BR112020009364A2 - composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio de visão ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo e método para tratar uma doença de pele ou uma complicação da mesma em um indivíduo com necessidade do mesmo - Google Patents

composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio de visão ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo e método para tratar uma doença de pele ou uma complicação da mesma em um indivíduo com necessidade do mesmo Download PDF

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Abstract

  Trata-se de um composto de fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que é útil para tratamento de distúrbios de visão, doenças de pele e/ou complicações associadas aos mesmos. Além disso, é revelado uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo pelo menos um composto de fórmula I e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, é revelado um método para tratar um distúrbio de visão, doença de pele e/ou uma complicação dos mesmos em um indivíduo com necessidade do mesmo administrando-se pelo menos um composto de fórmula I ou hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR UM DISTÚRBIO DE VISÃO OU UMA COMPLICAÇÃO DO MESMO EM UM INDIVÍDUO COM NECESSIDADE DO MESMO E MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA DE PELE OU UMA COMPLICAÇÃO DA MESMA EM UM INDIVÍDUO COM NECESSIDADE DO MESMO PRIORIDADE
[001] O presente pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios nº I.N. 201741041231 depositado em 17 de novembro de 2017, e nº I.N. 201841032406 depositado em 29 de agosto de 2018, cujo conteúdo é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente revelação refere-se a compostos inovadores para tratamento de distúrbios de visão, doenças de pele e complicações associadas aos m4esmo e composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. A presente revelação também se refere a métodos para tratar um distúrbio de visão e doença de pele ou uma complicação dos mesmos em um indivíduo com necessidade do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Doenças da visão relacionadas à idade, em muitos casos, não são repentinas, porém tendem a desenvolver lentamente à medida que uma pessoa envelhece. Dentre as muitas doenças da visão relacionadas à idade, há quatro principais que são reconhecidas e que podem ser detectadas e tratadas caso seja realizado um exame ocular abrangente. Espera-se que essas quatro doenças da visão relacionadas à idade são Degeneração Macular, Catarata, Glaucoma e Retinopatia diabética aumentem consideravelmente e, caso não sejam tratadas, podem causar perda de visão séria e cegueira. As populações que correm o maior risco de desenvolver doença de visão não estão cientes dos fatores que as torna suscetíveis.
[004] Doenças da visão que causam cegueira são quase exclusivamente uma função do envelhecimento. À medida que a proporção da população idosa aumenta ao redor do mundo, a prevalência e efeitos das doenças da visão relacionadas à idade também estão aumentado. As principais causas de cegueira e de baixa visão são primariamente doenças da visão relacionadas primariamente à idade, tais como degeneração macular relacionada à idade, catarata, retinopatia diabética, e glaucoma. A catarata relacionada à idade se tornará uma porcentagem ainda maior da causa de cegueira mundialmente, e o glaucoma e a degeneração macular relacionada à idade surgirão como questões de saúde pública.
[005] Os problemas e visão mais comuns incluem Erros Refrativos, Catarata - lentes ensombrada, distúrbios do nervo óptico, incluindo glaucoma, distúrbios na retina - problemas com a camada do nervos atrás do olho, degeneração macular - uma doença que destrói visão precisa aguda, problemas de visão diabética e conjuntivite - uma infecção também conhecida como olho vermelho.
[006] A presbiopia é a perda progressiva de acomodação, o que resulta na perda da capacidade visual de focar em objetos localizados em diferentes distâncias. A acomodação em seres humanos é realizada por contrações do músculo ciliário e do esfíncter da íris, convergências e mudanças no formato e na posição da lente. A última reação é passiva, o que significa que as mudanças de lente dependem das concentrações do músculo ciliário e da íris. Além disso, quando o centro da acomodação é ativo, a contração do músculo ciliário é estimulada e a miose e convergência ocorrem em pacientes binoculares normais.
[007] O transplante de célula-tronco hematopoiética (SCT) é uma modalidade de tratamento estabelecida e potencialmente curativa para várias doenças hematológicas malignas e não malignas. Infelizmente, os pacientes tratados com allo-SCT muitas vezes desenvolvem hospedeiro doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD), uma doença sistêmica de múltiplos órgãos potencialmente letal associada a morbidade e mortalidade significativas. GVHD ocular (oGVHD) afeta 40 a 60% dos pacientes tratados com allo-SCT. Embora a oGVHD possa ser a única manifestação de GVHD, esta é observada mais frequentemente junto de outras manifestações sistêmica e 50 a 90% dos pacientes com GVHD sistêmica também têm oGVHD.
[008] Tipicamente, a oGVHD envolve o segmento anterior do olho, incluindo a pálpebra, glândula lacrimal, conjuntiva e córnea. Clinicamente, a afecção se manifesta primariamente como síndrome do olho seco (DED), com ceratoconjuntivite sicca (KCS) e lembra as constatações clínicas observadas em outras doenças inflamatórias imunologicamente mediadas da superfície ocular. A DED é definida como um “distúrbio do filme lacrimal devido à deficiência lacrimal ou evaporação excessiva que causa danos à superfície ocular interpalpebral e é associado a sintomas de desconforto ocular”. Embora a DED possa ocorrer sem queratite, os termos DED e KCS são frequentemente usados de maneira intercambiável. Os pacientes com DED normalmente sofrem sintomas, tais como vermelhidão, fotofobia, sensação de corpo estranho, lacrimejo excessivo, descarga, embaçamento da visão e dor. A aflição da superfície ocular é irreversível em muitos casos, e os pacientes muitas vezes sofrem uma redução significativa na qualidade de vida.
[009] A ceratoconjuntivite sicca, mais comumente, conhecida como olho seco, é uma doença extremamente comum e muitas vezes não reconhecida. É uma afecção em oftalmologia que em seu grau intermediário de gravidade afetará a maioria da população uma vez ou outra. Devido a uma ampla variedade de apresentações e sintomas, isso frustra os oftalmologistas assim como os pacientes. Devido à etiologia elusiva e multifatorial, é muitas vezes desafiador tratar olho seco. Os distúrbios de superfície ocular também são clinicamente importantes para tratar especialmente em termos de acuidade visual. Portanto, xerodacriologia, portanto, se torna uma ramificação muito importante da oftalmologia. Estudos recentes forneceram uma noção na etiologia do olho seco. A abordagem convencional e principal ao tratamento do olho seco é fornecer colírios lubrificantes ou substitutos lacrimais. No entanto, a abordagem de tratamento mais nova é ter como alvo a causa subjacente do olho seco em vez de alívio sintomático convencional.
[010] A catarata ainda é a causa principal de danos visuais mundialmente. Apesar do fato de que 90% dos casos de carata no mundo são relatados em países em desenvolvimento, seu impacto social, físico e econômico ainda é substancialmente no mundo desenvolvido. A catarata é uma causa comum de danos visuais nos idosos que é muitas vezes observada por pacientes em estágios precoces, e a cirurgia é muitas vezes eficaz em restaurar a visão. No entanto, a cirurgia de catarata ainda é um alto custo nos cuidados à saúde na Ásia, Europa e outros países no ocidente. O envelhecimento progressivo da população europeia está relacionado ao aumento de incidência e prevalência da catarata. Portanto, é necessária uma revisão de fatores de risco modificáveis da catarata e a avaliação de aspectos que afetam os custos totais de cirurgias de catarata. A catarata é uma doença multifatorial associada à idade, sexo feminino, pré-disposição genética, hábito de fumar, diabetes mellitus, administração de fármaco e exposição ambiental à radiação UVB.
[011] A rosácea é uma afecção inflamatória na pele recidivante crônica comum que muitas vezes afeta a face central, em que mulheres são mais afetadas do que homens. A patofisiologia não é completamente entendida, porém a não regulação do sistema imunológico assim como mudança no sistema nervoso e vascular foram identificadas. Os sintomas são inicialmente transitórios. Isso é seguido por eritema persistente devido à vasodilatação repetida, em seguida, telangiectasia e inflamação na pele na forma de pápulas, pústulas, linfoedema e fibrose. A rosácea pode afetar seriamente a qualidade de vida do paciente. Isso deve fazer com que clínicos obtenham um diagnóstico cedo e comecem o tratamento.
[012] A rosácea pode ser uma afecção desafiadora de tratar. Terapias adaptadas ao tipo de rosácea é uma parte importante do gerenciamento.
[013] O gerenciamento da patologia aguda muitas vezes depende da patologia subjacente em tratamento e dos sintomas da doença. Atualmente há uma necessidade de na técnica de novas composições para tratamento ou atrase do início de distúrbios de visão, doenças de pele e sua progressão de complicações associadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[014] A presente revelação fornece compostos, composições que contêm esses compostos e métodos para usar os mesmos a fim de tratar distúrbios de visão e doenças de pele e complicações associadas aos mesmos.
[015] Em um aspecto, a presente revelação fornece um composto de fórmula I Fórmula I
[016] ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
[017] em que X+ representa, , , , ,
,
,
, ,
,
,
, ,
, ,
, , ,
O HN O N , , ,
, , , , , , ou .
[018] O composto de fórmula I da presente revelação é útil para o tratamento contra distúrbios de visão, doenças de pele e complicações associadas aos mesmos. O distúrbio de visão que pode ser tratado pelo composto de fórmula I da presente revelação inclui degeneração macular, catarata,
doença do enxerto ocular contra o hospedeiro (oGVHD), glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite óptica, rinite pigmentosa e presbiopia. As doenças de pele que podem ser tratadas pelo composto de fórmula I da presente revelação incluem rosácea, rubor, acne, psoríase e afecções inflamatórias de pele.
[019] Em uma modalidade, o composto de fórmula I tem uma estrutura, de acordo com a fórmula Ia Fórmula Ia
[020] ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
[021] em que X+ é, conforme definido acima, para o composto de fórmula I.
[022] Em outra modalidade, o composto de fórmula I tem uma estrutura, de acordo com a fórmula Ib.
O S O X
S Fórmula Ib
[023] ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
[024] em que X+ é, conforme definido acima, para o composto de fórmula I.
