo, conforme descrito em “Remington — The Science and Practice of Pharmacy”, 20. ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000). Um sistema de difusão consiste tipicamente em um dos dois tipos de dispositivos, reservatório e matriz, que são bem conhecidos e descritos na técnica. Os dispositivos de matriz são geralmente preparados comprimindo-se o fármaco com um veículo de polímero de dissolução lenta em uma forma de comprimido.
[093] Uma porção de liberação imediata pode ser adicionada ao sistema de liberação prolongada por meio de aplicação de uma camada de liberação imediata sobre o núcleo de liberação estendida; uso de processos de revestimento ou compressão ou em um sistema de múltiplas unidades, como uma cápsula que contém microesferas de liberação prolongada e imediata.
[094] As formulações de dosagem de liberação retardada são criadas revestindo-se uma forma de dosagem sólida com uma película de um polímero que é insolúvel no ambiente ácido do estômago, mas solúvel no ambiente neutro do intestino delgado. As unidades de dosagem de liberação retardada podem ser preparadas, por exemplo, revestindo-se um fármaco ou uma composição que contém fármaco com um material de revestimento selecionado. A composição que contém fármaco pode ser um comprimido para incorporação em uma cápsula, um comprimido para uso como núcleo interno em uma forma de dosagem de “núcleo revestido”, ou uma pluralidade de microesferas, partículas ou grânulos que contêm fármacos, para incorporação em um comprimido ou uma cápsula.
[095] Uma forma de dosagem de liberação pulsada é aquela que imita um perfil de dosagem múltiplo sem dosagem repetida e permite tipicamente pelo menos uma redução dupla na frequência de dosagem, em comparação com o fármaco apresentado como uma forma de dosagem convencional (por exemplo, como uma solução ou pronta liberação de fármaco, forma de dosagem sólida convencional). Um perfil de liberação pulsada é caracterizado por um período de tempo sem liberação (tempo de atraso) ou liberação reduzida seguida de liberação rápida de fármacos.
[096] Cada forma de dosagem contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo. Em uma modalidade de formas de dosagem que imitam um perfil de dosagem duas vezes por dia, aproximadamente 30% em peso a 70% em peso, de preferência, 40% em peso a 60% em peso, da quantidade total de agente ativo, na forma de dosagem, são liberados no pulso inicial e, de forma correspondente, aproximadamente 70% em peso a 3,0% em peso, de preferência, 60% em peso a 40% em peso, da quantidade total de agente ativo, na forma de dosagem, são liberados no segundo pulso. Para formas de dosagem que imitam o perfil de dosagem de duas vezes por dia, o segundo pulso é liberado, de preferência, aproximadamente 3 horas a menos de 14 horas, e mais preferencialmente, aproximadamente 5 horas a 12 horas após a administração.
[097] Outra forma de dosagem contém um comprimido ou uma cápsula com uma unidade de dosagem de liberação imediata que contém fármaco, uma unidade de dosagem de liberação retardada e uma segunda unidade de dosagem de liberação retardada opcional. Nessa forma de dosagem, a unidade de dosagem de liberação imediata contém uma pluralidade de microesferas, partículas de grânulos que liberam fármaco substancialmente imediatamente após a administração oral, para fornecer uma dose inicial. A unidade de dosagem de liberação retardada contém uma pluralidade de grânulos ou microesferas revestidas, que liberam o fármaco aproximadamente 3 horas a 14 horas após a administração oral, para fornecer uma segunda dose.
[098] Para fins de administração transdérmica (por exemplo, tópica), podem ser preparadas soluções estéreis, aquosas ou parcialmente aquosas diluídas (geralmente em cerca de 0,1% a 5% de concentração), caso contrário, similar às soluções parenterais acima mencionadas.
[099] Os métodos de preparação de várias composições farmacêuticas com uma certa quantidade de um ou mais compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI ou outros agentes ativos, serão conhecidos ou evidentes à luz desta revelação, para aqueles versados nesta técnica. Para exemplos de métodos de preparação de composições farmacêuticas, consultar Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª Edição (1995).
[100] Além disso, em certas modalidades, as composições do presente pedido precisam ser liofilizadas ou submetidas a outra técnica de secagem adequada, como secagem por aspersão. As composições podem ser administradas uma vez, ou podem ser divididas em um número de doses menores a serem administradas em intervalos de tempo variados, dependendo, em parte, da taxa de liberação das composições e da dosagem desejada.
