BR112021009700A2 - composto de fórmula i, ii e iii e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica e composto da estrutura - Google Patents

composto de fórmula i, ii e iii e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica e composto da estrutura Download PDF

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Abstract

COMPOSTO DE FÓRMULA I, II E III E HIDRATOS, SOLVATOS, PRÓ-FÁRMACOS, ENANTIÔMEROS E ESTEREOISÔMEROS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPOSTO DA ESTRUTURA. A invenção se refere aos compostos ou seus polimorfos, solvatos, enantiômeros, estereoisômeros e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes. As composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV e os métodos para o tratamento de distúrbios oculares e doenças cutâneas, podendo ser formulados para colírio tópico, pasta tópica, solução ocular, administração de dispositivo de medicação, oral, administrações bucal, retal, tópica, transdérmica, transmucosal, pastilha, spray, intravenosa, solução oral, spray nasal, solução oral, creme, pomada, géis, loções, suspensão dérmicos, spray oral, comprimido da camada mucosal bucal, administração parenteral, xarope ou injeção. Essas composições podem ser usadas para o tratamento de doenças cutâneas e doenças oculares.

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA I, II E III E HIDRATOS, SOLVATOS, PRÓ-FÁRMACOS, ENANTIÔMEROS E ESTEREOISÔMEROS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPOSTO DA ESTRUTURA PRIORIDADE
[001] O presente pedido reivindica o benefício do pedido provisório de patente indiano No 201841044540, depositado em 26 de novembro de 2018, e o pedido provisório de patente indiano No 201941001491, depositado em 12 de janeiro de 2019, cuja revelação total é invocada para todos os fins e incorporada a este pedido por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Essa revelação geralmente se refere a compostos e composições para o tratamento de doenças cutâneas e doenças oculares. Mais particularmente, essa invenção se refere ao tratamento de indivíduos com uma dose farmaceuticamente aceitável de compostos, cristais, solvatos, enantiômero, estereoisômero, ésteres, hidratos, ou misturas destes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] As doenças oculares relacionadas ao envelhecimento, em muitos casos, não são súbitas, mas tendem a se desenvolver lentamente conforme a pessoa envelhece. Das muitas doenças oculares relacionadas ao envelhecimento, há quatro importantes que são reconhecidas e que podem ser detectadas e tratadas caso seja realizado um exame oftalmológico abrangente. Essas quatro doenças oculares relacionadas ao envelhecimento são degeneração macular, catarata, glaucoma e retinopatia diabética, as quais esperam- se que aumente dramaticamente caso deixadas sem tratamento,
podendo causar perda de visão séria e cegueira. As populações em maior risco de desenvolvimento de doença ocular desconhecem os fatores que as tornam susceptíveis.
[004] As doenças oculares que levam à cegueira são quase exclusivamente uma função de envelhecimento. À medida que a proporção da população idosa aumenta em todo o mundo, a prevalência e efeitos de doenças oculares relacionadas ao envelhecimento também está aumentando. As principais causas de cegueira e baixa visão são principalmente doenças oculares relacionadas ao envelhecimento como degeneração macular, catarata, retinopatia diabética e glaucoma relacionadas ao envelhecimento. A catarata relacionada ao envelhecimento se tornará uma porcentagem ainda maior das causas de cegueira em todo o mundo, e o glaucoma e a degeneração macular relacionada ao envelhecimento surgirão como problemas de saúde pública.
[005] Os problemas oculares mais comuns incluem erros de refração, cataratas – cristalino turvo, distúrbios do nervo óptico, inclusive glaucoma, distúrbios da retina - problemas com a camada do nervo na parte posterior do olho, degeneração macular – doença que destrói visão central nítida, problemas oculares decorrente do diabetes e conjuntivite – infecção também conhecida como olho vermelho. A vermelhidão ocular causada pela irritação e alívio de queimação ou irritação também são causados pelo olho seco.
[006] A presbiopia é a perda progressiva de acomodação resultante em perda da capacidade visual de focar objetos localizados em diferentes distâncias. A acomodação em humanos é realizada por contrações do músculo ciliar e esfíncter da íris, convergência e alterações no formato e posição do cristalino. A última ação é passiva, o que significa que as alterações do cristalino são dependentes das contrações do músculo ciliar e da íris. Além disso, quando o centro da acomodação está ativo, a contração do músculo ciliar é estimulada e ocorrem miose e convergência em pacientes binoculares normais.
[007] A ceratoconjuntivite seca, mais comumente conhecida como olho seco, é uma doença extremamente comum e geralmente não reconhecida. É a condição na oftalmologia que, em seu grau leve de gravidade, afetará a maioria da população em um momento ou outro. Devido a uma ampla variedade de apresentações e sintomas, geralmente frustra os oftalmologias e os pacientes também. Devido à etiologia multifatorial e evasiva, geralmente é desafiante tratar olho seco. Os distúrbios da superfície ocular também são clinicamente importante de tratar, especialmente em termos de acuidade visual. Portanto, a xerodacriologia [estudo do olho seco] está se tornando uma ramificação muito importante da oftalmologia. Estudos recentes forneceram informações sobre a etiologia inflamatória do olho seco. A abordagem convencional e principal para o tratamento do olho seco é a provisão de colírios lubrificantes ou substitutos lacrimais. No entanto, a abordagem mais recente de tratamento visa atingir a causa subjacente do olho seco, em vez do alívio sintomático convencional.
[008] A catarata ainda é a principal causa de comprometimento visual em todo o mundo. Apesar do fato de 90% da catarata no mundo serem relatados em países em desenvolvimento, seu impacto social, físico e econômico ainda é substancial no mundo desenvolvido. A catarata é uma causa comum de comprometimento visual em idosos que geralmente é observada por pacientes em um estágio inicial, e a cirurgia geralmente é eficaz na restauração da visão. No entanto, a cirurgia de catarata ainda permanece a principal despesa com a saúde na Ásia, Europa e demais países do ocidente. O envelhecimento progressivo da população europeia está relacionado ao aumento ao aumento de incidência e prevalência da catarata. Portanto, é necessária uma revisão dos fatores de risco modificáveis da catarata e da avaliação de aspectos que afetam os custos totais das cirurgias de catarata. A catarata é uma doença multifatorial associada à idade, sexo feminino, predisposição genética, tabagismo, diabetes mellitus, ingestão medicamentosa e exposição ambiental à radiação UVB.
[009] A doença cutânea é uma das doenças humanas mais comuns. Ela permeia todas as culturas, ocorre em todas as idades e afeta entre 30% e 70% dos indivíduos, com taxas ainda mais elevadas em subpopulações de risco. As seguintes doenças: eczema, psoríase, acne vulgaris, prurido, alopecia areata, úlcera de decúbito, urticária, sarna, doenças cutâneas fúngicas e doenças oculares, impetigo, abscesso e outras doenças cutâneas bacterianas e doenças oculares, celulite, verrugas virais, molusco contagioso e câncer cutâneo não melanoma. Os cinco problemas cutâneos adicionais foram prurido, eczema, impetigo, sarna e molusco contagioso.
[0010] A rosácea é uma condição cutânea inflamatória recorrente crônica comum que afeta principalmente a face central, com as mulheres sendo mais afetadas que os homens. A fisiopatologia não é completamente compreendida, mas foram identificadas desregulação do sistema imunológico e alterações no sistema nervoso e vascular. Os sintomas inicialmente são temporários. Esses são seguidos de eritema persistente devido à vasodilatação repetida, em seguida, telangiectasia e inflamação cutânea na forma de pápulas, pústulas, linfedema e fibrose. A rosácea pode afetar seriamente a qualidade de vida de um paciente. Isso deve levar os médicos a diagnosticá-la precocemente e iniciar o tratamento.
[0011] A rosácea pode ser uma condição desafiadora de tratar. Adaptar as terapias ao tipo de rosácea é uma parte importante do tratamento.
[0012] O tratamento da patologia aguda geralmente depende da abordagem da patologia subjacente e sintomas da doença. Atualmente há a necessidade na técnica de novas composições para o tratamento ou retardo do início de doenças cutâneas e doenças oculares e a progressão de suas complicações associadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] A presente invenção provê compostos, composições contendo esses compostos e métodos para uso destes para tratar, prevenir e/ou melhorar os efeitos das condições como doenças cutâneas e doenças oculares.
[0014] A invenção provê aqui composições compreendidas da fórmula I ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destas. A invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de fórmula I ou intermediários destes e um ou mais dos excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Essas composições podem ser usadas no tratamento de doenças cutâneas e doenças oculares e suas complicações associadas.
