CN111315369A - 用于治疗眼部病症和皮肤疾病的化合物、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了式I的化合物或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，其对于治疗眼部病症、皮肤疾病和/或与其相关的并发症是有用的。还公开了一种药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种式I的化合物、和药学上可接受的赋形剂。还公开了在有需要的受试者中通过给予至少一种式I的化合物或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药来治疗眼部病症、皮肤疾病和/或其并发症的方法。

Description

用于治疗眼部病症和皮肤疾病的化合物、组合物和方法
优先权
本申请要求于2017年11月17日提交的印度临时申请No.IN201741041231和于2018年8月29日提交的印度临时申请No.IN201841032406的权益，其内容通过参考以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗眼部病症、皮肤疾病和与其相关的并发症的新型化合物、以及包含此类化合物的药物组合物。本公开还涉及在有需要的受试者中治疗眼部病症和皮肤疾病或其并发症的方法。
背景技术
与年龄相关的眼部疾病在许多情况下不是突发的而是倾向于随着人年龄增长而缓慢地发展。在许多与年龄相关的眼部疾病中，存在四种主要疾病，所述疾病是公认的，并且如果进行全面的眼科检查则可以检测到并且治疗所述疾病。如果不进行治疗，预计这四种与年龄相关的眼部疾病即黄斑变性、白内障、青光眼和糖尿病视网膜病变会急剧发展并且可以造成严重的视力丧失(vision loss)和失明(blindness)。患眼部疾病风险最大的人群没有意识到使他们易感的因素。
导致失明的眼部疾病几乎完全是衰老的作用。随着世界各地老年人口的比例增加，与年龄相关的眼部疾病的患病率和影响也在增加。失明和低视力的主要原因主要为与年龄相关的眼部疾病例如与年龄相关的黄斑变性、白内障、糖尿病视网膜病变和青光眼。与年龄相关的白内障将在全世界范围内在失明的原因中占有甚至更大的百分比，并且青光眼和与年龄相关的黄斑变性将成为公共健康问题。
最常见的眼部问题包括屈光不正、白内障-浑浊的晶状体、包括青光眼的视神经病症、视网膜病症-与在眼睛后部的神经层有关的问题、黄斑变性-破坏锐利的中心视力(central vision)的疾病、糖尿病眼部问题和结膜炎-一种也称为红眼病的感染。
老花眼为调节能力的渐进性丧失，导致聚焦于位于不同距离的物体的视觉能力的丧失。人体中的调节通过睫状肌和虹膜括约肌收缩、会聚以及晶状体的形状和位置的变化来进行。后一种行为是被动的，意味着晶状体变化依赖于睫状肌和虹膜收缩。另外，在正常的双眼并用的患者中，当调节的中心处于活动状态时，刺激睫状肌收缩并且发生瞳孔缩小和会聚。
造血干细胞移植(SCT)为用于各种恶性和非恶性血液疾病的已建立的且潜在地有疗效的治疗模式。遗憾的是，用异基因-SCT(allo-SCT)来治疗的患者经常发生移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)，这是一种潜在地威胁生命的多器官全身性疾病，具有很高的发病率和死亡率。眼部GVHD(oGVHD)影响40％-60％的用异基因-SCT治疗的患者。虽然oGVHD可能是GVHD的唯一表现，但是其更经常与其它全身表现一起出现，并且50％-90％的患有全身性GVHD的患者也患有oGVHD。
通常，oGVHD涉及眼睛的前端，包括眼睑、泪腺、结膜和角膜。临床上，该病况主要表现为干眼症(DED)，伴有干燥性角膜结膜炎(KCS)，并且与在其它免疫介导的眼表炎性疾病中看到的临床表现相似。将DED定义为“由于泪液不足或过度蒸发导致的泪液膜的病症，其造成对睑间眼表的损伤并且伴有眼部不适的症状”。虽然DED可以在没有角膜炎的情况下发生，但是术语DED和KCS经常可互换使用。患有DED的患者通常经历例如发红、畏光、异物感、过度流泪、分泌物(discharge)、视物模糊和疼痛等症状。眼表疾患(ocular surfaceaffliction)在许多情况下是不可逆的，并且患者经常经历生活质量的显著降低。
干燥性角膜结膜炎，更经常称为干眼症，是极为常见并且经常未被意识到的疾病。干燥性角膜结膜炎为眼科学中的病况，所述病况在轻微的严重程度下将影响大多数人群一次或多次。由于具有多种多样的表现和症状，干燥性角膜结膜炎经常使眼科医师和患者感到沮丧。由于多因素且难以捉摸的病因，治疗干眼症经常是有挑战性的。治疗眼表病症在临床上也是重要的，尤其在视敏度(visual acuity)方面。因此，干眼学(Xero-dacryology)正在成为眼科学的一个非常重要的分支。最近的研究深入地了解了干眼症的炎性病因。治疗干眼症的常规和主要的方法为提供润滑滴眼剂或泪液替代品。然而，较新的治疗方法为针对干眼症的根本原因而不是常规的症状缓解。
在世界各地，白内障仍然是视觉障碍(visual impairment)的主要原因。尽管事实是发展中国家报告了世界上90％的白内障，但是其社会影响、身体影响和经济影响在发达国家仍然很大。白内障为老年人视觉障碍的常见原因，患者经常会在早期注意到，并且手术在恢复视力方面经常是有效的。然而，白内障手术在亚洲、欧洲和其它西方国家仍然是主要的医疗保健费用。欧洲人口的逐步老龄化与白内障的发病率和患病率的增加有关。因此，需要回顾可改变的白内障风险因素并且评价影响白内障手术的总费用的方面。白内障为与年龄、女性性别、遗传易感性(genetic predisposition)、吸烟、糖尿病、药物摄入和对UVB辐射的环境暴露相关的多因素疾病。
酒渣鼻是主要影响中央面部的常见的慢性复发性炎性皮肤病症，女性比男性受影响更大。尚未完全了解其病理生理学，但是已经确定了免疫系统的失调以及神经系统和血管系统的变化。症状最初是短暂的。随后是由于反复血管舒张导致的持续红斑，然后是毛细血管扩张以及丘疹、脓疱、淋巴水肿和纤维化形式的皮肤炎症。酒渣鼻可以严重地影响患者的生活质量。这应当提示临床医师及早诊断并且开始治疗。
酒渣鼻会是治疗起来有挑战性的病况。针对酒渣鼻的类型的量身定制的疗法是管理的重要部分。
管理急性病理(acute pathology)经常依赖于解决疾病的基础病理和症状。目前，本领域需要新的组合物以治疗眼部病症、皮肤疾病及其相关并发症，或者延迟眼部病症、皮肤疾病及其相关并发症进展的发作。
发明内容
本公开提供化合物、包含这些化合物的组合物、和使用这些化合物来治疗眼部病症和皮肤疾病以及与其相关的并发症的方法。
在一方面，本公开提供式I的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，
Figure BDA0002475460770000041
其中，X+表示
Figure BDA0002475460770000042
Figure BDA0002475460770000051
Figure BDA0002475460770000061
Figure BDA0002475460770000071
Figure BDA0002475460770000081
本公开的式I的化合物对于治疗眼部病症、皮肤疾病和与其相关的并发症是有用的。可以由本公开的式I的化合物治疗的眼部病症包括黄斑变性、白内障、眼部移植物抗宿主病(oGVHD)、青光眼、糖尿病视网膜病变、干眼症、视神经炎、色素性视网膜炎和老花眼。可以由本公开的式I的化合物治疗的皮肤疾病包括酒渣鼻、潮红、痤疮、银屑病和炎性皮肤病症。
在实施方案中，式I的化合物具有式Ia的结构，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，
Figure BDA0002475460770000091
其中X+如以上对式I的化合物所定义。
在另一实施方案中，式I的化合物具有式Ib的结构，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，
Figure BDA0002475460770000092
其中X+如以上对式I的化合物所定义。
在示例性实施方案中，式I的化合物可以具有以下结构中的一种：
Figure BDA0002475460770000093
Figure BDA0002475460770000101
Figure BDA0002475460770000111
Figure BDA0002475460770000121
Figure BDA0002475460770000131
本公开的另一方面涉及用于治疗眼部病症、皮肤疾病或其并发症的药物组合物，所述组合物包含至少一种选自式I、式Ia和式Ib的化合物中的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，将药物组合物配制为用于对受试者口服给药、经鼻给药、眼部给药、局部给药、软膏剂给药、乳膏剂给药、糊剂给药、喷雾剂给药、直肠给药、阴道给药、气雾剂给药或肠胃外给药。在某些优选的实施方案中，药物组合物为局部眼用制剂。在某些优选的实施方案中，药物组合物为滴眼制剂、凝胶剂、粘度赋予剂(viscosityimparting agent)、软膏剂、水性混悬剂和眼内眼用制剂。在另一些优选的实施方案中，药物组合物为皮肤用制剂(dermal formulation)、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、喷雾剂、水性溶液剂、贴剂、糊剂、泡沫剂(foams)、洗剂、搽剂和透皮制剂。在某些优选的实施方案中，药物组合物为皮肤用制剂。