[101] As formulações úteis nos métodos fornecidos no presente documento incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (o que inclui bucal e sublingual), retal, vaginal, aerossol e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de uma composição que pode ser combinada com um material de veículo para produzir uma dose única pode variar, dependendo do indivíduo a ser tratado e do modo particular de administração.
[102] Os métodos de preparação dessas formulações ou composições incluem a etapa de associar composições ao veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas buscando-se associação uniforme e intimamente de uma composição com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou os dois, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto.
[103] Os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI, descritos no presente documento, podem ser administrados em formulações inalantes ou aerossóis. As formulações inalantes ou aerossóis podem incluir um ou mais agentes, como adjuvantes, agentes de diagnóstico, agentes de imagem ou agentes terapêuticos úteis na terapia de inalação. A formulação final em aerossol pode, por exemplo, conter 0,005 a 90% m/m, por exemplo, 0,005 a 50%, 0,005 a 5% m/m ou 0,01 a 1,0% m/m, de medicamento, em relação ao peso total da formulação.
[104] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição do indivíduo é misturada com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) ligantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos quaternários de amônio; (7) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e suas misturas; e (10) corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem incluir agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras com uso de lactose ou açúcares lácteos, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[105] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além das composições, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, milho, amendoim, girassol, soja, azeitona, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos.
[106] As suspensões, além das composições, podem conter agentes de suspensão, como álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[107] As formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando-se uma composição com um ou mais veículos não irritantes adequados, que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera supositória ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura corporal e, por isso, irá derreter na cavidade corporal apropriada e liberar o composto e a composição encapsulada (ou compostos e composições encapsuladas). As formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações de aspersão que contêm tais veículos, conforme são conhecidos na técnica por serem apropriados.
[108] As formas de dosagem para administração transdérmica incluem pós, aspersores, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Uma composição pode ser misturada em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser necessários. Para a administração transdérmica, os complexos podem incluir grupos lipofílicos e hidrofílicos para alcançar a solubilidade em água desejada e as propriedades de transporte.
[109] As pomadas, pastas, os cremes e géis podem conter, além de composições, outros veículos, como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos. Os pós e os aspersores podem conter, além de uma composição, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os aspersores podem, adicionalmente, conter propulsores habituais, como clorofluorocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, como o butano e o propano.
[110] Os métodos de entrega de uma composição ou composições, através de um emplastro transdérmico, são conhecidos na técnica. Os emplastros e os métodos de entrega de emplastros exemplificativos são descritos na Patente nº US
6.974.588, 6.564.093, 6.312.716, 6.440.454, 6.267.983,
6.239.180 e 6.103.275.
[111] Em outra modalidade, um emplastro transdérmico pode incluir: uma lâmina de substrato que compreende uma película de compósito formada por uma composição de resina que compreende 100 partes, em peso, de um compósito de cloreto de polivinil-poliuretano e 2 a 10 partes, em peso, de um copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno, uma primeira camada adesiva em um dos lados da película de compósito e uma película de tereftalato de polialquileno aderida a um dos lados da película de compósito por meio da primeira camada adesiva, uma camada de iniciador que compreende uma resina de poliéster saturada e é formada na superfície da película de tereftalato de polialquileno; e uma segunda camada adesiva que compreende um copolímero de bloco de estireno- dieno-estireno que contém um agente farmacêutico em camadas sobre a camada de iniciador. Um método de fabricação da lâmina de substrato mencionada acima compreende a preparação da composição de resina acima que molda a composição de resina em uma película compósita por um processo de calendário, e, em seguida, aderir uma película de tereftalato de polialquileno em um lado da película de compósito por meio de uma camada adesiva que forma, desse modo, a lâmina de substrato e que forma uma camada de iniciador que compreende uma resina de poliéster saturada sobre a superfície externa da película de tereftalato de polialquileno.
[112] Outro tipo de emplastro compreende incorporar o fármaco diretamente em um adesivo farmaceuticamente aceitável e laminar o adesivo que contém fármaco em um membro de suporte adequado, por exemplo, uma membrana de suporte de poliéster. O fármaco deve estar presente a uma concentração que não afetará as propriedades adesivas e, ao mesmo tempo, entregar a dose clínica necessária.