Fórmula I e hidratos, solvatos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes; em que, RH representa independentemente , , , , , ácido caprílico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido
2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2- oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4- aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácido alfalinoleico, ácido alfalinolênico, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caprílico, ácido alfalipoico, Ácido R- lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, fosfolipídeos, fosfatidilcolina, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, α-caroteno, β-caroteno, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-de- hidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (k1), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido dehidroascórbico ou 1- docosanol.
[0015] As composições normalmente são compostos nas formas de hidratos ou solvatos de oximetazolina e uma fração [RH] contendo o composto selecionado [RH] no qual a brimonidina é protonada e a fração [RH] está parcialmente na forma iônica, como um sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns exemplos, no entanto, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de oximetazolina e um componente representado por [RH]. A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de fórmula I e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0016] Na presente revelação, para as Fórmula II, Fórmula III e Fórmula IV, o RH representa independentemente:
,
,
, ,
,
, ácido caprílico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2- oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4- aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caprílico, ácido alfalipoico, Ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, fosfolipídeos, fosfatidilcolina, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, α-caroteno, β-caroteno, retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25- hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25- dihidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol,
calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (k1), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido dehidroascórbico ou 1- docosanol.
[0017] Em outro aspecto, os compostos de fórmula II são descritos da seguinte forma: Fórmula II e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes; as composições normalmente são compostos nas formas de hidratos ou solvatos de metronidazol e uma fração [RH] contendo composto selecionado [RH], no qual o metronidazol é protonado e a fração [RH] está parcialmente na forma iônica como um sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns exemplos, no entanto, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de metronidazol e um componente representado por [RH]. A invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem composições de fórmula II e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] Em outro aspecto, os compostos de fórmula III são descritos da forma a seguir: Fórmula III e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes;
[0019] As composições normalmente são compostos nas formas de hidratos ou solvatos de ivermectina e uma fração [RH] contendo composto selecionado [RH], no qual o ácido azelaico está na forma iônica parcial com base na funcionalidade e a fração [RH] do sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns exemplos, no entanto, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de ivermectina e um componente representado por [RH]. A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo composições de fórmula III e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0020] Em outro aspecto, os compostos de fórmula IV são descritos:
Fórmula IV e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes;
[0021] As composições normalmente são compostos nas formas de hidratos ou solvatos de ácido salicílico e uma fração [RH] contendo composto selecionado [RH] no qual a doxiciclina é protonada e a fração [RH] está parcialmente na forma iônica como um sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns exemplos, no entanto, dependendo do pH do ambiente, a composição pode estar na forma de uma mistura de ácido salicílico e um componente representado por [RH]. A invenção também provê as composições farmacêuticas compreendendo composições de fórmula IV e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0022] Nas realizações ilustrativas, os exemplos de compostos são estabelecidos como abaixo:
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0023] Como aqui utilizado, os termos e frases a seguir terão os significados estabelecidos abaixo. Exceto definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem o mesmo significado comumente compreendido pelo técnico no assunto.
[0024] Os compostos que apresentam a mesma fórmula molecular, mas difere em natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou disposição de seus átomos no espaço são denominados "isômeros". Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os diastereômeros são estereoisômeros com configuração oposta em um ou mais centros quirais que não são enantiômeros. Os estereoisômeros portando um ou mais centros assimétricos que sejam imagens espelhadas não sobrepostas entre si são denominados "enantiômeros". Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono é ligado a quatro grupos diferentes, é possível um par de enantiômeros. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu(s) centro(s) assimétrico(s) e é descrito pelas regras de sequenciamento de R e S de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela forma na qual a molécula gira o plano de luz polarizada e designada como dextrogiro ou levogiro (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou uma mistura deste. Uma mistura contendo igual proporções dos enantiômeros é denominada uma "mistura racêmica".
[0025] Como aqui usado, o termo “condição metabólica” se refere a um erro inato de metabolismo (ou condições metabólicas genéticas) que são distúrbios genéticos que resultam de um defeito em uma ou mais vias metabólicas; especificamente, a função de uma enzima é afetada e é deficiente ou completamente ausente.
[0026] O termo "polimorfo", como aqui usado, é reconhecido na técnica e se refere a uma estrutura de cristal de um determinado composto.
[0027] As frases “administração parenteral” e “parentalmente administrado”, como aqui usados, referem-se a modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, como injeções, e incluem, entre outros, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericárdica, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradenal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaraquinoide, intraespinhal e intrastemal.
[0028] Um “paciente”, “indivíduo” ou “hospedeiro” a ser tratado pelo método da matéria podem significar um ser humano ou animal não humano, como primatas, mamíferos e vertebrados.
[0029] A frase “farmaceuticamente aceitável” é reconhecida na técnica. Em determinadas realizações, o termo inclui composições, polímeros e demais materiais e/ou formas de dosagem que são, no escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de mamíferos, seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas, ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma proporção razoável entre risco e benefício.
[0030] A frase “veículo farmaceuticamente aceitável” é reconhecida na técnica e inclui, por exemplo, materiais, composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, como uma carga líquida ou sólida, diluente, solvente ou material de encapsulamento envolvidos na transferência ou transporte de qualquer composição da matéria, de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada excipiente deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os demais ingredientes de uma composição da matéria e não ser prejudicial ao paciente. Em determinadas realizações, um veículo farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) goma adragante em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteiga de cacau e ceras supositórias; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de semente algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como propilenoglicol; (11) polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água isenta de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[0031] O termo “pró-fármaco” é destinado a abranger compostos que, em condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção. Um método comum para fabricação de um pró-fármaco é incluir frações selecionadas que sejam hidrolisadas em condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras realizações, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro.
[0032] O termo tratamento “profilático ou terapêutico” é reconhecido na técnica e inclui a administração ao hospedeiro de uma ou mais das composições da matéria. Caso seja administrado antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), então o tratamento é profilático, isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada, ao passo que caso seja administrado após a manifestação da condição indesejada, o tratamento é terapêutico (isto é, destina-se a diminuir, amenizar ou estabilizar a condição indesejada existente ou efeitos colaterais desta).
[0033] O termo "previsão", como aqui usado, refere-se à avaliação da probabilidade relacionadas às doenças do paciente que sofrerão anormalidades ou complicação e/ou agregação plaquetária terminal ou insuficiência e/ou morte (isto é, mortalidade) em um intervalo definido (janela preditiva) no futuro. A mortalidade pode ser causada pelo sistema nervoso central ou complicação. A janela preditiva é um intervalo no qual o indivíduo desenvolverá uma ou mais das ditas complicações, de acordo com a probabilidade prevista. A janela preditiva pode ser todo o tempo de vida restante do indivíduo em análise pelo método da presente invenção.
[0034] O termo "tratamento" é reconhecido na técnica e inclui a prevenção de uma doença, distúrbio ou condição de ocorrer em um animal que pode ser predispostos à doença, distúrbio e/ou condição, mas ainda não foi diagnosticado com; inibição da doença, distúrbio ou condição, por exemplo, impedindo seu progresso; e alívio da doença, distúrbio ou condição, por exemplo, causando regressão da doença, distúrbio e/ou condição. O tratamento da doença ou condição inclui minimização de pelo menos um sintoma da doença ou condição particular, mesmo se a fisiopatologia subjacente não fora afetada, como o tratamento de doenças cutâneas, como rosácea, acne, dermatite, eczema, psoríase, acne vulgaris, prurido, alopecia areata, úlcera de decúbito, urticária, sarna, doenças cutâneas fúngicas, impetigo, abscesso e outras doenças cutâneas bacterianas e celulite, verrugas virais, molusco contagioso e câncer cutâneo não melanoma; doenças oculares, coo vermelhidão ocular, irritação, conjuntivite, glaucoma, distúrbios da pálpebra, sistema lacrimal e órbita, distúrbios da conjuntiva, distúrbios da esclera, córnea, íris e corpo ciliar, catarata, distúrbios do cristalino, distúrbios da coroide e retina, glaucoma, oGVHD, olho seco, distúrbios do corpo vítreo e globo, distúrbios do nervo óptico e vias visuais, distúrbios visuais e cegueira, presbiopia IOP; doenças respiratórias não limitadas a rinite alérgica, pólipos nasais, infecção do trato respiratório superior, dose cheia, sintomas de uma infecção do trato respiratório superior como um descongestionante e demais doenças relacionadas ou qualquer outra condição médica, são bem compreendidos na técnica e incluem administração de uma composição que reduz a frequência de, ou retarda o início de, sintomas de uma condição médica em um indivíduo em relação a um indivíduo que não recebe a composição.