[025] Em uma modalidade exemplificativa, o composto de fórmula I pode ter uma dentre as seguintes estruturas: ,
O N NH2
S O S ,
O N NH2
S O S , ,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, , , ou
[026] Outro aspecto da presente revelação se refere a uma composição farmacêutica para tratar um distúrbio de visão, doença de pele ou complicações dos mesmos, sendo que a composição compreende pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos de fórmula I, fórmula Ia e fórmula Ib ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para administração oral, nasal, ocular, tópica, por pomada, creme, pasta aspersão por via oral, retal, vaginal, por aerossol ou por via parenteral a um indivíduo. Em determinadas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação oftálmica tópica. Em determinadas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação oftálmica em gotas, gel, agente que confere viscosidade, pomada, suspensão aquosa e formulação oftálmica intraocular. Em outras determinadas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação dérmica, um gel, um creme, uma pomada, uma aspersão, solução aquosa, emplastros, pasta, espumas, loções, linimentos e formulação transdérmica. Em determinadas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação dérmica.
[027] Outro aspecto da presente revelação se refere a um método para tratar um distúrbio de visão ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I revelado no presente documento ou a hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma modalidade, o distúrbio de visão que pode ser tratado pelo método descrito no presente documento pode incluir degeneração macular, catarata, doença do enxerto ocular contra o hospedeiro
(oGVHD), glaucoma, vermelhidão nos olhos, hipertensão ocular, irritação nos olhos, retinopatia diabética, olho seco, neurite óptica, conjuntivite alérgica, hiperemia, opacificação da cápsula posterior, acuidade visual de edema corneano, descolamento regmatogênico da retina do tipo macula-off, rinite pigmentosa e presbiopia.
[028] Outro aspecto da presente revelação se refere a um método para tratar uma doença de pele ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I revelado no presente documento ou a hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma modalidade, a doença de pele que pode ser tratada pelo método revelado no presente documento pode incluir rosácea, síndrome mão-pé, acne rosácea, malformação capilar, telangiectasias, rubor, acne, eritema rosácea, eritema facial vascular persistente crônica, psoríase e quaisquer afecções inflamatórias de pele.
[029] Vários objetos, recursos, aspectos e vantagens da matéria da invenção ficarão mais evidentes a partir da descrição detalhada a seguir de modalidades preferenciais, junto das Figuras com desenhos anexas nas quais numerais semelhantes representam componentes semelhantes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[030] A Figura 1 mostra espectro de RMN de 1H do composto CLX-G162-C01.
[031] A Figura 2 mostra uma ampliação parcial do espectro de RMN de 1H do composto CLX-G162-C01.
[032] A Figura 3 mostra uma ampliação parcial do espectro de RMN de 1H do composto CLX-G162-C01.
[033] A Figura 4 mostra o espectro de RMN de 1H e sua ampliação parcial do composto CLX-G162-C02.
[034] A Figura 5 mostra o espectro de RMN de 1H e sua ampliação parcial do composto CLX-G162-C02.
[035] A Figura 6 mostra o espectro de RMN de 1H e sua ampliação parcial do composto CLX-G162-C02.
[036] A Figura 7 mostra 1H espectro de RMN do composto CLX-G162-C03.
[037] A Figura 8 mostra uma ampliação parcial do espectro de RMN de 1H do composto CLX-G162-C03.
[038] A Figura 9 mostra uma ampliação parcial do espectro de RMN de 1H do composto CLX-G162-C03.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[039] A seguir, há uma descrição detalhada de modalidades da revelação retratada nos desenhos anexos. As modalidades estão detalhadas de modo que comuniquem claramente a revelação. No entanto, a quantidade de detalhes oferecidos não deve limitar as variações antecipadas das modalidades; pelo contrário, a intenção é cobrir todas as modificações, equivalentes e alternativas que sejam abrangidas pelo espírito e escopo da presente revelação, conforme definido pelas reivindicações anexas.
[040] Cada uma das reivindicações anexas define uma invenção separada que, para efeito de violação, é reconhecida como incluindo equivalentes aos vários elementos ou limitações especificadas nas reivindicações. Dependendo do contexto, todas as referências abaixo da “invenção” podem, em alguns casos, se refere a determinadas modalidades apenas. Em outros casos, será reconhecido que as referências à “invenção” se referirão à matéria recitada em um ou mais, porém não necessariamente todas, das reivindicações
[041] Conforme usado na descrição no presente documento e nas reivindicações a seguir, o significado de “um”, “uma”, “o” e “a” inclui referências ao plural salvo quando o contexto claramente dita o contrário. Além disso, conforme usado na descrição no presente documento, o significado de “em” inclui “em” e “sobre”, salvo quando o contexto claramente ditar de outro modo.
[042] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizado em qualquer ordem adequada salvo quando indicado de outro modo no presente documento ou contradito de maneira claramente diferente pelo contexto. O uso de qualquer e de todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”) desde que em relação a determinadas modalidades no presente documento, deve apenas iluminar melhor a invenção e não implicar uma limitação ao escopo da invenção de outro modo reivindicada. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.
[043] Vários termos, conforme usado no presente documento, são mostrados a seguir. Quando um termo usado em uma reivindicação não é usado abaixo, este deve receber a definição mais ampla que as pessoas na técnica pertinente forneceram a esse termo, conforme refletido nas publicações impressas e nas patentes expedientes no momento do deposito.
[044] Conforme usado no presente documento, os termos e sintagmas a seguir devem ter os significados apresentados abaixo. Salvo quando definido de outro modo, todos os termos técnicas e científicos usados no presente documento têm significado igual ao entendido comumente pelas pessoas de habilidade comum na técnica.
[045] O termo "isômero", conforme usado no presente documento, ao longo da presente revelação é usado com seu significado, os compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém têm naturezas ou sequências de ligação diferentes de seus átomos ou disposição de seus átomos no espaço.
[046] O termo "estereoisômero", conforme usado no presente documento, ao longo da presente revelação é usado com seu significado, isômero que tem disposição diferentes dos seus átomos no espaço.
[047] O termo "diaestereômero", conforme usado no presente documento, através da presente revelação é usado com seu significado, estereômeros com configuração oposta em um ou mais centro quirais, que não são enantiômeros.
[048] O termo "enantiômero", conforme usado no presente documento ao longo da presente revelação é usado com seu significado, estereoisômeros que portam um ou mais centros assimétricos que são imagens espelhadas não passível de sobreposição uma da outra. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, caos um átomo de carbono seja ligado a quatro grupos diferentes, a par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro ou centros assimétricos e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S de Cahn, lngold e Prelog (CIP), ou pela maneira em que a moléculas gira o plano da luz polarizada e projetados como dextrogiratórios ou levogiratórios (isto é, como (+) ou (-)-isômero respectivamente). Um composto quiral pode existir ou como um enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é denominada de "mistura racêmica".
[049] Conforme usado no presente documento, o termo “afecção metabólica” se refere a erros Inatos do metabolismo (ou afecções metabólicas genéticas) são distúrbios genéticos que resultam de um defeito em uma ou mais vias metabólicas; especificamente, a função de uma enzima é afetada e é ou deficiente ou está completamente ausente.
[050] O termo "polimorfo", conforme usado no presente documento, é reconhecido na técnica e se refere a uma estrutura cristalina de um determinado composto.
[051] Os sintagmas “administração parenteral” e “administrado(a) por via parenteral”, conforme usado no presente documento, se refere a modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, tais como injeções, e incluem sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericardial, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíca, intradenal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracanoide, intraespinhal e intraestemal.
[052] Um “paciente”, “indivíduo” ou “hospedeiro” a ser tratado pelo método em questão pode significar ou um ser humano ou animal não humano ou animal não humano, tal como primatas, mamíferos e vertebrados.
[053] O sintagma “farmaceuticamente aceitável” é reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo inclui composições, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de mamíferos, seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razoável razão benefício/risco.
[054] O sintagma “excipiente farmaceuticamente aceitável” e reconhecido na técnica e inclui, por exemplo, materiais farmaceuticamente aceitáveis, composições ou veículos, tais como um líquido ou carga sólida, diluente, solvente ou material de encapsulação envolvido na transmissão ou transporte de qualquer composição em questão, de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou porção do corpo. Cada carreador deve ser “aceitável” no sendo de ser compatível com os outros ingredientes de uma composição em questão e não prejudicial ao paciente. Em determinadas modalidades, um carreador farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propilenoglicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[055] O termo “pró-fármaco” deve abranger compostos que, sob condições fisiológica, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção. Um método comum para produzir um pró-fármaco é inclui porções químicas selecionados que são hidrolisadas sob condições fisiológica para revelar a moléculas desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do hospedeiro animal.
[056] O termo tratamento “profilático ou terapêutico” é reconhecido na técnica e inclui administração ao hospedeiro de uma ou mais dentre as composições em questão. Caso seja administrado antes da manifestação clínica da afecção indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do hospedeiro animal), então, o tratamento é profilático, isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da afecção indesejada, ao passo que caso seja administrado após a manifestação de condição indesejada, o tratamento é terapêutico, (isto é, se destina a diminuir, melhorar ou estabilizar a afecção indesejada existente ou efeitos colaterais da mesma).
[057] O termo "prever", conforme usado no presente documento, se refere à avaliação das doenças relacionadas à probabilidade que o paciente sofrerá das anormalidades ou complicação e/ou agregação de plaquetas terminais ou falha e/ou morte (isto é, mortalidade) dentro de uma janela de tempo (janela preditiva) no futuro. A mortalidade pode ser causada pelo sistema nervoso central ou por uma complicação. A janela preditiva é um intervalo em que o indivíduo desenvolverá uma ou mais dentre as ditas complicações de acordo com a probabilidade prevista. A janela preditiva pode ser toda a vida útil restante do indivíduo mediante análise pelo método da presente invenção.
[058] O termo "tratar" é reconhecido na técnica e inclui prever uma doença, distúrbio ou afecção de ocorrer em um animal que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou afecção, porém que ainda não diagnosticado como portador; inibir a doença, distúrbio ou afecção, por exemplo, impedir seu progresso; e aliviar a doença, distúrbio ou afecção, por exemplo, causando regressão da doença, distúrbio e/ou afecção. Tratar a doença ou afecção inclui melhorar pelo menos um sintoma da doença ou afecção particular, até mesmo caso a fisiopatologia subjacente não seja afetada, tal como tratar distúrbios da pálpebra, olho seco, oGVHD, rinite pigmentosa, sistema e órbita lacrimal, distúrbios da conjuntiva, distúrbios da esclera, córnea, corpo da íris e ciliário, distúrbios da lente, distúrbios da coroide e retina, glaucoma, distúrbios do corpo vítreo e do globo, distúrbios do nervo óptico e vias visuais, transtornos visuais e cegueira, presbiopia e doenças de pele, tais como rosácea, rubor, acne, psoríase e quaisquer afecções inflamatórias de pele e outras doenças relacionadas ou qualquer outra afecção médica, é bem entendido na técnica e inclui administração de uma composição que reduz a frequência ou atrasa o início dos sintomas de uma afecção médica em um indivíduo em relação a um indivíduo que não recebe a composição.