本公开的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗眼部病症或其并发症的方法，所述方法包括对受试者给予治疗有效量的本文中公开的式I的化合物或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药。在实施方案中，可以通过本文中公开的方法来治疗的眼部病症可以包括黄斑变性、白内障、眼部移植物抗宿主病(oGVHD)、青光眼、眼部发红、高眼压症、眼部刺激、糖尿病视网膜病变、干眼症、视神经炎、过敏性结膜炎、充血、后囊浑浊(posterior capsule opacification)、角膜水肿视敏度(corneal edema visual acuity)、孔源性黄斑脱离性视网膜脱离(rhegmatogenousmacula-off retinal detachment)、色素性视网膜炎和老花眼。
本公开的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗皮肤疾病或其并发症的方法，所述方法包括对受试者给予治疗有效量的本文中公开的式I的化合物或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药。在实施方案中，可以通过本文中公开的方法来治疗的皮肤疾病可以包括酒渣鼻、手足综合征、玫瑰痤疮(acne rosacea)、毛细血管畸形、毛细血管扩张、潮红、痤疮、红斑性酒渣鼻(erythemarosacea)、慢性持续性血管性面部红斑(chronic persistent vascular facialerythema)、银屑病和任何炎性皮肤病症。
从以下优选实施方案的详细描述连同其中相同的数字表示相同的组件的附图，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更显而易见。
附图说明
图1示出化合物CLX-G162-C01的1H NMR光谱。
图2示出化合物CLX-G162-C01的1H NMR光谱的局部放大。
图3示出化合物CLX-G162-C01的1H NMR光谱的局部放大。
图4示出化合物CLX-G162-C02的1H NMR光谱及其局部放大。
图5示出化合物CLX-G162-C02的1H NMR光谱及其局部放大。
图6示出化合物CLX-G162-C02的1H NMR光谱及其局部放大。
图7示出化合物CLX-G162-C03的1H NMR光谱。
图8示出化合物CLX-G162-C03的1H NMR光谱的局部放大。
图9示出化合物CLX-G162-C03的1H NMR光谱的局部放大。
具体实施方式
以下为在附图中描绘的本公开的实施方案的详细描述。实施方案如此详细从而清楚地传达本公开。然而，所提供的细节的量不旨在限制实施方案的预期变化；相反，意图在于覆盖落在如由所附权利要求限定的本公开的精神和范围内的所有修改、等同物和替代物。
所附权利要求中的每一项限定单独的发明，出于侵权目的，认为其包括权利要求中指定的各种要素或限制的等同物。取决于上下文，以下所有对“发明”的引用在一些情况下可以仅指某些特定的实施方案。在其它情况下，将认识到对“发明”的引用将指一项或多项但不一定是所有权利要求中所述的主题。
如在本文中的说明书中和贯穿所附权利要求中所使用的，除非上下文另外明确指出，“一种/个(a)”、“一种/个(an)”和“该(the)”的含义包括复数形式。另外，如在本文中的说明书中所使用的，除非上下文另外明确指出，“在...中(in)”的含义包括“在...中(in)”和“在...上(on)”。
除非在本文中另有说明或者上下文明显矛盾，本文中描述的所有方法可以以任何适当的顺序来进行。对于本文中的某些实施方案提供的任何和所有实例或者示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明并且不对以其它方式请求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的语言均不应当解释为表示对于本发明的实施必不可少的任何未请求保护的要素。
以下示出如本文中所使用的各种术语。在以下未对权利要求中使用的术语进行定义的情况下，应当给予如在提交时印刷出版物和公布的专利中所反映的相关领域的技术人员给予该术语的最宽泛的定义。
如本文中所使用的，以下术语和短语应当具有以下阐明的含义。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
如贯穿本公开在本文中所使用的术语“异构体”在其含义中涵盖具有相同的分子式但是在性质或其原子的键合顺序或者其原子在空间中的排列方面不同的化合物。
如贯穿本公开在本文中所使用的术语“立体异构体”在其含义中涵盖在其原子在空间中的排列方面不同的异构体。
如贯穿本公开在本文中所使用的术语“非对映异构体”在其含义中涵盖不是对映异构体的在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体。
如贯穿本公开在本文中所使用的术语“对映异构体”在其含义中涵盖为彼此的不可重叠的镜像的具有一个或多个非对称中心的立体异构体。当化合物具有一个非对称中心时，例如，如果碳原子与4个不同的基团键合，则一对对映异构体是可能的。对映异构体可以由其一个或多个非对称中心的绝对构型来表征，并且由Cahn、lngold和Prelog(CIP)的R-和S-排序规则或者由分子使偏振光的平面旋转的方式来描述，并且命名为右旋或左旋(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
如本文中所使用的，术语“代谢病症(metabolic condition)”是指先天性代谢缺陷(或遗传性代谢病症)，它是由一种或多种代谢途径中的缺陷导致的遗传紊乱(geneticdisorder)；具体地，酶的功能受到影响并且其为功能不全或功能完全缺失。
如本文中所使用的术语“多晶型物”是本领域公知的，并且意指给定化合物的一种晶体结构。
如本文中所使用的短语“肠胃外给药”和“从肠胃外给药”意指例如注射等除了肠内给药和局部给药以外的给药方式，并且包括静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注，而没有限制。
要由主题方法治疗的“患者”、“受试者”或“受体”可以意指人或非人的动物，例如灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物。
短语“药学上可接受的”是本领域公知的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其它材料和/或剂型，它们在合理的医疗判断范围内适合于与哺乳动物、人类和动物的组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、或者其它问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。
短语“药学上可接受的赋形剂”是本领域公知的并且包括例如参与从身体的一个器官或部分携带或输送任何主题组合物至身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须在与主题组合物的其它成分相容的意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是无热原的。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状的黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒的相容物质。
术语“前药”意在涵盖在生理条件下被转化成本发明的治疗活性剂的化合物。用于制造前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示期望的分子的所选择的部分。在其它实施方案中，借助受体动物的酶活性来使前药转化。
术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公知的并且包括对受体给予一种或多种主题组合物。如果在不希望的病况(例如，受体动物的疾病状态或其它不希望的状态)的临床表现之前给药，则该治疗是预防性的，即，它保护受体免于发展不希望的病况，而如果在不希望的病况表现之后给药，则该治疗是治疗性的(即，意在减少、改善或稳定现有的不希望的病况或其副作用)。
如本文中所使用的术语“预测”是指评估相关疾病的患者在未来指定的时间窗口(预测窗口)内遭受异常或并发症和/或末端血小板聚集(terminal plateletaggregation)或衰竭和/或死亡(death)(即死亡(mortality))的概率。死亡可以由中枢神经系统或并发症引起。预测窗口是一个区间，在所述区间内，受试者将根据所预测的概率发生一种或多种所述并发症。在通过本发明的方法进行分析时，预测窗口可以为受试者的全部剩余寿命。
术语“治疗(treating)”是本领域公知的，并且包括预防疾病、病症或病况在可能有出现疾病、病症和/或病况的倾向但是尚未诊断为患有所述疾病、病症和/或病况的动物中发生；抑制疾病、病症或病况，例如，阻碍其进展；和缓解疾病、病症或病况，例如，引起疾病、病症和/或病况的消退。即使基础的病理生理未受到影响，治疗疾病或病况包括改善特定的疾病或病况的至少一种症状，例如治疗眼睑的病症，干眼症，oGVHD，色素性视网膜炎，泪腺系统和眼眶，结膜的病症，巩膜、角膜、虹膜和睫状体的病症，晶状体的病症，脉络膜和视网膜的病症，青光眼，玻璃体和眼球体(globe)的病症，视神经和视通路的病症，视力障碍和失明，老花眼，和皮肤疾病例如酒渣鼻、潮红、痤疮、银屑病和任何炎性皮肤病症，以及其它相关疾病，或者本领域公知的任何其它医学病况，并且治疗疾病或病况包括组合物的给药，相对于不接受所述组合物的受试者，所述组合物在受试者中降低医学病况的症状的频率或者延迟其发作。
