KR20230170963A - 근시 치료용 방법과 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 출원은 근시를 예방 및/또는 치료하는 방법과 약학 조성물에 관한 것이다. 본 출원의 약학 조성물 또는 방법은 근시를 효과적으로 방지 및 제어할 수 있으며, 안전하며 명확한 부작용은 없으며, 임상 응용 전망이 좋다.

Description

근시 치료용 방법과 약학 조성물

본 출원은 근시 및 관련 증상을 치료, 예방 또는 제어하는 방법 및 약물에 관한 것이다.

기원전 350년 아리스토텔레스는 처음으로 '근시'(Paulus T V M de Jong, Br J Ophthalmol. 2018 Aug; 102(8):1021-102)라는 용어를 사용하여 굴절 오류 현상을 가리켰으며, 근시는 현재 세계에서 가장 심각한 공공 보건 문제 중 하나로 주목받고 있다. 초기 문헌에 따르면 2010년 전세계 근시 환자 수는 당시 세계 총 인구의 27%를 차지하는 18억4000만 명에 육박하였으며, 그 중 고도 근시 인구가 1억7000만 명으로 2.8%를 차지했으며 특히 중국, 일본, 한국과 싱가포르와 같은 동아시아 지역의 근시 발병률은 50%에 육박하여 호주, 유럽, 미주 보다 훨씬 높다. 2050년까지 근시의 전 세계 발병률은 50% 이상에 이를 것으로 예상된다(Brien A Holden, Ophthalmology. 2016 May；123(5):1036-42). 우리나라에서 6~18세 사이의 어린이와 청소년의 근시 발병률은 아주 심각하다. 2016년 57,904개 표본에 대한 유행병학 조사에 따르면 중국 화북, 화동, 화남, 서남과 서북 지역에서 추출한 6개 성 및 도시의 초·중학생의 근시 발병률은 55.7%이고, 그 중 6~8세 그룹, 10~12 세 그룹, 13~15세 그룹, 16~18세 그룹의 근시 발병률은 각각 35.8%, 58.9%, 73.4%, 81.2%로 나타났다(저우쟈(), 마잉화(), 마쥔() etal. 중국 6개 성, 시, 초·중학생의 근시 유행 현황 및 영향 요인 분석. 중화 유행병학 저널 2016;37:29-34.). 유행병학 데이터에 따르면 전 세계적으로 근시 및 고도 근시의 발병률은 부단히 증가하고 있으며 사회, 생활과 환경 요인의 현저한 변화는 근시의 발병률의 부단한 증가, 근시 저연령화 및 중증화에 영향을 미치는 중요한 원인 중의 하나로 되고 있으며(Susan Vitale, Arch Ophthalmol. 2009 Dec; 127(12):1632-9), 이러한 경향은 단기간에 크게 개선되지 않을 것이다.

근시의 해로움은 아주 많다. 먼거리의 물체가 흐리게 보이는 것 외에도 고도 근시는 녹내장, 백내장, 망막 박리, 망막 파열, 후공막 포도종, 황반 출혈 또는 근시 황반 병변, 맥락막 신생 혈관화 등 심각한 합병증을 유발할 수 있어 시력 관련 생활 품질을 저해하고 시력 관련 작업에 어려움을 주면서 시력 손상을 유발하고 심지어 시력 상실까지 초래할 수 있다(Chen-Wei Pan，Ophthalmic Physiol Opt. 2012 Jan; 32(1):3-16.과 Seang-Mei Saw，Ophthalmic Physiol Opt. 2005 Sep; 25(5):381-91.).

이러한 기술적 과제에 따라, 본 출원은 벤다작 라이신 또는 벤다작 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체 또는 그 용매화물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물 또는 그 유사체 또는 그 유도체, 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합의 용도를 제공하며, 상기 용도는 다음 중 한 가지 또는 적어도 두 가지를 동시에 만족하는 것을 특징으로 한다.

(a)근시 및 그 관련 증상의 예방과/또는 치료에 사용된다.

(b)굴절 오류와 관련된 안구의 이상 발육을 지연, 약화 또는 치료하는데 사용된다.

(c)개체가 렌즈(예를 들면, 근시 테안경, OK 렌즈(orthokeratology lens) )에 의존하거나 교체하지 않고, 또는 다른 시력 교정수단(예를 들면, 굴절 수술)에 의존하지 않는 전제하에, 보다 선명한 원시력을 얻을 수 있도록 하는 데 사용된다.

(d)근시 개체 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 굴절도(지속적)가 음으로 변하는 진행정도(속도)을 제어, 억제, 지연 또는 완화하는 데 사용된다.

(e)수술(예를 들면, 굴절 교정 수술, 근시막 레이저 수술, 수정체 수술) 또는 다른 시력 교정 수단(예를 들면, 각막 접촉 렌즈)와 연합하여 근시 및 관련 증상을 예방 및/또는 치료하는 데 사용된다.

(f)하나 또는 그 이상의 다른 약물과 연합 사용하여 근시 및 근시 관련 증상을 예방 및/또 는 치료하는 데 사용된다.

(g)망막과 수정체 사이의 거리를 줄이는 데 사용되며, 바람직하게는 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체에서 망막과 수정체 사이의 거리를 줄이는 것이다.

(h)근시 도수를 줄이고, 또는 근시안 치료, 또는 근시안의 치료, 또는 근시 진행을 제어, 또는 근시 교정, 또는 근시 완화, 또는 청소년 근시 예방에 사용된다.

(i)수정체 병변으로 인한 근시를 억제 또는 치료하는 데 사용된다.

(j)약학 조성물, 제제 또는 장치를 제조하는 데 사용되고, 상기 약학 조성물, 제제 또는 장치로 상기 (a) ~ (i) 중 적어도 하나의 용도를 구현하게 된다.

일부 실시예에서 벤다작 라이신 또는 벤다작 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 그 프로드러그 또는 그 대사 산물 또는 그 유사체 또는 그 유도체 또는 그 결정형 화합물 또는 이러한 물질의 조합을 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분으로 한다.

일부 실시예에서 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분은 그 함량이 전체 활성 성분의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 100%를 차지하며, 상기 백분율은 질량비 또는 몰비이다.

일부 실시예에서 이러한 물질 또는 그 조합은 상기의 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 함께 연속 투여 형태 또는 동시 투여 형태, 또는 순차 투여 형태, 또는 교체 투여 형태, 또는 간격 투여 형태 또는 단독 투여 형태로 배합 제조되거나 설계된다.

일부 실시예에서 굴절 오류와 관련된 안구의 이상 발육은 개체의 유년 단계(예를 들면, 인간의 2-28세)에, 주로 환경적 요인에 의해 유발 또는 주로 인위적인 요인에 의해 유발되며(예를 들면, 장시간 근거리 독서, 빈번한 전자 스크린 사용, 지속적으로 근거리를 보고 먼거리를 볼 수 있는 기회 부족, 굴절 교정 안경의 부적절한 사용, 약물 부작용, 비만, 외상, 학습 환경 광선 조건이 나쁨, 야외 운동 부족), 유전적 요인은 이차적 요인, 동반 요인, 협동 요인이며, 또는 상기 이상 발육은 유전적 요인과 완전히 무관한 굴절 발육 이상이며, 그 주요 특징은 이완 조절 상태에서 평행광선이 눈의 굴절계를 통해 굴절된 후 초점이 망막의 앞에 위치한다.

일부 실시예에서 전신 투약(예를 들면, 경구 투여, 정맥 점적 주입) 또는 국소 투약(예를 들면, 점안, 유리 체내 주사, 피부 크림 또는 연고 도포) 또는 장관외 투약(예를 들면, 점막을 통해 투약, 경피 투약, 마이크로니들 투약) 방식, 또는 비침윤성 투약 방식(예를 들면, 안약 연교를 각막에 도포 또는 하안검 인장에 의해 형성된 낭 안으로 짜넣음) 또는 비침습적 투약 방식(예를 들면, 안용 스프레이를 이용해 투약)을 사용한다.

일부 실시예에서는 피부 크림 또는 연고를 3% 피부 크림 또는 안용 연고로 도포한다.

일부 실시예에서 상기 투약 방식(예를 들면, 점안, 경구 투여)을 동시에 사용, 또는 연합 사용, 또는 교체 사용, 또는 간격 사용, 또는 단독 사용, 또는 그 중 하나를 선택하여 사용 한다.

일부 실시예에서 국소 투약에 사용되는 제제에는 수성제, 유성제 또는 현탁액제가 포함되지만 이에 국한되지는 않으며, 해당 제제에는 약리 활성 및/또는 생리 활성을 갖는 성분을 추가할 수 있으며, 이러한 성분은 예를 들면, 눈동자 확대 조성분, 충혈 제거 조성분, 눈 근육(예를 들면, 모양체근) 조절 조성분, 항염증제 조성분, 수렴제 조성분, 항히스타민제 조성분, 항알레르기제 조성분, 간 보호류 (간 독성 회피 또는 약화) 조성분, 혈액-망막 장벽 강화 조성분(화합물이 해당 생리학적 장벽을 침투하기 더욱 어렵게 함), 비타민, 아미노산, 항균제 조성분, 당류, 폴리머 또는 그 유도체, 셀룰로오스 또는 그 유도체, 국소 마취제 조성분, 녹내장 치료 조성분, 백내장 치료 조성분 등이다.

일부 실시예에서 이러한 물질 또는 그 조합이 상기 약학 조성물 제제 또는 장치에서의 농도 또는 차지하는 비율이 적어도 0.01%보다 작지 말아야 하고 , 바람직하게는 0.01% ~ 0.8%이며, 바람직하게는 0.05% ~ 0.5%이며, 더 바람직하게는 0.1%이며; 또는 상기 이러한 물질 또는 그 조합의 농도 또는 차지하는 비율은0.01％보다 낮으며, 상기 백분율은 질량/부피 농도(비) 또는 질량비 또는 몰(수) 비로 표시 된다.

일부 실시예에서 약학 조성물 또는 제제는 주사액, 정제, 동결건조 분말 주사제, 캡슐제, 발포정, 츄어블정, 로젠지, 과립제(granule), 연고제, 시럽제, 경구용액, 에어로졸제, 점비제, 외용 제제, 경구 제제 등일 수 있으며; 바람직하게는 안용 제형이며, 이는 점안액(안약수), 안연고, 안부 스프레이, 임플란트 태블릿, 안용 젤, 아이패치, 안용 마이크로스피어스, 안용 점진적 방출 제제, 눈주위 주사제 또는 안내 주사제를 포함하지만 이에 국한되지 않으며; 또한 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 크림제, 점적제, 연약(electuary), 스프레이, 오인트먼트, 패치제, 페이스트, 알약, 좌약 또는 에멀젼일 수 있다.

일부 실시예에서 근시 개체 또는 근시 발생 경향이 있는 개체는 어린이, 청소년, 중년 또는 노인일 수 있고, 바람직하게는 3세에서 26세 군체, 더 바람직하게는 6세에서 18세 군체이며; 또는 성인 또는 미성년자, 바람직하게는 안부(안구)가 아직 성장 및 발육 단계에 있는 군체이며; 또는 학령기 군체이며, 바람직하게는 1~12학년 학생 군체이다.

일부 실시예에서 근시는 굴절성 근시 또는 축성 근시; 선천성 근시(태어날때부터 또는 학령기 전에 이미 근시), 조발성 근시(14세 이하), 지발성 근시(16~18세), 만발성 근시(성년 이후); 저도 근시(경도 근시), 중등도 근시, 고도 근시(중증도 근시); 가성 근시, 진성 근시, 반진반위(혼합)성 근시; 어린이 및/또는 청소년 근시(바람직한 군체 연령은 3~26세, 더 바람직한 군체 연령은 6~18세), 미성년자 근시, 청소년 근시, 성년 근시, 노인 근시; 단순 근시, 병리성 근시; 축성 단순 근시, 단순 축성 근시; 어린이 및/또는 청소년 축성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 학령기 및 학령기 전 군체의 축성 근시; 원발성 근시, 속발성 근시; 어린이 및/또는 청소년의 원발성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 어린이 및/또는 청소년의 점진적 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 곡률성 근시, 지수성 근시, 위치성 근시, 만곡성 근시; 장시간 근거리 눈 사용에 의한 근시, 눈 피로에 의한 근시 및 가성 근시, 약물 유해반응에 의한 굴절도가 음으로 변화, 근시안, 독서에 의한 근시, 휴대전화 등 전자제품 사용에 의한 근시, 굴절 매질(성분) 미스매치에 의한 근시, 굴절 근시, 굴절 발육 이상에 의한 근시, 안구 성장 과다에 의한 근시, 비위생적인 눈 사용에 의한 근시, 여러 가지 원인으로 인한 원거리 물체의 이미징 초점이 망막 전방에 맺히는 근시, 아트로핀 의한 치료 효과가 미미 또는 효과가 없는 근시, 야외 운동 부족으로 인한 근시, 긴장성 조절 근시, 어린이 근시, 주로 환경적 요인에 의한 근시이다.

일부 실시예에서 근시 관련 증상에는 근시로 인한 합병증을 포함하고, 예를 들면, 고도 근시의 합병증, 비모기증, 녹내장, 후공막 포도종, 망막 박리, 망막 파열, 약시, 황반 출혈, 맥락막 신생혈관, 맥락막 위축, 황반 변성 또는 황반 병변, 시야 결손, 시력(특히 근시력)의 진행성 또는 돌발성 저하, 안부의 팽창감 및/또는 통증, 야맹, 난시, 굴절부등, 실명, 유리체 액화, 유리체 혼탁, 사시, 잦은 눈 깜박임, 잦은 눈 비빔, 굴절 부등, 멀리 있는 물체를 볼 때 시야가 흐림, 눈을 가늘게 뜨거나 안검을 부분적으로 감아야 멀리 있는 물체를 명확히 볼 수 있음, 눈의 피로로 인한 두통, 운전 중 특히 야간(야간 근시안) 시력 저하, 망막 위축 변성(출혈 및 열공), 망막하 신생혈관, 및 안구 위축이다.

일부 실시예에서 약학 조성물, 제제 또는 장치는 의료용 제제 또는 약물을 더 포함하고, 상기 의료용 제제 또는 약물은 근시 치료약물(예를 들면, 아트로핀, 디바졸, 피렌제핀, 아클리디니움브롬화물, 7-메틸크산틴(7MX), 로박신, 폴리아민, 티몰롤 말레산염, 아드레날린, 피렌제핀, 피라진, 피리페닌, 퍼라핀, 피렌제핀, 메틸아민, 클로리손다민(chlorisondamine), 아세틸콜린 에스터라제 억제제, 도파민 작용제, 감마아미노부티르산, 냘록손, 글루카곤, 트레티노인 등), M 수용체 차단제(예를 들면, M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제), 벤다작 또는 그 각종 염 형태, 벤다작 라이신 또는 그 각종 염 형태, 다불포화지방산(예를 들면, DHA, EPA), 살리드로사이드, 포름오노네틴, 프라조신, 호마트로핀, 애니소다민(Anisodamine)(라세미), 트로픽아미드, 나이아신, 피라세탐(Piracetam), 단삼추출물, 홍화추출물, 어유, 웅담추출물, 비타민, 아데노신 삼인산(ATP), 비선택적 아데닐산 길항제, 혈관확장약물, 산동약, 평활근 이완약물, 혈관경련방지약물, 콜라겐 대사 조절 제어 약물, 항알레르기약물, 항염증약물, 간보호류 약물, 안과질환의 치료성 조성분, 국소 안용 마취약 또는 안과용 제제를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

일부 실시예에서 하나 또는 그 이상의 다른 약물은 근시 치료 약물(예를 들면, 아트로핀, 디바졸, 피렌제핀, 아클리디니움브롬화물, 7-메틸크산틴(7MX), 피렌제핀, 로박신, 폴리아민, 티몰롤 말레산염, 아드레날린, 피라진, 피벤핀(pybenpine), 퍼라핀, 피렌제핀, 메틸아민, 클로리손다민, 아세틸콜린 에스터라제 억제제, 도파민 작용제, 감마아미노부티르산, 냘록손, 글루카곤, 트레티노인 등), M 수용체 차단제(예를 들면, M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제), 벤다작 또는 그 각종 염 형태, 벤다작 라이신 또는 그 각종 염 형태, 다불포화지방산(예를 들면, DHA, EPA), 살리드로사이드, 포름오노네틴, 프라조신, 호마트로핀, 스코폴라민(라세미), 트로픽아미드, 나이아신, 피라세탐(Piraccetam), 단삼추출물, 홍화 추출물, 어유, 웅담추출물, 비타민, 아데노신 삼인산(ATP), 비선택적 아데닐산 길항제, 혈관확장약물, 평활근 이완약물, 혈관경련방지약물, 콜라겐 대사조절 제어 약물, 항알레르기약물, 항염증약물, 간보호류 약물, 안과질환의 치료성 조성분, 국소 안용 마취약, 산동약, 또는 안과용 제제 또는 약물을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

일부 실시예에서 제제는 건강 제품, 식품, 식이 보충제, 영양품, 음료 등 경구 제품 또는 화장품일 수 있으며, 여기서, 화장품은 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 스프레이, 크림제, 점적제, 과립제, 연교제, 페이스트, 알약, 좌약, 에멀젼, 패치의 하나 또는 여러 가지의 조합일 수 있다.

일부 실시예에서 장치는 약물을 방출할 수 있거나 약물 전달 기능을 가지거나 잠재적인 약물 전달 능력을 가지는 기기, 장비, 소모재, 시스템, 의료 기계, 건강 용품 또는 안부의 외관을 변화하는 용품이며, 예를 들어, 각막 접촉 렌즈, 안경, 인공 수정체, 봉합사, OK렌즈 청결(유지) 시스템, 아이 패치, 시력 향상 패치, 미용 콘택트렌즈, 마이크로니들, 안부 분무 시스템, 안부 마사지 기기(근시 마사지 기기), 안부 훈증 기기, 눈 표면 약물 전달 장치, 안내 약물 전달 장치, 눈 아래 약물 전달 장치, 임플란티드 펌프, 웨어러블 장비, 경혈 마사지 기기, 안부 이완 장비, 근시 치료 기기 또는 근시 예방 및 통제를 위한 약물과 기계 조합이다.