[059] O sintagma "quantidade terapeuticamente eficaz” é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo se refere uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição revelada no presente documento que produz algum efeito desejado em uma razoável relação benefício/risco aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, o termo se refere a essa quantidade necessária ou para eliminar ou reduzir sintomas médicos por um período de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores como a doença ou afecção que é tratada, os construtos particulares tidos como alvo que são administrados, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou afecção. Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem precisar de experimentação indevida.
[060] Conforme usado no presente documento, o termo “composição oftálmica” se refere a uma composição destinada para aplicação ao olho ou tecidos circundantes ou relacionados ao mesmo, tais como, por exemplo, a pálpebra ou na córnea. O termo também inclui composições destinadas para tratar terapeuticamente as condições do próprio olho ou os tecidos que circundam o olho. A composição oftálmica pode ser aplicada por via tópica ou por outras técnicas, conforme conhecido ou observado por pessoas versadas na técnica, tais como injeção ao olho. Os exemplos de administração tópica adequada ao olho incluem administração na forma de colírios e por formulações de aspersão. Uma rota de administração tópica adequada adicional é por meio da injeção subconjuntival. As composições também pode ser fornecidas ao olho por via periocular ou retro- orbital.
[061] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas de maneira que as ditas composições sejam entregues a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A quantidade desejada da composição a ser administrada a um paciente dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco assim como da taxa de entrega dos hidratos ou solvatos e composições das composições em questão. Deve-se verificar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve-se entender, também, que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e com o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.
[062] Adicionalmente, a concentração e/ou quantidades ou montantes ideais de qualquer solvato ou hidrato ou composição particular podem ser ajustados para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clínico ao qual a preparação é colocada, por exemplo, o sítio tratado, o tipo paciente, por exemplo, ser humano ou ser não humano, adulto ou criança e a natureza da doença ou afecção.
[063] Em determinadas modalidades, a dosagem dos compostos de fórmula I fornecido no presente documento pode ser determinada consultando-se as concentrações plasmáticas da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, uma concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo-concentração plasmática do tempo 0 até infinito pode ser usada.
[064] Quando usado com relação a uma composição farmacêutica ou outro material, o termo “liberação prolongada” é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição em questão que libera uma substância ao longo do tempo pode exibir características de liberação prolongada, em contrapartida a uma administração do tipo bolo na qual toda a quantidade da substância se torna biologicamente disponível em um momento. Por exemplo, em modalidades particulares, após o contato com fluidos corporais incluindo sangue, fluido espinhal, secreções mucosas, linfonodos ou semelhantes, ou um ou mais dentre os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser submetidos a gradual ou degradação atrasada (por exemplo, por meio de hidrólise) com liberação concomitante de qualquer material incorporado nos mesmos, por exemplo, um solvato ou hidrato e/ou composição terapêutico e/ou biologicamente ativo, por um período prolongado ou estendido (em comparação à liberação de um bolo). Essa liberação pode resultar na entrega prolongada das quantidades terapeuticamente eficazes de quaisquer agentes terapêuticos revelados no presente documento.
[065] Os sintagmas “administração sistêmica”, “administrado(a) de maneira sistêmica”, “administração periférica” e “administrado(a) perifericamente” são reconhecidos na técnica e incluem a administração de uma composição em questão, um produto terapêutico ou outro material em um sítio remoto da doença que é tratado. A administração de um agente para a doença que é tratada, até mesmo caso o agente seja distribuído subsequentemente de maneira sistêmica, pode ser denominada de administração “local” ou “tópica” ou “regional”, além de diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por administração subcutânea, de modo que entre no sistema do paciente e, então, esteja submetido ao metabolismo e outros processos semelhantes.
[066] A presente revelação também contempla pró- fármacos dos compostos revelados no presente documento, assim como hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos pró-fármacos.
[067] Em um aspecto, é fornecido um composto com estrutura de fórmula I Fórmula I
[068] ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
[069] em que X+ representa, , , , ,
,
,
, ,
,
,
, ,
, ,
, , ,
O HN O N , , ,
, , , , , , ou .
[070] O composto de fórmula I da presente revelação é útil para o tratamento contra distúrbios de visão, doenças de pele e complicações associadas aos mesmos. O distúrbio de visão que pode ser tratado pelo composto de fórmula I da presente revelação inclui degeneração macular, catarata,
doença do enxerto ocular contra o hospedeiro (oGVHD), vermelhidão nos olhos, irritação nos olhos, glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite óptica, rinite pigmentosa e presbiopia. A doença de pele que pode ser tratada pelo composto de fórmula I da presente revelação inclui rosácea, rubor, acne, psoríase e quaisquer afecções inflamatórias de pele.
[071] Em uma modalidade, o composto de fórmula I tem uma estrutura, de acordo com a fórmula Ia Fórmula Ia
[072] ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
[073] em que X+ é, conforme definido acima, para o composto de fórmula I.
[074] Em outra modalidade, o composto de fórmula I tem uma estrutura, de acordo com a fórmula Ib.
O S O X
S Fórmula Ib
[075] ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
[076] em que X+ é, conforme definido acima, para o composto de fórmula I.
[077] Outro aspecto da presente revelação se refere a uma composição farmacêutica para tratar um distúrbio de visão, doença de pele ou complicações dos mesmos que compreende pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos de fórmula I, fórmula Ia e fórmula Ib ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para administração oral, dérmica, nasal, ocular, topical, retal, vaginal, por aerossol ou por via parenteral a um indivíduo. Em determinadas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação oftálmica tópica ou uma formulação dérmica. Em determinadas modalidades preferenciais, a composição farmacêutica é uma formulação oftálmica em gotas, gel, agente que confere viscosidade, pomada, suspensão aquosa, formulação oftálmica intraocular , formulação dérmica, gel, creme, pasta, pomada, aspersão, solução aquosa, emplastros, espumas, loções, linimentos e formulação transdérmica.
[078] Outro aspecto da presente revelação se refere a um método para tratar um distúrbio de visão ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I revelado no presente documento ou a hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma modalidade, o distúrbio de visão que pode ser tratado pelo método revelado no presente documento pode incluir degeneração macular, catarata, doença do enxerto ocular contra o hospedeiro (oGVHD), vermelhidão nos olhos, irritação nos olhos, glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, neurite óptica, rinite pigmentosa e presbiopia. Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser administrado ao dito indivíduo em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I que pode ser administrado ao dito indivíduo pode estar em uma faixa de 0,0001 mg a 1.000 mg. Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser administrado por via tópica a pelo menos um olho de um indivíduo com necessidade do tratamento contra distúrbio de visão ou complicações associadas ao mesmo.
[079] Em uma modalidade, o distúrbio de visão que pode ser tratado pelo método revelado no presente documento pode incluir degeneração macular, doença do enxerto ocular contra o hospedeiro (oGVHD), catarata, glaucoma, retinopatia diabética, vermelhidão nos olhos, irritação nos olhos, olho seco, neurite óptica, rinite pigmentosa e presbiopia.
[080] Outro aspecto da presente revelação se refere a um método para tratar uma doença de pele ou uma complicação do mesmo em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I revelado no presente documento ou a hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em uma modalidade, a doença de pele que pode ser tratada pelo método revelado no presente documento pode incluir rosácea, rubor, acne, psoríase e quaisquer afecções inflamatórias de pele. Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser administrado ao dito indivíduo em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I que pode ser administrado ao dito indivíduo pode estar em uma faixa de 0,0001 mg a 1.000 mg. Em uma modalidade, o composto de fórmula I pode ser administrado por via tópica como uma formulação dérmica a um indivíduo com necessidade de tratamento for doença de pele ou complicações associadas ao mesmo.
[081] Em uma modalidade, a doença de pele que pode ser tratada pelo método revelado no presente documento pode incluir rosácea, rubor, acne, psoríase e quaisquer afecções inflamatórias de pele.
[082] Os compostos da presente revelação podem estar na forma de hidratos ou solvatos de ácido alfalipoico em porção química ácida e o componente básico representado como X+, em que o componente básico está em forma parcialmente iônica e o componente básico representado como X+ é protonado no sal farmaceuticamente aceitável. No entanto, em alguns exemplos, dependendo do pH do ambiente, os compostos podem estar na forma de uma mistura de X+ e ácido alfalipoico.
[083] Em determinadas modalidades, os compostos da presente revelação podem estar na forma de hidratos ou solvatos de ácido R-(+)-lipoico em porção química ácida e o componente básico representado como X+, em que o componente básico está em forma parcialmente iônica e o componente básico representado como X+ é protonado no sal farmaceuticamente aceitável. No entanto, em alguns exemplos, dependendo do pH do ambiente, os compostos podem estar na forma de uma mistura de X+ e ácido R-
(+)-lipoico.
[084] Em muitas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento incorporam o composto revelado para ser entregue em uma quantidade suficiente para entregar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A concentração desejada do composto (ou compostos) da fórmula I ou seis hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dependerão das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco ass8m como da taxa de entrega dos hidratos ou solvatos e composições das composições em questão. Deve-se verificar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve-se entender, também, que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos podem precisar ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e com o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.
[085] Adicionalmente, a concentração e/ou quantidades ideais de qualquer composto particular de Fórmula I pode ser ajustada para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento podem incluir o uso clínico ao qual a preparação é colocada, por exemplo, o sítio tratado, o tipo paciente, por exemplo, ser humano ou ser não humano, adulto ou criança e a natureza da doença ou afecção, porém sem limitação.