短语“治疗有效量”是本领域公知的术语。在某些实施方案中，该术语是指本文中公开的溶剂化物或水合物或组合物的以可应用于任何医学治疗的合理的获益/风险比产生某种期望效果的量。在某些实施方案中，该术语是指对于消除或减少医学症状一段时间必要的或充分的量。有效量可以取决于例如正在治疗的疾病或病况、给予的特定的靶向构建体、受试者的体格大小或者疾病或病况的严重程度等因素而变化。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
如本文中所使用的，术语“眼用组合物(ophthalmic composition)”是指旨在用于眼睛或者其相关组织或周围组织如，例如，眼睑或角膜上的组合物。该术语还包括旨在有疗效地治疗眼睛自身或眼睛周围的组织的病况的组合物。眼用组合物可以局部应用或者通过如相关领域的技术人员已知或理解的其它技术例如注射至眼部来应用。合适的对眼睛局部给药的实例包括以滴眼剂的形式和通过喷雾制剂给药。另一种合适的局部给药途径为结膜下注射。还可以从眼周或眼眶后向眼睛提供组合物。
在某些实施方案中，作为预防性或治疗性治疗的一部分，将本文中所述的药物组合物以所述组合物将以治疗有效量递送至患者的方式配制。要给予至患者的组合物的期望的量将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的水合物或溶剂化物和组合物的递送速率。应当注意，剂量值也可以随着要缓解的病况的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和给药或指导组合物的给药的人员的专业判断，随时间调整具体给药方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
此外，可以调整任何特定的溶剂化物或水合物或组合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。此类治疗参数包括制剂应用的临床用途，例如，所治疗的部位，患者的类型，例如，人类或非人类、成年人或儿童，以及疾病或病况的性质。
在某些实施方案中，本文中提供的式I的化合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其它包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和时间从0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
当用于药物组合物或其它材料中时，术语“缓释”是本领域公知的。例如，与其中一次性使物质的全部量可生物利用的注射剂(bolus)型给药相反，随时间释放物质的主题组合物可以显示缓释特征。例如，在特定的实施方案中，在与包括血液、脊髓液、粘液分泌物或淋巴液等的体液接触时，一种或多种药学上可接受的赋形剂可以在持续或延长的时间(与从注射剂的释放相比)内伴随着任何包含在其中的材料例如治疗性的和/或生物学活性的溶剂化物或水合物和/或组合物的释放而经历逐步或延迟的降解(例如，通过水解)。该释放可以导致治疗有效量的本文中公开的任何治疗剂的延长的递送。
短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是本领域公知的，并且包括在远离正在治疗的疾病的部位给予主题组合物、治疗材料或其它材料。除了例如通过皮下给药直接给药至中枢神经系统中之外，给予用于正在治疗的疾病的药剂，即使药剂随后全身性分布，也可以称作“局域(local)”或“局部(topical)”或“区域(regional)”给药，以使其进入患者的系统并且因此进行代谢和其它类似的过程。
本公开还构思了本文中公开的化合物的前药以及所述前药的药学上可接受的水合物或溶剂化物。
在一方面，提供具有式I的结构的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，
Figure BDA0002475460770000201
其中，X+表示
Figure BDA0002475460770000211
Figure BDA0002475460770000221
Figure BDA0002475460770000231
Figure BDA0002475460770000241
本公开的式I的化合物对于治疗眼部病症、皮肤疾病和与其相关的并发症是有用的。可以由本公开的式I的化合物治疗的眼部病症包括黄斑变性、白内障、眼部移植物抗宿主病(oGVHD)、眼部发红、眼部刺激、青光眼、糖尿病视网膜病变、干眼症、视神经炎、色素性视网膜炎和老花眼。可以由本公开的式I的化合物治疗的皮肤疾病包括酒渣鼻、潮红、痤疮、银屑病和任何炎性皮肤病症。
在实施方案中，式I的化合物具有式Ia的结构，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，
Figure BDA0002475460770000251
其中X+如以上对式I的化合物所定义。
在另一实施方案中，式I的化合物具有式Ib的结构，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，
Figure BDA0002475460770000252
其中X+如以上对式I的化合物所定义。
本公开的另一方面涉及用于治疗眼部病症、皮肤疾病或其并发症的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自式I、式Ia和式Ib的化合物中的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，将药物组合物配制为对受试者口服给药、皮肤给药、经鼻给药、眼部给药、局部给药、直肠给药、阴道给药、气雾剂给药或肠胃外给药。在某些优选的实施方案中，药物组合物为局部眼用制剂或皮肤用制剂。在某些优选的实施方案中，药物组合物为滴眼制剂、凝胶剂、粘度赋予剂、软膏剂、水性混悬剂、眼内眼用制剂、皮肤用制剂、凝胶剂、乳膏剂、糊剂、软膏剂、喷雾剂、水性溶液剂、贴剂、泡沫剂、洗剂、搽剂和透皮制剂。
本公开的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗眼部病症或其并发症的方法，所述方法包括对受试者给予治疗有效量的本文中公开的式I的化合物或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药。在实施方案中，可以通过本文中公开的方法来治疗的眼部病症可以包括黄斑变性、白内障、眼部移植物抗宿主病(oGVHD)、眼部发红、眼部刺激、青光眼、糖尿病视网膜病变、干眼症、视神经炎、色素性视网膜炎和老花眼。在实施方案中，可以将式I的化合物与药学上可接受的赋形剂组合给予至所述受试者。在实施方案中，可以给予至所述受试者的式I的化合物的治疗有效量的范围可以为0.0001mg至1000mg。在实施方案中，可以将式I的化合物局部地给药至需要治疗眼部病症或与其相关的并发症的受试者的至少一只眼睛。
在实施方案中，可以通过本文中公开的方法来治疗的眼部病症可以包括黄斑变性、眼部移植物抗宿主病(oGVHD)、白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、眼部发红、眼部刺激、干眼症、视神经炎、色素性视网膜炎和老花眼。
本公开的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗皮肤疾病或其并发症的方法，所述方法包括对受试者给予治疗有效量的本文中公开的式I的化合物或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药。在实施方案中，可以通过本文中公开的方法来治疗的皮肤疾病可以包括酒渣鼻、潮红、痤疮、银屑病和任何炎性皮肤病症。在实施方案中，可以将式I的化合物与药学上可接受的赋形剂组合给予至所述受试者。在实施方案中，可以给予至所述受试者的式I的化合物的治疗有效量的范围可以为0.0001mg至1000mg。在实施方案中，可以将式I的化合物作为皮肤用制剂对需要治疗皮肤疾病或与其相关的并发症的受试者局部给药。
在实施方案中，可以通过本文中公开的方法来治疗的皮肤疾病可以包括酒渣鼻、潮红、痤疮、银屑病和任何炎性皮肤病症。
本公开的化合物可以为酸部分α硫辛酸和表示为X+的碱组分的水合物或溶剂化物的形式，其中，在药学上可接受的盐中，酸组分为部分离子化的形式并且表示为X+的碱组分是质子化的。然而，在一些情况下，例如取决于环境的pH，化合物可以为X+和α硫辛酸的混合物的形式。
在某些实施方案中，本公开的化合物可以为酸部分R-(+)-硫辛酸和表示为X+的碱组分的水合物或溶剂化物的形式，其中，在药学上可接受的盐中，酸组分为部分离子化的形式并且表示为X+的碱组分是质子化的。然而，在一些情况下，例如取决于环境的pH，化合物可以为X+和R-(+)-硫辛酸的混合物的形式。
在许多实施方案中，作为预防性或治疗性治疗的一部分，本文中所述的药物组合物包括要以足以将治疗有效量的式I的化合物递送至患者的量来递送的所公开的化合物。式I的化合物或其药学上可接受的水合物或溶剂化物的期望浓度将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及主题组合物中的水合物或溶剂化物和组合物的递送速率。应注意的是，剂量值也可以随着要缓解的病况的严重程度而变化。应当进一步理解的是，对于任何特定的受试者，可能需要根据个体需要和给药或指导组合物的给药的人的专业判断，随时间调整具体的给药方案。通常，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