[0035] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas realizações, o termo se refere a uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição aqui revelada que produz algum efeito desejado em uma proporção de risco e benefício desejável aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas realizações, o termo se refere àquela quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir os sintomas médicos por um período de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo desses fatores, como a doença ou condição sendo tratada, os construtor direcionados particulares sendo administrados, o tamanho do indivíduo ou a gravidade da doença ou condição. O técnico no assunto pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem necessitar experimentação indevida.
[0036] Em determinadas realizações, as composições farmacêuticas aqui descritas são formuladas de forma que as ditas composições sejam fornecidas a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A quantidade desejada da composição a ser administrada a um paciente dependerá da absorção, inativação e taxas de excreção do fármaco, bem como taxa de fornecimento dos hidratos ou solvatos e composições provenientes da composições da matéria. Deve-se observar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve-se compreender ainda que para qualquer indivíduo em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Normalmente a dosagem será determinada usando técnicas conhecidas ao técnico no assunto.
[0037] Além disso, a concentração ideal e/ou quantidades ou quantias de qualquer solvato ou hidrato ou composição em particular pode ser ajustado para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Esses parâmetros de tratamento incluem o uso clínico ao qual a preparação é introduzida, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou condição.
[0038] Em determinadas realizações, a dosagem das composições da matéria providas aqui pode ser determinada por referência às concentrações plasmáticas da composição terapêutica ou demais materiais encapsulados. Por exemplo, podem ser usadas a concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva entre concentração plasmática e tempo do tempo 0 ao infinito.
[0039] Quando usado em relação a uma composição farmacêutica ou outro material, o termo “liberação sustentada” é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição da matéria que libera uma substância ao longo do tempo pode apresentar características de liberação sustentada, em contraste a uma administração tipo bolus na qual toda a quantidade da substância é disponibilizada biologicamente de uma vez. Por exemplo, nas realizações particulares, em contato com os fluidos corporais que incluem sangue, fluido espinhal, secreções da mucosa, linfa ou similares, um ou mais dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser submetidos a degradação gradual ou postergada (por exemplo, através de hidrólise) com a liberação concomitante de qualquer material ali incorporado, por exemplo, um solvato ou hidrato e/ou composição terapêutico e/ou biologicamente ativo, por um período sustentado ou estendido (em comparação à liberação de um bolus). Essa liberação pode resultar em fornecimento prolongado de quantidades terapeuticamente eficazes de quaisquer agentes terapêuticos aqui revelados.
[0040] As frases “administração sistêmica”, “sistematicamente administrado”, “administração periférica” e “perifericamente administrado” são reconhecidas na técnica e incluem a administração de uma composição da matéria, terapêutica ou outro material em um local remoto da doença sendo tratada. A administração de um agente para a doença sendo tratada, mesmo se o agente for subsequentemente distribuído sistematicamente, pode ser denominada administração “local” ou “tópica” ou “regional”, diferente de diretamente ao sistema nervoso central, por exemplo, por administração subcutânea, de modo que entre no sistema do paciente e, assim, seja submetida a metabolismo e outros processos similares.
[0041] A presente revelação também contempla os pró-fármacos das composições aqui reveladas, bem como hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos pró-fármacos.
[0042] Esse pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e a composição de um composto de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV pode ser formulada para administração dérmica, ocular, sistêmica, tópica ou oral. A composição farmacêutica também pode ser formulada para administração oral, solução oral, dérmica, creme, géis, ocular, injeção, administração subdérmica ou transdérmica. A composição farmacêutica pode compreender ainda pelo menos um estabilizante, diluente, surfactante, carga, ligante e lubrificante farmaceuticamente aceitáveis.
[0043] Em muitas realizações, as composições farmacêuticas aqui descritas incorporarão os compostos e composições revelados (fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV) a serem administrados em uma quantidade suficiente para fornecer a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV ou composição como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A concentração desejada da fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV ou seus hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dependerá de taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco, bem como a taxa de administração dos hidratos ou solvatos e composições a partir das composições da matéria. Deve-se observar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve-se compreender ainda que para qualquer indivíduo em particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustado ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o critério profissional da pessoal que administra ou supervisiona a administração das composições. Normalmente a dosagem será determinada usando técnicas conhecidas ao técnico no assunto.
[0044] Além disso, a concentração ideal e/ou quantidades ou quantias de qualquer composto particular de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV podem ser ajustadas para acomodar variações nos parâmetros de tratamento. Esses parâmetros de tratamento incluem o uso clínico ao qual a preparação é introduzida, por exemplo, o local tratado, o tipo de paciente, por exemplo, humano ou não humano, adulto ou criança, e a natureza da doença ou condição.
[0045] A concentração e/ou quantidade de qualquer composto de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV podem ser prontamente identificadas por exames de rotina em animais, por exemplo, ratos, ao triar uma faixa de concentração e/ou quantidades do material em questão usando ensaios apropriados. Métodos conhecidos também estão disponíveis para avaliar as concentrações teciduais locais, taxas de difusão dos hidratos ou solvatos ou composições, e fluxo sanguíneo local antes e após a administração de formulações terapêuticas aqui reveladas. Um desses métodos é a microdiálise, conforme revidado por T. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, volume 7, Capítulo 1. Os métodos revisados por Robinson podem ser aplicados, resumidamente, da seguinte forma. Um circuito de microdiálise é colocado no local em animal de teste. O fluido de diálise é bombeado através do circuito. Quando os compostos com fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV, como aqueles aqui discutidos, são injetados adjacentes ao circuito, os fármacos liberados são coletados no dialisado em proporção às suas concentrações teciduais locais. O progresso da difusão dos hidratos ou solvatos ou composições pode ser determinado, assim, com procedimentos de calibração adequados usando concentrações conhecidas de hidratos ou solvatos ou composições.
[0046] Em determinadas realizações, a dosagem dos compostos da matéria de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV aqui providos pode ser determinada por referência às concentrações plasmáticas da composição terapêutica ou demais materiais encapsulados. Por exemplo, podem ser usadas a concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva de entre concentração plasmática e tempo do tempo 0 a infinito.
[0047] Geralmente, na realização dos métodos detalhadas nesses pedido, uma dosagem eficaz para os compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV encontra-se na faixa de aproximadamente 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 100 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas, por exemplo, 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 50 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Os compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV podem ser administrados a uma dose de, por exemplo, menos de 0,2 mg/kg/dia, 0,5 mg/kg/dia, 1,0 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia ou 40 mg/kg/dia. Os compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV também podem ser administrados a um paciente humano a uma dose, por exemplo, entre 0,1 mg e 1000 mg, entre 5 mg e 10 mg, ou menos de 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg por dia. Em determinadas realizações, as composições aqui são administradas a uma quantidade que é menor que 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% do composto de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV exigida para o mesmo benefício terapêutico.
[0048] Uma quantidade eficaz dos compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV aqui descritos se refere à quantidade de um dos ditos hidratos ou solvatos ou composições que seja capaz de inibir ou prevenir uma doença.
[0049] Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para proibir, tratar, aliviar, melhorar, interromper, restringir, retardar ou reverter a progressão, ou reduzir a gravidade de uma complicação resultante de dano ao nervo desmielização e/ou espécies nitrosativas oxidativas reativas elevadas e/ou anormalidades na homeostase, em pacientes que estejam em risco para tais complicações. Dessa forma, esses métodos incluem a administração terapêutica clínica (aguda) e/ou profilática (prevenção), conforme apropriado. A quantidade e tempo de composições administradas, obviamente, dependerão do indivíduo sendo tratado, da gravidade do sofrimento, da forma de administração e do critério do médico que prescreve. Assim, devido à variabilidade entre pacientes, as dosagens fornecidas acima são uma diretriz e o médico pode titular as doses do fármaco para atingir o tratamento que o médico considere apropriadas para o paciente. Ao considerar o grau de tratamento desejado, o médico deve equilibrar uma variedade de fatores como idade do paciente, presença de doença pré-existente, bem como presença de outras doenças.
[0050] As composições providas por esse pedido podem ser administradas a um indivíduo em necessidade do tratamento por uma variedade de vias de administração convencionais, inclusive via oral, via tópica, via parenteral, por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramedular. Além disso, as composições podem ser administradas via intranasal, como um supositória retal ou usando uma formulação "instantânea", isto é, que permite à medicação se dissolver na boca sem a necessidade de usar água. Ademais, as composições podem ser administradas a um indivíduo em necessidade de tratamento por formas de dosagem de liberação controlada, administração de fármaco específica ao local, administração transdérmica de fármaco, administração de fármaco mediada por adesivo (ativo/passivo), por injeção estereostática ou em nanopartículas.