[086] A concentração e/ou a quantidade de qualquer composto de fórmula I pode ser prontamente identificado por triagem de rotina em animais, por exemplo, ratos, triando-se uma faixa de concentração e/ou quantidades do material em questão com o uso de ensaios apropriados. Os métodos conhecidos também estão disponíveis para testar concentrações locais em tecido, taxas de difusão dos hidratos ou solvatos ou composições, e fluxo de sangue local antes e após a administração das formulações terapêuticas reveladas no presente documento. Um método é microdiálise, conforme revisado por T. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Capítulo 1. Os métodos revisados por Robinson podem ser aplicados, em suma, conforme a seguir. O ciclo de microdiálise é colocado in situ em um animal de teste. O fluido de diálise é bombeado através do ciclo. Quando os compostos com a fórmula I, tais como aquelas reveladas no presente documento, são injetados no ciclo, os fármacos liberados são coletados no dialisado em proporção às concentrações teciduais locais dos mesmos. O progresso de difusão dos hidratos ou solvatos ou composições pode ser determinado desse modo com procedimentos de calibração adequados com o uso de concentrações conhecidas de hidratos ou solvatos ou composições.
[087] Em determinadas modalidades, a dosagem dos compostos de fórmula I fornecido no presente documento pode ser determinada consultando-se as concentrações plasmáticas da composição ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, uma concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo-concentração plasmática do tempo 0 até infinito pode ser usada.
[088] De modo geral, na realização dos métodos detalhada na presente revelação, uma dosagem eficaz para o composto de fórmula I está na faixa de cerca de 0,00001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas, por exemplo, 0,00001 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Os compostos das Fórmulas I podem ser administrados a uma dose de, por exemplo, inferior a 0,0002 mg/kg/dia, 0,0005 mg/kg/dia, 1,0 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia, ou 40 mg/kg/dia. O composto de fórmula I também pode ser administrado a um paciente humano a uma dose de, por exemplo, entre 0,001 mg e 1000 mg, entre 5 mg e 80 mg ou inferior a 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1.000, 2.000, 5.000 mg por dia. Em determinadas modalidades, as composições no presente documento são administradas a uma quantidade que é inferior a 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% do composto de fórmula I exigida para o mesmo benefício terapêutico.
[089] Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I, conforme descrito no presente documento, se refere a uma quantidade do composto de fórmula I que é suficiente para elicitar a resposta biológica desejada. Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para proibir, tratar, aliviar, melhorar, impedir, restringir, desacelerar ou reverter a progressão ou reduzir a gravidade de uma complicação resultante de pressão intraocular, complicações no nervo óptico, glaucoma, complicações da lente ocular, catarata, engrossamento da lente e problemas do índice refrativo do olho. Desse modo, esses métodos incluem tanto administração terapêutica médica (aguda) quanto/ou administração profilática (prevenção), conforme apropriado. A quantidade e temporização das composições administradas dependerá, evidentemente, do indivíduo que é tratado, da gravidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médico prescritor. Desse modo, devido à variabilidade de paciente para paciente, as dosagens fornecidas acima são uma diretriz, e o médico pode titular doses do fármaco para obter o tratamento que o médico considera adequada para o paciente. Considerando o grau de tratamento desejado, o médico precisa equilibrar uma variedade de fatores, tais como idade do paciente, presença da doença pré-existente, assim como presença de outras doenças. Em uma modalidade exemplificativa, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I pode estar em uma faixa de 0,0001 mg a 1.000 mg.
[090] Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I, conforme descrito no presente documento, se refere a uma quantidade do composto de fórmula I que é suficiente para elicitar a resposta biológica desejada. Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para proibir, tratar, aliviar, melhorar, impedir, restringir, atrasar ou reverter a progressão ou reduzir a gravidade de uma complicação resultante de afecções inflamatória crônicas, rosácea, rubor, eritema facial persistente, telangiectasias, pápulas, pústulas, edema e/ou mudanças fimatosas. Desse modo, esses métodos incluem tanto administração terapêutica médica (aguda) quanto/ou administração profilática (prevenção), conforme apropriado. A quantidade e temporização das composições administradas dependerá, evidentemente, do indivíduo que é tratado, da gravidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do médico prescritor. Desse modo, devido à variabilidade de paciente para paciente, as dosagens fornecidas acima são uma diretriz, e o médico pode titular doses do fármaco para obter o tratamento que o médico considera adequada para o paciente. Considerando o grau de tratamento desejado, o médico precisa equilibrar uma variedade de fatores, tais como idade do paciente, presença da doença pré-existente, assim como presença de outras doenças. Em uma modalidade exemplificativa, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I pode estar em uma faixa de 0,0001 mg a
1.000 mg.
[091] As composições reveladas no presente documento podem ser administradas a um indivíduo com necessidade de tratamento por meio de várias rotas de administração convencionais, incluindo via oral, dérmica, ocular, tópica, parenteral, por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramedular, porém sem limitação. Além disso, as composições podem ser administradas por via intranasal, como um supositório retal ou com o uso de uma formulação "rápida", isto é, permitindo que o medicamento se dissolva na boca sem a necessidade de usar água. Além disso, as composições podem ser administradas a um indivíduo com necessidade de tratamento por formas de dosagem de liberação controlada, entrega de fármaco sítio-específica, entrega de fármaco transdérmica, entrega de fármaco mediada pro emplastro (ativo/passivo), por injeção estereotática ou em nanopartículas.
[092] As composições podem ser administradas sozinhas ou em combinação com carreadores farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes (denominados coletivamente no presente documento de excipientes), em dose única ou em múltiplas doses. Os carreadores farmacêuticos, veículos e diluentes adequados incluem diluentes ou cargas sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos.
As composições farmacêuticas formadas combinando- se os compostos e os carreadores farmaceuticamente aceitáveis, veículos ou diluentes são, então, administrados prontamente em várias formas de dosagem, tais como comprimidos, pomadas, colírios oftálmicos tópicos, formulações dérmicas, tais como creme, pomada, loções, pasta, gel, aspersões, soluções, pós, pastilhas, xaropes, soluções injetáveis e semelhantes.
Essas composições farmacêuticas podem conter, caso desejado, ingredientes adicionais, tais como aromatizantes, ligantes, excipientes e semelhantes.
Desse modo, para efeito de administração oral, comprimidos que contêm vários excipientes, tais como L-arginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto de vários agentes desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e determinados silicatos complexos, junto de agentes ligantes, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia.
Adicionalmente, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são, muitas vezes, úteis para formação de comprimido.
Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina moles e duras.
Os materiais adequados para isso incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis de alto peso molecular, porém sem limitação.
Quando as suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo essencial pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matéria colorante ou corantes e, caso desejado, agentes emulsificantes ou de suspensão, junto de diluentes, tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e combinações dos mesmos.
Os compostos de fórmula I também podem ser formulados como formulações incluindo formulações revestidas de maneira entérica incluindo vários excipientes, conforme é bem conhecido na técnica farmacêutica.
[093] Para administração parenteral, as soluções (composições) podem ser preparadas com o uso de (por exemplo) óleo de gergelim ou de amendoim, propileno glicol aquoso ou soluções aquosas estéreis. Tais soluções podem ser adequadamente tamponadas caso necessário, e o diluente líquido se torna primeiramente isotônico com solução salina ou glicose. Essas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Nessa conexão, os meios aquosas estéreis empregados estão todos prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.
[094] As formulações, por exemplo, comprimidos, podem conter, por exemplo, 1, 5, 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg ou 350 a 800 mg por exemplo, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg dos compostos de fórmula I revelados no presente documento, por exemplo, compostos de fórmula I ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula I.
[095] De modo geral, uma composição, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada por via oral ou por via parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, dérmica, colírios tópicos, por via subcutânea ou intramedular). A administração tópica também pode ser indicada, por exemplo, quando o paciente estiver sofrendo de distúrbio gastrointestinal que impede a administração oral ou sempre que o medicamento for melhor mais aplicado à superfície de um tecido ou órgão, conforme determinado pelo médico responsável. A administração localizada também pode ser indicada, por exemplo, quando uma dose alta for desejada no tecido ou órgão alvo. Para administração bucal, a composição ativa pode exigir a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de maneira convencional.
[096] A dosagem administrada dependerá da identidade da doença; do tipo de hospedeiro envolvido, incluindo idade, saúde e peso; o tipo de tratamento concomitante, caso haja; da frequência do tratamento e da razão terapêutica, porém sem limitação. A título de ilustração, os níveis de dosagem dos ingredientes ativos administrados são: ocular, 0,00001 a cerca de 100 mg/kg; dérmico, 0,00001 a cerca de 1.000 mg/kg; intravenoso, 0,00001 a cerca de 200 mg/kg; intramuscular, 0,0001 a cerca de 500 mg/kg; por via oral, 5 a cerca de 1000 mg/kg; instilação intranasal, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; e aerossol, 5 a cerca de 1.000 mg/kg do peso corporal do hospedeiro.
[097] Expresso em termos de concentração, um ingrediente ativo pode estar presente nas composições da presente invenção para uso localizado em torno da cútis, para uso intranasal, faringo-laríngeo, dérmico, nos brônquios, intravaginal, retal ou ocular em uma concentração de cerca de 0,00001 a cerca de 50% em p/p da composição; de preferência, cerca de 1 a cerca de 20% em p/p da composição; e para uso parenteral em uma concentração de cerca de 0,00005 a cerca de 50% em p/v da composição e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 20% em p/v.
[098] As composições da presente invenção são apresentadas, de preferência, para administração a seres humanos e animais em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, supositórios, soluções ou suspensões parenterais estéreis, soluções não parenterais estéreis, suspensões e soluções ou suspensões orais e semelhantes que contêm quantidades adequadas de um ingrediente ativo. Para administração oral formas de dosagem unitárias ou sólidas ou fluidas podem ser preparadas.