此外，可以调整任何特定的式I的化合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。此类治疗参数可以包括制剂应用的临床用途，例如，所治疗的部位，患者的类型，例如，人类或非人类、成年人或儿童，以及疾病或病况的性质，但是不限于此。
可以通过在动物例如大鼠中的常规筛选、通过使用适宜的分析来筛选所讨论材料的浓度和/或量的范围，容易地鉴定任何式I的化合物的浓度和/或量。已知的方法也可用于分析水合物或溶剂化物或组合物的局部组织浓度、扩散速率以及在给予本文中公开的治疗制剂之前和之后的局部血流量。一种这样的方法是微量透析，如由T.E.Robinson等人，1991年，神经科学中的微量透析(microdialysis in the neurosciences)，Techniques，第7卷，第1章中综述的。简而言之，由Robinson综述的方法可以如下应用。将微量透析环原位地置于实验动物中。经过该环泵送透析液。当临近该环注射例如本文中公开的那些的式I的化合物时，释放的药物与其局部组织浓度成比例地被收集在透析物中。由此，可以使用已知浓度的水合物或溶剂化物或组合物，用合适的校正方法确定水合物或溶剂化物或组合物扩散的进程。
在某些实施方案中，本文中提供的式I的化合物的剂量可以通过参考组合物或其它包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和时间从0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积。
通常，在进行本公开中详述的方法时，式I的化合物的有效剂量以单剂量或分开的剂量在约0.00001mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内，例如以单剂量或分开的剂量从0.00001mg/kg/天至约50mg/kg/天。式I的化合物可以以例如如下的剂量来给药：少于0.0002mg/kg/天、0.0005mg/kg/天、1.0mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天、或40mg/kg/天。式I的化合物还可以以例如如下的剂量对人类患者给药：每天0.001mg与1000mg之间、5mg与80mg之间、或少于1.0mg、9.0mg、12.0mg、20.0mg、50.0mg、75.0mg、100mg、300mg、400mg、500mg、800mg、1000mg、2000mg、5000mg。在某些实施方案中，本文中的组合物以少于达到相同的治疗效果所需的式I的化合物的95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％的量给药。
如本文中所述的式I的化合物的治疗有效量是指式I的化合物的足以引起期望的生物学反应的量。有效量可以充分地阻止、治疗、缓解、改善、停止、限制、减缓或逆转进展，或者降低由眼内压、视神经并发症、青光眼、眼晶状体并发症、白内障、晶状体增厚和眼睛的屈光率问题导致的并发症的严重程度。因而，这些方法视情况包括医学治疗性(急性)给药和/或预防性(预防)给药二者。当然，给予的组合物的量和时机将取决于正在治疗的受试者、疾患的严重程度、给药的方式和处方医师的判断。因此，由于患者与患者之间的可变性，以上给出的剂量是一个指导原则，并且医师可以滴定药物的剂量以获得医师认为适合于患者的治疗。在考虑期望的治疗程度时，医师必须权衡多种因素，例如患者的年龄、预先存在的疾病的存在以及其它疾病的存在。在示例性实施方案中，式I的化合物的治疗有效量的范围可以为0.0001mg至1000mg。
如本文中所述的式I的化合物的治疗有效量是指式I的化合物的足以引起期望的生物学反应的量。有效量可以充分地阻止、治疗、缓解、改善、停止、限制、减缓或逆转进展，或者降低由慢性炎性病症、酒渣鼻、潮红、持续性面部红斑(persistent facialerythema)、毛细血管扩张、丘疹、脓疱、水肿、和/或赘疣变化(phymatous change)导致的并发症的严重程度。同样地，这些方法视情况包括医学治疗性(急性)给药和/或预防性(预防)给药二者。当然，给予的组合物的量和时机将取决于正在治疗的受试者、疾患的严重程度、给药的方式和处方医师的判断。因此，由于患者与患者之间的可变性，以上给出的剂量是一个指导原则，并且医师可以滴定药物的剂量以获得医师认为适合于患者的治疗。在考虑期望的治疗程度时，医师必须权衡多种因素，例如患者的年龄、预先存在的疾病的存在以及其它疾病的存在。在示例性实施方案中，式I的化合物的治疗有效量的范围可以为0.0001mg至1000mg。
本文中公开的组合物可以通过多种常规给药途径给予至需要治疗的受试者，所述常规给药途径包括口服，经皮肤，经眼部，局部，肠胃外例如静脉内、皮下或髓内，但是不限于此。此外，可以将组合物经鼻内、作为直肠栓剂或使用“快速(flash)”制剂即在无需使用水的情况下使药物在口腔中溶解来给药。另外，组合物可以通过控制释放剂型、位点特异性药物递送、经皮药物递送、贴剂(主动型/被动型)介导的药物递送、通过立体定向注射、或在纳米颗粒中给予至需要治疗的受试者。
组合物可以以单剂量或多剂量单独给药或与药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂(本文中统称为赋形剂)组合给药。合适的药物载体、溶媒和稀释剂包括惰性的固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。随后将通过将化合物与药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂组合而形成的药物组合物以多种剂型例如片剂、软膏剂、局部眼用滴眼剂、皮肤用制剂例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂、散剂、锭剂、糖浆剂和注射液等容易地给药。如果需要，这些药物组合物可以包含额外的成分，例如矫味剂、粘合剂和赋形剂等。因此，为了口服给药的目的，含有例如L-精氨酸、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙等各种赋形剂的片剂可以与例如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐等各种崩解剂以及例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶等粘合剂一起使用。此外，例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉等润滑剂经常用于压片目的。相似类型的固体组合物还可以用作软质的和硬质的填充的明胶胶囊中的填充剂。用于此的适合的材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)和高分子量聚乙二醇，但是不限于此。当水性混悬剂或酏剂期望用于口服给药时，可以将必要活性成分与各种甜味剂或矫味剂、色素或染料和，如有需要，乳化剂或助悬剂，以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合一起组合。如制药领域所公知的，还可以将式I的化合物配制为包括各种赋形剂的肠溶包衣制剂。
对于肠胃外给药，可以使用(例如)芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或无菌水溶液来制备溶液(组合物)。如必要，可以将此类溶液适当地缓冲，并且首先使液体稀释剂与足量的生理盐水或葡萄糖等渗。这些特定的水溶液特别地适用于静脉内、肌内、皮下和腹腔给药。在这一点上，所使用的无菌含水介质均是通过本领域技术人员所公知的标准技术可容易地获得的。
制剂，例如片剂，可以含有例如1mg、5mg、10至100mg、50至250mg、150至500mg、或350至800mg，例如10mg、50mg、100mg、300mg、500mg、700mg、800mg的本文中公开的式I的化合物，例如，式I的化合物或者式I的化合物的药学上可接受的水合物或溶剂化物。
通常，如本文中所述的组合物可以口服或肠胃外(例如，静脉内、肌内、经皮肤、局部滴眼、皮下或髓内)给药。例如，在患者患有妨碍口服给药的胃肠道失调的情况下，或如主治医师所确定的当药物最好给药至组织或器官的表面时，也可以指示局部给药。例如，当期望在靶组织或器官处具有高剂量时，也可以指示局部给药。对于口腔含化给药，活性组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
给药剂量将取决于疾病的特性；涉及的受体类型，包括其年龄、健康状况和体重；同时进行的治疗的种类，如果有的话；治疗的频率和治疗比率，但是不限于此。示例性地，所给予的活性成分的剂量水平为：经眼部，0.00001至约100mg/kg受体体重；经皮肤，0.00001至约1000mg/kg受体体重；静脉内，0.00001至约200mg/kg受体体重；肌内，0.0001至约500mg/kg受体体重；口服，5至约1000mg/kg受体体重；鼻内滴注，5至约1000mg/kg受体体重；和气雾剂，5至约1000mg/kg受体体重。
以浓度表示时，对于皮肤(cutis)附近、鼻内、咽喉、皮肤(dermal)、支气管、阴道内、直肠或经眼部的局部使用，活性成分可以在本发明的组合物中以组合物的约0.00001％至约50％w/w的浓度存在；优选以组合物的约1％至约20％w/w存在；并且对于肠胃外使用，以组合物的约0.00005％至约50％w/v的浓度并且优选以组合物的约5％至约20％w/v的浓度存在。
本发明的组合物优选地以含有合适量的活性成分的单位剂型例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、无菌非肠胃外溶液剂、混悬剂、和口服溶液剂或混悬剂等呈现用于对人和动物的给药。对于口服给药，可以制备固体或流体单位剂型。