[113] Os emplastros transdérmicos podem ser passivos ou ativos. Os sistemas de entrega de fármacos transdérmicos passivos atualmente disponíveis, como emplastros de nicotina, estrogênio e nitroglicerina, entregam fármacos de pequenas moléculas. Muitas das proteínas recém-desenvolvidas e dos fármacos peptídicos são demasiadamente grandes para serem entregues através de emplastros transdérmicos passivos, e podem ser entregues com uso de tecnologia, como a assistência elétrica (iontoforese) para fármacos de moléculas grandes.
[114] A iontoforese é uma técnica empregada para aumentar o fluxo de substâncias ionizadas através de membranas por aplicação de corrente elétrica. Um exemplo de uma membrana iontoforética é fornecido na Patente nº 5.080.646, para Theeuwes. Os principais mecanismos pelos quais a iontoforese aumenta o transporte molecular através da pele são (a) repelência de um íon carregado de um eletrodo da mesma carga, (b) eletro-osmose, o movimento convectivo de solvente que ocorre através de um poro carregado, em resposta à passagem preferencial de contraíons, quando um campo elétrico é aplicado ou (c) aumento da permeabilidade da pele, devido à aplicação de corrente elétrica.
[115] As formulações oculares incluem, mas sem limitação, formulações líquidas (por exemplo, soluções, suspensões) para administração tópica, bem como formulação para injeção ou administração de inserção ocular. De preferência, a formulação ocular é formulada para administração tópica, como colírio, cotonete, pomada, gel ou névoa (por exemplo, um aerossol ou aspersão). Em uma modalidade, a formulação é um colírio. Para formulações oculares, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados para serem compatíveis e adequados ao uso ocular. Tais excipientes são bem conhecidos na técnica. Em uma modalidade, os excipientes podem ser selecionados para melhorar a solubilidade do agente.
[116] Os excipientes exemplificativos incluem, mas sem limitação, tampões, agentes de tonicidade, agentes de viscosidade, conservantes, emulsificantes, sais, lubrificantes, polímeros, solventes e outros excipientes conhecidos para formulações farmacêuticas oculares. Os valores apropriados podem ser determinados por uma pessoa versada na técnica, mas os valores exemplificativos não limitantes (em % em peso) também são fornecidos abaixo.
[117] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais tampões para ajustar ou manter o pH da formulação. Em uma modalidade, o pH está próximo ao pH fisiológico (o pH de lágrimas é de cerca de 7). Desse modo, o pH da formulação pode ser de cerca de 6 a cerca de 8, cerca de 6,5 a cerca de 7,5, cerca de 6,8 a cerca de 7,2, cerca de 7,1 a cerca de 7,5, ou cerca de 7. Em outra modalidade, o pH é de cerca de 5,5. Desse modo, o pH da formulação pode ser de cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 5,5, cerca de 5,5 a cerca de 6,5, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 5,25 a cerca de 5,75, ou cerca de 5,5. Os tampões exemplificativos incluem, mas sem limitação, tampões de fosfato (por exemplo, monoidrato monobásico de fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro), tampões de borato e HBSS (Solução Salina Balanceada de Hank). Em uma modalidade, o tampão é um tampão de fosfato. Em outra modalidade, o tampão é fosfato de sódio monobásico monoidratado e/ou fosfato de sódio dibásico anidro. A quantidade de tampão (quantidade de tampão total ou um único excipiente de tampão) pode ser de 0,1% a cerca de 1,0%, cerca de 0,2% a cerca de 0,6%, cerca de 0,05% a cerca de 0,5%, cerca de 0,25% a cerca de 0,45%, ou cerca de 0,25%, cerca de 0,43%, ou cerca de 0,7%. Em uma modalidade, o tampão tem de cerca de 0,05% a cerca de 0,5% (por exemplo, cerca de 0,27%) de fosfato de sódio monobásico monoidratado e cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,43%) de fosfato de sódio dibásico anidro.
[118] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes de tonicidade. Embora a formulação possa ser hipertônica ou hipotônica, formulações isotônicas são preferenciais (260 a 320 MoSm). Os agentes de tonicidade exemplificativos incluem, mas sem limitação, cloreto de sódio. A quantidade do agente de tonicidade pode ser aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,75%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6% ou aproximadamente 0,5%. Em uma modalidade, o agente de tonicidade tem de cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,5%) de cloreto de sódio.