도1：벤다작 라이신으로 근시 진행을 제어하는 도면이다.
도2：벤다작 라이신 점안액 치료의 안전성을 보여주는 도면이다.
도3：다양한 농도의 벤다작 라이신 점안액으로 근시를 예방하고 통제하는 것을 보여 주는 도면이다.
도4：다양한 농도의 벤다작 라이신 치료의 안전성을 보여주는 도면이다.
도5：벤다작 라이신이 근시 개체의 맥락막 두께를 증가시키는 것을 보여주는 도면이다.
도6：벤다작 라이신 점안액 점안 투약와 벤다작 연고 눈 부위 도포 투약의 치료 효과를 보여주는 도면이다.
도7：벤다작 라이신 점안액 점안 투약 및 벤다작 연고 눈 부위 도포 투약의 안전성을 보여주는 도면이다.
여기서, 도 1-5에서 *벤다작 라이신(벤다작) 투여군과 음성 대조군의 통계적 차이이다. #아트로핀 투여군과 음성 대조군의 통계적 차이이다. *는 p<0.05, **는 p<0.01, ***는 p<0.001, #는 p<0.05, ##는 p<0.01, ###는 p<0.001을 나타낸다. 도 6과 도7에서 *벤다작라이신 점안액과 생리식염수군의 차이, #아트로핀 투여군과 생리식염수군의 통계적 차이, $벤다작 연고와 생리식염수군의 차이이다. *는 p<0.05, ***는 p<0.001, #는 p<0.05, ##는 p<0.01, $는 p<0.05를 나타낸다.
도 8: 라이신만으로는 근시를 치료할 수 없고, #BDL과 생리 식염수 용매 군의 차이이며, #는 p<0.05를, ##는 p<0.01을, ###는 p<0.001을 나타낸다.
도 9: 단순 벤다작 안약이 벤다작 라이신 안약과 일치한 근시 치료 작용을 구비한다는 것을 보여주는 도면이다. 여기서, #BDL과 생리식염수 용매군의 차이이고, *bendazac과 vehicle 용매군의 차이이다. *는 p<0.05, ***는 p<0.001, ##는 p<0.01, ###는 p<0.001을 나타낸다.
도10：단순 벤다작 치료의 안전성을 보여주는 도면이다.
도11：단순 라이신 치료의 안전성을 보여주는 도면이다.
도12：벤다작이 근시 개체의 맥락막 두께가 작아지는 것을 억제하는 것을 보여주는 도면이고, *는 p<0.05를 나타낸다.
도13：Sorbinil과 Zopolrestat은 근시를 치료할 수 없다는 것을 보여주는 도면이다.
도14：알도스 환원 효소 억제제 투여의 안전성 평가를 보여주는 도면이다.
도15: m-하이드록시메틸아닐린이 근시를 치료할 수 없다는 것을 보여주는 도면이다. #아트로핀 투여군과 음성대조군의 통계적 차이이고, ##은 p<0.01을 나타낸다.

이하에서는 첨부된 도면을 참조하여 본 출원 기술방안의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 다음 실시예는 본 출원의 기술방안을 보다 명확하게 설명하는데만 사용되므로, 예시로만 사용할 뿐 본 출원의 보호범위를 제한하는 것은 아니다.

이하 실시예에서 사용된 실험 방법은 특별한 설명이 없는 한 모두 통상적인 방법이다. 특별한 설명이 없는 한 이하 실시예에 사용되는 재료, 시약 등은 모두 상업적 경로로부터 얻을 수 있다.

근시는 가장 흔한 굴절 오류로서, 조절 이완 상태에서 평행광선이 눈의 굴절계를 통해 굴절된 후 초점이 망막 앞에 맺히는 굴절 상태를 가리킨다. 일반적인 근시 분류에는 네 가지 유형이 있는데, (1) 굴절도의 크기에 따른 경증(저도) 근시, 중등도 근시 및 고도(중증) 근시, (2) 굴절 성분의 이상 여부에 따라 굴절성 근시와 축성 근시, (3) 병리학적 변화 발생 여부에 따른 병리성 근시와 단순성 근시, (4) 생성 원인 분류에 따른 원발성 근시와 및 합병성/2차성 근시로 나눈다. 근시의 발생과 진행에 관계없이 굴절계(즉, 각막, 수정체, 유리체 등을 포함한 굴절 매질)의 각 성분 사이의 미스매치는 근시 형성과 엄중 정도를 결정하는 핵심이다. 굴절성의 근시를 예로 들면, 다른 굴절성분이 정상이라는 전제 조건에서 개체의 각막곡률이 이상시, 평행광선이 해당 각막을 통과한 후의 초점이 망막의 원래 위치에서 벗어나게 되어 굴절도의 변화를 일으키게 되는데, 흔히는 원추각막에 의한 근시이며; 또한, 일부 병변으로 인한 수정체 굴절 지수가 변하게 되면 평행광선이 망막에서의 투사 위치에 직접적인 영향을 미치게 되며, 이 경우 평행광선의 초점이 망막 전방에 맺히면 수정체 병변에 따른 근시라고 하며; 굴절 성분이 미스매치한 경우는 유리체강이 너무 커서 망막 위치가 뒤쪽으로 이동하여 먼 곳의 물체의 눈 내부에서의 이미징 초점이 망막 전방에 맺히는 것을 더 포함하며, 굴절도가 음으로 변하는 것을 표현으로 한다. 위에서 언급한 근시 분류 방법은 실제 임상에서도 구체적인 경우에 따라 더욱 세분화할 수 있다. 단, 굴절도는 모든 근시 유형을 판정하고, 그 심각 정도를 가늠하며, 근시 치료 효과를 평가하는 유일한 지표로 공중에 의해 승인되고 있다. <근시 진행 제어 약물의 임상 연구 기술 지도 원칙>과 학계의 일치된 견해에 따르면 어린이와 청소년(특히 6-18세)에서 가장 흔한 근시 유형은 축성 단순성 근시(Paul N Baird, Nat Rev Dis Primers. 2020 Dec 17；6(1):99.와 A J Adams， Am J Optom Physiol Opt. 1987 Feb；64(2):150-2와 Seang-Mei Saw，Ophthalmic Physiol Opt. 2005 Sep；25(5):381-91.)로 알려지고 있으며, 안축 연장의 주요 부위는 안구의 후극부에 있다. 인간의 근시 표현과 일치하게 포유류 동물(예를 들면, 나무쥐, 털원숭이, 기니피그)의 장기간 실험 근시 모델에서도 안축 연장, 공막 얇아짐 및 공막 콜라겐 섬유가 가늘어지는 현상(Neville A McBrien, Prog Retin Eye Res)이 발견되었다. 실제 약물의 전임상 개발 단계에서 연구자들은 거의 모두 근시 예방 및 통제의 약효 (D A Goss，Am J Optom Physiol Opt. 1981 Oct；58(10):859-69.와 Hao Wu，Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jul 24；115(30):E7091-E7100. 와 Sen Zhang，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Jul 1；60(8):3074-3083.)을 평가하기 위해 형태 손실(form-deprivation, FD) 또는 렌즈 유도 (lens induced, LI)의 두 가지 고전적인 근시 질환 모델을 사용하고 있다. 이 두 가지 근시 모델에 대해 동시에 치료 및 예방 통제 효과가 있는 화합물은 약으로 만들 가능성이 가장 높다고 여겨진다.

근시의 발병 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 현재 근시 유병률과 심각 정도에 영향을 미치는 환경적 요인이 근시 다발의 주요 유발 원인으로 간주되며, 유전에 인한 근시 사례는 상대적으로 비교적 드물다. 환경적 요인으로는 과도한 조절, 주변 망막 원시성 초점 이탈, 채광 조명(조명 이상), 형태 손실 등을 포함하며, 근시를 유발하는 구체적인 메커니즘은 망막이 근시를 유도하는 근시 시각 정보를 인식한 후, 이러한 신호가 맥락막을 경과하여 공막으로 전달되어, 공막의 세포외 기질 성분에 변화를 일으켜, 결국 굴절도가 낮아져 음으로까지 변하면서, 근시를 형성하는 것일 수 있다. 이것은 또한 광학 디포커스가 디포커스 특이적 신호를 촉발하여 눈의 굴절 발육(Wen-Yi Wang，Biomed Pharmacother. 2021 Jan；133:111092.와 Tatiana V Tkatchenko，Trends Pharmacol Sci. 2019 Nov；40(11):833-852.와 David Troilo，Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019 Feb 28；60(3):M31-M88.)을 조절 제어한다고 간단히 요약할 수 있다. 정상적으로 발육하는 개체에서는 눈의 크기도 신체의 다른 부위와 함께 자란다. 인간은 태어나서부터 유년 단계까지 다른 포유동물처럼 모두 원시 증상이 나타나게 된다. 이후의 성장 단계에서는 안구의 각 굴절 성분이 더욱 발육하고 안축이 적당히 연장됨에 따라 평행광선에 의한 이미징 초점과 망막 양자의 위치가 겹치게 되면서(즉, 초점이 망막에 위치함) 직시로 바뀌게 된다. 이 발육 과정에서 근시 시각 정보가 장기간 지속되면, 안축의 과도한 연장 등을 포함하는 일련의 굴절 성분이 미스매치되는 병증이 발생하여, 망막 전방에 평행광선의 이미징 초점이 맺혀, 근시를 형성하게 된다. 따라서 안구의 과도한 성장을 방지하기 위해, 어떻게 안구 발육 과정에서 각 굴절 성분이 서로 매치되도록 보장하겠는가는 근시 예방 및 통제를 위한 핵심이다. 기존의 연구에서는 근시 개체의 굴절 발육 이상이 공막 리모델링, 결합 조직 합성 감소로 인한 공막 조직 유실 및 제1형 콜라겐(COL1) 분해 증가와 관련이 있는 것을 발견하였으며, 도파민, 인슐린, 일산화질소 또는 이에 관여될 수 있다.

현재 틀안경은 어린이와 청소년의 근시를 교정하는 주요 방식이며, 성인환자는 레이저 수술을 통해 근시를 교정할 수 있다. 근시는 대부분 안경, 콘택트렌즈 또는 굴절수술로 교정 될 수 있지만, 그 진행을 지연할 수는 없다. 어떤 유형의 근시든 고도 근시로 발전하기만 하면 망막, 맥락막과 공막 합병증의 고도 리스크가 존재하기 때문에 극히 위험한 시력 문제가 된다. 따라서 근시 교정을 근시 치료로 쉽게 이해해서는 아니된다. 임상적으로 근시 치료는 주로 근시의 진행을 억제하거나 늦추면서 완화하는 것으로 나타나며, 광학 및 약리학 두 가지 방법이 다뤄진다. 각막 굴절 교정술 렌즈는 어린이 및 청소년의 근시 진행을 지연시킬 수 있지만 이러한 치료 방법은 개체마다 효과가 크게 다르며 전문 시력 전문의의 밀접한 보조(Jinhai Huang，Ophthalmology. 2016 Apr；123(4):697-708.)가 필요하고; 근시 제어의 약리학적 선택은 매우 제한적이다(Tatiana V Tkatchenko, Trends Pharmacol Sci. 2019 Nov；40(11):833-852.). 예를 들면, 아트로 핀 점안액은 많은 연구에서 근시 치료 효과를 나타내었지만, 약물 중단 후 근시 정도가 반등하고 사용 과정에서 동공 확장 및 광선 혐기증과 같은 심각한 부작용(Prema Ganesan，Expert Rev Ophthalmol. 2010 Dec 1；5(6):759-787.)이 임상에서 관찰되었으며, 또한 중국에서 국가약품감독관리국의 사용 승인을 받지 않았고; 7-메틸크산틴은 근시를 제어하는 또 다른 연구 중인 약물이며, 그 안전성과 유효성은 더 많은 데이터를 통한 입증이 필요하다(Klaus Trier, J Ocul Biol Dis Infor. 2008 Dec；1(2-4):85-93.와Tatiana V Tkatchenko，Trends Pharmacol Sci. 2019 Nov；40(11):833-852.). 따라서 근시 진행을 제어하기 위한 치료 효과와 안전성이 명확한 약물이 부족하며, 해당 질환의 분야에 만족되지 못한 임상 수요가 존재한다.

벤다작 라이신(Bendazac Lysine, BDL) 또는 벤다작은 진통 및 가려움증 완화, 항세포 괴사, 담즙 촉진 및 이상지질혈증 치료 작용이 있는 것으로 알려져 있다. 임상적으로 벤다작 라이신은 수정체 단백질의 변성을 방지하는 것을 통하여 백내장을 치료한다.

발명자는 연구를 통해 예상외로 벤다작 또는 벤다작 라이신이 근시 및 그 관련 증상에 대해 치료, 예방 또는 완화 작용이 있음을 발견했으며, 이러한 유형의 화합물은 근시의 진행을 효과적으로 제어, 억제, 지연 또는 완화시킬 수 있으며, 결국 근시 예방 및 치료를 위한 제제 또는 약학 조성물의 제조에 사용되며, 이러한 화합물은 약물 사용 안전성이 높고 유해반응이 적은 등 장점이 있다.

상기의 발견을 바탕으로 본 출원은 벤다작 라이신 또는 벤다작, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 유사한 물질 또는 그 유도체, 또는 그 결정성 화합물, 또는 이러한 물질의 조합의 용도를 제공하며, 상기 용도가 아래의 하나 또는 적어도 두 가지를 동시에 만족하는 것을 특징으로 한다:

(a)근시 및 그 관련 증상의 예방 및/또는 치료에 사용;

(b)근시 개체 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 안축 연장 및/또는 눈 유리 체강의 길이(깊이) 증가를 억제 및 늦추는 데 사용;

(c)근시 개체 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 맥락막 두께 증가 및/또는 그 맥락막 두께 감소를 억제하는 데 사용;

(d)굴절 오류과 관련된 안구의 비정상적인 발육을 지연, 약화 또는 치료하는 데 사용;

(e)개체가 렌즈(예를 들면, 근시 프레임 안경 또는 OK렌즈)를 사용하거나 교체하지 않고, 또는 다른 시력 교정수단(예를 들면, 굴절수술)에 의존하지 않으면서도 보다 선명한 원시력을 얻을 수 있도록 하는 데 사용;

(f)근시 개체 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 굴절도(지속)가 음으로의 변화 과정(속도)를 제어, 억제, 지연 또는 완화하는 데 사용;

(g)수술(예를 들면, 굴절 교정 수술, 근시 각막 레이저 수술, 수정체 수술) 또는 기타 시력 교정 수단(예를 들면, 각막 접촉 렌즈)과 연합하여 근시 및 그 관련 증상을 예방 및/또는 치료하는 데 사용;

(h)근시 및 근시 관련 증상을 예방 및/또는 치료하기 위해 하나 이상의 다른 약물과 병용하는 데 사용;

(i)망막과 수정체 사이의 거리를 줄이는 데 사용되며, 바람직하게는 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체에서 망막과 수정체 사이의 거리를 줄임;

(j)근시 도수를 줄이거나, 근시안 치료, 또는 근시안 치료, 또는 근시 진행 조절, 또는 근시 교정, 또는 근시 완화, 또는 청소년 근시 예방에 사용;

(k)수정체 병변으로 인한 근시를 억제하거나 치료하는 데 사용;

(l)안구가 발육하는 단계에 있는 개체에서 굴절도 안정을 유지하는 데 사용되며, 특히 안축 연장 속도를 제어하여 굴절 매질과의 매칭을 유지하는 데 사용되며, 바람직하게는 상기 매칭은 정시를 유지하거나 가능한 한 정시를 유지할 수 있음;

(m)안구 발육 단계에 있는 개체에서 굴절도 안정을 유지하는 데 사용되며, 특히 안축 연장 속도를 제어하여 굴절 매질과의 매칭을 유지하는 데 사용되며, 바람직하게는 상기 매칭은 근시 발생을 방지하거나 근시 도수 증가를 억제할 수 있음;

(n)상기 (a) ~ (m) 중 적어도 하나의 용도를 달성하기 위해 약학 조성물, 제제 또는 장치를 제조하는 데 사용된다.

일부 실시예에서 벤다작 라이신 또는 벤다작, 또는 그 광학 이성질체, 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 유사체 또는 그 유도체, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합을 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분으로 한다.

일부 실시예에서 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분의 함량은 전체 활성 성분의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 100%를 차지하며, 상기 백분율은 질량비 또는 몰비이다.

일부 실시예에서 이러한 물질 또는 그 조합은 상기의 하나 또는 여러가지의 다른 약물과 연속 사용 형태, 또는 동시 사용 형태, 또는 순차 사용 형태, 또는 교체 사용 형태, 또는 간격적 사용 형태, 또는 단독 사용 형태로 제조되거나 설계된다.

일부 실시예에서 굴절 오류와 관련된 안구의 비정상적인 발육은 개체의 유년기(예를 들면, 인간 2-28세)에, 주로 환경적 요인에 의해 유발되거나 인위적인 요인에 의해 야기되며(예를 들면, 장시간 근거리 독서, 빈번한 전자 화면 사용, 지속적으로 가까운 거리를 보고 먼거리를 볼 수 있는 기회 부족, 굴절 교정 안경의 부적절한 사용, 약물 부작용, 비만, 외상, 학습 환경 광선 부족, 야외 운동 부족), 유전적 요인이 이차적 요인, 동반 요인, 협동 요인, 또는 상기 비정상적인 발육이 유전적 요인과 완전히 무관한 굴절 발육 이상의 주요 특징은, 조절 이완 상태에서 평행광선이 눈의 굴절계를 통해 굴절된 후 초점이 망막의 앞에 맺히는 것이다.