[0051] As composições podem ser administradas isoladamente ou em combinação com excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou múltiplas. Os excipientes, veículos e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou cargas sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e diversos solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas por combinação das composições e dos excipientes, veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são então prontamente administrados em uma variedade de formas de dosagem, como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, soluções injetáveis e similares. Essas composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais, como aromatizantes, ligantes, excipientes e similares. Assim, para fins de administração oral, os comprimidos contendo diversos excipientes como L-arginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, podem ser empregados junto a diversos desintegrantes como amido, ácido algínico e determinados silicatos complexos, junto a agentes de ligação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são geralmente úteis para fins de formação de comprimidos. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas macias e rígidas. Os materiais apropriados para isso incluem lactose, ou açúcar do leite, e polietilenoglicóis de alto peso molecular. Quando as suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o princípio ativo essencial neles podem ser combinados com diversos agentes edulcorantes ou aromatizantes, corantes ou colorações e, se desejado, agentes emulsificantes ou de suspensão, junto a diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e combinações destes. Os compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV também podem compreender diversos excipientes entericamente revestidos, como é bem sabido na técnica farmacêutica.
[0052] Para a administração parenteral, soluções das composições podem ser preparadas em (por exemplo) óleo de gergelim ou amendoim, propilenoglicol aquoso ou em soluções aquosas estéreis, podem ser empregadas. Essas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e o diluente líquido primeiro tornado isotônico com solução fisiológica ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. A esse respeito, as mídias aquosas estéreis empregadas são todas prontamente disponibilizadas por técnicas padrão conhecidas aos técnicos no assunto.
[0053] As formulações, por exemplo, comprimidos, podem conter, por exemplo, 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg, ou 350 a 800 mg, por exemplo, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg dos compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV aqui revelados, por exemplo, compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV.
[0054] No geral, uma composição como aqui descrita pode ser administrada por via oral, ou parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular). A administração tópica também pode ser indicada, por exemplo, onde o paciente está sofrendo de distúrbio gastrointestinal que impede a administração oral, ou sempre que a medicação é melhor aplicada à superfície de um tecido ou órgão, como determinado pelo médico atendente. A administração localizada também pode ser indicada, por exemplo, quando uma dose elevada é desejada no tecido ou órgão alvo. Para a administração bucal, a composição ativa pode assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formulada de forma convencional.
[0055] A dosagem administrada será dependente da identidade do distúrbio ocular e doenças cutâneas; o tipo de hospedeiro envolvido, incluindo sua idade, saúde e peso; o tipo de tratamento concomitante, caso haja; a frequência de tratamento e proporção terapêutica.
[0056] De forma ilustrativa, os níveis de dosagem dos princípios ativos administrados são: intravenosa, 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg; intramuscular, 1 a aproximadamente 500 mg/kg; via oral, 5 a aproximadamente 1000 mg/kg; instilação intranasal, 5 a aproximadamente 1000 mg/kg; e aerossol, 5 a aproximadamente 1000 mg/kg do peso corporal do hospedeiro.
[0057] Expresso em termos de concentração, um princípio ativo pode estar presente nas composições da presente invenção para uso localizado sobre a pele, via intranasal, faringolaríngea, brônquica, intravaginal, retal ou ocular em uma concentração de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50% em peso da composição; preferencialmente aproximadamente 0,001 a aproximadamente 20% em peso da composição; e para uso parenteral em uma concentração de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 50% p/v da composição e preferencialmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20% p/v.
[0058] As composições da presente invenção são preferencialmente apresentadas para administração a humanos e animais em formas de dosagem unitárias, como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, supositórios, soluções ou suspensões parenterais estéreis, soluções ou suspensões não parenterais estéreis, e soluções ou suspensões orais e similares, contendo quantidades adequadas de um princípio ativo. Para administração oral, tanto as formas de dosagem unitárias sólidas quanto fluidas podem ser preparadas.
[0059] Como discutido acima, o núcleo do comprimido contém um ou mais polímeros hidrofílicos. Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, entre outros, derivados de celulose edemaciáveis em água, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, argilas, amidos gelificantes, polímeros reticulados expansíveis, e misturas destes. Os exemplos de derivados de celulose edemaciáveis em água incluem, entre outros, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxiisopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropiletilcelulose, e misturas destes. Os exemplos de polialquileno glicóis adequados incluem, entre outros, polietilenoglicol. Os exemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adequados incluem, entre outros, óxido de poli(etileno). Os exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem, entre outros, copolímero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, homo e copolímeros de ácido acrílico reticulado de alto peso molecular como aqueles comercialmente disponibilizados pela Noveon Chemicals sob o nome comercial CARBOPOLTM. Os exemplos de hidrocoloides adequados incluem, entre outros, alginatos, ágar, goma guar, goma de alfarroba, kapa carragenina, iota carragenina, tara, goma arábica, goma adragante, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, welana, ramsana, zooglana, metileno, quitana, ciclodextrina, quitosana e misturas destes. Os exemplos de argilas adequadas incluem, entre outros, esmectitas, como bentonita, caulim e laponita; trissilicato de magnésio; silicato de magnésio e alumínio; e misturas destes. Os exemplos de amidos gelificantes adequados incluem, entre outros, amidos hidrolisados ácidos, amidos expansíveis como glicolato de amido de sódio e derivados destes, e misturas destes. Os exemplos de polímeros reticulados expansíveis adequados incluem, entre outros, polivinilpirrolidona reticulada, ágar reticulada e carboximetilcelulose sódica reticulada, e misturas destes.
[0060] O veículo pode conter um ou mais excipientes adequados para a formulação de comprimidos. Os exemplos de excipientes adequados incluem, entre outros, cargas, absorventes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes,
deslizantes, excipientes modificadores de liberação, superdesintegrantes, antioxidantes, e misturas destes.
[0061] Os ligantes adequados incluem, entre outros, ligantes secos como polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose; ligantes secos, como polímeros hidrossolúveis, incluindo hidrocoloides como acácia, alginatos, ágar, goma guar, alfarroba, carragenina, carboximetilcelulose, tara, goma arábica, goma adragante, pectina, xantana, gelana, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucana, inulina, welana, ramsana, zooglana, metilana, quitana, ciclodextrina, quitosana, polivinilpirrolidona, celulósicos, sacarose e amidos; e misturas destes. Os desintegrantes adequados incluem, entre outros, glicolato sódio de amido, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcristalina, e misturas destes.
[0062] Os lubrificantes adequados incluem, entre outros, ácidos graxos de cadeia longa e seus hidratos ou solvatos, como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, ceras de glicerídeos, e misturas destes. Os deslizantes adequados incluem, entre outros, dióxido de silício coloidal. Os excipientes modificadores de liberação adequados incluem, entre outros, materiais comestíveis insolúveis, polímeros dependentes de pH, e misturas destes.
[0063] Os materiais comestíveis insolúveis adequados para uso como excipientes modificadores de liberação incluem, entre outros, polímeros não hidrossolúveis e materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão, copolímeros destes, e misturas destes. Os exemplos de polímeros não hidrossolúveis adequados incluem, entre outros, etilcelulose, álcoois polivinílicos, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e seus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros destes, e misturas destes.
Os materiais hidrofóbricos de baixo ponto de fusão adequados incluem, entre outros, gorduras, ésteres de ácido graxo, fosfolipídeos, ceras e misturas destes.
Os exemplos de gorduras adequadas incluem, entre outros, óleos vegetais hidrogenados como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos livres e seus hidratos ou solvatos, e misturas destes.
Os exemplos de ésteres de ácido graxo adequados incluem, entre outros, ésteres de ácido graxo de sacarose, mono, di e triglicerídeos, behenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, monoestearato de glicerila, triestearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, GlycoWax-932, glicerídeos de lauroil macrogol-32, glicerídeos de estearoil macrogol-32, e misturas destes.
Os exemplos de fosfolipídeos adequados incluem colina de fosfatidil, serena de fosfatidil, enositol de fosfatidil, ácido fosfotídico, e misturas destes.
Os exemplos de ceras adequadas incluem, entre outros, cera de carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera de goma laca, cera microcristalina e cera de parafina; misturas contendo gordura, como chocolate, e misturas destes.
Os exemplos de superdesintegrantes incluem, entre outros, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico e povidona reticulada (crospovidona). Em uma realização, o núcleo do comprimido contém até aproximadamente 5% em peso desse superdesintegrante.
[0064] Os exemplos de antioxidantes incluem, entre outros, tocoferóis, ácido ascórbico, pirosulfito de sódio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético, e edetato hidratos ou solvatos, e misturas destes. Os exemplos de conservantes incluem, entre outros, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido lático, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico e ácido sórbico, e misturas destes.