[119] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes de viscosidade para aumentar a viscosidade da formulação. Os agentes de viscosidade exemplificativos incluem, mas sem limitação, agentes celulósicos (por exemplo, hidroxipropil metilcelulose), policarbofílicos, álcool polivinílico. Em uma modalidade, o agente de viscosidade é um agente celulósico, por exemplo, hidroxipropil metilcelulose. A quantidade de agente de viscosidade pode ser de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,4%, ou aproximadamente 0,2%. Em uma modalidade, o agente de viscosidade tem de cerca de 0,1% a cerca de 0,4% (por exemplo, cerca de 0,2%) de hidroxipropil metilcelulose.
[120] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais conservantes para minimizar a contaminação microbiana ou aumentar a vida útil. Os conservantes exemplificativos incluem, mas sem limitação, cloreto de benzalcônio (BAK), cetrimônio, clorobutanol, edetato dissódico (EDTA), poliquatérnio-1 (Polyquad®), poli- hexametileno biguanida (PHMB), complexo de oxicloro estabilizado (PURITE®), perborato de sódio e (SofZia®). A quantidade de conservante pode ser, por exemplo, menos de cerca de 0,02%, cerca de 0,004% ou menos, ou cerca de 0,005% a cerca de 0,01%.
[121] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais estabilizadores. Os estabilizantes exemplificativos incluem, mas sem limitação, aminoácidos, como a alanina. A quantidade de estabilizante pode ser de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,75%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6%, ou aproximadamente 0,5%. Em uma modalidade, o estabilizador tem de cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,5%) de alanina.
[122] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais emulsificantes. Os emulsionantes exemplificativos incluem, mas sem limitação, Polissorbato 80.
[123] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em combinação entre si, com outros agentes ativos conhecidos por serem úteis na doença ocular, ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes isoladamente, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo. Por exemplo, os agentes adjuvantes podem incluir um ou mais aminoácidos ou colina (separado do composto ácido lipoico) para aumentar a eficácia do agente ativo. As combinações podem ser vantajosas, por exemplo, na redução da degradação metabólica.
[124] O termo “coadministrar” significa administrar mais de um agente ativo, de modo que a duração do efeito fisiológico de um agente ativo se sobreponha ao efeito fisiológico de um segundo agente ativo. Em algumas modalidades, a coadministração inclui a administração de um agente ativo dentro de 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 20; ou 24 horas de um segundo agente ativo.
[125] A formulação farmacêutica pode ser embalada para administração por qualquer meio conhecido na técnica, o que inclui, mas sem limitação, unidades de dose individuais ou unidades de múltiplas doses, por exemplo, frascos conta-gotas. As unidades de múltiplas doses podem incluir, por exemplo, cerca de 1 ml a cerca de 100 ml, cerca de 1 ml a cerca de 50 ml, cerca de 1 ml a cerca de 10 ml, cerca de 2 ml a cerca de 7 ml ou cerca de 5 ml. Uma dose individual pode ser, por exemplo, 1 a 10 gotas, 1 a 5 gotas, ou 2 a 3 gotas, em que cada gota tem cerca de 5 a cerca de 50 μl, cerca de 10 a cerca de 30 μl ou cerca de 20 μl. Dependendo da concentração do agente ativo e da afecção do paciente, as doses podem ser administradas.
MÉTODO DE SÍNTESE ESQUEMA 1: SÍNTESE DE CLX-SYN-G162B-C01
[126] Síntese de Laurato de Brimonidina (CLX- SYN-G162B-C01) com uso de clorofórmio como solvente: para uma suspensão de base livre de Brimonidina (5,0 g, 17,11 mmol) em clorofórmio (200 ml), foi adicionado ácido láurico (5,1 g, 25,66 mmol) em 3 lotes (Lote 1:2,0 g; Lote 2:2,0 g e Lote 3:1,1 g) a temperatura ambiente [Não foi observada exotermia durante a adição de ácido láurico]. A mistura de reação se tornou uma solução homogênea depois de 15 min. o RM foi agitado à temperatura ambiente durante 4 h e, em seguida, o clorofórmio foi evaporado no rotavapor a 30 a 35 °C. O resíduo obtido foi agitado em n-pentano (50 ml) por 5 min. e filtrado, lavado com n-pentano (20 ml). O sólido amarelo obtido foi seco por 1 a 2 h e registrou RMN de 1H.