[099] Conforme discutido acima, o núcleo do comprimido pode conter um ou mais polímeros hidrofílicos. Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, porém sem limitação, derivados de celulose expansíveis em água, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno termoplástico, polímeros acrílicos, hidrocoloides, argilas, amidos de geilificação, polímeros reticulados expansíveis e misturas dos mesmos. Os exemplos de derivados de celulose expansíveis em água adequados incluem, porém sem limitação, sódio carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxiisopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropiletilcelulose e misturas dos mesmos. Exemplos de polialquilenoglicóis adequados incluem, porém sem limitação, polietileno glicol. Os exemplos de óxidos de polialquileno termoplástico adequados incluem, porém sem limitação, poli(óxido de etileno). Os exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem, porém sem limitação, copolímero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, homopolímeros e copolímeros ácidos acrílicos reticulados de alto peso molecular, tais como aqueles comercialmente disponíveis junto à Noveon Chemicals sob o nome comercial CARBOPOLTM. Os exemplos de hidrocoloides adequados incluem, porém sem limitação, alginatos, ágar, goma guar, goma alfarroba, carragena kappa, carragena iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana e misturas dos mesmos. Os exemplos de argilas adequadas incluem, porém sem limitação, esmectitas, tais como bentonita, caolina e laponita; trisilicato de magnésio; silicato de alumínio e magnésio; e misturas dos mesmos. Exemplos de amidos de gelificação adequados incluem include, porém sem limitação, amidos hidrolisados ácidos, amidos de expansão, tais como glicolato de amido de sódio e derivados dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de polímeros reticulados expansíveis adequados incluem, porém sem limitação, polivinil pirrolidona reticulada, ágar reticulado e sódio de carboximetilcelulose reticulado e misturas dos mesmos.
[100] O carreador pode conter um ou mais excipientes adequados para a formulação de comprimidos. Exemplos de excipientes adequados incluem, porém sem limitação, cargas, adsorventes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes, excipientes de modificação de liberação, superdesintegrantes, antioxidantes ou misturas dos mesmos.
[101] Os ligantes adequados incluem, porém sem limitação, ligantes secos, tais como polivinil pirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose; ligantes, tais como polímeros solúveis em água, incluindo hidrocoloides tais como acácia, alginatos, ágar, goma guar, alfarroba, carragenina,
carboximetilcelulose, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantana, gelan, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucana, inulina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana, polivinil pirrolidona, produtos de celulose, sacarose e amidos; e misturas dos mesmos. Desintegrantes adequados incluem, porém sem limitação, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcristalina e misturas dos mesmos. Os lubrificantes adequados incluem, porém sem limitação, ácidos graxos de cadeia de pesada e hidratos ou solvatos dos mesmos, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, ceras de glicerídeos e misturas dos mesmos. Antiaderentes adequados incluem, porém sem limitação, dióxidos de silício coloidal. Excipientes modificantes adequados incluem, porém sem limitação, materiais comestíveis insolúveis, polímeros dependentes de pH e misturas dos mesmos.
[102] Os materiais comestíveis insolúveis para uso como excipientes modificantes de liberação incluem, porém sem limitação, polímeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão, copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de polímeros insolúveis em água adequados incluem, porém sem limitação, etilcelulose, álcoois polivinílicos, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e derivados dos mesmo, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Materiais hidrofóbicos de baixo ponto fusão adequados incluem, porém sem limitação, gorduras, ésteres de ácido graxo, fosfolipídeos, ceras e misturas dos mesmos. Os exemplos de gorduras adequadas incluem, porém sem limitação, óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo manteiga de cacau, óleo de amêndoa do dendê hidrogenada, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos livres e hidratos ou solvatos dos mesmos e misturas dos mesmos. Exemplos de ésteres de ácido graxo adequados incluem, porém sem limitação, ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di e triglicerídeos, be-henato de glicerila, palmitostearato de glicerila, monostearato de gliceria, tristearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlicoWax-932, glicerídeos de lauroil macrogol-32, glicerídeos de estearoil macrogol-32 e misturas dos mesmos. Os exemplos de fosfolipídeos adequados incluem fosfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol, ácido fosfotídico e misturas dos mesmos. Os exemplos de ceras adequadas incluem, porém sem limitação, cera carnaúba, cera espermacete, cera de abelha, candelila cera, cera shellac, cera microcristalina e cera de parafina; misturas que contêm gordura, tais como chocolate e misturas dos mesmos. Exemplos de superdesintegrantes incluem, porém sem limitação, sódio de croscarmelose, glicolato de amido de sódio e povidona reticulada (crospovidona). Em uma modalidade, o núcleo de comprimido contém até cerca de 5 por cento em peso de tal superdesintegrante.
[103] Os exemplos de antioxidantes incluem, porém sem limitação, tocoferóis, ácido ascórbico, pirossulfeto de sódio, butil-hidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético e hidratos ou solvatos de edetato e misturas dos mesmos. Exemplos de conservantes incluem, porém sem limitação, ácido cítrico, ácido tartático, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, e ácido sóbico e misturas dos mesmos.
[104] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata tem uma espessura média de pelo menos 50 mícrons, tal como de cerca de 50 mícrons a cerca de 2.500 mícrons; por exemplo, de cerca de 250 mícrons a cerca de 1.000 mícrons. Na modalidade, o revestimento de liberação imediata é comprimido tipicamente a uma densidade maior que cerca de 0,9 g/c³, conforme medido pelo peso e pelo volume dessa camada específica.
[105] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata contém uma primeira porção e uma segunda porção, em que pelo menos uma dentre as porções contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, as porções entram em contato entre si em um eixo geométrico central do comprimido. Em uma modalidade, a primeira porção inclui o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção inclui o segundo agente farmaceuticamente ativo.
[106] Em uma modalidade, a primeira porção contém o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma dentre as porções contém um terceiro agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade uma das porções contém uma segunda porção de liberação imediata do mesmo agente farmaceuticamente ativo que aquele contido no núcleo do comprimido.
[107] Em uma modalidade, a porção de revestimento externa é preparada como uma mescla seca de materiais antes da adição ao núcleo do comprimido revestido. Em outra modalidade a porção de revestimento externa inclui uma granulação seca que inclui o agente farmaceuticamente ativo.
[108] As formulações com diferentes mecanismos de liberação de fármaco acima podem ser combinadas em uma forma de dosagem final que contém uma unidade única ou múltiplas unidades. Exemplos de múltiplas unidades incluem comprimidos de múltiplas camadas, cápsulas que contêm comprimidos, microesferas ou grânulos em uma forma sólida ou líquida. Formulações típicas de liberação imediata incluem comprimidos compactados, géis, filmes, revestimentos, líquidos e partículas que podem ser encapsulados, por exemplo, em uma cápsula gelatinosa. Muitos métodos para preparar os revestimentos, que cobrem ou incorporam fármacos, são conhecidos na técnica.
[109] A dosagem de liberação imediata, unidade da forma de dosagem, isto é, um comprimido, uma pluralidade de microesferas que contêm fármaco, grânulos ou partículas ou uma camada externa de uma forma de dosagem de núcleo revestido, contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo com excipientes farmacêuticos convencionais. A unidade de dosagem de liberação imediata pode ou não ser revestida e pode ou não ser misturada por adição com a unidade de dosagem de liberação atrasada ou unidades (como em uma mistura encapsulada de grânulos que contêm fármaco de liberação imediata, partículas ou microesferas e grânulos ou microesferas que contêm fármaco de liberação atrasada).
[110] As formulações de liberação estendida são geralmente preparadas como sistemas de difusão ou osmóticos, por exemplo, conforme descrito em "Remington—The Science and Practice of Pharmacy", 20a. edição , Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000. Um sistema de difusão consiste em um dentre dois tipos de dispositivos, reservatório e matriz, que são bem conhecidos na técnica. Os dispositivos de matriz são preparados geralmente compactando-se o fármaco com um carreador polimérico de dissolução lenta em uma forma de comprimido.
[111] Uma porção de liberação imediata pode ser adicionada ao sistema de liberação estendida por meio ou de aplicar uma camada de liberação imediata no topo do núcleo de liberação prolongada; com o uso de um processo de revestimento ou de compactação ou em um sistema de múltiplas unidades, tais como uma cápsula que contém microesferas de liberação estendida e imediata.
[112] A dosagem formulações de liberação atrasada são criadas revestindo-se uma forma de dosagem sólida com um filme de um polímero, que é insolúvel no ambiente ácido do estômago, porém solúvel no ambiente neutro ou levemente básico do intestino delgado. As unidades de liberação atrasada podem ser preparadas, por exemplo, revestindo-se um fármaco ou uma composição que contém fármaco com um material de revestimento selecionado. A composição que contém fármaco pode ser um comprimido para incorporação em uma cápsula, um comprimido para uso como um núcleo interno em uma de dosagem de "núcleo revestido", ou uma pluralidade de microesferas que contêm fármaco, partículas ou grânulos, para incorporação ou em um comprimido ou cápsula.
[113] Uma forma de dosagem de liberação em pulso é uma que imita um perfil de múltiplas dosagem sem dosagem repetida e permite tipicamente pelo menos uma redução dupla na frequência de dosagem em comparação ao fármaco apresentado como uma forma de dosagem convencional (por exemplo, como uma solução ou forma de dosagem sólida convencional de liberação pronta de fármaco). Um perfil de liberação em pulsos é caracterizado por um período de tempo de não liberação (tempo de atraso) ou liberação reduzida seguido pela liberação rápida do fármaco.
[114] Cada forma de dosagem contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo (composto de fórmula I). Em uma modalidade de formas de dosagem que imitam um perfil de dosagem diária duas vezes ao dia, aproximadamente, 30% em peso a 70% em peso, de preferência, 40% em peso a 60% em peso, da quantidade total do agente ativo na forma de dosagem é liberada no pulso inicial, e, correspondentemente aproximadamente, 70% em peso a 30% em peso, de preferência, 60% em peso a 40% em peso, da quantidade total de agente ativo na forma de dosagem é liberada no segundo pulso. Para formas de dosagem que imitam o perfil de dosagem diária duas vezes ao dia, o segundo pulso é liberado, de preferência, liberado aproximadamente, 3 horas a menos que 14 horas e, com mais preferência,, aproximadamente, 5 horas a 12 horas, após a administração.
[115] Outra forma de dosagem contém um comprimido compactado ou uma cápsula que tem uma unidade de dosagem de liberação imediata que contém fármaco, uma unidade de dosagem de liberação atrasada e uma segunda unidade de dosagem de liberação atrasada opcional. Nessa forma de dosagem, a unidade de dosagem de liberação imediata contém uma pluralidade de microesferas, partículas granulares que liberam o fármaco de maneira substancialmente imediata após a administração oral para fornecer uma dose inicial. A unidade de dosagem de liberação atrasada contém uma pluralidade de microesferas ou grânulos revestidos, que liberam o fármaco aproximadamente, 3 horas a 14 horas após a administração oral para fornecer uma segunda dose.
[116] Para administração transdérmica (por exemplo, topical), soluções aquosas estéreis dilutas, aquosas ou parcialmente (normalmente em cerca de 0,1% a 5% de concentração), de outro modo semelhantes às soluções parenteais podem ser preparadas.