如以上讨论的，片芯可以含有一种或多种亲水性聚合物。合适的亲水性聚合物包括但不限于水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸系聚合物、水胶体、粘土、胶凝淀粉、溶胀交联聚合物、及其混合物。合适的水可溶胀的纤维素衍生物的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素及其混合物。合适的聚亚烷基二醇的实例包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的实例包括但不限于聚(环氧乙烷)。合适的丙烯酸系聚合物的实例包括但不限于甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物例如从Noveon Chemicals以商品名CARBOPOLTM商购可得的那些。合适的水胶体的实例包括但不限于海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、κ卡拉胶、i卡拉胶、刺云实胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、成兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖、及其混合物。合适的粘土的实例包括但不限于蒙脱石类例如膨润土、高岭土和锂皂石(laponite)；三硅酸镁；硅酸镁铝；及其混合物。合适的胶凝淀粉的实例包括但不限于酸水解淀粉类，溶胀淀粉类例如羧甲基淀粉钠及其衍生物，及其混合物。合适的溶胀交联聚合物的实例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠及其混合物。
载体可以含有一种或多种用于配制片剂的合适的赋形剂。合适的赋形剂的实例包括但不限于填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放调节赋形剂、超级崩解剂、抗氧化剂或其混合物。
适当的粘合剂包括但不限于干粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素；湿粘合剂，例如水溶性聚合物，包括水胶体，例如阿拉伯树胶(acacia)、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉胶、羧甲基纤维素、刺云实胶、阿拉伯树胶(gum arabic)、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、硬葡聚糖、菊粉、成兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素塑料、蔗糖和淀粉；及其混合物。适当的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素及其混合物。适当的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及它们的水合物或溶剂化物，例如，硬脂酸镁和硬脂酸、滑石粉、甘油酯蜡及其混合物。适当的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。适当的释放调节赋形剂包括但不限于不溶性的可食用物质、pH-依赖性聚合物及其混合物。
用作释放调节赋形剂的适当的不溶性可食用物质包括但不限于水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料、其共聚物以及其混合物。适当的水不溶性聚合物的实例包括但不限于乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、乙酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、其共聚物及其混合物。适当的低熔点疏水性材料包括但不限于脂肪、脂肪酸酯、磷脂、蜡及其混合物。适当的脂肪的实例包括但不限于氢化植物油，如，例如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花籽油和氢化豆油，游离脂肪酸和它们的水合物或溶剂化物，及其混合物。适当的脂肪酸酯的实例包括但不限于蔗糖脂肪酸酯，甘油单酯、二酯和三酯，山嵛酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，肉豆蔻酸甘油酯，GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯及其混合物。适当的磷脂的实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸及其混合物。适当的蜡的实例包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和固体石蜡；含脂肪的混合物，例如巧克力，及其混合物。超级崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮(交聚维酮)。在一个实施方案中，片芯含有高达约5重量％的此类超级崩解剂。
抗氧化剂的实例包括但不限于生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁基化羟基茴香醚、乙二胺四乙酸、和乙二胺四乙酸盐水合物或溶剂化物，及其混合物。防腐剂的实例包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸，及其混合物。
在一个实施方案中，速释包衣的平均厚度为至少50微米，例如从约50微米至约2500微米；例如，从约250微米至约1000微米。在实施方案中，速释包衣一般以大于约0.9g/cc的密度压缩，所述密度通过该特定层的重量和体积测量。
在一个实施方案中，速释包衣含有第一部分和第二部分，其中所述部分中的至少一者含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，各部分在片剂的中轴处彼此接触。在一个实施方案中，第一部分包含第一药物活性剂并且第二部分包含第二药物活性剂。
在一个实施方案中，第一部分含有第一药物活性剂并且第二部分含有第二药物活性剂。在一个实施方案中，其中一个部分含有第三药物活性剂。在一个实施方案中，其中一个部分含有与片芯中所包含的相同的药物活性剂的第二速释部分。
在一个实施方案中，在加入至包衣的片芯之前，将外包衣部分作为材料的干燥混合物制备。在另一个实施方案中，外包衣部分包括包含药物活性剂的干燥的颗粒。
可以将上述具有不同药物释放机制的制剂组合于含有一个或多个单位的最终剂型中。多个单位的实例包括多层片剂，以固态或液态形式含有片剂、微丸或颗粒剂的胶囊剂。通常，速释制剂包括压缩片剂、凝胶剂、膜剂、包衣剂、可以包封在例如明胶胶囊中的液体和微粒。用于制备包衣、包覆或引入药物的许多方法是本领域公知的。
速释制剂，剂型的单位，即片剂，多个含药微丸、颗粒(granule)或微粒(particle)，或包衣芯剂型的外层，含有治疗有效量的活性剂和常规的药用赋形剂。速释剂量单位可以是包衣的或不包衣的，并且可以与一个或多个延迟释放剂量单位(例如在速释含药颗粒、微粒或微丸和延迟释放的含药颗粒或微丸的包囊化的混合物中)混合或不与其混合。
通常将延长释放制剂(extended release formulations)制备为扩散系统或渗透系统，例如，如“Remington—The Science and Practice of Pharmacy”，第20版，Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2000年中所述。扩散系统通常由两种类型的体系(储库和基质)之一构成，这是本领域公知的并且在本领域中被描述。通常通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体一起压制成片剂形式来制备基质体系。
可以通过在延长释放芯的顶部施加速释层或在多单位系统例如含有延长释放微丸和速释微丸的胶囊中采用包衣或压制工艺，将速释部分添加至延长释放系统中。
通过用在胃的酸性环境下不溶、但在小肠的中性或微碱性环境下可溶的聚合物的膜来包覆固体剂型，制成延迟释放剂型。可以例如通过用选择的包衣材料包覆药物或含有药物的组合物来制备延迟释放剂量单位。含有药物的组合物可以是用于并入胶囊剂的片剂、作为“包衣芯”剂型中的内芯使用的片剂或用于并入片剂或胶囊剂的多个含有药物的微丸、微粒或颗粒。
脉冲释放剂型是在不重复给药的情况下模拟多次给药曲线的剂型，并且与作为常规剂型(例如，作为溶液剂或迅速释放药物的常规固体剂型)存在的药物相比，为通常使给药频率减少至少两倍的剂型。脉冲释放曲线的特征在于，无释放的时间段(滞后时间)或释放减少的时间段，接着是快速药物释放。
各剂型含有治疗有效量的活性剂(式I的化合物)。在模拟每日两次给药曲线的剂型的一个实施方案中，该剂型中的活性剂的总量的约30wt.％至70wt.％，优选40wt.％至60wt.％在初始脉冲中被释放，并且，相应地，该剂型中的活性剂的总量的约70wt.％至30wt.％，优选60wt.％至40wt.％在第二脉冲中被释放。对于模拟每日两次给药曲线的剂型，第二脉冲优选在给药后约3小时至小于14小时、并且更优选在给药后约5小时至12小时被释放。
另一种剂型含有具有含药物的速释剂量单位、延迟释放剂量单位和任选的第二延迟释放剂量单位的压缩片剂或胶囊剂。在该剂型中，速释剂量单位含有在口服给药后基本上立即释放药物以提供初始剂量的多个微丸、颗粒、微粒。延迟释放剂量单位含有多个包衣微丸或颗粒，其在口服给药后约3小时至14小时释放药物以提供第二剂量。
为了经皮(例如，局部)给药的目的，可以制备稀释的、无菌的含水或部分含水的溶液剂(通常浓度为约0.1％至5％)，除此之外与以上肠胃外溶液剂类似。