일부 실시예에서 벤다작 라이신 또는 벤다작의 유사체(analogues) 또는 그 유도체 (derivatives)는 다음 화합물(a)-(c) 중 하나이다:

(a) 여기서, R₁은 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), p-CH₃, m-F, m-Cl, 또는 p-Cl이고; R₂는 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), K 또는 Na이다;

(b) 여기서, R₁은 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), p-CH₃, m-F, m-Cl, 또는 p-Cl이고; R₂는 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), K 또는 Na이다;

(c) 여기서, R₁은 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), p-CH₃, m-F, m-Cl, 또는 p-Cl이고; R₂는 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), K 또는 Na이다.

일부 실시예에서는 전신 투여(예를 들면, 경구 투여, 정맥 점적 주사), 또는 국소 투여(예를 들면, 눈에 점적 투여, 유리체내 주사, 피부 크림 또는 연고 도포, 바람직하게는 3% 피부 크림 또는 안용 연고 도포), 또는 비경구 투여(예를 들면, 점막 투여, 경피 투여, 마이크로니들 투여)의 방식, 또는 비침윤성 투여방식(예를 들면, 눈 연고를 각막에 바르거나 아래 눈꺼풀이 인장되어 형성된 낭내에 짜넣음), 또는 비침습적 투여방식(예를 들면, 안용 스프레이를 이용해 투여)을 사용한다.

일부 실시예에서는 투여 방식(예를 들면, 점안, 경구)을 동시에 사용, 또는 연합 사용, 또는 교체 사용, 또는 간격적 사용, 또는 단독 사용, 또는 둘 중 하나를 선택해 사용한다.

일부 실시예에서 국소 투여에 사용되는 제제에는 수성제, 유성제 또는 현탁액제가 포함되지만 이에 국한되지는 않으며, 해당 제제에는 약리 활성 및/또는 생리 활성을 갖는 성분을 추가할 수 있으며, 이러한 성분은 예를 들면, 눈동자 확장 조성분, 충혈 제거 조성분, 눈 근육(예를 들면, 모양체근) 조절 성분, 항염증제 조성분, 수렴제 조성분, 항히스타민제 조성분, 항알레르기제 조성분, 간 보호류(간독성 회피 또는 약화) 조성분, 혈액-망막 장벽 강화 조성분(해당 생리 장벽에 대한 화합물 침투를 더 어렵게 함), 국소 마취제 조성분, 녹내장 치료 조성분, 백내장 치료 조성분 등이다.

일부 실시예에서 이러한 물질 또는 그 조합이 상기 약학 조성물, 제제 또는 장치에서의 농도 또는 점유하는 비율이 적어도 0.01% 보다 작지 말아야 하며, 바람직하게는 0.01% ~ 0.8%, 바람직하게는 0.05% ~ 0.5%, 더 바람직하게는 0.1%이며; 또는 상기 이러한 물질 또는 그 조합의 농도 또는 점유 비율은 0.01%보다 낮으며, 상기 백분율은 질량/부피 농도(비) 또는 질량비 또는 몰(수) 비율로 표시되며, 바람직하게는 상기 농도는 사용 농도나 저장 농도이다.

일부 실시예에서 이러한 물질 또는 그 조합의 농도는 예를 들어 0.01%-0.05%, 0.05%-0.1%, 0.1%-0.5%이며, 상기 백분율은 질량/부피 농도(비)로 표시되며, 바람직하게는 상기 농도는 사용 농도 또는 저장 농도이다.

일부 실시예에서 약학 조성물 또는 제제는 주사제, 정제, 동결건조 분말 주사제, 캡슐제, 발포제, 츄어블정, 함화제, 과립제, 연고제, 시럽제, 경구용액, 에어로졸제, 점비제, 외용 제제, 경구 제제 등이 될 수 있으며; 바람직하게는 점안액(안약수), 안 연고, 안부 스프레이, 임플란트 태블릿, 안구용 젤, 아이패치, 안구용 마이크로스피어스, 안구용 점진적 방출 제제, 눈주위 주사제 또는 안내 주사제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 안구용 제형이며; 또한 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 크림제, 점적제, 과립제, 스프레이, 크림제, 패치제, 페이스트, 알약, 좌약 또는 에멀젼이 될 수도 있다.

일부 실시예에서 근시 개체 또는 근시 발생 경향이 있는 개체는 사람으로서, 어린이, 청소년, 중년 또는 로인일 수 있으며, 바람직하게는 3세에서 26세, 더 바람직하게는 6세에서 18세; 또는 성인 또는 미성년자, 바람직하게는 눈 부위(안구)가 아직 성장 및 발육 단계에 있는 군이며; 또는 학령기 군체이며, 바람직하게는 1~12학년의 학생군이다.

일부 실시예에서 근시는 굴절성 근시 또는 축성 근시이고; 선천성 근시(태어날때부터 또는 학령 전에 이미 근시), 조발성 근시(14세 이하), 지발성 근시(16~18세), 만발성 근시(성년 이 후); 저도근시(경도근시), 중등도근시, 고도근시(중도근시); 가성근시, 진성근시, 반진위 (혼합)성근시; 어린이 및/또는 청소년근시(바람직한 군체는 3-26세, 더 바람직한 군체의 연령은 6-18세), 미성년자근시, 청소년근시, 성인근시, 노인근시; 단순성 근시와 병리성 근시; 축성 단순성 근시, 단순성 축성 근시; 어린이 및/또는 청소년 축성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세); 학령기 및 미취학 연령대의 군체 축성 근시; 원발성 근시, 이차성 근시; 어린이 및/또는 청소년 원발성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세); 어린이 및/또는 청소년 점진적 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세); 곡률성 근시, 지수성 근시, 위치성 근시, 굴곡성 근시; 장시간 근거리 눈 사용에 의한 근시, 시피로에 의한 근시 및 가성근시, 약물 유해 반응에 의한 굴절률이 음으로 변화, 근시안, 독서에 의한 근시, 휴대전화 등 전자제품 사용에 의한 근시, 굴절매질(성분) 미스매치에 의한 근시, 굴절근시, 굴절발육 이상에 의한 근시, 안구 성장 과대에 의한 근시, 비위생적인 눈 사용에 의한 근시, 다양한 원인에 의한 원거리 물체의 이미징 초점이 망막 앞쪽에 맺힘, 아트로핀에 대한 치료 효과가 미미하거나 효과가 없는 근시, 야외 운동 부족으로 인한 근시, 긴장 조절 근시, 어린이 근시, 환경적 요인 주도한 근시이다.

일부 실시예에서 앞서 언급한 근시에는 수정체 병변으로 인한 근시 또는 근시 증상을 포함하거나 포함하지 아니한다.

일부 실시예에서 근시 관련 증상 또는 징후에는 근시로 인한 합병증을 포함하고, 예를 들면, 고도 근시 합병증, 비모기증, 녹내장, 후공막 포도종, 망막 박리, 망막 파열, 약시, 황반 출혈, 맥락막 신생혈관, 맥락막 위축, 황반 변성 또는 황반 병변, 시야 결손, 시력(특히 근시력)의 진행성 또는 돌발성 저하, 눈의 결림 및/또는 통증, 야맹, 난시, 굴절 부등, 실명, 유리체 액화, 유리체 혼탁, 사시, 잦은 눈 깜빡임, 잦은 눈 비빔, 굴절 부등, 멀리 있는 물체를 볼 때 시야가 흐림, 멀리 있는 물체를 명확히 보기 위해 눈꺼풀을 가늘게 하거나 부분적으로 감아야 볼 수 있음, 눈의 피로로 인한 두통, 운전 중 시력 곤란 특히는 야간(야간 근시안), 망막 위축 변성 (출혈 및 열공), 망막하에 혈관 신생 및 안구 위축이다.

일부 실시예에서 약학 조성물, 제제 또는 장치는 의료용 제제 또는 약물을 더 포함하고, 상기 의료용 제제 또는 약물은 근시 치료제(예를 들면, 아트로핀, 디바졸, 피렌제핀, 무스카린 길항제, 7-메틸크산틴(7MX), 암피실린、폴리아민, ,티몰롤 말레산염, 티몰롤, 아드레날린, 피렌제핀, 피라진, 피리페닌, 피페닌, 피렌시펜, 메틸아민, 클로타민, 아세틸콜린 억제제, 도파민 작용제, γ-아미노부티르산, 날록손, 글루카곤 , 비티르본산 등), M 수용체 차단제(예를 들면, M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제), 고도불포화지방산(예를 들면, DHA, EPA), 살리드로사이드, 망자루 안토시아닌, 피페라졸라진, 후마트로핀, 스코폴라민(라세미), 트로픽아미드, 나이아신, 피라세탐(Piracetam), 단삼추출물, 홍화추출물, 어유, 웅담추출물, 비타민, 아데노신 삼인산(ATP), 비선택적 아데노신산 길항제, 혈관확장 약물, 동공 확장 약물 및 평활근 이완 약물, 혈관경련 방지 약물, 콜라겐 대사 조절제어 약물, 항알레르기 약물, 항염증 약물, 간보호류 약물, 안과 질환의 치료성 조성분, 국소 안용 마취 약물, 또는 안과용 제제를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

일부 실시예에서 약학 조성물, 제제 또는 장치에는 벤다작 또는 그 다양한 염 형태, 또는 벤다작 라이신 또는 그 다양한 염 형태를 포함하는 의료용 제제 또는 약물을 포함한다. 이는 이러한 약학 조성물, 제제 또는 장치에서 최종적으로 '벤다작 또는 그 다양한 염 형태'와 벤다작 라이신, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 유사체 또는 그 유도체, 또는 그 결정성 화합물의 조합 형태가 형성될 수 있음을 의미하고; 또는 이러한 약학 조성물, 제제 또는 장치에서 최종적으로 '벤다작 라이신 또는 그 다양한 염 형태'와 벤다작, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 유사체 또는 그 유도체, 또는 결정형 화합물의 조합 형태로 형성될 수 있다.

일부 실시예에서 의료용 제제 또는 약물은 예를 들어 구체적인 1회 투여(치료) 과정에서 동시 또는 순차적 투여, 같은 날 투여, 같은 주 투여, 같은 달 투여, 같은 해 투여와 같은 상기 약학 조성물, 제제 또는 장치와 동기 투여할 수도 있고; 또는 4시간 간격, 12시간 간격, 격일 간격, 격주 간격, 격월 간격, 격년 간격과 같이 간격을 두고 교체로 투여할 수도 있다.

일부 실시예에서 하나 또는 그 이상의 다른 약물에는 근시 치료제(예를 들면, 아트로핀, 디바졸, 피렌제핀, 무스카린 길항제, 7-메틸크산틴(7MX), 피렌제핀, 암피실린, 폴리아민, 티아몰롤 말레산염, 에피네프린, 피라진, 피리페닌, 피페닌, 피렌시펜, 메틸아민 , 클로타민, 아세틸콜린 억제제, 도파민 작용제, γ-아미노부티르산, 날록손 , 글루카곤, 비티르본산 등), M 수용체 차단제(예를 들면, M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제), 고도불포화지방산(예를 들면, DHA, EPA), 살리드로사이드, 망자루 안토시아닌, 피페라졸라진, 후마트로핀, 스코폴라민(라세미), 트로픽아미드, 나이아신, 피라세탐(Piracetam), 단삼추출물, 홍화추출물, 어유, 웅담추출물，비타민，아데노신 삼인산(ATP), 비선택적 아데노신산 길항제, 혈관확장 약물, 평활근 이완 약물, 혈관경련방지 약물, 콜라겐 대사조절제어 약물, 항알레르기 약물, 항염증 약물, 간보호류 약물, 안과 질환의 치료성 조성분, 국소 안용 마취 약물, 동공 확장 약물, 또는 안과용 제제 또는 약물을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.

일부 실시예에서 하나 또는 그 이상의 다른 약물에는 벤다작 또는 그 다양한 염 형태, 또는 벤다작 라이신 또는 그 다양한 염 형태도 포함될 수 있다. 이는 본 출원의 이러한 물질을 이러한 약물과 연합사용할 때 최종적으로 '벤다작 또는 그 각종 염의 형태'와 벤다작 라이신, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사 산물, 또는 그 유사체 또는 그 유도체, 또는 그 결정성 화합물의 연합사용 형태를 사용할 수 있음을 의미하고; 또는 본 출원의 이러한 물질을 이러한 약물과 연합사용할 때 최종적으로 '벤다작 라이신 또는 그 다양한 염의 형태'와 벤다작, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 유사체 또는 그 유도체, 또는 결정형 화합물과 연합사용하는 형태로 사용할 수 있다.

일부 실시예에서 연합사용은 예를 들어 구체적인 1회 투여(치료) 과정의 동시 또는 순차 투여, 같은 날, 같은 주, 같은 달, 같은 해에 투약하는 것과 같은 상기의 하나 또는 그 이상의 다른 약물을 같은 기간에 투여; 또는4시간 간격, 12시간 간격, 격일 간격, 격주 간격, 격월 간격, 격년 간격으로 교체하여 투여하는 것과 같은 간격적으로 교체하여 투여하는 것을 말한다.

일부 실시예에서 제제는 건강 제품, 식품, 식이 보충제, 영양 제품, 음료 등 경구 제품 또는 화장품일 수도 있고; 여기서, 화장품은 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 스프레이, 크림, 점적제, 과립제, 페이스트, 페이스트제, 환제, 좌약, 에멀젼, 패치의 하나 또는 그 이상의 조합일 수 있다.

일부 실시예에서 장치는 약물을 방출할 수 있거나 약물 전달 기능이 있거나 잠재적인 약물 전달 능력이 있는 기기, 장비, 소모품, 시스템, 의료 기계, 건강 제품 또는 눈 부위의 외관을 변화하는 용품이며, 예를 들면, 각막 접촉 안경, 안경, 인공 수정체, 봉합사, OK렌즈 청소(유지) 시스템, 아이 패치, 시력 향상 패치, 미용 콘택트렌즈, 마이크로니들, 눈 부위 스프레이 시스템, 눈 부위 마사지 기기(근시 마사지 기기), 눈 부위 훈증 기기, 눈 표면 약물 전달 장치, 눈 내부 약물 전달 장치, 눈 아래 약물 전달 장치, 이식 펌프, 웨어러블 장비, 혈자리 마사지 기기, 눈 부위 이완 장비, 근시 치료 기기 또는 근시 예방 및 통제에 사용되는 약물 기계 조합일 수 있다. 일부 실시예에서 장치를 안과 장치라고 할 수 있다.

용어와 정의

별도로 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 모든 기술과 과학 용어는 본 출원에 속하는 기술 분야의 기술자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일하고; 본 출원에서 사용하는 용어는 구체적인 실시예를 설명하기 위한 목적일 뿐, 본 출원을 제한하는 목적이 아니며; 본 출원의 명세서 및 청구범위 및 상기 첨부의 도면에서의 용어 '포함'과 '가지다' 및 이들의 어떠한 변형이든 배타적이지 않은 포함을 커버하기 위한 의도이다.

본 출원에서 언급한 '하나 또는 그 이상'은 해당 요소의 적어도 하나가 존재함을 의미하며; 달리 명시적이고 구체적인 제한이 없는 한, 이러한 요소가 여러 개 존재할 수 있다.

본 출원의 설명에서, '및/또는'이라는 용어는 A 및/또는 B와 같은 세 가지 관계가 존재 할 수 있음을 나타내는 관련 대상의 관련 관계를 설명하는 것일 뿐이며, 이는 A가 단독으로 존재, A와 B가 동시에 존재, B가 단독으로 존재하는 세 가지 경우를 나타낼 수 있다. 또한, 본 출원에서 '/'라는 부호는 일반적으로 앞뒤의 관련 대상이 한 가지 '또는'의 관계임을 나타낸다.

본 출원에서 '실시예' 또는 '실시예 형태'는 실시예(또는 '실시예 형태')와 결합하여 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 출원의 적어도 하나의 실시예(또는 '실시예 형태')에 포함될 수 있음을 의미한다. 명세서의 각 위치에 이 문구가 나타나는 것은 반드시 동일한 실시예(또는 '실시예 형태')를 의미하는 것은 아니며, 다른 실시예(또는 '실시예 형태')와 상호 배타적인 독립적이거나 후보 선택적인 실시예(또는 '실시예 형식')라는 것도 아니다. 해당 분야의 기술자는 본 출원에 설명된 실시예(또는 '실시예 형태')가 다른 실시예(또는 '실시예 형태')와 결합될 수 있음을 명시적으로 및 암묵적으로 이해하여야 한다.

본 명세서와 첨부된 청구범위에 별도로 달리 명시하지 않는 한, 단수 형태인 '한가지 (a)', '하나 (an)' 와 '해당/그/상기(the)'를 포함하는 단수 형식은 또한 그들이 가리키는 용어의 복수 개 지시물도 특별히 내포한다. 또한, 본 명세서에서 사용한 바와 같이 별도로 달리 명시되지 않는 한, '또는/혹은'이라는 용어는 '및/또는'의 '포괄적'의 의미이지 '배타적'의 의미가 아니다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같이 변수의 수치 범위에 대한 인용은 본 출원에서 해당 범위 내의 임의의 값과 동일한 변수를 사용하여 구현될 수 있음을 전달하기 위한 것이다. 따라서 고유 불연속적인 변수의 경우 상기 변수는 상기 수치 범위 내의 임의 정수 값과 동일할 수 있으며, 상기 범위의 끝점을 포함한다. 유사하게, 고유 연속 변수의 경우, 상기 변수는 상기 범위의 끝점을 포함하여 상기 수치 범위 내에 있는 임의 실제 값과 동일할 수 있다. 예를 들면, 0에서 2 사이의 수치의 변수를 가진다고 설명된 것은 고유의 불연속적인 변수에 대해 0, 1 또는 2일 수 있으며, 고유의 연속된 변수에 대해 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의 기타 실제 값일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 '약'은 이 분야의 일반 기술자에 의해 이해되며, 사용된 상하 문장 내용에 따라 어느 정도 변경될 수 있다. 해당 용어의 사용이 해당 분야의 일반 기술자에게 명확하지 않은 경우, 용어를 사용한 위,아래 부분의 내용에서 '약'은 나열된 값에 10%를 더하거나 10%를 뺀 범위내의 수치를 나타낸다.