[117] Os métodos para preparar várias composições farmacêuticas com uma determinada quantidade de um ou mais compostos de fórmula I e/ou outros agentes ativos são conhecidos ou ficarão evidentes à luz da presente revelação, para as pessoas versadas na técnica. Para exemplos dos métodos para preparar composições farmacêuticas, consultar Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edição (1995).
[118] Além disso, em determinadas modalidades, as composições em questão o presente pedido podem ser liofilizadas ou submetidas a outra técnica de secagem apropriada, tal como secagem por aspersão. As composições em questão podem ser administradas uma vez ou podem ser divididas em várias doses menores a serem administradas em intervalos de tempo, dependendo parcialmente da taxa de liberação das composições e da dosagem desejada.
[119] As formulações úteis nos métodos fornecidos no presente documento incluem aqueles adequados para administração oral, nasal, tópica (incluindo oftálmica, dérmica, bucal e sublingual), retal, vaginal, por aerossol e/ou administração parenteral. As formulações podem ser apresentadas convenientemente em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade do composto pode ser combinada com um material carreador/excipiente para produzir uma única dose pode variar dependendo do indivíduo que é tratado, e do modo particular de administração.
[120] Os métodos para preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de associar o composto ao carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as formulações são preparadas associando-se de maneira uniforme e íntima um composto a carreadores líquidos ou divididos finamente em carreadores sólidos, ou ambos e, em seguida, caso necessário, conformando o produto.
[121] Os compostos de fórmula I descritos no presente documento podem ser administrados em formulações inalantes ou aerossol. As formulações inalantes ou em aerossol podem compreender um ou mais agentes, tais coimo adjuvantes agentes diagnósticos, agentes de imageamento, agentes terapêuticos úteis na terapia de inalação. A formulação de aerossol pode conter, por exemplo, 0,005 a 90% em p/p, por exemplo, 0,005 a 50%, 0,005 a 5% em p/p, ou 0,01 a 1,0% em p/p, do medicamento em relação ao peso total da formulação.
[122] Em formas de dosagem sólidas para a administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), a composição em questão é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou qualquer um dentre o seguinte: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de retardamento de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tias como compostos de amônio quaternários; (7) agentes de umidificação, tais como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caolina e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes colorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo semelhantes também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas moles e duras preenchidas com o uso de lactose ou açúcares de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[123] As formas de dosagem de líquido para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além das composições em questão, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes usados comumente na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificadores, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, semente de algodão, amido, amendoim, girassol, feijão soja, óleos de oliva, de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.
[124] Suspensões, além do ingrediente ativo, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol, e ésteres de sorbinato, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto ou misturas dos mesmos.
[125] As formas de dosagem para administração transdérmica incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Uma composição em questão pode ser misturada sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que podem ser necessários. Para administração transdérmica, os complexos podem incluir grupos lipofílicos e hidrofílicos para obter a solubilidade em água e propriedades de transporte desejadas.
[126] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de composições em questão, outros carreadores, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos. Os pós e aspersões podem conter, além de uma composição em questão, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicato de cálcio e pó de poliamida ou misturas de tais substâncias. As aspersões podem conter adicionalmente propelentes rotineiros, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[127] O métodos para entregar uma composição ou composições por meio de um emplastro transdérmico são conhecidos na técnica. Os emplastros e métodos exemplificativos de entrega por emplastro são descritos nas Patentes nº U.S. 6.974.588. 6.564.093. 6.312.716. 6.440.454.
6.267.983. 6.239.180. e 6.103.275.
[128] Em outra modalidade, um emplastro transdérmico pode incluir: uma folha de substrato que compreende um filme compósito formado de uma composição de resina que compreende 100 partes em peso de um compósito de cloreto-poliuretano de polivinila e 2 a 10 partes em peso de um copolímero de estireno- etileno-butileno-estireno, uma primeira camada adesiva no um lado do filme compósito, e um filme de polialquilenotereftalato aderido ao um lado do filem compósito por meio da primeira camada adesiva, uma camada inicial que compreende uma resina de poliéster saturada e é formada na superfície do polialquilenotereftalato; e uma segunda camada adesiva que compreende um copolímero em bloco estireno-dieno-estireno que contém um agente farmacêutico estratificado na camada inicial. Um método para a fabricação da folha de substrato mencionado acima compreende preparar composição de resina acima que molda a composição de resina em um filme compósito por um processo de calendário e, em seguida, aderir um filme de polialquilenotereftalato em um lado do filme compósito por meio de uma camada adesiva, desse modo, formando a folha de substrato e formando uma camada inicial que compreende uma resina de poliéster saturada na superfície externa do filme de polialquilenotereftalato.
[129] Outro tipo de emplastro compreende incorporar o fármaco diretamente em um adesivo farmaceuticamente aceitável e laminar o adesivo que contém fármaco em um membro de reforço adequado, por exemplo, uma membrana de reforço de poliéster. O fármaco deve estar presente em uma concentração que não afetará as propriedades adesivas e ao mesmo tempo entrega a dose clínica necessária.
[130] Os emplastros transdérmicos podem ser passivos ou ativos. Os sistemas de entrega transdérmica passiva de fármaco disponíveis concomitantemente, tais como os emplastros de nicotina, estrogênio e nitroglicerina entregam fármacos de molécula pequena. Muitos dos outros fármacos são muito grandes para serem entregues através de emplastros transdérmicos e podem ser entregues com o uso de uma tecnologia, tal como assistência elétrica (iontoforese) para fármacos de moléculas grandes.
[131] A iontoforese é uma técnica empregada para intensificar o fluxo de substância ionizadas através de membranas por aplicação de corrente elétrica. Um exemplo de uma membrana iontoforética é fornecido na Patente nº 5.080.646 de Theeuwes. Os mecanismos principais pelos quais a iontoforese intensificar o transporte molecular pela pele são (a) repelir um íon carregado de um eletrodo da mesma carga, (b) eletro- osmose, o movimento de conexão do solvente que ocorre através de um poro carregado em resposta a passagem preferencial de contraíons quando um campo elétrico é aplicado ou (c) aumento da permeabilidade da pele devido à aplicação de uma corrente elétrica.
[132] Ocular formulações include, porém sem limitação, líquido formulações (por exemplo, soluções, suspensões) para administração tópica assim como as formulação para administração por injeção ou inserto ocular. De preferência, a formulação ocular é formulada para administração tópica, tal como colírio, cotonete, pomada, gel ou borrife (por exemplo, um aerossol ou aspersão). Em uma modalidade, a formulação é um colírio. Para formulações oculares, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados como compatíveis e adequadas para uso ocular. Tais excipientes são bem conhecidos na técnica. Em uma modalidade, os excipientes podem ser selecionados para aprimorar a solubilidade do agente. Os excipientes exemplificativos incluem, porém sem limitação, tampões, agentes de tonicidade, agentes de viscosidade, conservantes, emulsificantes, sais, lubrificantes, polímeros, solventes e outros excipientes conhecidos para formulações farmacêuticas oculares. As quantidades adequados podem ser determinadas uma pessoa de habilidade comum na técnica, porém as quantidades exemplificativas não limitativas (em % em peso) também são fornecidas acima.
[133] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais tampões para ajustar ou manter o pH da formulação. Em uma modalidade, o pH está próxima do pH fisiológico (o pH das lágrimas é cerca de 7). Desse modo, o pH da formulação pode ser cerca de 6 a cerca de 8, cerca de 6,5 a cerca de 7,5, cerca de 6,8 a cerca de 7,2, cerca de 7,1 a cerca de 7,5 ou cerca de 7. Em outra modalidade, o pH é cerca de 5,5. Desse modo, o pH da formulação pode ser cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 5,5, cerca de 5,5 a cerca de 6,5, cerca de 5 a cerca de 6, cerca de 5,25 a cerca de 5,75, ou cerca de 5,5. Os tampões exemplificativos incluem, porém sem limitação, tampões de fosfato (por exemplo, mono-hidrato de fosfato de sódio monobásico, anidro de fosfato de sódio dibásico), tampões de borato e HBSS (Solução Equilibrada de Hank). Em uma modalidade, o tampão é um tampão de fosfato. Em outra modalidade, o tampão é mono-hidrato monobásico de fosfato de sódio e/ou anidro de fosfato de sódio dibásico. A quantidade de tampão (quantidade ou de tampão total ou um excipiente de tampão único) pode ser 0,1% a cerca de 1,0%, cerca de 0,2% a cerca de 0,6%, cerca de 0,05% a cerca de 0,5%, cerca de 0,25% a cerca de 0,45%, ou cerca de 0,25%, cerca de 0,43% ou cerca de 0,7%. Em uma modalidade, o tampão é cerca de 0,05% a cerca de 0,5% (por exemplo, cerca de 0,27%) mono-hidrato monobásico de fosfato de sódio e cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,43%) anidro de fosfato de sódio dibásico.
[134] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes de tonicidade. Embora a formulação possa ser hipertônica ou hipotônica, as formulações isotônicas são preferenciais (260 a 320 mOsm). Os agentes de tonicidade exemplificativos incluem, porém sem limitação, cloreto de sódio. A quantidade do agente de tonicidade pode ser cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 0,25% a cerca de 0,75%, cerca de 0,2% a cerca de 0,6%, ou cerca de 0,5%. Em uma modalidade, o agente de tonicidade é cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,5%) cloreto de sódio.
[135] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes de viscosidade para aumentar a viscosidade da formulação. Os agentes de viscosidade exemplificativos incluem, porém sem limitação, agentes celulósicos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), policarbofila, álcool polivinílico. Em uma modalidade, o agente de viscosidade é um agente celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose. A quantidade do agente de viscosidade pode ser cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de
0,1% a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 0,1% a cerca de 0,4%, ou cerca de 0,2%. Em uma modalidade, o agente de viscosidade é cerca de 0,1% a cerca de 0,4% (por exemplo, cerca de 0,2%) hidroxipropilmetilcelulose.