对于本领域技术人员，制备具有一定量的一种或多种式I的化合物和/或其它活性剂的各种药物组合物的方法是已知的，或根据本公开将会是显而易见的。对于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.，第19版(1995年)。
此外，在某些实施方案中，可以将本申请的主题组合物冻干或进行另一种适当的干燥技术例如喷雾干燥。主题组合物可以一次给药，或可以分成许多更小的剂量以不同的时间间隔给药，这部分地取决于组合物的释放速率和期望的剂量。
在本文中提供的方法中有用的制剂包括适合于口服、经鼻、局部(包括眼部、皮肤、口腔含化和舌下)、直肠、阴道、气雾剂和/或肠胃外给药的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过制药领域公知的任何方法来制备。可以与载体材料/赋形剂组合以产生单一剂量的化合物的量可以取决于正在治疗的受试者和给药的特定模式而变化。
制备这些制剂或组合物的方法包括使化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过使化合物与液体载体或微细分散的固体载体或二者均匀且密切地结合、并且随后根据需要使该产物成形来制备制剂。
本文中所述的式I的化合物可以在吸入剂或气雾剂中给药。吸入剂或气雾剂可以包含在吸入疗法中有用的一种或多种药剂，例如佐剂、诊断剂、成像剂或治疗剂。最终的气雾剂可以例如相对于制剂的总重量含有0.005-90％w/w，例如0.005-50％、0.005-5％w/w或0.01-1.0％w/w的药物。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、散剂和颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或任何以下材料混合：(1)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，如，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，例如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以在使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充的明胶胶囊中用作填充剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别地，棉籽油、玉米油、花生油、葵花籽油、豆油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除了活性成分之外，混悬剂还可以包含助悬剂，如，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶、或其混合物。
用于经皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将主题组合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。对于经皮给药，复合物可以包括亲脂性基团和亲水性基团以达到期望的水溶性和输送特性。
除了主题组合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含其它载体，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。除了主题组合物以外，散剂和喷雾剂还可以包含赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有常见的抛射剂，例如氟氯烃和如丁烷和丙烷等挥发性的未取代烃。
经由透皮贴剂递送一种组合物或多种组合物的方法是本领域已知的。示例的贴剂和贴剂递送的方法记载于美国专利No.6,974,588、6,564,093、6,312,716、6,440,454、6,267,983、6,239,180和6,103,275。
在另一个实施方案中，透皮贴剂可以包括：包括由包含100重量份聚氯乙烯-聚氨酯复合材料和2-10重量份苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物的树脂组合物形成的复合膜的基材片、在复合膜一侧的第一粘合层和借助第一粘合层粘附至复合膜一侧的聚对苯二甲酸亚烷基酯膜，包含饱和聚酯树脂并且形成在聚对苯二甲酸亚烷基酯膜的表面上的底涂层；和在底涂层上层叠的含有药剂的包含苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物的第二粘合层。用于制造上述基材片的方法包括制备以上树脂组合物，将树脂组合物通过压延工艺成形为复合膜，然后借助粘合层将聚对苯二甲酸亚烷基酯膜粘附在复合膜的一侧从而形成基材片，并且在聚对苯二甲酸亚烷基酯膜的外表面上形成包含饱和聚酯树脂的底涂层。
另一种类型的贴剂包括将药物直接引入药学上可接受的粘合剂中并将含有药物的粘合剂层压到合适的背衬件例如聚酯背衬膜上。药物应当以将不影响粘合剂特性并且同时递送所需的临床剂量的浓度存在。
透皮贴剂可以是被动型或主动型的。目前可用的被动型经皮药物递送系统，例如尼古丁、雌激素和硝酸甘油贴剂，递送小分子药物。许多其它药物太大以至于不能通过被动型透皮贴剂来递送，并且可以使用例如用于大分子药物的电辅助法(电离子透入疗法)等技术来递送。
电离子透入疗法是用于通过施加电流来提高离子化物质通过膜的流量(flux)的技术。电离子透入膜的一个实例在Theeuwes的美国专利No.5,080,646中给出。电离子透入疗法增强分子跨皮肤输送的主要机制是(a)排斥带电荷的离子远离相同电荷的电极，(b)电渗，当施加电场时，响应反离子的优先通道通过带电孔而出现的溶剂的对流运动，或(c)由于电流的施加而提高皮肤渗透性。
眼用制剂包括但不限于用于局部给药的液体制剂(例如，溶液剂、混悬剂)以及用于注射或眼部嵌入给药(ocular insert administration)的制剂。优选地，配制眼用制剂用于局部给药，例如滴眼剂、药签、软膏剂、凝胶剂或喷雾(mist)(例如，气雾剂或喷雾剂)。在一个实施方案中，制剂为滴眼剂。对于眼用制剂，选择药学上可接受的赋形剂以与眼部使用相容并且适合于眼部使用。此类赋形剂是本领域公知的。在一个实施方案中，可以选择赋形剂以改善药剂的溶解度。示例性赋形剂包括但不限于缓冲剂、张度剂(tonicity agent)、粘度剂、防腐剂、乳化剂、盐、润滑剂、聚合物、溶剂、和其它已知的用于眼用药物制剂的赋形剂。适当的量可以由本领域普通技术人员来确定，但是以下也提供了非限制性示例性量(以重量％计)。
在一个实施方案中，药物组合物包括一种或多种缓冲剂以调整或维持制剂的pH。在一个实施方案中，pH接近生理pH(泪液的pH为约7)。因此，制剂的pH可以为约6至约8、约6.5至约7.5、约6.8至约7.2、约7.1至约7.5、或约7。在另一实施方案中，pH为约5.5。因此，制剂的pH可以为约4至约7、约4.5至约6、约4.5至约5.5、约5.5至约6.5、约5至约6、约5.25至约5.75、或约5.5。示例性缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂(例如，磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠无水物)、硼酸盐缓冲剂和HBSS(Hank's平衡盐溶液)。在一个实施方案中，缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。在另一实施方案中，缓冲剂为磷酸二氢钠一水合物和/或磷酸氢二钠无水物。缓冲剂的量(总缓冲剂或单一缓冲剂赋形剂的量)可以为0.1％至约1.0％、约0.2％至约0.6％、约0.05％至约0.5％、约0.25％至约0.45％、或约0.25％、约0.43％、或约0.7％。在一个实施方案中，缓冲剂为约0.05％至约0.5％(例如，约0.27％)的磷酸二氢钠一水合物和约0.2％至约0.6％(例如，约0.43％)的磷酸氢二钠无水物。
在一个实施方案中，药物组合物包括一种或多种张度剂。虽然制剂可以为高渗的或低渗的，但是等渗的制剂是优选的(260-320mOsm)。示例性张度剂包括但不限于氯化钠。张度剂的量可以为约0.1％至约5％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.25％至约0.75％、约0.2％至约0.6％、或约0.5％。在一个实施方案中，张度剂为约0.2％至约0.6％(例如，约0.5％)的氯化钠。
在一个实施方案中，药物组合物包括一种或多种粘度剂以增加制剂的粘度。示例性粘度剂包括但不限于纤维素剂(cellulosic agent)(例如，羟丙基甲基纤维素)、聚卡波非、聚乙烯醇。在一个实施方案中，粘度剂为纤维素剂，例如，羟丙基甲基纤维素。粘度剂的量可以为约0.1％至约5％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.4％、或约0.2％。在一个实施方案中，粘度剂为约0.1％至约0.4％(例如，约0.2％)的羟丙基甲基纤维素。
在一个实施方案中，药物组合物包括一种或多种防腐剂以使微生物污染减少至最少或者延长保质期。示例性防腐剂包括但不限于苯扎氯铵(BAK)、西曲铵、氯丁醇、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、聚季铵盐-1
Figure BDA0002475460770000411
聚六亚甲基双胍(PHMB)、稳定的氧氯复合物(stabilized oxychloro complex)