[127] Resultado: o espectro de RMN de 1H confirma a formação de sal
[128] Rendimento: 7,7 g, Sólido amarelo-claro
[129] % de rendimento: 91
[130] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 0,86 (t, 3H, Ha), 1,25 (brs, 16H, Hb- Hi), 1,61 a 1,65 (m, 2H, Hj), 2,29 (t, 2H, Hk), 2,51 (brs, 3H, Hn-Ho), 3,66 (s, 4H, Hl-Hm), 7,58 (d, 1H, Hp), 7,96 (d, 1H, Hq), 8,75 (s, 1H, Hr), 8,89 (s, 1H, Hs). ESQUEMA 2: SÍNTESE DE CLX-SYN-G162B-C02
[131] Síntese de Brimonidina Eicosapentaenoato (CLX-SYN-G162B-C02) com uso de clorofórmio: para uma suspensão de base livre de Brimonidina (5,0 g) em clorofórmio (200 ml), foi adicionado EPA (5,2 g 1,0 eq.) em 3 lotes (Lote 1:2,0 g; Lote 2:2,0 g e Lote 3:1,2 g) à temperatura ambiente [Não foi observada exotermia durante a adição de EPA]. A mistura de reação mudou de suspensão para turva e novamente se tornou suspensão depois de 30 min. O RM foi agitado à temperatura ambiente, durante 16 h e, em seguida, o clorofórmio foi evaporado no rotavapor a 30 a 35 °C. O resíduo obtido foi codestilado com n-pentano para remover vestígios de clorofórmio. O semissólido amarelo obtido foi seco sob vácuo a 0,5 mm de pressão por 1 a 2 h, e registrou a RMN de 1H.
[132] Resultado: o espectro de RMN de 1H confirma a formação de sal
[133] Rendimento: 9,2 g, semissólido amarelo- claro
[134] % de rendimento: 90 DESAPARECIMENTO DE PRÓTON DE ÁCIDO CARBOXÍLICO A 10 A 12 PPM INDICA QUE O COMPOSTO É UM SAL.
[135] Ensaio por HPLC: O desenvolvimento do método está em andamento Hp Ht N Hs N Hu Ho Hm Hn N N N Hv Hi He H2 H Hd O Br Hh Hl Hc O Hq Hr Hg Hb Ha Hf Hk Hj
[136] RMN de1H (400 MHz, CDCl3): 0,95 a 0,98 (m, 3H, Ha), 1,60 a 1,72 (m, 2H, Hb), 2,05 a 2,13 (m, 4H, Hc-Hd), 2,29 (t, 2H, He), 2,81 a 2,83 (m, 8H, Hf-Hi), 5,32 (brs, 10H, Hj-Hn), 5,0 (curva ampla, Hq-Hr), 3,69 (s, 4H, Ho-Hp), 7,59 (d,1H, Hs), 7,93 (d, 1H, Ht), 8,74 (s, 1H, Hu), 8,87 (s, Hv). ESQUEMA 3: SÍNTESE DE CLX-SYN-G162B-C03
[137] Síntese de Sal de ácido linoleico de Brimonidina (CLX-SYN-G162B-C03) com uso de clorofórmio como solvente: para uma suspensão de base livre de Brimonidina (5,0 g) em clorofórmio (200 ml), foi adicionado ácido linoleico (4,8 g, 1,0 eq.) em 3 lotes (Lote 1:2,0 g; Lote 2:2,0 g e Lote 3:800 mg) à temperatura ambiente [Não foi observada exotermia durante a adição de ácido linoleico]. A mistura de reação mudou de suspensão para turva e novamente se tornou suspensão depois de 30 min. O RM foi agitado à temperatura ambiente, durante 16 h e, em seguida, o clorofórmio foi evaporado no rotavapor a 30 a 35 °C. O resíduo obtido foi codestilado com n-pentano para remover vestígios de clorofórmio. O semissólido amarelo obtido foi seco sob vácuo a 0,5 mm de pressão por 1 a 2 h, e registrou a RMN de 1H.