[136] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais conservantes para minimizar contaminação microbiana ou para aumentar a vida de prateleira. Os conservantes exemplificativos incluem, porém sem limitação, cloreto de benzalcônio (BAK), cetrimônio, clorobutanol, edetato dissódico (EDTA), poliquatérnio-1 (poliquad®), poli- hexametileno biguanida (PHMB), complexo de oxicloro estabilizado (PURITE®), perborato de sódio e SofZia®. A quantidade de conservante pode ser, por exemplo, inferior a cerca de 0,02%, cerca de 0,004% ou menos ou cerca de 0,005% a cerca de 0,01%.
[137] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais estabilizantes. Os estabilizantes exemplificativos incluem, porém sem limitação aminoácidos, tais como alanina. A quantidade de estabilizante pode ser cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 0,25% a cerca de 0,75%, cerca de 0,2% a cerca de 0,6%, ou cerca de 0,5%. Em uma modalidade, o estabilizante é cerca de 0,2% a cerca de 0,6% (por exemplo, cerca de 0,5%) alanina.
[138] Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui um ou mais emulsificantes. Os emulsificantes exemplificativos incluem, porém sem limitação, polissorbato
80.
[139] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados combinados entre si, com outros agentes ativos conhecidos como úteis em doença ocular ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes sozinhos, porém podem contribuir para a eficácia do agente ativo. Por exemplo, agentes adjuvantes pode incluir um ou mais aminoácido ou colina (separado do composto de ácido lipoico) para intensificar a eficácia do agente ativo. As combinações podem ser vantajosas, por exemplo, na redução de degradação metabólica.
[140] O termo “coadministrar” significa administrar mais de um agente ativo, de modo que a duração do efeito fisiológico de um agente ativo se sobreponha ao efeito fisiológico de um segundo agente ativo. Em algumas modalidades, a coadministração inclui administrar um agente ativo dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um segundo agente ativo. A coadministração inclui administrar dois agentes ativos simultaneamente, aproximadamente, simultaneamente (por exemplo, dentro de cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a coadministração pode ser realizado por formulação, isto é, preparando uma única composição farmacêutica incluindo ambos agentes ativos. Em outras modalidades, os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em outra modalidade, os agentes ativos e/ou adjuvantes podem ser ligados ou conjugados entre si. Em uma modalidade, um ou mais excipientes farmacêuticos são selecionados a partir do grupo que consiste em tampões, agentes de tonicidade e agentes de viscosidade.
[141] A formulação farmacêutica pode ser empacotada para administração por quaisquer meios conhecidos na técnica incluindo, porém sem limitação, unidades de dose individual ou unidades de múltiplas doses, por exemplo, frascos conta-gotas.
As unidades de múltiplas doses podem incluir, por exemplo, cerca de 1 ml a cerca de 100 ml, cerca de 1 ml a cerca de 50 ml, cerca de 1 ml a cerca de 10 ml, cerca de 2 ml a cerca de 7 ml ou cerca de 5 ml. Uma dose individual pode ser, por exemplo, 1 a 10 gotas, 1 a 5 gotas, ou 2 a 3 gotas, em que cada gota é cerca de 5 a cerca de 50 μl, cerca de 10 a cerca de 30 μl ou cerca de 20 μl. Dependendo da concentração do agente ativo e da condição do paciente, doses podem ser administradas.
EQUIVALENTES
[142] A presente revelação fornece, entre outras coisas, composições e métodos para tratar distúrbios de visão e doenças de pele e suas complicações. Embora as modalidades específicas da revelação em questão tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativa e não restritivo. Muitas variações dos sistema e métodos no presente documento ficarão evidentes para as pessoas versadas na técnica mediante a revisão do presente relatório descritivo. O escopo completo dos sistemas e métodos reivindicados devem ser determinado com referência às reivindicações, junto do escopo completo de equivalentes, e relatório descritivo, junto de tais variações.
INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA
[143] Todas as publicações e patentes mencionados no presente documento, incluindo aqueles itens listados acima são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade como se cada publicação individual ou patente fosse específica e individualmente indicada como incorporada a título de referência. No caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições no presente documento, deve prevalecer.
EXEMPLOS
[144] A presente revelação é explicada adicionalmente na forma dos exemplos a seguir. No entanto, deve-se entender que os exemplos são apenas ilustrados e não devem ser interpretados como limitações do escopo da invenção. Várias mudanças e modificações às modalidades reveladas ficarão evidentes para as pessoas versadas na técnica. Tais mudanças e modificações podem ser feitas sem haver afastamento do escopo da invenção. EXEMPLO-1: SÍNTESE DE 2-((5-BROMOQUINOXALIN-6- IL)AMINO)-4,5-DI-HIDRO-1H-IMIDAZOL-1-IO 5-(1,2-DITIOLAN-3- IL)PENTANOATO [CLX-SYN-G162] ESTÁGIO-1: PREPARAÇÃO DE BASE LIVRE DE BRIMONIDINA:
[145] Tartarato de brimonidina (20 g, 45,25 mmol) foi adicionado à água (400 ml) em um frasco RB com 3 gargalos de 1,0 l e agitado por 30 minutos à temperatura ambiente. Carbonato de sódio (9,6 g, 90,5 mmol) foi adicionado em lotes à solução homogênea de tartarato de brimonidina e pôde ser agitado por cerca de 2 a 3 h. A mistura de reação resfriou a 10 a 15 °C, filtrou o sólido, e o bolo de filtro foi lavado com água (3 x 100 ml). O sólido de cor amarela obtido foi sugado até secura por 3 a 4 horas e, em seguida, seco em um forno a ar quente a 50 a 55 °C por cerca de 6 a 8 horas.
[146] Rendimento: 23,0 g, sólido amarelo
[147] % de rendimento: 87,2
[148] Pureza por HPLC: 99,98%
[149] MS: m/z 294 [M+2H]+
[150] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,4 (s, 4H), 6,5 (s, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 2 Hz).
[151] RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6): δ 41,8, 114,1, 127,8, 128,8, 139,2, 141,7, 141,9, 145,1, 152,5, 158,1. ESTÁGIO-2: SÍNTESE DE CLX-SYN-G162:
[152] Ácido alfalipoico (10,6 g, 51,3 mmol) foi dissolvido em Isopropanol (100 ml) em um frasco RB com 3 gargalos de 250 ml a 25 a 30 °C. A base livre de brimonidina (10 g, 34 mmol) foi adicionada à mistura de reação e agitada à temperatura ambiente (25 a 30 °C) por 2 horas. o sólido obtido foi filtrado e lavado com Isopropanol (30 ml). A sólido amarelo pálido obtido foi sugado até secura por 3 a 4 horas e seco adicionalmente em forno de ar quente a 45 a 50 °C por 5 horas.
[153] Rendimento: 15 g, sólido amarelo pálido
[154] % de rendimento: 88,0
[155] IR (cm-1): 2.947,9, 2.900,26, 2.665,0, 1.671,4,
1.601,8, 1.036,8
[156] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35-1,40 (m, 2H), 1,47-1,57 (m, 3H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,84-1,89 (m, 1H), 2,20 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,38-2,45 (m, 1H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,39 (s, 4H), 3,57-3,63 (m, 1H), 6,56 (brs, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,69 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 12,0 (Br, 1H).
[157]
[158] RMN de 13C (100 MHz): 25,5, 29,2, 34,8, 35,8, 38,6, 40,4, 43,0, 56,7, 119,3, 129,5, 129,7, 141,3, 141,7, 144,1, 145,5, 159,5, 179,7
[159] Solvente: CDCl3 Posição do átomo de carbono Deslocamento químico, ppm CH2 Carbono do ácido lipoico (C1) δ 25,5 CH2 Carbono do ácido lipoico (C2) δ 29,2 Carbono CH2 do ácido lipoico (C3) δ 34,8 CH2 Carbono do ácido lipoico (C4) δ 35,8 CH2 Carbono do anel de ácido lipoico δ 38,6 (C5) CH2 Carbono do anel de ácido lipoico δ 40,4 (C6) CH2 Carbono no anel de di- δ 43,0 hidroimidazol (C7-C8) CH-Carbono quiral de ácido lipoico δ 56,7 (C9) C-Br do anel de brimonidina (C10) δ 119,3 CH-Carbono no anel aromático (C11) δ 129,5 CH-Carbono no anel aromático (C12) δ 129,7 CH-Carbono no anel de quinoxalina δ 141,3 (C13) CH-Carbono no anel de quinoxalina δ 141,7 (C14) Carbono em ponte do Anel de δ 144,1 brimonidina (C15) Carbono em ponte do Anel de δ 145,4 brimonidina (C16) e Carbono no Anel
Posição do átomo de carbono Deslocamento químico, ppm de brimonidina (C17) Carbono entre dois nitrogênios do δ 159,5 anel de di-hidroimidazol (C18) C=O de ácido lipoico (C19) δ 179,7
[160] Pureza por HPLC: 99,99% (% de área)
[161] Pureza por Ensaio: Componente Contribuição CLX-SYN-G162 individual teórica Brimonidina 58,6% 61,40 Ácido lipoico 41,4% 38,15 EXEMPLO-2: SÍNTESE DE (R)-5-(1,2-DITIOLAN-3- IL)PENTANOATO3-ACETOXIQUINUCLIDIN-1-IO (CLX-G162-C01):
[162] A uma solução agitada de ácido (R)-5-(1,2- ditiolan-3-il)pentanoico 1 (2,4 g, 11,63 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado acetato de quinuclidin-3-ila 2 (1,97 g, 11,63 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura pelas próximas 4 horas seguido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado (CLX-G162-C01) como líquido viscoso. Rendimento: 4,37 g, quantitativo.
[163] O espectro de RMN de 1H do composto CLX-G162- C01 é mostrado nas Figuras 1 a 3. EXEMPLO-3: SÍNTESE DE ÁCIDO N-ETIL-3-HIDROXI-2-
FENIL-N-(PIRIDIN-4-ILMETIL)PROPANAMIDA DE ÁCIDO (R)-5-(1,2- DITIOLAN-3-IL)PENTANOICO (CLX-G162-C02):
[164] A uma solução agitada de ácido (R)-5-(1,2- ditiolan-3-il)pentanoico 1 (1,70 g, 8,24 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado N-etil-3-hidroxi-2-fenil-N-(piridin-4- ilmetil)propanamida 3 (2,34 g, 8,24 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura pelas próximas 4 horas seguido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado (CLX-G162-C02) como líquido viscoso. Rendimento 4,04 g, quantitativo.