Figure BDA0002475460770000412
过硼酸钠和
Figure BDA0002475460770000413
防腐剂的量可以为例如少于约0.02％、约0.004％以下、或约0.005％至约0.01％。
在一个实施方案中，药物组合物包括一种或多种稳定剂。示例性稳定剂包括但不限于例如丙氨酸等氨基酸。稳定剂的量可以为约0.1％至约5％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.25％至约0.75％、约0.2％至约0.6％、或约0.5％。在一个实施方案中，稳定剂为约0.2％至约0.6％(例如，约0.5％)的丙氨酸。
在一个实施方案中，药物组合物包括一种或多种乳化剂。示例性乳化剂包括但不限于聚山梨酯80。
本文中所述的化合物可以彼此组合使用、与已知可用于眼部疾病的其它活性剂组合使用、或者与自身可能不是有效的但是会有助于活性剂的功效的佐剂组合使用。例如，佐剂可以包括一种或多种氨基酸或胆碱(与硫辛酸化合物不同)以增强活性剂的功效。组合例如在减少代谢性降解方面会是有利的。
术语“共同给药”意指给予多于一种活性剂，以使一种活性剂的生理作用的持续时间与第二活性剂的生理作用的持续时间重叠。在一些实施方案中，共同给药包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内给予一种活性剂。共同给药包括同时、接近同时(例如，在彼此之间约1、5、10、15、20或30分钟内)、或者以任何顺序依次给予两种活性剂。在一些实施方案中，可以通过共同配制，即，制备包括两种活性剂的单一药物组合物来完成共同给药。在其它实施方案中，可以将活性剂分开配制。在另一实施方案中，活性剂和/或佐剂可以彼此连接或缀合。在一个实施方案中，一种或多种药用赋形剂选自由缓冲剂、张度剂和粘度剂组成的组。
可以通过任意本领域已知的手段来包装药物制剂用于给药，包括但不限于单个剂量单位或多剂量单位，例如，滴瓶。多剂量单位可以包括例如约1mL至约100mL、约1mL至约50mL、约1mL至约10mL、约2mL至约7mL、或约5mL。单个剂量可以为例如，1-10滴、1-5滴或2-3滴，其中每滴为约5至约50μl、约10至约30μl、或约20μl。可以取决于活性剂浓度和患者的病况来给予剂量。
等同物
除了其它方面，本公开提供用于治疗眼部病症和皮肤疾病及其并发症的组合物和方法。尽管已经讨论了主题公开的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的并且不是限制性的。通过阅读本说明书，本文中的系统和方法的许多变型对于本领域技术人员将变得显而易见。请求保护的系统和方法的完整范围应当通过参考权利要求连同其等同物的完整范围和本说明书以及此类变型来确定。
通过引用引入
本文中提及的全部出版物及专利，包括以上所列出的那些项目，通过参考以其整体引入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体地且单独地指出通过参考引入。在冲突的情况下，包括本文中的任何定义的本申请将控制。
实施例
以如下实施例的形式进一步解释本公开。然而，应当理解，实施例仅是说明性的并且不应被认为是对本发明的范围的限制。对所公开的实施方案的各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的范围的情况下可以作出此类变化和修改。
实施例-1：2-((5-溴喹喔啉-6-基)氨基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-鎓-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸盐[CLX-SYN-G162]的合成
Figure BDA0002475460770000431
阶段-1：溴莫尼定游离碱的制备：
将酒石酸溴莫尼定(20g，45.25mmol)添加至在1.0L三颈RB烧瓶中的水(400mL)中并且在室温下搅拌30min。将碳酸钠(9.6g，90.5mmol)分批添加至酒石酸溴莫尼定的均质溶液并且使其搅拌约2-3h。将反应混合物冷却至10-15℃，过滤固体并且将滤饼用水(3×100mL)洗涤。将获得的黄色固体抽吸干燥3-4h然后在热风烘箱中在50-55℃下干燥约6-8h。
产量：23.0g，黄色固体
％收率：87.2
通过HPLC得到的纯度：99.98％
MS：m/z 294[M+2H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.4(s,4H),6.5(s,2H),7.56(d,1H,J＝9.2Hz),7.83(d,1H,J＝9.2Hz),8.68(d,1H,J＝2Hz),8.84(d,1H,J＝2Hz)。
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ41.8,114.1,127.8,128.8,139.2,141.7,141.9,145.1,152.5,158.1。
阶段-2：CLX-SYN-G162的合成：
在25-30℃下，将α硫辛酸(10.6g，51.3mmol)溶解于在250ml三颈RB烧瓶中的异丙醇(100mL)中。将溴莫尼定游离碱(10g，34mmol)添加至反应混合物并且在室温(25-30℃)下搅拌2h。将获得的固体过滤并且用异丙醇(30mL)洗涤。将获得的淡黄色固体抽吸干燥3-4h并且进一步在热风烘箱中在45-50℃下干燥5h。
产量：15g，淡黄色固体
％收率：88.0
IR(cm-1)：2947.9,2900.26,2665.0,1671.4,1601.8,1036.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.35-1.40(m,2H),1.47-1.57(m,3H),1.62-1.69(m,1H),1.84-1.89(m,1H),2.20(t,2H,J＝7.2Hz),2.38-2.45(m,1H),3.11-3.20(m,2H),3.39(s,4H),3.57-3.63(m,1H),6.56(brs,2H),7.56(d,1H,J＝8.8Hz),7.83(d,1H,J＝8.8Hz),8.69(s,1H),8.84(s,1H),12.0(Br,1H)。
Figure BDA0002475460770000441
13C NMR(100MHz)：25.5,29.2,34.8,35.8,38.6,40.4,43.0,56.7,119.3,129.5,129.7,141.3,141.7,144.1,145.5,159.5,179.7
溶剂：CDCl3
Figure BDA0002475460770000451
通过HPLC得到的纯度：99.99％(面积％)
通过测定得到的纯度：
单个组分 理论贡献 CLX-SYN-G162
溴莫尼定 58.6％ 61.40
硫辛酸 41.4％ 38.15
实施例-2：3-乙酰氧基奎宁环-1-鎓-(R)-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸盐(CLX-G162-C01)的合成：
Figure BDA0002475460770000461
在环境温度下向(R)-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸1(2.4g，11.63mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液添加奎宁环-3-基乙酸酯2(1.97g，11.63mmol)。将所得反应混合物在相同的温度下再搅拌4h然后在减压下蒸发溶剂以获得作为粘性液体的期望的产物(CLX-G162-C01)。产量：4.37g，定量。
化合物CLX-G162-C01的1H-NMR光谱在图1至3中示出。
实施例-3：(R)-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸-N-乙基-3-羟基-2-苯基-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺(CLX-G162-C02)的合成：
Figure BDA0002475460770000462
在室温下向(R)-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸1(1.70g，8.24mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液添加N-乙基-3-羟基-2-苯基-N-(吡啶-4-基甲基)丙酰胺3(2.34g，8.24mmol)。将所得反应混合物在相同的温度下再搅拌4h然后在减压下蒸发溶剂以获得作为粘性液体的期望的产物(CLX-G162-C02)。产量4.04g，定量。
化合物CLX-G162-C02的1H-NMR光谱在图4至6中示出。
实施例-4：2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-鎓-(R)-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸盐(CLX-G162-C03)的合成：
Figure BDA0002475460770000471
在室温下向(R)-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸1(2.1g，10.18mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液添加2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑4(2.04g，9.7mmol)。将所得反应混合物在相同的温度下再搅拌4h然后在减压下蒸发溶剂以获得作为粘性液体的期望的产物(CLX-G162-C03)。产量：4.14g，定量。