[0065] Em uma realização, o revestimento de liberação imediata apresenta uma espessura média de pelo menos 50 mícrons, como de aproximadamente 50 mícrons a aproximadamente 2500 mícrons; por exemplo, de aproximadamente 250 mícrons a aproximadamente 1000 mícrons. Nas realização, o revestimento de liberação imediata normalmente é compreendido em uma densidade de mais de aproximadamente 0,9 g/cc, como medido pelo peso e volume daquela camada específica.
[0066] Em uma realização, o revestimento de liberação imediata contém uma primeira porção e uma segunda porção, em que pelo menos uma das porções contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma realização, as porções entram em contato entre si em um eixo central do comprimido. Em uma realização, a primeira porção inclui o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção inclui o segundo agente farmaceuticamente ativo.
[0067] Em uma realização, a primeira porção do primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma realização, uma das porções contém um terceiro agente farmaceuticamente ativo. Em uma realização, uma das porções contém uma segunda porção de liberação imediata do mesmo agente farmaceuticamente ativo, como aquele contido no núcleo do comprimido.
[0068] Em uma realização, a porção de revestimento externo é preparada como uma mistura seca de materiais antes da adição do núcleo de comprimido revestido. Em outra realização, a porção de revestimento externo está incluída em uma granulação seca, incluindo o agente farmaceuticamente ativo.
[0069] As formulações com diferentes mecanismos de liberação de fármaco acima descritos poderia ser combinadas cem uma forma de dosagem final contendo unidades únicas ou múltiplas. Os exemplos das múltiplas unidades incluem comprimidos multicamadas, cápsulas contendo comprimidos, gotas ou grânulos em uma forma sólida ou líquida. As formulações de liberação imediata típicas incluem comprimidos compactados, géis, filmes, revestimentos, líquidos e partículas que podem ser encapsulados, por exemplo, em uma cápsula de gelatina. Muitos métodos para a preparação de revestimentos, cobrindo ou incorporando fármacos, são sabidos na técnica.
[0070] A dosagem de liberação imediata, unidade da forma de dosagem, isto é, um comprimido, uma pluralidade de gotas, grânulos ou partículas contendo fármaco, ou uma camada externa de uma forma de dosagem de núcleo revestido, contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo com excipientes farmacêuticos convencionais. A unidade de dosagem de liberação imediata pode ou não ser revestida, e pode ou não ser misturada à(s) unidade(s) de liberação postergada (como em uma mistura encapsulada de grânulos,
partículas ou gotas contendo fármaco de liberação imediata e grânulos ou gotas contendo fármaco de liberação postergada).
[0071] As formulações de liberação estendida geralmente são preparadas como sistemas de difusão ou osmótico, por exemplo, como descrito em "Remington—The Science and Practice of Pharmacy", 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000). Um sistema de difusão normalmente consiste em um ou dois tipos de dispositivos, reservatório e matriz, que são bem sabidos e descritos na técnica. Os dispositivos de matriz geralmente são preparados ao comprimir o fármaco com um excipiente de polímero de dissolução lenta em uma forma de comprimido.
[0072] Uma porção de liberação imediata pode ser adicionada ao Sistema de liberação estendida por meio de aplicação de uma camada de liberação imediata sobre o núcleo de liberação estendida; uso de processos de revestimento ou compressão ou em um sistema de unidade múltipla como uma cápsula contendo gotas de liberação estendida e imediata.
[0073] As formulações de dosagem de liberação postergada são criadas por revestimento de uma dosagem sólida com um filme de um polímero que é insolúvel no ambiente ácido do estômago, mas solúvel no ambiente neutro do intestino delgado. As unidades de dosagem de liberação postergada podem ser preparadas, por exemplo, ao revestir o fármaco ou uma composição contendo fármaco com um material de revestimento selecionado. A composição contendo fármaco pode ser um comprimido para incorporação em uma cápsula, um comprimido para uso como um núcleo interno em uma forma de dosagem de "núcleo revestido", ou uma pluralidade de gotas, partículas ou grânulos contendo fármaco, para incorporação em comprimido ou cápsula.
[0074] Uma forma de dosagem de liberação pulsada é uma que imita um perfil de dosagem múltipla sem dosagem repetida e normalmente permite pelo menos uma redução em duas vezes na frequência de dosagem em comparação ao fármaco apresentado como uma forma de dosagem convencional (por exemplo, como uma solução ou forma de dosagem sólida convencional de liberação imediata do fármaco). Um perfil de liberação pulsada é caracterizado por um período de não liberação (tempo de latência) ou liberação reduzida seguido de liberação de rápida de fármaco.
[0075] Cada forma de dosagem contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo. Em uma realização das formas de dosagem que imitam um perfil de dosagem de duas vezes ao dia, aproximadamente 30% em peso a 70% em peso, preferencialmente 40% em peso a 60% em peso, da quantidade total do agente ativo na forma de dosagem são liberados no pulso inicial e, consequentemente, aproximadamente 70% em peso a 3,0% em peso, preferencialmente 60% em peso a 40% em peso da quantidade total de agente ativo na forma de dosagem são liberados no segundo pulso. Para as formas de dosagem que imitam o perfil de dosagem diária duas vezes ao dia, o segundo pulso é preferencialmente liberado aproximadamente 3 horas a menos de 14 horas, e mais preferencialmente aproximadamente 5 horas a 12 horas, após a administração.
[0076] Outra forma de dosagem contém um comprimido compactado ou uma cápsula tendo uma unidade de dosagem de liberação imediata contendo o fármaco, uma unidade de dosagem de liberação postergada e uma segunda unidade de dosagem de liberação postergada opcional. Nessa forma de dosagem, a unidade de dosagem de liberação imediata contém uma pluralidade de gotas, grânulos e partículas que liberam o fármaco de forma substancialmente imediata após a administração oral para prover uma dose inicial. A unidade de dosagem de liberação postergada contém uma pluralidade de gotas ou grânulos revestidos, que liberam o fármaco aproximadamente 3 horas a 14 horas após a administração oral para prover uma segunda dose.
[0077] Para fins de administração transdérmica (por exemplo, tópica), podem ser preparadas soluções aquosas estéreis, aquosas ou parcialmente aquosas diluídas (geralmente em aproximadamente 0,1% a 5% da concentração), de outro modo similar às soluções parenterais acima.
[0078] Os métodos de preparação de diversas composições farmacêuticas com uma determinada quantidade de um ou mais compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV ou outros agentes ativos são conhecidos ou ficarão evidentes em vista dessa revelação aos técnicos no assunto. Por exemplos, para os métodos de preparação de composições farmacêuticas, consulte Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edição (1995).
[0079] Além disso, em determinadas realizações, as composições da matéria do presente pedido podem ser liofilizadas ou submetidas a outra técnica de secagem adequada como secagem por spray. As composições da matéria podem ser administradas uma vez, ou ser divididas em diversas doses menores a serem administradas em intervalos variáveis,
dependendo em parte da taxa de liberação das composições e da dosagem desejada.
[0080] As formulações úteis nos métodos aqui providos incluem aqueles adequados para administração oral, nasal, tópica (inclusive bucal e sublingual), retal, vaginal, aerossol e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem sabidos na técnica de farmácia. A quantidade de uma composição da matéria que pode ser combinada com um material excipiente para produzir uma única dose pode variar dependendo do indivíduo a ser tratado, e do modo particular de administração.
[0081] Os métodos de preparação dessas formulações ou composições incluem a etapa de trazer para associação as composições da matéria com o excipiente e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as formulações são preparadas ao associar uniforme e intimamente uma composição da matéria com excipientes líquidos, ou excipientes sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, moldagem do produto.
[0082] Os compostos de fórmula I, fórmula II, fórmula III e fórmula IV aqui descritos podem ser administrados em formulações inalantes ou aerossol. As formulações inalantes ou aerossol podem compreender um ou mais agentes, como adjuvantes, agentes diagnósticos, agentes de imagem ou agentes terapêuticos úteis na terapia de inalação. A formulação aerossol final pode, por exemplo, conter 0,005 a 90% em peso, por exemplo, 0,005 a 50%, 0,005 a
5% em peso, ou 0,01 a 1,0% em peso, de medicamento relativo ao peso total da formulação.
[0083] Nas formas de dosagem sólida para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição da matéria é misturada a um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e/ou quaisquer dos seguintes: (1) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silício; (2) ligantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas destes; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias ou rígidas preenchidas usando lactose, ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[0084] As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções,
suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além das composições da matéria, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, óleos (em particular, óleos semente de algodão, milho, amendoim, girassol, soja, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitana, e misturas destes.