[138] Resultado: o espectro de RMN de 1H confirma a formação de sal
[139] Rendimento: 9,0 g, semissólido amarelo- claro
[140] Ensaio por HPLC: O desenvolvimento do método está em andamento. Hs Hr O Br Hp Hh Hf Hi H2 H
O N N N Hk Hg He Hl Hv Hm Hn N Hd Hb Ha Ht Hw Hq Hj Hc Ho N Hu
[141] RMN de 1H (400 MHz, CdCl3): 0,87 (t, 3H, Ha), 1,31 (s, 14H, Hb-Hh), 1,63 (s, 2H, Hi), 2,03 a 2,05 (m,
4H, Hj-Hk), 2,29 a 2,32 (m, 2H, Hl), 2,75 (t, 2H, Hm), 3,67 (s, 4H, Hn-Ho), 5,30 a 5,37 (m, 4H, Hp-Hq,), 7,59 (d, 1H, Ht), 7,95 (d, 1H, Hu), 8,75 (s, 1H, Hv), 8,89 (s, 1H, Hw). * UMA CURVA AMPLA EM 3,0 a 4,0 INDICA PRÓTONS DE SAL (HR-HS). DESAPARECIMENTO DE PRÓTON DE ÁCIDO CARBOXÍLICO A 10 A 12 PPM INDICA QUE O
COMPOSTO É UM SAL
[142] ESTUDO FARMACOCINÉTICO OCULAR DE DOSE ÚNICA DE FORMULAÇÃO CLX-162 EM COELHOS BRANCOS MACHOS DA NOVA ZELÂNDIA: O objetivo deste estudo foi determinar a farmacocinética ocular de CLX-162, Brimonidina R-(+)-lipoato, quando administrado a coelhos brancos da Nova Zelândia do sexo masculino por via ocular tópica. Os coelhos albinos brancos da Nova Zelândia foram administrados topicamente no cul-de-sac inferior de cada olho, com 50 μl da formulação de teste; CLX-162. As amostras de humor aquoso foram coletadas em pontos de tempo predeterminados (0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8 e 12 h, de ambos os olhos) e armazenadas a -70 °C, até a análise. A brimonidina foi quantificada em amostras aquosas de humor de coelhos brancos da Nova Zelândia, com uso de um ajuste de LC-MS/MS sensível específico para fins de método analítico. Os resultados do estudo estão resumidos na tabela abaixo. Parâmetros farmacocinéticos de brimonidina no humor aquoso de coelhos brancos da Nova Zelândia: Parâmetros CLX-162 Cmax (ng/ml) 1073 Tmax (h) 0,50 T1/2 (h) 0,82 MRTúltimo (h) 1,26
AUCúltimo (ng*H/ml) 1875 AUCinf(NG*H/ml) 1953 • Os níveis de brimonidina foram detectáveis no humor aquoso até 4 h após a dose, em ambas as formulações CLX-162.
• A brimonidina foi rapidamente absorvida com concentrações aquosas máximas do humor, que estão sendo atingidas dentro de 0,5 hora
[143] ANTIMICROBIANAS DE CLX-SYN-G162B-C02 E MALEATO DE BRIMONIDINA: Para comparar os efeitos de dose e resposta de CLX-SYN-G162B-C02 [sal de eicosapentaenoato de brimonidina], o composto da presente invenção e o maleato de brimonidina [denominado brimonidina], o exemplo comparativo no crescimento de bactérias que estão presentes na flora da pele, P. acnes, Staphylococcus aureus (S. aureus) e Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) foram cocultivados com o agente, em várias concentrações, por 72, 24 e 48 horas, respectivamente.
[144] O crescimento bacteriano foi avaliado medindo-se a absorbância a 600 nm. A duração do período de cultivo foi determinada com base na velocidade de crescimento das bactérias. Ambos, CLX-SYN-G162B-C02 e brimonidina, foram testados em concentrações de duas diluições em série, de 0,24 a 500 μg ml−1.
[145] As concentrações mais elevadas de ambos os componentes não foram avaliadas devido ao fato de que se precipitaram durante a incubação e interferiram na medição da densidade óptica a 600 nm (OD600).
[146] A concentração inibitória mínima (CIM), a menor concentração de CLX-SYN-G162B-C02, demonstrou prevenir mais o crescimento bacteriano do que a brimonidina, enquanto a brimonidina não tem MIC. Isto sugere que o composto da invenção atual, CLX-SYN-G162B-C02, tem a atividade antimicrobiana muito mais forte do que a brimonidina.
[147] A concentração eficaz de máxima metade de CLX-SYN-G162B-C02, no crescimento de P. acnes, foi a menor entre as bactérias testadas, sugerindo que P. acnes é mais sensível do que S. aureus e S. epidermidis.
[148] Conclusão:
[149] Os resultados dos dois estudos acima demonstraram claramente que os compostos da presente invenção têm efeitos terapêuticos surpreendentes.