化合物CLX-G162-C03的1H-NMR光谱在图7至9中示出。
实施例-5：2-((5-溴喹喔啉-6-基)氨基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-鎓-(R)-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸盐(CLX-SYN-G162-1)的合成：
Figure BDA0002475460770000472
阶段-01：溴莫尼定游离碱的制备：
将酒石酸溴莫尼定(20g，45.25mmol)添加至在置于水浴中的1.0L三颈RB烧瓶中的水(400mL)中。将混合物在室温(25-30℃)下搅拌30min。将碳酸钠(9.6g，90.5mmol)分三批(批次-1：3.0g，批次-2：3.0g和批次-3：3.6g)添加至酒石酸溴莫尼定的均质溶液，将内部温度保持在25-30℃(注意：在添加碳酸钠期间未观察到发热)。使所得混合物在25-30℃下搅拌约2-3h。将反应混合物冷却至10-15℃，过滤固体并且将滤饼用水(3×100mL)洗涤。将获得的黄色固体抽吸干燥3-4h然后在热风烘箱中在50-55℃下干燥约6-8h。
产量：23.0g，黄色固体
％收率：87.2
M.P.：255-257℃
MS：m/z 294[M+H+2]+
IR(cm-1)：3161,2941,2870,1649,1594,707
Figure BDA0002475460770000481
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ3.4(s,4H,Ha和Hb),6.56(s,2H,Hc和Hd),7.56(d,1H,J＝9.2Hz,He),7.83(d,1H,J＝9.2Hz,Hf),8.68(d,1H,J＝2Hz,Hg),8.84(d,1H,J＝2Hz,Hf)。
1H NMR(400MHz)
Figure BDA0002475460770000482
溶剂：DMSO-d6
Figure BDA0002475460770000491
13C NMR(100MHz)：δ41.8,114.1,127.8,128.8,139.2,141.7,141.9,145.1,152.5,158.1。
Figure BDA0002475460770000492
溶剂：DMSO-d6
碳原子的位置 化学位移，ppm
二氢咪唑环上的CH<sub>2</sub>碳(C1-C2) δ41.8
芳环上的碳(C3) δ114.1
芳环上的CH-碳(C4) δ127.8
芳环上的CH-碳(C5) δ128.8
芳环上的CH-碳(C6) δ139.2
芳环上的CH-碳(C7) δ141.7
芳环上的CH-碳(C8) δ141.9
芳环上的CH-碳(C9) δ145.1
芳环上的CH-碳(C10) δ152.5
芳环上的CH-碳(C11) δ158.1
通过HPLC得到的纯度：99.98％
阶段-02：CLX-SYN-G162-1的合成：
在25-30℃下，将R-(+)-硫辛酸(2.54g，12.32mmol)溶解于在250ml三颈RB烧瓶中的异丙醇(30mL)中。将溴莫尼定游离碱(3.0g，10.27mmol)一次性添加至反应混合物[注意：在添加溴莫尼定之后未观察到放热]。将反应混合物在室温(25-30℃)下搅拌2h。将获得的固体过滤并且用异丙醇(15mL)洗涤。将获得的淡黄色固体抽吸干燥3-4h并且进一步在热风烘箱中在40-45℃下干燥5h。
产量：4.2g，淡黄色固体
％收率：82.35
M.P.：161.2-236.6℃
比旋度[α]D 25(c＝0.5，甲醇)：48.4°
LCMS：m/z 294[M+H+2]+溴莫尼定的分子离子
m/z 413[2M+H]+R-(+)-硫辛酸的二聚体
m/z 251[M+45]+：R-(+)-硫辛酸的甲酸加合物(M+HCOO-)
m/z 229[M+23]+：R-(+)-硫辛酸的钠加合物
m/z 189[M-17]+：R-(+)-硫辛酸-OH(从R-(+)-硫辛酸失去羟基)
m/z 160.9[M-45+H]+：从R-(+)-硫辛酸失去羧酸(M-COOH)
IR(cm-1)：2949,2903,1673,1602,705
Figure BDA0002475460770000501
1H NMR(400MHz)：
Figure BDA0002475460770000511
1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.48-1.57(m,2H),1.65-1.70(m,4H),1.86-1.95(m,1H),2.29(t,2H,J＝7.2Hz),2.43-2.49(m,1H),3.07-3.18(m,2H),3.20-3.61(m,1H),3.70(s,4H),4.98(brs,4H),7.60(d,1H,J＝9.2Hz),7.94(d,1H,J＝9.2Hz),8.75(s,1H),8.87(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3-D2O交换)：1.42-1.56(m,2H),1.63-1.73(m,4H),1.86-1.95(m,1H),2.30(t,2H,J＝7.2Hz),2.41-2.49(m,1H),3.07-3.20(m,2H),3.54-3.59(m,1H),3.61(s,4H),7.59(d,1H,J＝9.2Hz),7.94(d,1H,J＝9.2Hz),8.74(s,1H),8.87(s,1H)。
Figure BDA0002475460770000512
13C NMR(100MHz)：25.5,29.2,34.9,35.9,38.6,40.4,43.1,56.7,119.7,129.4,129.8,141.2,141.4,144.2,144.6,145.5,159.7,179.8。

Claims (13)

1.一种式I的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药：
Figure FDA0002475460760000011
其中，X+表示，
Figure FDA0002475460760000012
Figure FDA0002475460760000021
Figure FDA0002475460760000031
Figure FDA0002475460760000041
Figure FDA0002475460760000051
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药：
Figure FDA0002475460760000052
其中X+如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ib的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药：
Figure FDA0002475460760000053
其中X+如权利要求1中所定义。
4.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药作为活性成分。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中将所述组合物配制用于口服给药、经鼻给药、皮肤给药、眼部给药、局部给药、直肠给药、阴道给药、气雾剂给药或肠胃外给药。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗眼部病症、皮肤疾病、或其并发症。
8.一种在有需要的受试者中治疗眼部病症或其并发症的方法，所述方法包括对所述受试者给予治疗有效量的至少一种根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药。
9.根据权利要求8所述的方法，其中将所述至少一种化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组合给予至所述受试者。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述眼部病症选自由黄斑变性、白内障、眼部移植物抗宿主病(oGVHD)、青光眼、糖尿病视网膜病变、干眼症、眼部发红、眼部刺激、视神经炎、色素性视网膜炎和老花眼组成的组。
11.一种在有需要的受试者中治疗皮肤疾病或其并发症的方法，所述方法包括对所述受试者给予治疗有效量的至少一种根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的水合物、溶剂化物、晶体、共晶体、对映异构体、立体异构体、多晶型物或前药。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将所述至少一种化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组合给予至所述受试者。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮肤疾病选自由酒渣鼻、皮炎、潮红、痤疮、银屑病和炎性皮肤病症组成的组。
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WO2022228546A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 温州医科大学附属眼视光医院 用于治疗近视的方法和药物组合物

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