[0085] As suspensões, em adição às composições da matéria, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol, e ésteres de sorbitana, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e goma adragante, e misturas destes.
[0086] As formulações para administração retal ou vaginal podem ser preparadas como um supositório, que podem ser preparadas por mistura de uma composição da matéria com um ou mais excipientes não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera supositória ou um salicilato, e que seja sólido em temperatura ambiente, mas líquida em temperatura corporal e, portanto, derreterá na cavidade corporal apropriada e liberará o(s) composto(s) e composição(ões) encapsulado(s). as formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações spray contendo esses excipientes como conhecidos na técnica por serem apropriados.
[0087] As forma de dosagem para administração transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. Uma composição da matéria pode ser misturada em condições estéreis a um veículo farmaceuticamente aceitável, e a quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários. Para administração transdérmica, os complexos podem incluir grupos lipofílicos e hidrofílicos para atingir a hidrossolubilidade desejada e propriedades de transporte.
[0088] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além das composições da matéria, outros excipientes, como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, goma adragante, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes. Pós e sprays podem conter, além de uma composição da matéria, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas dessas substâncias. Os sprays podem conter ainda propelentes habituais, como clorofluorhidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, como butano e propano.
[0089] Os métodos de fornecimento de uma composição ou composições por meio de um adesivo transdérmico são conhecidos na técnica. Os adesivos exemplares e métodos de fornecimento por adesivo são descrito nas patentes norte- americanas No 6.974.588, 6.564.093, 6.312.716, 6.440.454,
6.267.983, 6.239.180 e 6.103.275.
[0090] Em outra realização, um adesivo transdérmico pode compreender: um folha de substrato compreendendo um filme compósito formado de uma composição de resina compreendendo 100 partes em peso de um compósito de cloreto de polivinila-poliuretano e 2 a 10 partes em peso de um copolímero de estireno-etileno-butileno-estireno, uma primeira camada adesiva em um lado do filme compósito, e um filme de tereftalato de polialquileno aderido a uma lateral do filme compósito por meio da primeira camada adesiva, uma camada de primer que compreende uma resina de poliéster saturada e é formada na superfície do filme de tereftalato de polialquileno; e uma segunda camada adesiva compreendendo um copolímero em bloco de estireno-dieno-estireno contendo um agente farmacêutico estratificado na camada de primer. Um método para a manufatura da folha de substrato supracitada compreende preparação da composição de resina acima moldando a composição de resina em um filme compósito por um processo calendário, e então aderência a um filme de tereftalato de polialquileno em uma lateral do filme compósito por meio de uma camada adesiva, formando, assim a folha de substrato, e formando uma camada de primer compreendendo uma resina de poliéster saturada na superfície externa do filme de tereftalato de polialquileno.
[0091] Outro tipo de adesivo compreende a incorporação do fármaco diretamente em um adesivo farmaceuticamente aceitável e laminação do adesivo contendo fármaco em um membro de suporte adequado, por exemplo, uma membrana de suporte de poliéster. O fármaco deve estar presente a uma concentração que não afetará as propriedades adesivas, e ao mesmo tempo forneça a dose clínica necessária.
[0092] Os adesivos transdérmicos podem ser passivos ou ativos. Os sistemas de fornecimento de fármaco transdérmico passivo atualmente disponíveis, como os adesivos de nicotina, estrógeno e nitroglicerina, fornecem fármacos de molécula pequena. Muitos dos fármacos de proteínas e peptídeos recém desenvolvidos são muito grandes para ser fornecidos através de adesivos transdérmicos passivos e podem ser fornecidos usando tecnologia como assistência elétrica (iontoforese) para fármacos de molécula grande.
[0093] Iontoforese é uma técnica empregada para potencializar o fluxo de substâncias ionizadas através de membranas pela aplicação de corrente elétrica. Um exemplo de membrana iontoforética é fornecido na patente norte-americana No 5.080.646 de Theeuwes. Os principais mecanismos pelos quais a iontoforese potencializa o transporte molecular através da pele são (a) repelir um íon carregado de um eletrodo da mesma carga, (b) eletro-osmose, o movimento convectivo de solvente que ocorre através um poro carregado em resposta à passagem preferencial de contraíons quando o campo elétrico é aplicado ou (c) aumento da permeabilidade cutânea devido à aplicação de corrente elétrica.
[0094] As formulações oculares incluem, entre outros, formulações líquidas (por exemplo, soluções, suspensões) para administração tópica bem como formulação para injeção ou administração de inserção ocular. Preferencialmente, a formulação ocular é formulada para administração tópica como um colírio, esfregaço, pomada, gel, ou misto (por exemplo, um aerossol ou spray). Em uma realização, a formulação é um colírio. Para formulações oculares, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados para ser compatível com, e adequados para, uso ocular. Esses excipientes são bem conhecidos na técnica. Em uma realização, os excipientes podem ser selecionados para melhorar a solubilidade do agente.
[0095] Os excipientes exemplares incluem, entre outros, tampões, agentes de tonicidade, agentes de viscosidade, conservantes, emulsificantes, sais, lubrificantes, polímeros, solventes e outros excipientes conhecidos para formulações farmacêuticas oculares. As quantidades apropriadas podem ser determinadas por um técnico no assunto, mas as quantidade exemplares não limitantes (em % em peso) também são providas abaixo.
[0096] Em uma realização, a composição farmacêutica inclui um ou mais tampões para ajustar ou manter o pH da formulação. Em uma realização, o pH é próximo ao pH fisiológico (pH das lágrimas é aproximadamente 7). Assim, o pH da formulação pode ser aproximadamente 6 a aproximadamente 8, aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,2, aproximadamente 7,1 a aproximadamente 7,5, ou aproximadamente 7. Em outra realização, o pH é aproximadamente 5,5. Assim, o pH d formulação pode ser aproximadamente 4 a aproximadamente 7, aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6, aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5, aproximadamente 5 a aproximadamente 6, aproximadamente 5,25 a aproximadamente 5,75, ou aproximadamente 5,5. Os tampões exemplares incluem, entre outros, tampões de fosfato (por exemplo, monoidrato monobásico de fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico anidro), tampões de borato, e HBSS (solução de sal equilibrada de Hank). Em uma realização, o tampão é um tampão de fosfato. Em outra realização, o tampão é monoidrato monobásico de fosfato de sódio e/ou fosfato de sódio dibásico anidro. A quantidade de tampão (quantidade de tampão total ou um excipiente tampão único) pode ser 0,1% a aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,45%, ou aproximadamente 0,25%, aproximadamente 0,43%, ou aproximadamente 0,7%. Em uma realização, o tampão é aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5% (por exemplo, aproximadamente 0,27%) de monoidrato de fosfato de sódio monobásico e aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6% (por exemplo, aproximadamente 0,43%) de fosfato de sódio dibásico anidro.
[0097] Em uma realização, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes de tonicidade. Embora a formulação possa ser formulações isotônicas hiper ou hipotônica são preferidas (260 a 320 mOsm). Os agentes de tonicidade exemplares incluem, entre outros, cloreto de sódio. A quantidade do agente de tonicidade pode ser aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,25% a aproximadamente 0,75%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6%, ou aproximadamente 0,5%. Em uma realização, o agente de tonicidade é aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6% (por exemplo, aproximadamente 0,5%) de cloreto de sódio.
[0098] Em uma realização, a composição farmacêutica inclui um ou mais agentes de viscosidade para aumentar a viscosidade da formulação. Os agentes de viscosidade exemplares incluem, entre outros, agentes celulósicos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), policarbofila, álcool polivinílico. Em uma realização, o agente de viscosidade é um agente celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose. A quantidade do agente de viscosidade pode ser aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,4%, ou aproximadamente 0,2%. Em uma realização, o agente de viscosidade é aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,4% (por exemplo, aproximadamente 0,2%) de hidroxipropilmetilcelulose.
[0099] Em uma realização, a composição farmacêutica inclui um ou mais conservantes para minimizar a contaminação microbiana ou potencializar a vida útil. Os conservantes exemplares incluem, entre outros, cloreto de benzalcônio (BAK), cetrimônio, clorobutanol, edetato dissódico (EDTA), poliquaternio-1 (Polyquad®), polihexametileno biguanida (PHMB), complexo de oxicloro estabilizado (PURITE®), perboratos de sódio e SofZia®. A quantidade de conservante pode ser, por exemplo, inferior a aproximadamente 0,02%, aproximadamente 0,004% ou menos, ou aproximadamente 0,005% a aproximadamente 0,01%.