'개체' 및 '피험자'라는 용어는 인간 및 비인간 동물을 포함하고, 비인간 동물은 예를 들면, 양, 돼지, 소 및 말과 같은 농장 동물; 개 및 고양이와 같은 반려 동물; 마우스, 래트 및 비인간 영장류와 같은 실험실의 동물을 포함한다. 바람직한 실시예에서 상기 포유류는 인간이다.

본 명세서에서 사용된 화합물, 제제, 시험 물질 또는 약물을 대상에 '투약'하는 것은 의도된 기능을 수행하기 위해 화합물을 대상에 도입하거나 전달하는 모든 경로를 포함한다. 경구, 눈 내부, 비강내, 장외(정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하를 통해) 또는 국소 투약을 포함하되 이에 국한되지 않는 임의 적절한 경로를 통해 '투약'을 수행할 수 있다. '투약'에는 자가 투약과 다른 사람에 의한 투약을 포함한다.

본 명세서의 투약 방법에서, '단독 사용'은 전체 약물 사용 과정의 각 단계에서 하나의 투약 방법만을 사용하는 것을 의미하며, 투약 과정의 다른 단계에서 투약 방법을 변경할 수 있다(단 교체는 없음).

본 명세서의 투약 방법에서 '하나를 선택하여 사용한다'는 전체 약물 사용 과정이 하나의 투약 경로로 제한되어 변경되지 않음을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 '아미노산'은 자연적으로 존재하는 아미노산과 합성된 아미노산 및 아미노산 유사체 및 자연적으로 존재하는 아미노산과 유사한 형태로 작용하는 아미노산 모사체를 포함한다. 자연적으로 존재하는 아미노산은 유전 코드에 의해 암호화된 아미노산 및 히드록시(기) 프롤린, γ-카르복시글루탐산 및 O-포스포세린과 같은 나중에 개질된 아미노산이다. 아미노산 유사체는 자연적으로 존재하는 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 갖는 화합물을 말하며, 예를 들어, 상기의 기본 화학 구조는 수소에 결합된α-탄소, 카르복실기, 아미노기 및 R기이며, 이런 아미노산 유사체는 예를 들어, 호모세린, 노르루신, 메티오닌술폭시드, 메티오닌 메틸술포니움이다. 상기 유사체는 개질된 R기(예를 들면, 노르루신) 또는 개질된 펩티드 백본 사슬을 가지지만, 자연적으로 존재하는 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산 모사체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 다른 구조를 가지지만, 자연적으로 존재하는 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 화학 화합물을 말한다. 본 명세서에서 IUPAC-IUB 생화학 명명위원회에서 권장하는 일반적으로 알려진 3문자 기호 또는 1문자 기호에 따라 아미노산을 나타낼 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 '유효량'은 안과 질환과 관련된 병증의 예방 또는 경감을 유발하는 양과 같이 필요한 치료 및/또는 예방 효과를 얻기에 충분한 양을 나타낸다. 대상에게 투여되는 조성물의 양은 질병의 유형과 중증도, 개체의 특성, 예를 들어 평소의 건강 상태, 연령, 성별, 체중, 민족, 근시 정도, 근시 진행 속도 및 약물 내성에 의해 결정된다. 상기의 양은 또한 질병의 정도, 중증도 및 유형과 전문가(예를 들어, 의사)가 제정한 치료 방안에 의해 결정된다. 전문 기술자는 이러한 요인과 기타 요인을 기반으로 적절한 제량을 결정할 수 있다. 상기 약학 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 다른 치료 화합물, 생물학적 약물 및 치료 분자(예를 들어, 폴리펩타이드)와 결합하여 투여할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 방법에서, 벤다작, 벤다작 라이신 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 안과 질환이 있는 하나 또는 그 이상의 증상 또는 증상을 가진 대상에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 벤다작 라이신의 '치료 유효량'은 안과 질환의 생리 작용을 최소한도로 경감하는 평균 수준, 바람직하게는 근시 진행의 생리 작용을 최소한도로 제어는 평균 수준을 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 용어 '제제', '약학 조성물'과 '조성물'은 호환되며, 둘 또는 그 이상의 화합물, 원소 또는 분자의 혼합물을 나타낸다. 일부 측면에서 '제제', '약물 조성물' 및 '조성물'이라는 용어는 하나 또는 그 이상의 활성제(활성 성분)와 담체 또는 기타 부형제의 혼합물을 가리킨다. 조성물은 고체, 액체(예를 들어, 용액) 또는 가스를 포함한 거의 모든 물리적 형태를 취할 수 있다.

'제형'이라는 용어는 피험자에게 적용하는 데 사용되는 형태로 제공되는 하나 또는 그 이상의 제제 또는 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 주사 제형은 주사 방식으로 적용되기 적합하게 제조된 제형 또는 조성물일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 '약학적으로 허용 가능한'은 CFDA(중국), EMEA(유럽) 및/또는 FDA(US) 및/또는 임의 기타 국가 관리 부서와 같은 관리 부문에서 동물, 바람직하게는 사람에 대해 사용을 승인한 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 '안과에서 허용 가능한 담체'는 약학 조성물 을 피험자의 눈 부위에 사용한 안과에서 허용 가능한 용매, 현탁제 또는 매개체를 말한다. 상기 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 상기 담체는 어떤 의미에서 '안과에서 허용 가능한 것'으로, 즉 담체는 큰 유해 반응을 일으키지 않고 눈 부위에 적용하기에 적합한 것을 말한다.

본 명세서에서 사용한 용어 '동시에'는 치료 투여 시, 동일하거나 다른 경로(예를 들면, 경구 및 점안)를 통해 적어도 두 가지의 활성 성분을 동일한 시간 또는 실질적으로 동일한 시간에 투여하거나, 동일한 시간 또는 실질적으로 동일한 시간에 투여 및 수술하거나, 동일한 시간 또는 실질적으로 동일한 시간에 투여 및 치료 장치를 적용하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용하는 용어 '단독'은 치료 투여 시, 동일한 시간 또는 실질적으로 동일한 시간에 한 가지 유효성분만 투여하는 것과 같은 한 가지 방식 또는 한 가지 물질에만 국한되는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용하는 용어 '순서'는 치료 투여시, 다른 시간에 적어도 두 가지의 활성 성분이 투여되는 것을 의미하며, 투여 경로는 동일하거나 다르다. 보다 구체적으로, '순차적 적용'은 다른 활성 성분의 투여가 시작되기 전에, 상기 활성 성분 중의 한 가지 활성 성분의 완전한 투여를 의미한다. 따라서 다른 활성 성분을 투여하기 몇 초, 몇 분, 몇 시간 또는 몇 일 전에, 한 가지 활성 성분을 투여할 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 용어 '치료', '제어', '억제', '지연', '감소', '예방통제', '예방' 또는 '완화'는 치료 처리 조치와 예방 또는 방지 조치를 말하며, 여기서, 목적은 대상 질병 또는 불균형을 방지 또는 완화(경감)하거나, 심지어 제거 또는 호전시키는 것이다. 예를 들어, 본 명세서에서 설명된 방법에 따른 치료량의 벤다작 라이신 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여한 후, 대상자의 안과 질환의 하나 또는 그 이상의 증상 또는 징후의 관찰 가능한 및/또는 측정한 방지, 감소 및 소멸, 또는 질환의 진행을 늦추면, 대상자의 안과 질환이 성공적으로 치료된 것으로 본다. 또한 본 명세서에서 설명하는 의학적 질병을 치료 또는 예방하는 다양한 모드는 '현저함'을 표시하기 위함이고, 이는 완전한 치료 또는 예방 및 완전한 치료 또는 예방보다 작은 것을 포함하며, 그 중 어떤 생물학적 또는 의학적 관련 결과를 달성하였다. 예를 들어, 일부 실시예에서 '치료'는 근시 또는 근시 증상을 100% 제거하거나 방지할 필요가 없다. 일부 실시예에서는 본 출원의 조성물 또는 방법이 존재하지 않을 때에(예를 들면, 본 출원의 조성물 또는 본 출원의 방법의 화합물에 노출되지 않은 생물학적으로 매칭되는 대조 피험자, 개체 또는 표본에서) 관찰된 수준과 비교시, 본 출원 방법에 따라 근시 또는 근시 관련 증상을 '치료'하면, 예를 들어 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20% 경감, 억제, 차단, 예방 및/또는 역전되었다. 일부 실시예에서 본 출원 방법의 화합물이 존재하지 않을 때의 근시 또는 근시 관련 증상에 비해, 근시 또는 근시 관련 증상이 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 그 이상(약 100%) 치료되었다.

본 명세서에서 사용된 용어 '근시 발생 경향(개체)'은 굴절도 수준의 감소가 발생하였지만 아직 음수로 변하지 않은 경우일 수 있고; 공인 기관 또는 전문의가 예측하거나 인정한 근시 감수성 체질 또는 고위험군일 수 있으며; 근시 가족 병력이 있는 개체일 수도 있으며; 근거리 관찰 정보를 더 많이 받지만 원거리 관찰 기회가 부족한 개체 상황을 포함할 수도 있으며; 또한 근시 발생(질병)률 또는 일단 근시로 된 후 그 중증도가 평균 수준보다 낮지 않은 경우일 수도 있으며; 약물 복용 후 유해 반응 또는 수술 후 리스크가 굴절률 저하를 포함한 경우를 나타낼 수 있으며; 약물 또는 기타 근시 치료(예방 및 통제) 수단을 사용하여 관여하지 않으면, 해당 개체가 근시 또는 굴절도가 0 이하로 떨어지는 경우를 말할 수 있다.

'안과 조성물' 또는 '안용 제제' 또는 '안과용 제제'는 안과용 조성물, 또는 안과용 약학 조성물, 또는 안과 약물 제품; 또는 안부 질환의 예방 및/또는 치료, 시력 보호, 유지, 향상, 시력 손상을 방지, 완화 또는 호전시키는 약물, 제제, 화장품 및 건강 제품, 약물과 기계 조합 또는 장치의 약학 부분을 말한다.

'어유'는 고급 동물, 특히 어류(동태, 연어 등), 오징어, 바다표범에서 유래한 지질 물질을 가리키고, 특히 Omega-3 불포화 지방산, DHA, EPA, DPA, ALA 및 nisinic acid , stearidonic acid , eicosatetraenoic acid 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 그 중의 고도불포화지방산을 가리킨다.

'유사체'는 모체 화합물(본 출원에서 언급한 벤다작 또는 벤다작 라이신)의 구조적 유도체를 말하며, 모체 화합물과 비교하여 하나의 원소(동위원소 포함)만 다르다.

본 명세서에서 사용되는 화합물의 '유도체'라는 용어는 상기 화합물의 산, 아미드, 에스테르, 에테르, 아세틸화 변이체, 수산화 변이체 또는 알킬화(C₁-C₆) 변이체, 할로겐화물, 중수소화물 등과 같은 화합물의 기능 및/또는 구조와 관련된 모든 분자를 포함한다. 유도체는 모체 약물과의 0.4보다 큰, 바람직하게는 0.5보다 큰, 더 바람직하게는 0.6보다 큰, 심지어 더 바람직하게는 0.7보다 큰 Tanimoto 유사성 지수를 가져야 한다. Tanimoto 유사성 지수는 두 가지 분자 사이의 구조적 유사성 정도를 측정하는 데 널리 사용된다. Tanimoto 유사성 지수는 Small Molecule Subgraph Detector (http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/) 와 같은 온라인에서 얻을 수 있는 소프트웨어로 계산할 수 있다. 바람직한 유도체는 구조 및 기능적으로 모체 화합물과 관련이 있어야 하며, 즉 참조 문헌 Synthesis and biological evaluations of novel bendazac lysine analogues as potent anticataract agents에 설명된 벤다작 라이신 유도체 또는 유사체(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20, 2115-2118, 2010)와 같은 모체 약물의 적어도 부분적인 활성을 보류해야 한다. 더 바람직하게는, 유도체는 굴절 발육에 대해 조절 작용이 있어야 한다. 또한, '유도체'에는 약물의 대사 산물이 더 포함되며, 예를 들어, 이 분자는 유기체에 적용된 후, 일반적으로 약물의 (생화학적) 개질 또는 가공에 의해 전문적 촉매 시스템을 통해 생성된 후, 약물의 생물학적 활성을 나타내거나 보류한다. 대사 산물은 모체 약물의 대부분 치료 작용을 책임지는 것으로 공개되었다.

본 명세서에서 사용하는 '대사물'이란 모체 약물의 적어도 일부의 활성을 보류하고, 바람직하게는 알도스 환원효소(Aldose Reductase ,AR)의 활성에 대해 억제 작용을 구비하거나 근시 및 관련 증상에 대해 그 진행 작용을 치료, 예방 또는 경감시키는 개질 또는 가공된 약물을 말한다.

본 명세서에서 사용된 '치료에서 허용 가능한 염'이라는 용어는 본 명세서에서 개시한 화합물의 염 또는 양성 이온 형식을 가리키고, 이는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 수용성 또는 지용성 또는 분산 가능 및 치료에서 허용되는 것이다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 기간에 제조하거나, 적절한 유리 알칼리 형태의 화합물을 적절한 산과 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 산 부가염의 대표적인 물질로는 아세테이트, 아디핀산염, 알지네이트, L-아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실레이트(benzenesulfonate, besylate), 황산수소염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술폰산염, 구연산염, 디글루코네이트, 포름산염, 푸마르산염, 겐티신산염, 글루타레이트, 글리세롤 인산염, 글리콜산염, 반황산염, 에난트산염, 카프로에이트, 마뇨산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드산염, 2-하이드록시에틸술폰산염 (하이드록시에틸술폰산염), 젖산염, 말레산염, 말론산염, DL-만델산염, 메시틸렌설폰산염 반수화물, 메틸술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 나이아신산염, 2-나프탈렌설폰산염, 옥살산염, 프로피온산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피오네이트, 파이로 글루탐산염, 호박산염, 술폰산염, 타르타르산염, L-주석산염, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 글루타민산염, 중탄산염, 파라-톨루 엔설폰산염(para-toluenesulfonate，p-tosylate) , 운데실산염을 포함한다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 염기성 라디칼은 이하 물질을 사용하여 4 기화 할 수 있다: 메틸, 에틸, 프로필과 부틸 염화물, 브롬화물과 요오드화물; 디메틸 설페이트, 디에틸 에스테르, 디부틸 에스테르와 디아밀 에스테르; 데실, 라우릴, 미리스틸과 스테롤기 염화물, 브롬화물과 요오도화물; 및 벤질과 페닐에틸 브롬화물이다. 치료에서 허용 가능한 부가염을 형성하는 데 사용할 수 있는 산의 예로는 무기산(예를 들면, 염산, 히드로브로민산, 황산 및 인산)과 유기산(예를 들면, 옥살산, 말레인산, 호박산 및 레몬산)을 포함한다. 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 이온과 화합물의 배위 작용을 통해 형성될 수 있다. 따라서 이 출원은 명세서에 공개된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘염 등을 포함한다.

이 출원에서 언급된 '이러한 물질'은 벤다작 라이신 또는 벤다작, 또는 그 광학 이성 질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사 산물, 또는 그 유사체(analogues) 또는 유도체(derivatives), 그 결정형 화합물을 말한다.

'근시'는 릴렉스하게 조절된 상태에서 평행광선이 안구 굴절계를 거쳐 망막 앞에 맺히는 것을 말한다. 굴절의 원인에 따라 굴절성 근시와 축성 근시로 구분되며, 이들의 임상 증상은 모두 원거리 물체에 대한 시야가 흐릿하고, 근거리 시력이 좋다. 근시 초기에는 원거리 시력 변동이 자주 발생하는데, 가까이에서 볼 때 조절을 하지 않거나 적게 조절하기 때문에, 집합 기능이 따라서 약화되어 외사위 또는 외사시를 일으키기 쉽다. 근시 관련 증상으로는 야간 시력저하, 비모기증, 섬광감 등이 있으며, 다양한 정도의 눈밑 변화, 근시코누스, 황반부 출혈 또는 망막하 신생혈관종 형성, 불규칙적 형상의 백색 위축반이 발생하며, 또는 색소침착 있어 원형 흑반(Fuchs반)을 띠며, 망막 주변 격자상 변성, 낭상 변성 등이 발생할 수 있으며, 나이가 비교적 어릴때에는 유리체 액화, 혼탁과 유리체후 이탈 등이 나타나, 망막 열공과 이탈 리스크가 정상인보다 높으며, 안구 전후경이 길어지고, 안구가 돌출되며, 안구 후부극이 확장되어, 공막 포도종이 형성되며, 위에서 언급한 임상 증상이 나타나는 자를 병리학적 근시라고 한다.

근시는 심각하게 눈을 허약하게 하는 질병일 수 있다. 근시의 잠재적인 결함(리스크)은 안구가 약간 길게 늘어나, 눈 수정체가 먼 물체에서 오는 빛을 망막의 약간 전방에 맺히게 하는 것이다. 따라서, 근시를 흔히 시력 단축 또는 시력 근접이라고 한다. 심한 경우, 이러한 안구의 길게 늘어남은 눈의 일부 내부 부분을 당기고 얇아지게 하여, 망막 이탈, 백내장, 녹내장, 실명 등의 리스크를 증가시키게 된다. 따라서 근시는 단순 시력 단축보다 훨씬 심각하다.

근시는 눈이 축방향로 늘어나면서, 대부분의 사람들에게 영향을 미치게 된다. 근시는 일반적으로 초등학교 때 발병하고, 눈의 성장이 완료될 때까지 계속 이어진다. 비록 보정 렌즈를 사용할 수 있지만, 근시의 진행으로 여전히 시각적 결함을 증가시킬 수 있다. 본 출원은 근시의 발생과 진행을 치료, 예방, 예방 및 통제, 제어, 억제, 완화, 늦춤, 완화하면서 늦춤, 감소, 지연 및/또는 경감하는 데 사용되는 약학 조성물과 치료법의 중요성을 인식하고, 특히 적용 또는 구현을 용이하게 하여, 잠재적인 부작용을 줄이고 치료상의 이점이나 이들 조합의 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 포함하거나 전달하는 장치와 이들의 사용 방법을 제공한다.