[150] O resultado do estudo farmacocinético ocular de dose única mostra: • Brimonidina R-(+)-lipoato, composto da presente invenção, tem melhor perfil de AUC e a concentração terapêutica do fármaco é entregue à área-alvo, o humor aquoso, dentro de 0,5 hora da administração ocular. Resultado do estudo antimicrobiano na pele mostra: • CLX-SYN-G162B-C02, composto da presente invenção, mostra uma atividade antimicrobiana mais forte, em comparação com a Brimonidina.
EQUIVALENTES
[143] A presente revelação fornece, entre outras coisas, composições e métodos para tratar distúrbios oculares e doenças de pele e suas complicações. Embora as modalidades específicas da revelação tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo, e não restritivo. Muitas variações dos sistemas e métodos, no presente documento, tornar-se-ão evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica, após a revisão deste relatório descritivo. O escopo completo dos sistemas e métodos reivindicados deve ser determinado a título de referência às reivindicações, em conjunto com o seu escopo completo de equivalentes, e ao relatório descritivo, em conjunto com tais variações.
INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA
[144] Todas as publicações e patentes mencionadas no presente documento, o que inclui os itens listados acima, são incorporadas a título de referência, em sua totalidade, como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada a título de referência. Em caso de conflito, caberá ao presente pedido, que inclui quaisquer definições contidas no presente documento, controlar.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO, caracterizado por ter a fórmula I: e hidratos, solvatos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis em que RH representa independentemente , , , , , , ácido caprílico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2- oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-
aminossalicílico, ácido adípico, ácido aspártico, canfórico, ácido cânfora-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido cinâmico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, ácido galactárico, ácido gluco-heptônico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido malônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido sebácico, ácido tiociânico, ácido undecilênico, ácidos graxos ômega 3, ácido alfalinoleico, ácido alfalinolênico, ácidos graxos ômega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caprílico, ácido alfalipoico, ácido r- lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, fosfolipídios, fosfatidilcolina, ácido elaídico, ácido linoleico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, retinal, isotretinoína, curcumina, tretinoína, α-caroteno β-caroteno retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-desidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25- di-hidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, di- hidroergocalciferol d4, alfacalcidol, di-hidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (k1), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acifurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido di-hidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina,
cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina ou ácido desidroascórbico ou 1-docosanol.
2. COMPOSTO, caracterizado por ter a fórmula II: e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis em que RH é conforme definido na reivindicação 1.
3. COMPOSTO, caracterizado por ter a fórmula III: e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis em que RH é conforme definido na reivindicação 1.
4. COMPOSTO, caracterizado por ter a fórmula IV: e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis em que RH é conforme definido na reivindicação 1.
5. COMPOSTO, caracterizado por ter a fórmula V: e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis em que RH é conforme definido na reivindicação 1.
6. COMPOSTO, caracterizado por ter a fórmula VI: e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e seus estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis em que RH é conforme definido na reivindicação 1.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser para administração oral, solução oral, dérmica, pomada dérmica, creme, loções, suspensão, géis, ocular, injeção, gota ocular tópica, aspersão, administração subdérmica ou administração transdérmica.
9. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças de pele.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser para administração oral, solução oral, dérmica, pomada dérmica, creme, loções, suspensão, géis, ocular, injeção, gota ocular tópica, aspersão, administração subdérmica ou administração transdérmica.
12. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças de pele.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 3, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser para administração oral, solução oral, dérmica, pomada dérmica, creme, loções, suspensão, géis, ocular, injeção, gota ocular tópica, aspersão, administração subdérmica ou administração transdérmica.
15. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 14, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças de pele.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 4, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser para administração oral, solução oral, dérmica, pomada dérmica, creme, loções, suspensão, géis, ocular, injeção, gota ocular tópica, aspersão, administração subdérmica ou administração transdérmica.
18. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 17, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças de pele.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 5, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser para administração oral, solução oral, dérmica, pomada dérmica, creme, loções, suspensão, géis, ocular, injeção, gota ocular tópica, aspersão, administração subdérmica ou administração transdérmica.
21. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças de pele.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser para administração oral, solução oral, dérmica, pomada dérmica, creme, loções, suspensão, géis, ocular, injeção, gota ocular tópica, aspersão, administração subdérmica ou administração transdérmica.
24. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 24, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças de pele.
25. COMPOSTO, caracterizado por ser da estrutura:
O N+ O-
N
N
OH
OH
O
O
.
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