[00100] Em uma realização, a composição farmacêutica inclui um ou mais estabilizantes. Os estabilizantes exemplares incluem, entre outros, aminoácidos como alanina. A quantidade de estabilizante pode ser aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,25% a aproximadamente
0,75%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6%, ou aproximadamente 0,5%. Em uma realização, o estabilizante é aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,6% (por exemplo, aproximadamente 0,5%) de alanina.
[00101] Em uma realização, a composição farmacêutica inclui um ou mais emulsificantes. Os emulsificantes exemplares incluem, entre outros, Polissorbato
80.
[00102] Os compostos aqui descritos podem ser usados em combinação entre si, com outros agentes ativos conhecidos por ser úteis na doença ocular, ou com agentes adjuvantes que podem não ser eficazes isoladamente, mas podem contribuir para a eficácia do agente ativo. Por exemplo, os agentes adjuvantes podem incluir um ou mais aminoácidos ou colina (separados do composto ácido lipoico) para potencializar a eficácia do agente ativo. As combinações podem ser vantajosas, por exemplo, na redução de degradação metabólica.
[00103] O termo “coadministração” significa administrar mais de um agente ativo, de modo que a duração do efeito fisiológico de um agente ativo sobreponha ao efeito fisiológico de um segundo agente ativo. Em algumas realizações, a coadministração incluir administrar um agente ativo em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um segundo agente ativo.
[00104] A formulação farmacêutica pode ser acondicionada para administração por quaisquer meios conhecidos na técnica, inclusive, entre outros, unidades de dose individual ou unidades multidose, por exemplo, frascos conta-gotas. As unidades multidose podem incluir, por exemplo, aproximadamente 1 mL a aproximadamente 100 mL, aproximadamente 1 mL a aproximadamente 50 mL, aproximadamente 1 mL a aproximadamente 10 mL, aproximadamente 2 mL a aproximadamente 7 mL, ou aproximadamente 5 mL. Uma dose individual pode ser, por exemplo, 1 a 10 gotas, 1 a 5 gotas ou 2 a 3 gotas, em que cada gota é aproximadamente 5 a aproximadamente 50 μL, aproximadamente 10 a aproximadamente 30 μL, ou aproximadamente 20 μL. Dependendo da concentração de agente ativo e da condição do paciente, as doses podem ser administradas.
MÉTODO DE SÍNTESE
[00105] A síntese de 2-(4-(tert-butil)-3-hidroxi- 2,6-dimetilbenzil)-4,5-dihidro-1Himidazol-1-io (R)-5-(1,2- ditiolan-3-il) pentanoato (Código de referência: CLX-SYN- 162C-C01). Esquema sintético: Oximetazolina (R)-α-ácido lipoico
[00106] CLX-SYN-162C-C01: Oximetazolina (4,00 g, 0,015 moles) e (R)-α-ácido lipoico (3,17 g, 0,015 moles) são suspensos em 150 mL de etanol absoluto. A mistura foi colocada sob agitação e aquecida a 65 a 70°C até obtenção de uma solução translúcida homogênea (24 h). A solução foi lentamente resfriada e o solvente foi evaporado ao usar evaporador giratório para obter o sal desejado como sólido esbranquiçado (6,25 g, 87,2%). Ponto de fusão: 1260 a 1300C Rotação óptica específica: (+) 38,25
[00107] Espectrofotometria infravermelha: O espectro FT-IR de CLX-SYN-162C-C01 registrado em grânulo de KBr usando espectrofotômetro FT-IR apresenta faixas de absorção infravermelha características de sua estrutura química, conforme tabelado abaixo. Grupos funcionais Número de onda (cm- 1) -OH (Álcool 3298 aromático) -NH2+ 3085 Alquila C-H 2858-2937 -C=O 1584 -C=N (imina) 1562 C=C (Aromático) 1405 = C-O 1261 =C-N 1220 -S-S-(di sulfeto) 554 NMR (Solvente DMSO-d6): Posição dos prótons Mudança química (δ) com multiplicidade 4ii, 4iii, 4iv e 4 1,331 ppm (11H, br-s) 5’ e 3 1,460-1,492 ppm (3H, m) 5” 1,627-1,658 ppm (1H, m) 4’ 1,822-1,869 ppm (1H, m) 2 (-CH3), 6 (-CH3) e 2 (- 2,089-2,159 ppm (8H, m) CH2) 4’’ 2,374-2,419 ppm (1H, m) 5 3,094-30170 ppm (2H, m) 4, 7 3,463 ppm (4H, br-s) 3, 5 3,536-3,584 ppm (3H, m) 5 6,809 ppm (1H, s) -NH2+ e -OH 7,825 ppm (3H, br-s)
[00108] Síntese de 2-(4-(tert-butil)-3-hidroxi- 2,6-dimetilbenzil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-io dodecanoato (Código de referência: CLX-SYN-162C-C03). Esquema sintético: Oximetazolina Ácido láurico
[00109] Oximetazolina (4,00 g, 0,015 moles) e ácido láurico (3,07 g, 0,015 moles) são suspensos em 150 mL de etanol absoluto. A mistura foi colocada sob agitação e aquecida a 65 a 70°C até obter uma solução translúcida homogênea (24 h). a solução foi lentamente resfriada e o solvente foi evaporado ao usar evaporador giratório para obter o sal desejado como sólido marrom (6,5 g).
[00110] Espectrofotometria infravermelha: O espectro FT-IR de CLX-SYN-162C-C03 registrado em grânulo de KBr usando espectrofotômetro FT-IR apresenta as seguintes faixas de absorção infravermelha características de sua estrutura química, conforme tabelado abaixo. Grupos funcionais Número de onda (cm-1) -OH (Álcool 3344 aromático) -NH2+ 3068 Alquil C-H 2858-2927 -C=N (imina) & -C=O 1548 -C=C (Aromático) 1417 = C-O 1282 =C-N 1222 NMR (Solvente DMSO-d6): Posição dos prótons Mudança química (δ) com multiplicidade 12 0,841 ppm (3H, s) 4-11 1,220 ppm (16H, br-s) 4ii, 4iii, 4iv 1,327 ppm (9H, s) 3 1,438 ppm (2H, br-s) 2 (-CH3), 6 (-CH3) e 2 (- 2,083-2,154 ppm (8H, m) CH2) 4, 5, 7 3,451-3,517 ppm (6H, m) -OH, -NH2+ e 5 6,541-6,802 ppm (4H, br-s) Avaliação de atividade biológica de CLX-SYN-162C- C01: Inibição de Lipoxigenase [LO]:
[00111] A atividade de inibidor de LO de CLX- 162C-C01 foi determinada por um ensaio de triagem de inibidor de lipoxigenase em um sistema livre de célula consistindo em 5-LO com ácido linoleico como substrato ou 15-LO com ácido araquidônico como substrato, respectivamente. CLX-162C-C01 nas concentrações variando de 0,001 a 1,2 mM foi adicionado a 5-LO ou 15-LO no tampão do ensaio triagem, respectivamente, e o ensaio de triagem de inibidor de LO foi imediatamente iniciado pela adição dos substratos correspondentes e execução durante 5 min.
[00112] A capacidade inibidora de CLX-162C-C01 contra lipoxigenases foi estudada em um sistema livre de células consistindo em CLX-162C-C01 e 5-LO ou 15-LO junto a substratos apropriados, respectivamente. CLX-162C-C01 nas concentrações de 0,32 a 0,93 mM inibiu fortemente a atividade de 5-LO, ao passo que de 15-LO só foi afetada marginalmente. Uma inibição de 50% de 5-LO foi atingida por 0,32 mM de CLX- 162C-C01. Capacidade Oxidativa:
[00113] A influência de CLX-162C-C01 sobre a capacidade oxidativa de UCP foi estudada pela pré-incubação de UCP (2 mg/mL de H2O) com diversas concentrações de CLX- 162C-C01 (0,1, 1 e 10 mM) durante 60 min em temperatura ambiente em paralelo com os controles. Para testar a capacidade oxidativa de UCP, alíquotas de 50 microlit (100 microgm de UCP) de suspensão de partícula retiradas das pré- incubações foram suspensas em 1 mL de H2O e incubadas na presença de 100 microM de metionina durante 2 h a 25°C. A formação de sulfóxido de metionina foi medida fluormetricamente após derivatização de pré-coluna com o- ftaldialdeído e HPLC.