학계에서는 유전자 감수성, 연장된 책 관련 작업 또는 스크린 시간, 밝은 빛에 대한 불충분한 노출과 같은 다양한 근시의 원인을 논의하고 연구했다. 주어진 조건에서 근시의 잠재적인 원인이 무엇이든, 상기 열거 원인 중 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 이런 증상의 영향을 받는 모든 사람에 있어서 근시와 관련된 연장된 안구는 모두 취약하다. 눈은 어린 시절과 학령기에 성장하기 때문에, 근시는 일반적으로 학령기 어린이와 청소년에서 발생하며 이러한 개체와 평생 지속될 수 있다. 따라서 학령기 어린이 및 청소년과 같은 개체에 대한 적극적인 약물에 의한 관여 치료는, 이러한 개체의 젊은 시절과 남은 인생에서 삶의 질을 개선할 수 있다.

'근시 개체' 또는 '근시 경향이 있는 개체'는 어린이, 청소년, 중년 또는 노인이며, 바람직하게는 3세에서 26세; 더 바람직하게는 6세에서 18세; 또는 미성년자, 바람직하게는 눈(안구)이 아직 성장 및 발육 단계에 있는 사람; 또는 학령기이며, 바람직하게는 1~12학년 학생 군체이다.

본 명세서에서 '근시'와 '근시안'이라는 단어는 개념상 차이가 없으며, 둘을 서로 대체할 수 있다. 이 분야의 연구자들은 본 출원의 '근시' 또는 '근시안'이 나타내는 의미를 이가 기재된 상하문을 통해 올바르게 이해해야 한다.

'근시'의 구체적인 유형은 굴절성 근시 또는 축성 근시; 선천성 근시(태어나거나 학령 전에 이미 근시), 조발성 근시(14세 이하), 지발성 근시(16~18세), 만발성 근시(성년 이후); 저도근시(경도근시), 중등도근시, 고도근시(중도근시); 가성근시, 진성근시; 어린이 및/또는 청소년 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세), 미성년 근시, 성인 근시, 노인 근시; 단순성 근시, 병리성 근시; 축성 단순 근시, 단순성 축성 근시; 어린이 및/또는 청소년 축성 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세); 학령기 및 미취학 연령대 군체의 축성 근시; 원발성 근시, 속발성 근시; 어린이 및/또는 청소년 원발성 근시(바람직하게는 3-26세, 더 바람직하게는 6-18세); 또는 어린이 및/또는 청소년의 점진적 근시(바람직하게는3-26세, 더 바람직하게는 6-18세), 장기간의 근거리 눈 사용으로 인한 근시, 시피로로 인한 근시 및 가성 근시, 약물 유해 반응으로 인한 굴절도가 음으로 변화, 근시 안이 있다.

'축성근시'는 안구의 앞뒤 지름이 너무 길지만(안축 길이가 정상 범위를 초과하여 이와 다른 굴절 성분과 매치되지 않음) 굴절력(각막, 수정체 등 눈의 다른 굴절 성분의 굴절 성능)이 기본적으로 정상 범위에 있는 근시를 말한다.

'굴절성 근시'는 축 길이가 기본적으로 정상 범위 내에 있으며, 주로 굴절 성분의 굴절 성능 변화로 인한 근시를 말한다.

'병리성 근시'는 변성 근시라고도 하며 눈밑의 퇴행성 병변이다. 환자의 근시 굴절 도수는 일반적으로 비교적 높으며(일반적으로 600도 이상), 시력이 현저히 손상되고, 원시력이 더 저하된다. 또한 시야, 광각, 대비도 감각 등에도 이상이 자주 나타나며, 야간 시력 저하(야맹), 비모기증, 부유물, 섬광감 등을 동반하는 경우가 많다. 이러한 유형의 근시는 환자의 눈밑에 나타나는 망막 색소 상피의 얇아짐 및 위축, 맥락막의 신생 혈관과 망막 이탈, 황반 변성 등 증상을 포함하는 명확한 병리학적 변화 발생을 특징으로 하며, 심한 경우 맹인으로 될 수 있다.

'단순성 근시'는 주로 학령기에 발병하고, 발육이 멈추면서 점차 안정화되며, 근시 도수는 600도 이하이며, 일반적으로 눈밑에 뚜렷한 병리학적 변화가 없는 근시를 말하며, 획득성 근시(눈)라고도 한다. 이러한 근시의 진행은 적절한 렌즈를 사용하여 시력을 정상으로 교정할 수 있으며, 다른 시각 기능 지표는 대부분 정상이다.

'원발성 근시'는 특히 종래의 진단 기술을 사용하여 병인 및 발생 메커니즘 등을 확정할 수 없는 원인 불명의 근시를 말한다. 그 발생 및 발전 과정에서, 선천성 근시 및 후천 단순성 근시를 포함한 근시 특이성의 비일시적 기능-구조적 변화가 나타난다.

'합병성/속발성 근시'는 내외부 요인의 작용으로 인한 눈 조절 기능 장애, 또는 굴절 지수의 이상으로 나타난 일시적인 근시(예를 들면, 중독성 근시, 약물성 근시, 외상성 근시, 당뇨병성 근시 및 초발기 백내장 근시) 등을 말하며, 이러한 근시는 명확한 유발 요인이 많고, 반복적인 시력 파동을 특징으로 한다. 이런 근시는 노인 군체에서 많이 발생하는 경우가 보편적이다.

'축성 단순성 근시'는 때때로 단순성 축성 근시라고도 하며, 안축 연장 및/또는 유리 체강 깊이의 증가로 인해 망막 전방에 이미징 초점이 놓이는 것을 특징으로 하는 단순성 근시에 속한다. 이러한 근시의 안부 굴절 조직(예를 들면, 각막 곡률)은 기본적으로 정상이며, 어린이 및 청소년에서 가장 흔한 근시 유형이며, 주로 2세에서 30세 군체에서 발생한다.

'점진적 근시'는 시간이 지나거나 개체의 나이가 들면서 굴절도가 지속적으로 저하되는 근시를 말하며, 이러한 근시는 관여하지 않으면, 일반적으로 결국 고도 근시로 발전한다.

'중등도근시'는 보통 300도 이상 600도 이하의 근시를 말한다.

'곡률성 근시'는 단순히 각막이나 수정체의 곡률이 커지면서 발생하는 근시이다.

'지수성 근시'는 주로 안방수, 수정체의 굴절 지수 증가로 인한 굴절력 증가에 의해 형성되는 근시로, 굴절성 근시에 속한다.

'긴장성 조절 근시'는 안구의 과도한 근시 부하, 모양체근 등의 과도한 조절에 따른 조절 긴장 또는 조절 경련로 인한 근시를 말한다.

'수정체 병변으로 인한 근시'는 수정체 단백질의 변성으로 인해 수정체의 구조적 매개 변수 또는 내부 구조가 변화되고, 두께, 경도, 굴절률과 같은 일부 물리적 성질의 변화를 동반하며, 더 나아가 평행 광선이 해당 병변 수정체를 경유한 후 망막 앞에 취합되는 한 부류의 근시를 말한다.

'원시력'은 맨눈 원시력이라고도 하며, 의학적으로는 시력표에서 수평거리 5m 떨어진 곳에 정상적으로 눈을 뜨고 바로 전방을 주시하는데, 안경 및 시력에 도움이 되는 어떤 보조장비(예를 들면, 테안경, 콘택트렌즈, 미용 콘택트렌즈, 가는틈안경 등)도 착용하지 않았을 때 측정된 시력을 말한다.

'근시 관련 증상'에는 근시로 인한 합병증을 포함하고, 이는 예를 들어,고도 근시 합병증, 비모기증, 녹내장, 후공막 포도종, 망막 박리, 망막 파열, 약시, 황반 출혈, 맥락막 신생혈관, 맥락막 위축, 황반 변성 또는 황반 병변, 시야 결손, 시력(특히 근시력)의 진행성 또는 돌발성 저하, 눈의 결림 및/또는 통증, 야맹, 난시, 굴절부등, 실명, 유리체 액화, 유리체 혼탁, 사시, 잦은 눈 깜박임, 자주 눈 비빔, 부동시, 멀리 있는 물체를 볼 때 시야가 흐릿함, 눈을 가늘게 뜨거나 안검을 부분적으로 감아야 멀리 있는 물체를 명확히 볼 수 있음, 눈의 피로로 인한 두통 , 운전 중 시력 곤란 특히 야간(야간 근시안), 망막 위축 및 변성(출혈 및 열공), 망막하 신생혈관, 및 안구 위축이다.

'안구의 이상발육'은 어린이 및 청소년 단계(예를 들어, 3-26세)의 안구의 크기발육 이상으로, 그 주요 특징은 안축의 길이가 너무 길어서, 평행광선이 안부의 정상적인 굴절계를 통과한 후 이미징 초점이 망막 전방에 위치; 또는 주로 환경적 요인에 의해 유발되거나, 인위적인 요인에 의한 발육이상(예를 들어, 장시간 근거리 독서, 전자 스크린을 자주 사용, 가까운 거리만 지속적으로 보고 먼거리 를 볼 수 있는 기회의 부족, 굴절교정안경의 부적절한 사용)이며, 유전적 요인은 2차 요인, 동반 요인, 협동 요인, 또는 상기 이상발육은 유전적 요인과 완전히 무관 하다.

'벤다작 라이신', 화학명은 L-라이신(1-벤질-1H-인다졸-3-옥시) 아세테이트, 분자식은 C₆H₁₄N₂O_2·C₁₆H₁₄N₂O₃, 분자량은 428.49이며, 구조식은 다음과 같다.

(I)

'벤다작'의 구조식은 다음과 같다.

(II)

'벤다작 또는 벤다작 라이신의 유도체'는 광학 이성질체 또는 그 라세미체 또는 그 대사 산물(예를 들어, 5-hydroxybendazac)등을 포함하고, 구체적으로는 Hong Shen 등(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20, 2115-2118, 2010)에 열거된 것들을 포함하되 이에 국한되지 아니한다. 상업용 벤다작 라이신 함유 점안액(예: 중국 약품 표준 H20063847), 또는 해당 분야의 기술자가 잘 아는 공정으로 제조한 벤다작 라이신 및 그 유도체를 사용할 수 있으며, 하나의 예시적 제조 방법은 페닐히드라진을 시작 물질로 사용하여, 염화벤질과의 벤질화 반응 통해, α-벤질페닐히드라진을 제조하는 제1합성 단계와; 고온 조건에서 α-벤질페닐히드라진과 요소를 반응시켜 고리를 형성하여, 3-하이드록시-1-벤질 인다졸을 제조하는 제2합성 단계와; 3-하이드록시-1-벤질인다졸과 클로로아세트산을 카르복시메틸화 반응하여, 벤다작, 즉 α-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일(yl))옥시]아세트산을 제조하는 제3 합성 단계와; 테트라히드로푸란에서 벤다작과 L-라이신의 염의 형성 반응을 한 후, 에탄올에서 재결정화하여, 최종 생성물인 벤다작 라이신을 얻는 제4합성 단계를 포함한다.

'벤다작 라이신 또는 벤다작의 유사체(analogues) 또는 그 유도체(derivatives)'는 예를 들어 (a)-(c)과 같다.

(a) 여기서 R₁은 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), p-CH₃, m-F, m-Cl, 또는 p-Cl이고; R₂는 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), K 또는 Na이다.

(b) 여기서 R₁은 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), p-CH₃, m-F, m-Cl, 또는 p-Cl이고; R₂는 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), K 또는 Na이다.

(c) 여기서 R₁은 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), p-CH₃, m-F, m-Cl, 또는 p-Cl이고; R₂는 H, P(경수소, Protium), D(중수소, Deuterium), T(삼중수소, Tritium), K 또는 Na이다.

'제제'는 건강 제품, 식품, 식이 보충제, 영양제, 음료 등 경구 제품 또는 화장품이며; 여기서 화장품은 자유 용액, 유수 혼합물, 현탁액(제), 찰제, 세제, 분무제, 크림제, 점적제, 과립제, 연고제, 페이스트, 환제, 좌약, 에멀젼, 패치의 하나 또는 여러 조합일 수 있다.

'장치'는 약물을 방출할 수 있거나 약물 전달 기능이 있거나 잠재적인 약물 전달 능력이 있는 기기, 장비, 소모재, 시스템, 의료기계, 건강 용품 또는 눈 부위의 외관을 변화할 수 있는 제품, 예를 들어, 각막 접촉 렌즈, 안경, 인공수정체, 봉합사, OK렌즈 청결(유지) 시스템, 아이패치, 시력 향상 패치, 미용 콘택트렌즈, 마이크로니들, 안부 스프레이 시스템, 안부 마사지기(근시 마사지 기기), 안부 훈증기, 눈표면 약물 전달 장치, 안내 약물 전달 장치, 안저 약물 전달 장치, 이식 펌프, 웨어러블 장비 또는 근시 예방 및 통제를 위한 약물과 기계의 조합이다.

본 출원에서 언급된 '유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분'은 벤다작 라이신 또는 벤다작, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사 산물, 또는 그 유사체(analogues) 또는 유도체 (derivatives), 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합을 제외하고, 다른 근시 치료 활성 물질을 포함하지 않거나 소량만 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 벤다작 라이신 또는 벤다작, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 프로드러그, 또는 그 대사 산물, 또는 그 유사한 물질 (analogues) 또는 유도체(derivatives), 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합의 함량은 전체 활성 성분의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 100% 를 차지하며, 상기 백분율은 질량비 또는 몰비를 말하고; 또는 벤다작 라이신 또는 벤다작, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 유사체(analogues) 또는 유도체(derivatives), 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합은 약물 사용 과정에서 근시 치료의 약효에 50% 이상, 60%이상, 70%이상, 80%이상, 90%이상, 또는 100% 를 기여한다.

약학 조성물 요법은 의학에서 널리 사용되는 강력한 전략으로, 시너지 치료 효과를 달성하고 제량과 독성을 줄이며 약물 내성 유도(Chou TC, “combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method，”Cancer Res.(2010)70：440-6)를 최소화하거나 지연시키는 것을 목적으로 한다. 본 출원은 근시(도수) 감소 또는 근시 (진행) 완화 효과를 향상시키는 동시에 아트로핀 요법으로 관찰된 불량 부작용과 같은 불량 부작용을 피하거나 최소화하기 위해, 근시 및 그 관련 증상의 치료, 예방 또는 완화에 사용되는 화합물, 예를 들어 벤다작 라이신 공개적으로 식별하였다. 본 출원의 약학 조성물은 근시 및 관련 증상을 치료, 예방 또는 완화함에 있어서 아트로핀보다 기술적 효과가 훨씬 우수하며, 굴절도 지표의 개선 외에, 실험에서 광선 혐기증, 동공 확장 등의 유해 반응은 관찰되지 않았다. 실험에서, 모든 투여 동물에서 불편함이나 눈부위의 이상 현상은 관찰 되지 않았으며, 이는 또한 벤다작 라이신 또는 벤다작의 기존 임상 적용 기반에 기초하여, 근시 및 그 관련 증상의 임상 치료 과정에서 치료, 방지 또는 개선하는 데 이를 사용함에 있어서 약물 안전성이 우수할 것으로 인정된다.

실험 후, 우리는 놀랍게 벤다작과 벤다작 라이신은 형태 지각을 박탈한 기니 피그와 렌즈 유도된 기니피그가 근시 모델의 굴절도가 음으로 변하는 과정을 현저히 완화하면서, 안축의 연장을 현저히 억제할 수 있음을 발견했으며, 이를 바탕으로 벤다작 및 그 염 형태의 화합물이 동물체, 특히 학령기 아동, 청소년 또는 젊은 성인과 같은 인간의 근시 진행을 치료, 방지 또는 제어하는 효과가 있음을 확인할 수 있다.

본 출원은 피험자에게 효과적인 양의 벤다작, 벤다작 라이신 및/또는 치료적으로 허용 가능한 염 및 그 유도체의 사용을 포함하는 피험자의 근시 및 그 관련 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 벤다작 또는 벤다작 라이신 단독 사용하고, 바람직하게는 상기 벤다작 및/또는 벤다작 라이신과 다른 약물을 동시 또는 순차적으로 사용하며, 바람직하게는 상기 벤다작 및/또는 벤다작 라이신을 약학 조성물의 형태로 사용하며, 바람직하게는 상기 약학 조성물을 안용 제제로 제조하며, 바람직하게는 상기 안용 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 바람직하게는 상기 담체는 안과에서 허용 가능한 담체이다.

본 출원은 피험자에게 효과적인 양의 벤다작, 벤다작 라이신 및/또는 그들의 치료적으로 허용 가능한 염 및 그 유도체의 투여를 포함하는 안축 길이의 인장을 억제하여 축방향 근시 진행을 억제하는 기술과 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 벤다작 또는 상기 벤다작 라이신의 단독 투여하고, 바람직하게는 상기 벤다작 및/또는 벤다작 라이신을 다른 약물과 동시 또는 순차적으로 투여하며, 바람직하게는 상기 벤다작 및/또는 벤다작 라이신을 약학 조성물의 형태로 투여하며, 바람직하게는 상기 약학 조성물을 안과용 제제로 제조하며, 바람직하게는 상기 안과용 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하며, 바람직하게는 상기 담체는 안과에서 허용 가능한 담체이다.

본 출원은 피험자에게 치료적으로 효과적인 양의 벤다작, 벤다작 라이신 및/또는 그들의 치료적으로 허용 가능한 염 및 그 유도체의 투여를 포함하는 근시 도수를 줄이는 기술과 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 벤다작 또는 상기 벤다작 라이신은 단독 투여하고, 바람직하게는 상기 벤다작 및/또는 벤다작 라이신을 다른 약물과 동시 또는 순차적으로 투여하며, 바람직하게는 상기 벤다작 및/또는 벤다작 라이신을 약학 조성물의 형태로 투여하며, 바람직하게는 상기 약학 조성물을 안과용 제제로 제조하며, 바람직하게는 상기 안과용 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 바람직하게는 상기 담체는 안과에서 허용 가능한 담체이다.