[165] O espectro de RMN de 1H do composto CLX-G162- C02 é mostrado nas Figuras 4 a 6. EXEMPLO-4: SÍNTESE DE (R)-5-(1,2-DITIOLAN-3- IL)PENTANOATO-2-(1,2,3,4-TETRA-HIDRONAFTALEN-1-IL)-4,5-DI- HIDRO-1H-IMIDAZOL-1-IO (CLX-G162-C03):
[166] A uma solução agitada de ácido (R)-5-(1,2- ditiolan-3-il)pentanoico 1 (2,1 g, 10,18 mmol) em DCM (50 ml)
foi adicionado 2-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)-4,5-di- hidro-1H-imidazol 4 (2,04 g, 9,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à mesma temperatura pelas próximas 4 horas seguido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida para obter o produto desejado (CLX-G162-C03) como líquido viscoso. Rendimento: 4,14 g, quantitativo.
[167] O espectro de RMN de 1H do composto CLX-G162- C03 é mostrado nas Figuras 7 a 9. EXEMPLO-5: SÍNTESE DE 2-((5-BROMOQUINOXALIN-6- IL)AMINO)-4,5-DI-HIDRO-1H-IMIDAZOL-1-IO (R)-5-(1,2-DITIOLAN- 3-IL)PENTANOATO (CLX-SYN-G162-1): ESTÁGIO-01: PREPARAÇÃO DE BASE LIVRE DE BRIMONIDINA:
[168] Tartarato de brimonidina (20 g, 45,25 mmol) foi adicionado à água (400 ml) em um frasco RB com 3 gargalos de 1,0 l colocados em um banho de água. A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente (25 a 30 °C). Carbonato de sódio (9,6 g, 90,5 mmol) foi adicionado em 3 lotes (Lot-1: 3,0 g, Lote-2: 3,0 g e Lote-3: 3,6 g) à solução homogênea de tartarato de brimonidina, mantendo a temperatura interna a 25 a 30 °C (Nota: Nenhuma reação exotérmica foi observada durante a adição de carbonato de sódio). A mistura pôde ser agitada por cerca de 2 a 3 h a 25 a 30 °C. A mistura de reação foi resfriada a 10 a 15 °C, o sólido foi filtrado e o bolo de filtro foi lavado com água (3 x 100 ml). O sólido de cor amarela obtido foi sugado até secura por 3 a 4 horas e, em seguida, seco em um forno a ar quente a 50 a 55 °C por cerca de 6 a 8 horas.
[169] Rendimento: 23,0 g, sólido amarelo
[170] % de rendimento: 87,2
[171] M.P.: 255 a 257 °C
[172] MS: m/z 294 [M+H+2]+
[173] IR (cm-1): 3.161, 2.941, 2.870, 1.649, 1.594, 707 Posição do Grupo Funcional Número da onda (cm-1) Grupo NH no anel de di- 3.161 hidroimidazol, grupo NH entre 5- Bromo quinoxalina e anel de di- hidroimidazol CH-Esticamento do anel de di- 2.941 hidroimidazol CH- anel aromático 2.870 C=C Esticamento 1.649 C=N Esticamento 1.594 C-Br esticamento de anel aromático 707
[174] RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,4 (s, 4H, Ha e Hb), 6,56 (s, 2H, Hc e Hd), 7,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz, He), 7,83 (d, 1H, J = 9,2 Hz, Hf), 8,68 (d, 1H, J = 2 Hz, Hg), 8,84 (d, 1H, J = 2 Hz, Hf).
[175] RMN de 1H (400 MHz)
[176] Solvente: DMSO-d6
Posição da próton Deslocamento químico, δ com multiplicidade CH2 Prótons no anel de di- δ 3,4 (4H, s) hidroimidazol (Ha-Hb) NH Próton no anel de di- δ 6,56 (2H, brs) hidroimidazol (Hc), NH próton entre 5-Bromo quinoxalina e anel de di- hidroimidazol (Hd) CH-Próton de anel aromático (He) δ 7,56 (1H, d, J = 9,2 Hz) CH-Próton de anel aromático (Hf) δ 7,83 (1H, d, J = 9,2 Hz) CH-Próton em anel de Pirazina (Hg) δ 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz) CH-Próton no anel de Pirazina (Hh) δ 8,84 (1H, d, J = 2,0 Hz)
[177] RMN de 13C (100 MHz): δ 41,8, 114,1, 127,8, 128,8, 139,2, 141,7, 141,9, 145,1, 152,5, 158,1.
[178] Solvente: DMSO-d6 Posição do átomo de carbono Deslocamento químico, ppm CH2 carbono no anel de di- δ 41,8 hidroimidazol (C1-C2) Carbono no anel aromático (C3) δ 114,1 CH-Carbono no anel aromático (C4) δ 127,8 CH-Carbono no anel aromático (C5) δ 128,8 CH-Carbono no anel aromático (C6) δ 139,2 CH-Carbono no anel aromático (C7) δ 141,7 CH-Carbono no anel aromático (C8) δ 141,9
Posição do átomo de carbono Deslocamento químico, ppm CH-Carbono no anel aromático (C9) δ 145,1 CH-Carbono no anel aromático (C10) δ 152,5 CH-Carbono no anel aromático (C11) δ 158,1
[179] Pureza por HPLC: 99,98% ESTÁGIO-02: SÍNTESE DE CLX-SYN-G162-1:
[180] Ácido R-(+)-alfalipoico (2,54 g, 12,32 mmol) foi dissolvido em Isopropanol (100 ml) em um frasco RB com 3 gargalos de 250 ml a 25 a 30 °C. Base livre de brimonidina (3,0 g, 10,27 mmol) foi adicionada à mistura de reação em um lote [Observação: Nenhuma reação exotérmica foi observada após a adição de brimonidina]. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente (25 a 30 °C) por 2 horas. O sólido obtido foi filtrado e lavado com Isopropanol (15 ml). A sólido amarelo pálido obtido foi sugado até secura por 3 a 4 horas e seco adicionalmente em forno de ar quente a 40 a 45 °C por 5 horas.
[181] Rendimento: 4,2 g, sólido amarelo pálido
[182] % de rendimento: 82,35
[183] M.P.: 161,2 a 236,6 °C
[184] Rotação óptica Específica [α]D 25 (c = 0,5, Metanol): 48,4 º
[185] LCMS: m/z 294 [M+H+2]+ Íon molecular de brimonidina
[186] m/z 413 [2M+H]+ Dímero de ácido R-(+)-lipoico
[187] m/z 251 [M+45]+ : Aduto de ácido fórmico do ácido R-(+)-lipoico (M+HCOO-)
[188] m/z 229 [M+23]+ : Aduto de sódio do ácido R- (+)-lipoico
[189] m/z 189 [M-17]+ : Ácido R-(+)-lipoico- OH (Perda do grupo hidroxila do ácido R-(+)-lipoico)
[190] m/z 160,9 [M-45+H]+ : Perda de ácido carboxílico do ácido R-(+)-lipoico (M-COOH)
[191] IR (cm-1): 2.949, 2.903, 1.673, 1.602, 705 Posição do Grupo Funcional Número da onda (cm-1) Grupo NH no anel de di- 2949 hidroimidazol, grupo NH entre 5- Bromo quinoxalina e anel de di- hidroimidazol CH- anel aromático 2.903 C=C Esticamento 1.673 C=N Esticamento 1.602 C-Br esticamento de anel aromático 705
[192] RMN de 1H (400 MHz):
[193] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 1,48 a 1,57 (m, 2H), 1,65 a 1,70 (m, 4H), 1,86 a 1,95 (m, 1H), 2,29 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,43 a 2,49 (m, 1H), 3,07 a 3,18 (m, 2H), 3,20 a 3,61 (m, 1H), 3,70 (s, 4H), 4,98 (brs, 4H), 7,60 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,75 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
[194] RMN de 1H (400 MHz, troca de CDC13 -D2O): 1,42 a 1,56 (m, 2H), 1,63 a 1,73 (m, 4H), 1,86 a 1,95 (m, 1H), 2,30 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,41 a 2,49 (m, 1H), 3,07 a 3,20 (m, 2H), 3,54 a 3,59 (m, 1H), 3,61 (s, 4H), 7,59 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,74 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
[195] RMN de 13C (100 MHz): 25,5, 29,2, 34,9, 35,9, 38,6, 40,4, 43,1, 56,7, 119,7, 129,4, 129,8, 141,2, 141,4, 144,2, 144,6,145,5, 159,7, 179,8.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DE FÓRMULA I: Fórmula I ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado por X+ representar, , , , , ,
,
, ,
,
,
, ,
, ,
,
, ,
O
HN O
N , , , ,
, , , , , ou .
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um composto de fórmula Ia: Fórmula Ia ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal,
enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que X+ é de acordo com a reivindicação 1.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um composto de fórmula Ib:
O
S
O X
S Fórmula Ib ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que X+ é de acordo com a reivindicação 1.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, sendo que a dita composição é caracterizada por ser formulada para administração oral, nasal, dérmica, ocular, tópica retal, vaginal por aerossol ou parenteral.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, sendo que a dita composição é caracterizada por ser para o tratamento de um distúrbio de visão, doença de pele ou uma complicação dos mesmos.
8. MÉTODO PARA TRATAR UM DISTÚRBIO DE VISÃO OU UMA COMPLICAÇÃO DO MESMO EM UM INDIVÍDUO COM NECESSIDADE DO MESMO, sendo que o método é caracterizado por compreender administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo dito pelo menos um composto ser administrado ao dito indivíduo em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo dito distúrbio de visão ser selecionado a partir do grupo que consiste em degeneração macular, catarata, doença do enxerto ocular contra o hospedeiro (oGVHD), glaucoma, retinopatia diabética, olho seco, vermelhidão nos olhos, irritação nos olhos, neurite óptica, rinite pigmentosa e presbiopia.
11. MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA DE PELE OU UMA COMPLICAÇÃO DA MESMA EM UM INDIVÍDUO COM NECESSIDADE DO MESMO, sendo que o método é caracterizado por compreender administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um hidrato, solvato, cristal, cocristal, enantiômero, estereoisômero, polimorfo ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11,
caracterizado pelo dito pelo menos um composto ser administrado ao dito indivíduo em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela dita doença de pele ser selecionada a partir do grupo que consiste em rosácea, dermatite, rubor, acne, psoríase e afecções inflamatórias de pele.
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