[00114] O efeito de CLX-162C-C01 sobre a capacidade oxidativa de UCP foi estudado pela incubação das partículas com diversas concentrações de CLX-162C-C01 (0,1–10 mM) em um sistema isento de células. O potencial oxidativo das partículas foi subsequentemente determinado por sua capacidade de oxidar metionina em sulfóxido de metionina. CLX-162C-C01 em concentrações entre 0,1 e 10 mM não reduziu a capacidade oxidativa de UCP. A potência anti-oxidativa de CLX-162C-C01 para impedir a oxidação de metionina por aglomerados de partículas de carbono ultrafino (UCPs). Estimulantes particulados, como UCP e zimosano, ativam a síntese de mediador lipídico e induzem o estresse oxidativo em macrófagos. Ensaio de agonista 5-Hidroxitriptamina 2B (5-HT2B):
[00115] Os receptores de 5-HT2B que exprimem estavelmente as células HEK-293 foram mantidos no meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado com 10% de soro bovino fetal e 250 microgm.mL-1 G-418. As células HEK- 293 que exprimem receptores de 5-HT2B humanos foram semeadas em placas revestidas com poli-D-lisina de 98 poços e uma densidade de 50.000 células.poço-1 em DMEM contendo 10% (v.v- 1) soro bovino fetal dialisado e 250 microgm.mL-1 G-418. Após incubação noturna, as células foram enxaguadas três vezes com solução fisiológica tamponada de Hank contendo 2 mM de CaCl2, 10 mM de HEPES e 2,5 mM probenecida. As células foram incubadas com 2 microM Fluo-3 AM em solução fisiológica tamponada de Hank durante 60 min a 37 C. As células carregadas com Fluo-3 foram então enxaguadas quatro vezes com solução fisiológica tamponada de Hank. As alterações induzidas por agonista nas concentrações de cálcio intracelular foram determinadas em temperatura ambiente usando um leitos de placa de imagem Fluorométrica.
[00116] CLX-162C-C01 demonstrou um potente efeito agonista de 5-HT2B já que a concentração necessária para obter metade da resposta biológica máxima (pEC50: -log EC50) foi 6,31, correspondendo a um EC50 de 14,2 nM.
EQUIVALENTES
[00117] A presente revelação provê entre outros composições e métodos para o tratamento de doenças cutâneas e distúrbios oculares e suas complicações. Embora as realizações específica da revelação da matéria tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações dos sistemas e métodos aqui ficarão evidentes aos técnicos no assunto mediante revisão desse relatório descritivo. O escopo total dos sistemas e métodos reivindicados deve ser determinado por referência às reivindicações, junto ao seu escopo total de equivalentes, e o relatório descritivo, junto a tais variações.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[00118] Todas as publicações e patentes mencionadas pelo presente documento, inclusive aqueles itens listados acima, são pelo presente incorporados por referência em sua totalidade, como se cada publicação ou patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência.
Em caso de conflito, o presente pedido, inclusive quaisquer definições aqui contidas, prevalecerá.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DE FÓRMULA I: E HIDRATOS, SOLVATOS, ENANTIÔMEROS E ESTEREOISÔMEROS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES; caracterizado por, RH representar independentemente , , , , , ácido caprílico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2- oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-
aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácido alfalinoleico, ácido alfalinolênico, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caprílico, ácido alfalipoico, ácido R- lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, fosfolipídeos, fosfatidilcolina, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, retinal , isotretinoina, curcumina, tretinoina, α-caroteno, β-caroteno, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-
dehidrocolesterol, colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (k1), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina, sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido dehidroascórbico ou 1- docosanol.
2. COMPOSTO DE FÓRMULA II: E HIDRATOS, SOLVATOS, PRÓ-FÁRMACOS, ENANTIÔMEROS E ESTEREOISÔMEROS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES, caracterizado por RH representar independentemente ,
,
, ,
,
, ácido caprílico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2- oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4- aminosalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico , ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caprílico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, fosfolipídeos, fosfatidilcolina, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, mentol, ácido retinoico, vitamina A, retinol, ácido linolelaídico, ácido araquidônico, retinal, isotretinoina, curcumina, tretinoina, α-caroteno, β-caroteno, retinol, d2 ergosterol, ergocalciferol, 7-dehidrocolesterol, colecalciferol, 25- hidroxicolecalciferol, calcitriol (1,25- dihidroxicolecalciferol), ácido calcitroico, d4 diidroergocalciferol, alfacalcidol, diidrotaquisterol, calcipotriol, tacalcitol, paricalcitol, tocoferol, naftoquinona, filoquinona (k1), menaquinonas (k2), menadiona (k3), menadiol (k4), tiamina, acefurtiamina, alitiamina, benfotiamina, fursultiamina, octotiamina, prosultiamina,
sulbutiamina, riboflavina, niacina, nicotinamida, ácido pantotênico, dexpantenol, pantetina, piridoxina, fosfato de piridoxal, piridoxamina, piritinol, biotina, ácido fólico, ácido diidrofólico, ácido folínico, ácido levomefólico, adenosilcobalamina, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, colina, ácido dehidroascórbico ou 1- docosanol.
3. COMPOSTO DE FÓRMULA III: E HIDRATOS, SOLVATOS, PRÓ-FÁRMACOS, ENANTIÔMEROS E ESTEREOISÔMEROS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES, caracterizado por RH ser conforme definido na reivindicação 2.
4. COMPOSTO DE FÓRMULA IV: E HIDRATOS, SOLVATOS, PRÓ-FÁRMACOS, ENANTIÔMEROS E
ESTEREOISÔMEROS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DESTES, caracterizado por RH ser conforme definido na reivindicação 2.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, de acordo com a reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser formulada para colírio tópico, pasta tópica, solução ocular, administração de dispositivo de medicação, administração oral, administração bucal, administração retal, administração tópica, administração transdérmica, administração transmucosal, pastilha, spray, administração intravenosa, solução oral, spray nasal, creme, pomada, géis, loções, suspensão dérmicos, spray oral, comprimido da camada mucosal bucal, administração parenteral, xarope ou injeção.
7. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças cutâneas.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser formulada para colírio tópico, pasta tópica, solução ocular, administração de dispositivo de medicação, administração oral, administração bucal, administração retal, administração tópica, administração transdérmica, administração transmucosal, pastilha, spray, administração intravenosa, solução oral, spray nasal, creme, pomada, géis, loções, suspensão dérmicos, spray oral, comprimido da camada mucosal bucal, administração parenteral, xarope ou injeção.
10. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças cutâneas.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, de acordo com a reivindicação 10, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser formulada para colírio tópico, pasta tópica, solução ocular, administração de dispositivo de medicação, administração oral, administração bucal, administração retal, administração tópica, administração transdérmica, administração transmucosal, pastilha, spray, administração intravenosa, solução oral, spray nasal, creme, pomada, géis, loções, suspensão dérmicos, spray oral, comprimido da camada mucosal bucal, administração parenteral, xarope ou injeção.
13. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças cutâneas.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, de acordo com a reivindicação 13, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela dita composição farmacêutica ser formulada para colírio tópico, pasta tópica, solução ocular, administração de dispositivo de medicação,
administração oral, administração bucal, administração retal, administração tópica, administração transdérmica, administração transmucosal, pastilha, spray, administração intravenosa, solução oral, spray nasal, creme, pomada, géis, loções, suspensão dérmicos, spray oral, comprimido da camada mucosal bucal, administração parenteral, xarope ou injeção.
16. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadas por serem formuladas para o tratamento de distúrbios oculares e doenças cutâneas.
17. COMPOSTO DA ESTRUTURA, caracterizado por ser:
.
BR112021009700-7A 2018-11-26 2019-11-23 composto de fórmula i, ii e iii e hidratos, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica e composto da estrutura BR112021009700A2 (pt)

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Families Citing this family (1)

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CA3161781A1 (en) * 2019-11-25 2021-06-03 Center For Intelligent Research In Crystal Engineering, S.L. Cocrystals of steroid and secosteroid compounds and compositions comprising them

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8697109B2 (en) * 2000-08-16 2014-04-15 Encore Health, Llc Caged mercaptan and seleno-mercaptan compounds and methods of using them
US20050196418A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
JP6225030B2 (ja) * 2011-02-15 2017-11-01 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 酒さの症状を治療するためのオキシメタゾリンの薬学的クリーム組成物
US20120225918A1 (en) * 2011-03-03 2012-09-06 Voom, Llc Compositions and Methods for Non-Surgical Treatment of Ptosis
KR20140074883A (ko) * 2011-07-14 2014-06-18 알러간, 인코포레이티드 옥시메타졸린의 겔 조성물들 및 사용 방법
KR101586789B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2978407B1 (en) * 2013-03-29 2020-05-06 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Aqueous solution composition containing ipratropium and oxymetazoline

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