본 출원은 원거리 물체의 눈에서의 이미징 초점과 망막 사이의 거리를 줄여 근시 개체의 원시력을 개선시킬 수 있는 근시 개체 원시 향상제를 제공한다. 해당 원시 향상제에는 벤다작, 벤다작 라이신 및/또는 그들의 치료적으로 허용 가능한 염 및 그 유도체가 포함되어 있다. 바람직하게는, 상기 근시 개체는 굴절성 근시이다. 바람직하게는, 상기 근시 개체는 축성 근시이다.

본 출원은 유아, 학령기 아동, 청소년 또는 젊은 성인과 같은 개체의 근시 및 그 관련 증상을 치료, 예방 또는 제어하는 약학 조성물 또는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예에서 본 출원의 기술방안의 치료 대상은 연령범위 6-28세, 바람직하게는 6-18세, 가장 바람직하게는 12-18세의 청소년이다. 일부 실시예에서 본 출원의 기술방안의 치료 대상은 성인이다. 일부 실시예에서 근시 및 그 관련 증상의 치료, 예방 또는 제어에는 수요가 있는 피험자에게 치료 효과가 있는 양의 약학 조성물 또는 제형을 사용하는 것이 포함될 수 있다.

한 실시예에서 약학 조성물은 경수소, 중수소, 삼중수소 치환체와 같은 치료 유효량의 벤다작 화합물 또는 그 염 및 그 유도체를 포함한다.

다른 실시예에서, 임의 하나 또는 그 이상의 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법에 대해, 상기 약학 조성물은 벤다작 또는 그 치료적으로 허용 가능한 염(예: 벤다작 라이신) 또는 그 유도체 중 적어도 하나를 포함; 또는 상기 약학 조성물은 벤다작 라이신 또는 그 치료적으로 허용 가능한 염 또는 그 유도체를 포함하며; 바람직하게는 벤다작과 벤다작 라이신을 동시에 포함하며; 바람직하게는 벤다작 라이신과 벤다작 인산수소칼슘을 동시에 포함하며; 바람직하게는 벤다작 인산수소칼슘을 포함하며; 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하며; 바람직하게는, 여기서 상기 장치는 천천히 방출하는 방식으로 상기 약학 조성물을 전달한다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 치료 대상(환자)에 대해 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 5년, 적어도 9년 또는 적어도 13년과 같이 약 0.5개월에서 20년 사이의 일정한 기간동안 치료한다.

다른 실시예에서, 상기 실시예 중 임의 하나와 본 명세서의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 기재된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따르면, 상기 약학 조성물은 수성 조성물이며, 바람직하게는, 상기 수성 조성물은 눈물과 유사하거나 일치한 삼투압을 가지며; 또는 상기 약학 조성물은 안과 조성물(예: 안과 국소 조성물) 또는 안과 제제이며, 바람직하게는 상기 안과 제제는 안과 수성 제제, 안과 겔 제제, 안과 에멀젼, 안과 리포솜, 안과 연고제(바람직하게는 상기 안과 연고제는 안약 연고이고, 바람직하게는 상기 안과 연고제에는 바셀린 또는 액체 파라핀을 포함하고 있음); 또는 상기 약학 조성물은 점안제 제제, 안구 분무 제제, 국소 제제, 나노 입자 현탁제, 또는 나노 디스크, 점진적 방출 제제 또는 결막하 저장고 등이다.

일부 실시예에서 본 명세서에서 공개된 약학 조성물은 점안제 형태와 같은 안과 수성 제제일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 설명된 안과 수성 제제는 점안병에 포장되어 점적제로 적용될 수 있다. 일부 실시예에서 안과 수성 제제는 환자의 눈에 넣을 수 있는 한 방울, 두 방울, 세 방울 또는 그 이상의 방울을 포함하는 1차 적용(즉, 1회 제량)으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서 본 명세서에 따른 안과 수성 제제의 하나의 제량은 상기 점안병의 한 방울의 수성 조성물이다.

일부 실시예에서 본 명세서에 따른 약학 조성물은 안과 젤 제제일 수 있다. 예를 들어, 상기 안과 젤 제제는 점안병에 포장되어 점안제로 적용될 수 있다. 일부 실시예에서 안과 젤 제제는 환자의 눈에 넣을 수 있는 한 방울, 두 방울, 세 방울 또는 그 이상의 방울을 포함하는 1회 적용(즉, 1회 제량)으로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서 본 명세서에 따른 안과 젤 제제의 한 제량은 상기 점안병의 한 방울의 젤 조성물이다.

일부 실시예에서 본 명세서에 따른 약학 조성물은 안과 연고제 제제일 수 있다. 예를 들어, 안과 연고제 제제는 연고 스트립을 전달하는 분배구를 가진 튜브 또는 기타 누름 가능 용기에 포장될 수 있다. 일부 실시예에서 안과 연고제 제제는 환자의 눈에 들어가는 하나 또는 이상의 스트립을 포함하는 1회 투여(즉, 1회 제량)로 사용할 수 있다. 일부 실시예에서 안과 연고제의 한 제량은 분산구를 통해 분배된 한 가닥의 연고제 조성물이다.

다른 실시 예에서 약학 조성물은 콘택트렌즈 블리스터 포장에 포함된 눈 약학 조성물이다.

다른 실시예에서 약학 조성물은 비침습적 투약 경로를 통해 투여된다.

다른 실시예에서, 위의 실시예 중 임의 하나와 본 명세서의 다른 실시예 중 임의 하나 또는 그 이상에 설명된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법에 따라, 상기의 장치는 안과 장치인 것이 바람직하며, 예를 들어 눈에 놓거나 눈에 존재하는 물체로 이해될 수 있다. 상기 장치는 광학 보정을 제공할 수 있다. 장치에는 미용 콘택트렌즈, 콘택트렌즈, 눈 삽입물, 각막 커버물(cornealonlay), 각막 삽입물(cornealinlay), 나노 웨이퍼(nanowafers), 리포솜, 나노 입자, 눈물점 온레이(punctalonlay) 또는 마이크로 유체 저장고(microfluidreservoirs)가 있는 하이드로겔 기질을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.

다른 실시예에서 약학 조성물은 장치에 포함된 점진적 방출 제제이다.

다른 실시예에서 약학 조성물은 장치에 포함된다.

다른 실시예에서 약학 조성물은 안과 조성물이고 상기 안과 조성물은 장치에 포함된다.

다른 실시예에서 장치는 약학 조성물을 포함하거나 약학 조성물을 근시 치료의 대응 표적 조직에 전달할 수 있어야 한다.

다른 실시예에서 장치는 상기 약학 조성물을 점진적 방출 방식으로 전달한다.

다른 실시예에서 상기 약학 조성물이 안과 질환 또는 질환 치료에 사용되는 안과 조성물로 제조된다.

다른 실시예에서 상기 약학 조성물이 전근시, 근시(눈) 또는 근시 발전 치료에 사용되는 안과 조성물로 제조된다.

다른 실시예에서 상기 약학 조성물은 고도 근시, 중등도 근시 또는 저도 근시 치료에 사용되는 안과 조성물로 제조된다.

다른 실시예에서 상기 약학 조성물은 축성 근시 또는 굴절성 근시 치료에 사용되는 안과 조성물로 제조된다.

다른 실시예에서 상기 약학 조성물이 전근시(또는 근시가 나타날 리스크가 있거나 근시가 발생하는 경향이 있음)로 진단된 개체(환자)의 치료에 사용되는 안과 조성물로 제조된다.

다른 실시예에서 약학 조성물은 기본적으로 장치 전체에 고르게 분포된다.

다른 실시예에서 장치는 콘택트렌즈 블리스터 포장내에 포함된다.

다른 실시예에서 약학 조성물은 콘택트렌즈 블리스터 포장 내의 장치에 잠겨 있다.

해당 분야의 기술자가 알고 있는 모든 방법을 사용하여 세포, 기관 또는 조직을 벤다작 또는 벤다작 라이신 등 화합물과 접촉할 수 있다. 적절한 방법에는 체외법, 간접 체내법 또는 체내법이 있다. 체내법에는 일반적으로 본 출원의 벤다작 또는/및 벤다작 라이신 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 포유동물, 바람직하게는 인간에 투약하는 것이 포함된다. 체내에 사용하여 치료하는 경우, 벤다작 또는/및 벤다작 라이신 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 효과적인 양(즉, 원하는 치료 효과의 양)으로 대상에 투약할 수 있다. 제량 및 투약 방법은 대상의 안과 질환의 정도, 그 대상 및 그 대상의 병력에 따라 다를 수 있다.

본 명세서에 공개된 화합물은 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology(Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)에서 서술한 것과 같이 프로드러그로도 존재할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건에서 화학적 변화를 일으키기 쉬워 화합물을 얻는 화합물의 변형된 형태이다. 또한, 프로드러그는 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 생체외 환경에서 해당 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 적절한 효소 또는 화학 시약이 있는 경피성 패치 저장기(reservoir)에 놓았을때, 프로드러그가 점차 화합물로 전환될 수 있다. 프로드러그는 일부 경우에는 화합물 또는 모체 약물보다 더 쉽게 투여될 수 있기 때문에 프로드러그는 일반적으로 유용한다. 예를 들어, 그들은 경구 투여를 통해 생체이용성을 가질 수 있지만, 모체 약물은 그렇지 아니한다. 약학 조성물에 대한 프로드러그의 용해도는 모체 약물보다 높을 수도 있다. 많은 프로드러그 유도체는 프로드러그의 가수분해 분열 또는 산화 활성에 의존하는 프로드러그의 유도체와 같이 이 분야에서 알려져 있다. 프로드러그의 한 비제한적인 예는 에스테르('프로드러그')로 사용을 들 수 있지만 이는 그 후 카르복실산(활성 실체)으로 대사 가수분해되는 화합물이다.

본 명세서에서 공개된 화합물은 산 부가염을 포함하여 치료적으로 허용 가능한 염으로 존재할 수 있다. 적절한 염에는 유기산 및 무기산과 형성된 염이 포함되며, 이런 산 부가염은 약학적으로 허용 가능하며; 알칼리 부가염으로 형성될 수 있다. 염의 제조와 선택을 보다 포괄적으로 논의할 수 있도록 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Stahl, P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)를 참조로 한다.

화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 카르복실기를 적절한 알칼리(예: 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 또는 암모니아 또는 유기 1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민과 반응시켜 알칼리 부가염을 제조할 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 알루미늄 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아미드, 디에틸아미드, 에틸아민, 트리부틸아미드 , 피리딘 , N , N-디메틸아닐아미드 , N-메틸피페리딘 , N-메틸모르피리딘 , N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민 , 프로카인, 디벤질아민, N,N-디페닐 에틸디아민, 1-디페닐 메탄올아민(1-ephenamine), N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 무독의 사차 아민 양이온을 포함한다. 알칼리 부가염 형성에 적합한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌 디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.

본 출원의 화합물은 조화학품(crude chemicals)의 형태로 적용될 수 있지만, 약물 제제로 제공될 수도 있다. 따라서, 본 명세서에는 약물 제제를 제공하였고, 이는 본 명세서에 개시된 일부 화합물의 하나 또는 그 이상, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 아미드 또는 용매화물의 하나 또는 그 이상을 포함하며, 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 임의 하나 또는 그 이상의 기타 치료 성분도 함께 포함한다. 담체는 반드시 '허용 가능한'이라는 의미는 제제의 다른 성분과 겸용할 수 있고, 피시험자에게 무해하다는 것이다. 적절한 제제는 선택된 적용 경로에 따라 결정된다. 예를 들어Remington's Pharmaceutical Sciences에서 볼 수 있는 적절하고 해당 분야에서 이해되는 임의 알려진 기술, 담체와 부형제를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 공개된 약학 조성물은 일반 혼합, 용해, 과립화, 슈가 코팅, 미세 분쇄, 유화, 캡슐화, 매립 또는 압착 처리와 같은 해당 분야에서 알려진 임의 방식으로 생산할 수 있다.

제제에는 경구, 장관외(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복막내, 경점막, 경피, 직장 및 국소(피부, 구강, 설하, 눈부, 코내, 눈내 포함)에 투여되는 제제가 포함되며, 가장 적합한 경로는 예를 들어 피시험자의 병의 상태와 병증에 따라 달라질 수 있다. 제제는 단위 제형으로 편리하게 제공할 수 있으며, 약학 분야에서 알려진 임의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 이러한 방법에는 본 출원의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 용매화물('활성 성분')을 하나 또는 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 고체 담체 또는 그 둘과 균일하고 조밀하게 결합한 다음, 필요한 경우 제품을 원하는 제제로 성형하는 것을 통하여 제제로 제조한다.

본 명세서에 개시된 경구 투여에 적합한 화합물의 제제는 캡슐제, 카세제 또는 정제 와 같은 분리 단위로 제공될 수 있으며, 각각 미리 정해진 량의 활성 성분을 함유하고; 분말제 또는 과립으로 제공하고; 수성 액체 또는 비수성 액체에서의 용액 제제 또는 현탁제로 제공하며; 또는 수중 유적형 유액 또는 유중수적형 유액의 형태로 제공할 수 있다. 활성 성분은 또한 큰 환제, 시럽제, 연질약제 또는 습포제 형태로 제공할 수 있다.

경구용 약물 제제에는 정제, 젤라틴으로 만든 밀어넣는 배합 캡슐 및 젤라틴과 가소제(글리세롤 또는 소르비톨)로 만든 밀봉된 연질 캡슐을 포함한다. 정제는 임의의 하나 또는 그 이상의 보조 성분과 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 바인더, 불활성 희석제 또는 윤활제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 자유 유동 형태의 활성 성분(예: 분말 또는 과립)을 적합한 기계에서 압착하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 코팅 또는 각흔을 임의로 선택하고, 배합 제조될 수 있으며, 이를 통해 그 중의 활성 성분의 점진적 방출과 제어 방출을 제공한다. 경구 투여에 사용되는 모든 제제의 제량은 이런 투여에 적합해야 한다. 밀어넣는 배합 캡슐은 충전제(예: 유당), 바인더(예: 전분) 및/또는 윤활제(예: 활석 또는 스테아르산마그네슘) 및 임의의 안정제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 화합물은 적절한 액체(예: 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜)에 용해되거나 부유될 수 있다. 또한 안정제를 첨가할 수 있다. 적절하게 코팅된 당의정핵을 제공한다. 이를 위해 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, , 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티타늄, 에나멜 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 선택해 포함하는 농축 설탕 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 제량의 다양한 조합을 식별하거나 나타내기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

캡슐 및 정제와 같은 경구 약물 제제에 사용되는 충전제 또는 희석제의 예로는 유당, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 자당, 소르비톨, 압축성 당, 미세결정질 셀룰로오스 (MCC), 분말 셀룰로오스, 옥수수 전분, 전호화 전분, 포도당 결합제(dextrate), 덱스트란, 덱스트린, 텍스트로오스, 말토덱스트린, 탄산칼슘, 인산수소칼슘, 인산삼칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴록사머(예: 폴리에틸렌옥사이드)와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다. 충전제는 사용된 유당이 1수화 유당인 경우에는 착화된 용매 분자를 가질 수 있다.

경구용 약물 제제(예: 캡슐 및 정제)에 사용되는 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜 레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 나트륨 카르 복시메틸 셀룰로오스, 포비돈, 크로스포비돈(폴리비닐 폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 전호화분 녹말, 알긴산나트륨을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.

또한 혼합 시 부형제의 균일한 혼합을 보장하기 위해 보조 유동제와 윤활제를 경구 약물 제제에 사용할 수 있다. 윤활제의 예로는 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스 테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 식물성 경화유, 경질 미네랄 오일, 마그네슘 스테 아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 안식향산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테 아릴푸마르산나트륨, 스테아린산, 활석 및 스테아린산아연을 포함하지만 이에 국한 되지는 아니한다. 유동 보조제의 예로는 이산화규소(SiO2), 활석 옥수수 전분 및 폴록 사머가 포함되지만 이에 국한되지는 아니한다. 폴록사머(또는 BASF Corporation에서 얻을 수 있음)은 A-B-A 블록 공중합체이며, 여기서 A 구역은 친수성 폴리에틸렌 글리콜 단독 중합체이고, B 구역은 소수성 폴리프로필렌 글리콜 단독 중합체이다.

정제 접착제의 예로는 아라비아 고무, 알긴산, 카보엠, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아검, 수소화 식물성 오일, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 코폴리비돈 (copolyvidone), 메틸셀룰로오스, 액체 포도당, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 전호화분 녹말, 알긴산 나트륨, 전분, 자당, 트라가칸트 검과 제아단백질을 포함하지만 이에 국한되는 것은 아니다.

펠릿 주사 또는 연속 주입과 같은 주사를 통한 장관외 투여에 배합 제조 화합물을 사용할 수 있다. 주사에 사용되는 제제는 예를 들어 방부제가 첨가된 앰플 또는 다제량 용기의 단위 제형으로 제공할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 매개체의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 배합 제제를 포함할 수 있다. 제제는 밀봉된 앰플 및 바이알과 같은 단위 제량 또는 다 제량 용기에 제공될 수 있으며, 분말 형태 또는 동결 건조(동건) 상태로 저장할 수 있으며, 생리 식염수 또는 무균 무열 원수와 같은 무균 액체 담체를 사용하기 전에 첨가하면 된다. 사용 가능한 주사 용액과 현탁액은 이전에 설명한 유형의 무균 분말, 입자와 정제로 제조할 수 있다. 한 바람직한 실시예에서, 본 출원의 약학 조성물은 주사제, 특히 주사기의 형태이다. 바람직하게는, 눈 내부 주사, 더 바람직하게는 유리체 내에 유리체 투여 약학 조성물을 주입한다.

장관외 투여에 사용되는 제제는: 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제와 미리 결정된 피험자의 혈액을 등삼투압 시키는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 무균 주사 용액과; 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 매개체는 지방유(예: 참기름) 또는 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올레산 또는 트리글리세리드) 또는 리포솜을 포함할 수 있다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 수성 주사 현탁액에는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액에는 고농도 용액을 제조할 수 있도록 적절한 안정제 또는 화합물의 용해도를 향상시키는 시약을 더 포함할 수 있다.

화합물은 앞서 언급한 제제 외에도 저장 제제로 배합 제조될 수 있다. 이런 효과가 긴 제제는 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내에 주사하는 방식으로 투여할 수 있다. 따라서 예를 들어, 화합물은 적절한 중합재료 또는 소수성 재료(예를 들면, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지로 배합 제조되거나, 예를 들어 미세 용해된 염과 같은 미세 용해된 유도체로 배합 제조될 수 있다.

구강 또는 혀 아래에 투여되는 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 배합 제조된 정제, 로렌지, 트로키제 또는 젤의 형태를 취할 수 있다. 이런 조성물은 맛이 느껴지는 기질(예를 들어, 자당과 아라비아 검 또는 트라가칸트 고무)에 활성 성분을 포함할 수 있다.

화합물을 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장용 조성물로 배합 제조할 수 있으며, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기질을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 공개된 일부 화합물은 비전신성 투여에 의해 국소적으로 투여될 수 있다. 화합물이 혈액에 명확히 들어가지 않도록 본 명세서에서 공개된 화합물을 눈, 표피, 구강 외부, 귀 및/또는 코에 투여하는 것을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내와 근육내에 투여하는 것을 말한다.

국소적인 투여에 사용되는 활성 성분은 제제의 예를 들어 0.001%에서 10% w/w(중량 기준)를 차지할 수 있다. 일부 실시예에서, 활성 성분은 10% w/w까지 차지할 수 있다. 다른 실시예에서 5% w/w 미만일 수 있다. 일부 실시예에서 활성 성분은 2% w/w ~ 5% w/w 를 차지할 수 있다. 다른 실시예에서 제제의 0.1%에서 2% w/w, 바람직하게는 0.1%-0.5% w/w를 차지할 수 있다. 일부 실시예에서 제제의 0.01% w/w, 0.05% w/w, 0.1% w/w, 0.25% w/w, 0.5% w/w를 차지할 수 있다.

일부 실시예에서 국소적인 투여에 사용되는 활성 성분은 예를 들어 제제의 0.001% w/v ~ 10% w/v(중량/부피 기준, 단위: g/100ml)를 차지할 수 있다. 일부 실시예에서 활성 성분은 10% w/v까지 차지할 수 있다. 다른 실시예에서 5% w/v 미만일 수 있다. 일부 실시예에서 활성 성분은 0.2% w/v에서 0.5% w/v를 차지할 수 있다. 다른 실시예에서 제제의 0.1% w/v~2% w/v, 바람직하게는 0.1%~0.5% w/v를 차지할 수 있다. 일부 실시예에서 제제의 0.01% w/v, 0.05% w/v, 0.1% w/v, 0.25% w/v , 0.5% w/v를 차지할 수 있다.

바람직하게는, 수용액 또는 현탁액에서 눈 또는 귀에 국소적으로 투여되는 제제는 점 적제 형태이다. 수용액 또는 현탁액에서 코에 국소적으로 투여되는 제제는 점적제, 분무제 또는 에어로졸 형태이다. '수성'이라는 용어는 일반적으로 중량 기준으로 제제가 50%보다 많고, 더 바람직하게는 75%보다 많으며, 특히 90%보다 많은 물을 포함하는 수성 제제를 말한다. 이러한 점적제는 1회 제량의 앰플에 의해 전달될 수 있으며, 상기 앰플은 바람직하게는 멸균된 것이기 때문에, 제제의 균 억제 조성분이 필요하지 않다. 또는 점적제는 다제량 병에 의해 전달될 수 있으며, 상기 다제량 병은 바람직하게는 제제를 전 달할 때 임의 방부제를 추출하는 장비를 포함할 수 있으며, 이런 장비는 이 분야에서 알려진 것이다. 용액과 현탁액 제제는 분무기를 사용하여 코에 투여할 수 있다. 또한 추진제를 기반으로 하는 에어로졸 시스템을 통해 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 코 내부로의 전달을 촉진할 수도 있으며, 상기 추진제는 수소불화탄소의 추진제를 포함하지만 이에 국한되지 아니한다. 또는 활성 약물 성분을 건조 분말 형태로 전달할 수 있다.

특정 실시예에서, 본 출원의 제제는 하루에 두 번 투여되었다. 단, 제제는 또한 주 1회, 5일 1회, 3일 1회, 2일 1회, 1일 1회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일6회, 1일 8회, 시간당 또는 임의 그 이상의 빈도를 포함하는 임의 투여 빈도로 투여되도록 제조할 수 있다. 치료 방안에 따라, 이런 투약 빈도는 기간이 다양한 지속 시간으로 유지할 수 있다. 특정 치료 방안의 지속 시간은 1회 투약에서 수개월 또는 수년의 방안까지 연장할 수 있다.

입(예를 들어, 구강 또는 혀 아래)안에서 국소적으로 투여되는 제제는 맛이 느껴지는 기질(예를 들어, 자당 및 아라비아 검 또는 트라가칸트 고무)에 활성 성분을 포함하는 로렌지와 젤라틴 및 글리세롤 또는 자당 및 아라비아 검과 같은 기질에 활성 성분을 포함하는 트로키제를 포함한다.

흡입을 통한 투여의 경우, 취입기, 분무기의 가압백 또는 에어로졸 분무제를 전달할 수 있는 편리한 장치로 화합물을 편리하게 전달할 수 있다. 가압백에는 하이드로플루오로카본, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공하여 제량 단위를 확정할 수 있다. 또는, 흡입 또는 취입에 의해 투여되는 경우, 본 출원에 따른 화합물은 화합물과 적절한 분말 기질(예를 들어, 유당 또는 전분)의 분말 혼 합물과 같은 건조 분말 조성물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 포장의 단위 제형으로 제공될 수 있으며, 분말은 흡입기 또는 취입기를 사용하여 상기로부터 투여할 수 있다.

바람직한 단위 제량 제제는 본 명세서의 이하에서 설명된 유효 제량 또는 그 적당한 몫의 활성 성분을 포함하는 제제이다.

위에서 특별히 언급한 성분 외에도, 상기의 제제는 이 분야에서 주목되는 제제 유형에 대해 통상적인 다른 시약도 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 또는 코 내부 투여에 적합한 제제는 조미제가 포함될 수 있음을 이해해야 한다.

화합물은 매일 0.01~300mg/kg의 제량으로 경구 또는 주사를 통해 투여할 수 있다. 성인의 제량 범위는 일반적으로 0.1mg에서 50mg/일이다. 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 기타 표시 형태는 일정량의 하나 또는 그 이상의 화합물을 편리하게 함유하고 있으며, 이가 이런 제량 또는 복수의 이런 제량의 경우에는 효과적이며, 예를 들어 0.05mg~100mg를 함유하고, 일반적으로 약 1mg~50mg이며, 바람직하게는 5mg이다.

화합물은 경구 투여, 국소 투여 또는 주사 투여와 같은 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사가 정한다. 임의 특정 환자에 대한 구체적인 제량 수준은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 , 약물 조합, 치료하는 정확한 질환과 치료하는 적응증 또는 질환의 엄중 정도를 포함한 다양한 요인에 따라 결정된다. 또한 투여 경로는 질환 상태와 엄중 정도에 따라 다를 수 있다.

어떤 경우에는 본 명세서에서 설명된 화합물(또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그) 중 적어도 하나를 다른 한 가지 치료제와 조합하여 사용하는 것이 적합할 수 있다. 단지 예일 뿐이지만, 환자가 본 명세서의 한 가지 화합물을 투여받은 후 겪는 부작용 중 하나가 간 손상이라면, 간 보호약을 초기 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는 단지 일예로, 보조제를 투여하는 것으로 본 명세서에서 설명된 화합물 중 하나의 약효를 향상시킬 수 있다(즉, 보조제 자체는 최소한의 치료 효과만 가질 수 있지만, 다른 한 가지 치료제와 조합하여 사용하는 경우, 환자에 대한 총 치료 효과가 강화된다). 또는 단지 일예로, 본 명세서에서 설명된 화합물 중 하나와 치료 효과가 있는 다른 한 치료제(이는 치료 방안도 포함)를 적용함으로써 환자의 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 단지 일예로, 본 명세서에서 설명된 화합물 중 하나를 적용하는 것과 관련된 근시 치료에서, 또 다른 한 근시 치료제(예를 들어, 아트로핀)를 환자에게 제공함으로써 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 어떠한 경우에도 치료하는 질환, 병증 또는 병의 상태에 관계없이, 환자에 대한 총 효과는 모두 단순히 두 치료제의 결합, 또는 환자에 대한 시너지 효과라고 볼 수 있다.

건조 또는 액체 형태의 약학 조성물은 1회 제량 또는 다 제량 약학 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

본 출원의 일 실시예에서 액체 또는 건조 약학 조성물은 1회 제량으로 제공되며, 이는 이를 제공한 용기에 한 약물 제량만 포함되어 있음을 의미한다. 또는 액체 또는 건조 약학 조성물은 다 제량 약학 조성물이며, 이는 이를 제공한 용기에 하나의 치료 제량보다 많게 포함되어 있음을 의미하며, 즉, 다 제량 조성물에 적어도 2개의 제량이 포함되어 있음을 의미한다. 이러한 다 제량 조성물은 이를 필요로 하는 다양한 환자에게 사용할 수 있고, 또는 한 환자에게 사용할 수 있으며, 여기서1회차 제량을 응용한 후 남은 제량을 필요할 때까지 저장한다.

본 출원의 다른 측면에서, 약학 조성물은 용기에 들어 있다. 액체 또는 건조 약물 조성물에 사용되는 용기는 예를 들어 주사기, 바이알, 마개와 밀봉재가 있는 바이알, 앰플과 카트리지가 있다. 특히, 액체 또는 건조 약학 조성물은 주사기로 제공된다. 약학 조성물이 건조 약학 조성물인 경우, 용기는 이중 챔버 주사기인 것이 바람직하다. 이 실시예에서, 상기 건조 약학 조성물은 이중 챔버 주사기의 첫 번째 챔버에서 제공되고, 재구성 용액은 이중 챔버 주사기의 두 번째 챔버에서 제공된다.

건조 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 응용되기 전에 재구성된다. 재구성은 바이알, 주사기, 이중 챔버 주사기, 앰플 및 카트리지와 같은 상기 건조 조성물을 제공하는 용기에서 수행할 수 있다. 재구성은 건조 조성물에 미리 결정된 양의 재구성 용액을 첨가하여 수행된다. 재구성 용액은 물 또는 완충액과 같은 무균 액체이며, 방부제와 같은 다른 첨가제 및/또는 벤질 알코올 및 크레졸과 같은 항균제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 재구성 용액은 멸균수이다. 건조 조성물이 재구성되면, 이를 '재구성된 약학 조성물' 또는 '재구성 약학 조성물' 또는 '재구성된 조성물' 이라고 부른다.

본 출원의 약학 조성물은 안용 제제의 형식으로 투약하고, 본 출원의 안용 제제는 안과에서 허용 가능한 담체를 포함한다.

단일 제형을 생성하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료를 받는 숙주와 구체적인 투여 방법에 따라 다르다.

본 출원의 약학 조성물의 활성 물질 함량이다. 약물을 혼합할 때, 약물의 농도는 각 약물의 효과적인 적정량을 선택할 수 있다.

본 출원의 제제와 방법은 본 출원의 제제와 방법으로부터 혜택을 받을 수 있는 피험자에게 사용되고 있다. 피험자는 일반적으로 포유동물, 더 통상적으로는 인간이다. 그러나 본 출원은 사람의 치료에 국한되지 않으며, 수의학의 용도로도 적용할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 출원은 약학 조성물을 포함하는 장치를 제공하고, 상기 약학 조성물은 벤다작 또는 그 치료적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 벤다작 라이신) 또는 그 유도체를 포함하며, 바람직하게 상기 장치는 점진적 방출 방식으로 상기약학 조성물을 전달한다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 장치는 서방성 방식으로 상기 약학 조성물을 전달하고, 바람직하게는 상기 서방은 생체 리듬이 존재한다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약학 조성물은 예를 들어 안과 질환 또는 병의 상태 치료를 위한 안과 조성물로 제조된다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약학 조성물은 전근시, 근시 또는 근시 진행 치료를 위한 안과 조성물로 제조된다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약학 조성물은 고도 근시, 중등도 근시 또는 저도 근시 치료를 위한 안과 조성물로 제조된다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약학 조성물은 전근시(또는 근시가 나타날 리스크가 있거나 근시 발생 경향이 있음)로 진단 받은 환자의 치료를 위한 안과 조성물로 제조된다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약학 조성물 안과는 상기 환자의 눈에 투여되고, 바람직하게는 상기 눈은 근시안이다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 국소적으로 상기 약학 조성물을 투여한다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약학 조성물 안과는 환자의 눈에 투여된다.

본 명세서에서 공개된 약학 조성물, 장치 또는 치료 방법의 일부 실시예에서, 상기 약물 조성물을 하루에 1, 2, 3, 4 또는 5회 투여한다.

실험 동물 중의 표준 약학 과정을 통해 치료성 약물의 용량, 독성과 치료 효율을 확정할 수 있고, 예를 들어 LD50(총수 50%의 치명적인 제량)와 ED50(총수 50%의 효과적인 치료 제량)을 확정한다. 독성과 치료 효과 사이의 제량 비율은 치료 지수이며, 비율 LD50/ED50으로 표시할 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 비록 독성 부작용이 있는 화합물을 사용할 수 있지만, 전달 시스템 또는 적절한 투약 방법을 설계하는 것을 고려해야 하며, 해당 전달 시스템 또는 투약 방법은 이런 화합물을 상응한 조직 또는 병환 위치에 타게팅함으로써, 관련 없는 세포 또는 조직에 대해 가능한 손상을 최소화하며, 이를 통해 부작용을 줄인다.

동물 연구에서 얻은 데이터는 인류에게 사용되는 제량 범위를 배합 제조하는 데 사용할 수 있다. 사용된 제제의 유형과 이용된 투약 경로에 따라, 제량은 해당 범위 내에서 변경될 수 있으며, 때로는 해당 범위를 벗어날 수 있다. 동물 모델에서 일련의 다양한 제량을 정하여 최저 유효 농도, 1회 투약과 수회 투약 후 순환 혈중 약물 농도 범위, 약물 노출량 등 지표를 얻을 수 있다. 이러한 결과는 체표면적 환산을 통해 인간에서 유용한 제량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용할 수 있다.

이 분야의 기술자는 질환 또는 실조의 엄중정도, 그 대상이 치료에 완전히 협조하는지 여부, 이전의 치료, 건강 상태 및/또는 대상의 연령 및 존재하는 기타 질병을 포함하지만 이에 국한되지 않는 일부 요인이 한 대상의 효과적인 치료의 제량과 시간에 영향을 미칠 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 명세서에서 설명된 치료 유효량의 치료 조성물을 사용하여 한 대상을 치료할 때 1회 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.

본 출원의 방법을 적용하여 치료받는 환자의 근시 진행을 제어, 완화, 저감, 지연 및/또는 느리게 하는 것이 치료받지 않은 환자의 이하 범위내에 있게 한다: 약 5-95% 사이, 약 5-90% 사이, 약 5-80% 사이, 약 5-70% 사이, 약 5-60% 사이, 약 5-50% 사이, 약 5-40% 사이, 약 5-30% 사이, 약 5-20%, 약10-100% 사이, 약 20-90% 사이, 약30~90%사이, 약40~90%사이, 약50~90%사이, 또는 약 75~90%사이이다.

약학 조성물, 장치 또는 치료방법의 사용은 투여 대상 눈의 굴절도가 음으로 변하는 폭을 약 1.0-6.0D, 1.0-5.0D, 1.0-4.0D, 1.0-3.0D, 1.0-2.0D, 6.0D 보다 작음, 5.0D 보다 작음, 4.0D 보다 작음, 3.0D보다 작음, 2.0D보다 작음, 1.0D보다 작음에 제한한다.

일부 실시예에서 본 출원의 방법을 적용하여 치료 중인 환자의 근시 진행을 중단하거나 역전시킨다. 이러한 환자는 고도 근시, 중등도 근시 또는 저도 근시의 환자거나; 또는 환자는 전근시(또는 근시로 발전할 리스크가 있음)이다.

일부 실시예에서 본 출원의 방법을 사용하여 치료받는 환자의 눈의 축 방향(또는 세로 방향) 성장을 예방, 제어, 완화, 완만, 지연 및/또는 늦추었다.

일부 실시예에서 본 출원의 방법을 사용하여 근시로 진단되거나 근시로 발전할 리스크가 있는 환자의 근시 진행을 제어, 감소, 저감, 지연 및/또는 늦추고, 상기 환자의 눈(예를 들어, 근시, 전근시안 또는 근시가 나타날 리스크가 있는 눈)의 맥락막 두께(choroidal thickness, ChT) 및/또는 상기 환자의 눈(예를 들어, 근시안, 전근시안 또는 근시가 나타날 리스크가 있는 눈)의 축 방향(또는 세로 방향) 성장 속도를 늦추었다.

일부 실시예에서 본 출원의 방법을 응용하여 치료받는 환자의 눈의 축 방향(또는 세로 방향) 성장을 치료받지 않은 환자에 비해 약 5-95% 사이, 약 5-90% 사이, 약 5-80% 사이, 약 5-70% 사이, 약 5-60% 사이, 약 5-50% 사이, 약 5-40％사이, 약 5-30% 사이, 약 5-20% 사이, 약 10-100%사이, 약 20-90%사이, 약 30~90%사이, 약 40~90%사이, 약 50~90%사이 또는 약 75~90%사이로 제어, 완화, 감소, 지연 및/또는 늦추었다.

일부 실시예에서 본 출원에 따른 방법은 아트로핀 단일 요법에 비해 동공 크기가 커지는 폭이 비교적 작거나 동공 확대 현상이 발생하지 않았다.

일부 실시예에서 경구용 제제는 정제, 캡슐, 과립제, 분말 제제와 같은 고체 제제 및 시럽제와 음료 제제와 같은 액체 제제이고; 선택적으로 (a): 고체 제제에서 부형제, 윤활제, 접착제, 붕해제 등을 제조할 수 있고, 바람직하게는 방부제, 항산화제, 착색제와 감미제를 제조할 수 있으며, 더 바람직하게는 첨가제를 사용할 수 있으며; 선택적으로 (b): 액체 제제는 용매, 용해 보조제, 현탁제와 등삼투압제를 포함하고, 바람직하게는 시약, 완충제 및 무통제를 혼합할 수 있으며, 더 바람직하게는 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 첨가제를 사용할 수 있다.

일부 실시예에서 약물은 주사액, 정제, 동결건조 분말 주사제, 캡슐제, 발포정, 츄어블 정제, 로렌지, 과립제, 연고제, 시럽제, 경구용 액체, 에어로졸제, 점비제, 외용제제, 경구제제 등이고; 바람직하게는 점안액(안약수), 안연고, 안부 스프레이, 이식편, 안용 젤, 아이 패치, 안용 서방성 제제, 눈주위 주사제, 안내 주사제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 안용 제형이며; 또한 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 스크럽제, 세제, 크림, 점적제, 과립제, 스프레이, 페이스트제, 패치제, 페이스트, 알약, 좌약, 에멀젼일 수 있다.

일부 실시예에서, '안과용 제제 또는 약물'은 구체적인 1회 약 사용(치료) 과정의 동시 또는 순차 투약, 같은 날 투약, 같은 주 투약, 같은 달 투약, 같은 해 투약과 같이 본 출원의 약학 조성물 또는 제제와 동 기간에 투여되고; 또는 4시간 간격으로 번갈아 투약, 12시간 간격으로 번갈아 투약, 격일 간격으로 번갈아 투약, 격주 간격으로 번갈아 투약, 격월 간격으로 번갈아 투약, 격년 간격으로 번갈아 투약과 같이 간격을 두고 교체로 투약할 수 있다.

아래에 본 출원의 특정 실시예에 대해 자세히 설명한다. 비록 이러한 특정 실시예와 결합하여 본 출원에 대해 설명하지만, 본 출원을 이러한 특정 실시예로 제한하려는 의도는 아님을 이해해야 한다.

실시예1: 주요 시약 또는 제제(약학 조성물)의 제조방법 및 출처

벤다작 라이신 제제에는 상용화된 완제 의약품과 벤다작 라이신 화합물만을 유효 약효성분으로 사용하여 발명자가 자체적으로 제조한 약학 조성물 두 가지 부류가 포함된다. 벤다작 라이신 완제 의약품 (BDL(S))은, 즉, 중국에서 시판되는 0.5% 벤다작 라이신 점안액(국가의약 준자 H20063847), 해당 제형의 제제는 기니피그 근시 모델의 안부 국소 투여에 직접 사용되며; 벤다작 라이신 화합물은 MedChemExpress에서 구입하였다. 다른 약학 보조 재료 또는 기타 화합물을 첨가하지 않은 상태에서, 벤다작 라이신 화합물 분말을 0.9% 생리 식염수에 직접 완전히 용해시켜 5mg/ml(11.669 mM) 제제(BDL)를 제조하였다. 실온에서 제제의 전반적인 외관은 맑고, 투명하고, 균일하며 육안으로 보이는 현탁물질이 없으므로, 피험 개체에 투약할 때 직접 눈부위에 국소적으로 투여 또는 사용 전에 제량 요구 사항에 따라 0.9% 생리 식염수로 희석한 후 투여하였다.

벤다작 제제는 시중에서 직접 구입 가능한 완제 의약품과 발명자가 단순히 벤다작 화 합물을 사용하여 자체적으로 제조한 두 가지 유형이 포함된다. 그 중, 시판되는 완제 의약품은 3% 벤다작 연고로, 발명자가 일본 이와키제약주식회사에서 구입하고; 벤다작 화합물은 MedChemExpress에서 구입하였다. 벤다작을 DMSO에 완전히 녹여 330mg/ml(1166.9 mM) 모액을 구성하고, -20°C에서 보관하였다. 실험 시작 전 모액: PEG300: Tween80: 0.9% 생리식염수=1:45:5:49의 비율로 작업용액을 제조하였으며, 벤다작 제제의 최종 농도는 3.3mg/ml(11.669mM)이다. 모든 제조 작업은 암실에서 수행하였다.

라이신은 MedChemExpress에서 구입했으며, 0.9% 생리 식염수에 완전히 용해되어, 1.7mg/ml(11.669mM) 시험 제제를 제조하였다.

M-hydroxy-methylaniline은 상하이 비더의약테크놀러지에서 구입하였다. hydroxy- methylaniline 을 0.9% 생리 식염수에 완전히 용해하여 250mM의 모액을 만들고, -20°C 에서 보존하였다. 실험 시작 전에 0.9% 생리 식염수로 희석하고, 실시예에 사용된 hydroxy-methylaniline 제제의 최종 농도는 5mM이었다. 모든 배합 제조 작업은 암실에서 수행하였다.

알도스 환원효소 억제제(Aldose Reductase Inhibitor，ARI) Sorbinil은 MedChemExpress에서 구입하였다. Sorbinil 분말 제제를 DMSO에 용해하여 4.8mg/ml(20mM) 모액을 만들고, -20°C 에서 보존하였다. 실험 시작 전에 0.9% 생리 식염수로 희석하고, 실시예에 사용된 Sorbinil 제제의 최종 농도는 24μg/ml(100μM)였으며, 모든 작업은 암실에서 수행하였다.

알도스 환원효소 억제제 Zopolrestat는 MedChemExpress에서 구입하였다. Zopolrestat 분말 제제를 DMSO에 용해하여 84mg/ml(1M) 모액을 만들어, -20°C에서 보관하였다. 실험 시작 전에 생리 식염수로 희석하고, 실시예에 사용된 Zopolrestat 제제의 최종 농도는 420μg/ml(1mM)였으며, 모든 작업은 암실에서 수행하였다.

아트로핀 분말 제제는 Stanford Chemicals에서 구입하여, 0.9% 생리식염수로 완전히 용해시킨 후 0.1% 제제(양성 대조군)인 1mg/ml로 만들었다. 모든 작업은 암실에서 수행하였다.

언급되지 않은 기타 제제 또는 약학 조성물은 모두 실험실의 일상적인 방법 및 표준에 따라 제조 및 저장하였다. 모든 제제의 제조 과정은 경우에 따라 가열, 교반, pH 조정 등의 일반적인 물리적 및 화학적의 용해를 돕는 방법을 사용할 수 있으며, 모든 제제는 투약 전에 화합물 석출 현상이 나타나지 않았다.

실시예2: 동물모델 구축 및 실험방법

형각 박탈 및 렌즈 유도 기니피그 근시 모델은 이 분야의 고전적이고 인정받는 근시 동물 모델로, 근시 치료 약물의 치료효과 및 안전성을 평가하는 데 사용할 수 있으며, 그 구축 방법은 이 분야의 기술자에게 잘 알려져 있다. 기니피그 형각 박탈 근시 모델 (Form deprivation myopia，FDM)과 렌즈 유도 근시 모델(lens induced myopia，LIM) 모델링, 투약 및 데이터 분석은 발명자 소속 실험실에서 이미 발표한 문헌^[1-4]에 따라 조작 및 수행하였다. 본 출원의 실시예에서는 건강한 기니피그(즉, 고혈압, 고혈당, 안부 질환 또는 이상과 같은 기초 질환이 없음)를 사용하고, 수컷과 암컷을 모두 사용하였다. 본 출원의 동물 실험은 원저우 의과대학 실험동물 윤리위원회의 심의를 통과하였다. 다음 실시예 3에 사용된 형각 박탈 및 렌즈 유도 기니피그 근시 모델 구축 방법은 다음과 같다.

3주령 삼색 기니피그를 원저우 의과대학 실험동물실에서 사육하면서, 12시간 광 조사 (400-500lux)/12시간 어두운 환경에서, 자유롭게 물 및 먹이를 섭취하게 하였다. 근시 모델은 단일 눈 형태 박탈(FD) 및 렌즈유도(LI) 모델링 방식을 사용하고, 형각 박탈은 특수 제작한 광투과율 1%를 사용하며, 자체로 풀리지 않는 안대로 동물의 오른쪽 눈을 완전히 덮고, 다른 눈(왼쪽 눈)은 정상적인 시각을 얻게 하였다. 렌즈 유도는 -4D 렌즈를 사용하여 동물의 오른쪽 눈 앞에 고정하고, 왼쪽 눈은 정상적인 시각을 얻게 하였다. 렌즈가 흐려지지 않도록 하루에 두 번 렌즈를 청결하였다. 매일 오전 9시부터 9시 30분 사이에 약물을 투여 하였다. 투약 시, 대조군과 실험군의 동물은 각각 적색광 하에서 안대 또는 렌즈를 제거하고, 0.1ml의 용매대조 또는 5mg/mL 시험약물 또는 양성대조를 오른쪽 안구 주위 결막하에 주사하였으며, 주사 후 동물의 투약 성공 및 외상이 없음을 확인하고나서 즉시 안대와 렌즈를 다시 착용시켰으며, 각 동물의 투약 과정은 10초 좌우로 제어하였다. 모델링 당일 약물 투여를 시작하였고, 형각 박탈 동물에게는 1일 1회, 연속 2주를 투약하였으며, 렌즈 유도 동물에게 1일 1회, 연속 1주를 투약하였다.

동물의 그룹 나눔

1.형각 박탈 그룹:

형각 박탈 + 용매 주입 그룹: 안대를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=11로 2주 동안 용매 생리 식염수를 안대 착용 눈에 주사하였다.

형각 박탈+약물 주사 그룹: 안대를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=14로 벤다작 라이신 (0.5mg/일)을 2주 동안 안대 착용 눈에 주사하였다.

형각 박탈 + 양성 대조 그룹: 안대를 한 눈에 착용하고 샘플 크기 = 12로 0.1% 아트로핀을 2주 동안 안대 착용 눈에 주사하였다.

2.렌즈 유도 그룹:

렌즈 유도+용매 주사 그룹: -4D 렌즈를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=14로 1주일 동안 용매 생리식염수를 렌즈 착용 눈에 주사하였다.

렌즈 유도+약물 주사 그룹: -4D 렌즈를 한쪽 눈에 착용하고 샘플 크기=14로 1주일 동안 벤다작 라이신(0.5mg/일)을 렌즈 착용 눈에 주사하였다.

동물 안구 매개변수 측정

동일한 모델 약효 실험은 동일한 기간 내에 모든 동물에 대해 측정하였으며, 첫 번째 측정 시간은 3주령이였다. 실험 전, 실험 1주 및 실험 2주(FD만)에 대해 위에서 언급한 동물에 대해 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였다. 굴절도의 측정은 본 실험실에서 구축한 적외선 편심 광 측정기(eccentricinfraredphotoretinoscope, EIR)를 사용하였으며, 각 눈은 3회 검사하여 최종 결과로 평균값을 취하였다. 기니피그의 안축 매개변수는 Cinescan A/B 초음파 진단기(QuantelMedical, Aviso, France)의 A-초음파 프로브로 측정하였고, 초음파 주파수는 11MHz이고, 안구의 다양한 굴절 매체의 초음파 전파 속도는 각각 전방 1557.5m/s, 수정체 1723.3m/s, 유리체 1540m/s로 설정하였다. 측정 내용에는 전방 깊이(anteriorchamberdepth, ACD), 수정체 두께(lensthickness, LT), 유리체강 깊이(vitrouschamberdepth, VCD)와 안축 길이 (axiallength, AL)가 포함되었다. 측정 약 2분 전에 0.5% 염산프로파라케인 점안액(Alcon, Belgium)을 사용하여 기니피그 눈의 안표면을 마취하고, 각 눈을 6회 측정하여 평균 값을 최종 결과로 취하였다.

실시예3: 벤다작 라이신의 체내 치료효과 실험

3주령 3색 기니피그 실험 동물을 형각 박탈 그룹(FD)과 렌즈 유도 그룹(LI)의 두 가지 큰 그룹으로 나누었다. 형각 박탈 그룹은 이하 세 가지 작은 그룹으로 나누었다:음성대조 그룹은 매일 생리식염수 100μL를 모델링 안구 옆에 주사하고, 실험 그룹은 매일 동일한 부피의 벤다작 라이신 0.5mg을 모델링 안구 옆에 주사하였으며, 양성대조 그룹은 매일 0.1% 아트로핀 100μL를 모델링 안구에 제공하였다. 렌즈 유도 그룹은 이하 두 가지 작은 그룹으로 나누었다: 음성 대조 그룹은 매일 생리 식염수 100μL를 모델링 안구 옆에 주사하고, 실험 그룹은 매일 동일한 부피의 벤다작 라이신 0.5mg을 모델링 안구 옆에 주사하였다. 첫 번째 투약 전, 투약 1주 및 투약 2주(FD만)에 모든 시험 동물의 양안 굴절, 유리체강 및 안축 매개변수를 각각 측정하였다.

실험 결과:

FD그룹 투약 1주일 후, 생리식염수 주사 그룹은 근시 -3.75±1.76D, 2주 후 근시 -6.17±1.52D를 유도하였고, 벤다작 라이신 주사 그룹은 투약 1주일 후 근시 -2.15±1.09D를 유도하여, 생리 식염수 그룹 대비 근시를 42.6% 억제하였으며, 이때 0.1% 아트로핀에 의해 유도된 근시는 -2.98±1.54D 로, 근시 억제율은 20.5%였으며; 벤다작 라이신 투약 2주 후 유도된 근시는 -3.46D로 생리식염수 그룹 대비 근시를 43.9% 억제하였으며, 0.1%의 아트로핀에 의해 유도된 근시는 -3.93D로, 근시 억제율은 36.4%였다. 이에 대응되는 유리체강 깊이와 안축 길이의 연장은 모두 벤다작 라이신에 의해 억제되었다(도1 참조). 총적으로, 벤다작 라이신 투약 그룹은 생리식염수 그룹에 비해 형각 박탈성 근시 기니피그의 굴절도를 음으로 변화, 유리체강 깊이 연장 및 안축 길이 연장을 현제하게 억제하였다.

LI 그룹 투약 1주일 후, 생리식염수 주사 그룹은 근시 -4.42±0.95D를 유도하고, 벤다작 라이신 주사 그룹은 투약 1주일 후 근시 -3.49±1.15D를 유도하였으며, 생리식염수 그룹 대비 근시를 21.0% 억제하였다(도1). 이로부터 알 수 있듯이, 생리식염수 그룹에 비해 벤다작 라이신 투약 그룹은 렌즈 유도성 근시 기니피그의 굴절도가 음으로 변하는 것을 현저히 억제함과 동시에, 유리체강의 깊이와 안축 길이의 연장도 벤다작 라이신에 의해 억제되었다.

또한, 모든 벤다작 라이신 치료 그룹의 동물에서 전체 실험 주기 동안 눈의 이상 징후와 개체의 독성 반응이 관찰되지 않았으며, 각막 곡률(RCC), 전방 깊이(ACD) 및 결정 두께(LT) 관련 지표도 시험 약물의 영향을 받지 않았다(도2 참조).

위의 실험은 벤다작 라이신이 근시 개체의 굴절도가 음으로 변하는 진행과정을 현저히 늦추는 동시에, 안축의 연장을 현저히 억제하며, 기니피그의 형각 박탈 및 렌즈 유도 기니피그의 근시 관련 증상을 현저히 개선할 수 있음을 보여주며, 이는 근시의 예방과 통제, 특히 굴절성 근시 또는 축성 근시 및 그 관련 증상의 치료, 방지 또는 개선에 응용될 수 있음을 알려준다. 본 출원의 상기 실험 결과는 벤다작 라이신이 인간, 특히 어린이 및 청소년의 근시를 예방, 완화 및 치료하는 데 아주 좋은 효과가 있음을 증명한다.

실시예 4: 벤다작 라이신 점안액(0.5%, BDL(S)) 상품 근시 진행 억제

건강한 3주령 3색 기니피그에서 선명한 안부 질환 또는 이상이 있는 개체를 제거한 후, 굴절도(적외선 편심 촬영 검광기) 및 안축(A초음파) 검출을 거쳐, 굴절력이 3-8diopter(D) 사이이고 양쪽 눈의 굴절부등이 2D를 초과하지 않는 동물을 선택한 후, 이를 무작위로 이하 5개 그룹으로 나누었다: 형각 박탈(FD) + 용매 대조(NS) 그룹, FD + 0.5% 벤다작 라이신 점안액 (BDL(S)) 그룹, FD + 0.1% 아트로핀, 렌즈 유도(LI) + 용매 대조(NS) 그룹, LI + 0.5% 벤다작 라이신(BDL(S)) 그룹이다. 실험 첫날 오전 8시부터 기니피그에 대한 형각 박탈(FD) 또는 렌즈 유도(LI) 근시 모델링을 시작하였다. 형각 박탈 근시 모델은 안면 마스크 방법을 선택하고, 쓰개(headgear)는 발명자가 10인치 유백색 무독성 라텍스 풍선을 사용하여 제작했으며, 기니피그 모델링 개체의 오른쪽 눈을 쓰개(실험 눈)로 덮고, 왼쪽 눈은 쓰개(상대측 눈)를 덮지 않았다. 렌즈 유도 근시 모델은 -4D 렌즈를 사용하며, 렌즈는 원저우 신스제 과학기술유한회사에서 구입했으며, 구체적인 매개변수는: 중심 도수 -4D, 기본 아크 16mm, 직경 11.8mm로 하였다. 상기 렌즈는 기니피그의 오른쪽 눈 앞(실험 눈)에 고정하고, 왼쪽 눈은 처리를 하지 않았다(상대측 눈). FD과 LI 유도는 벤다작 라이신 약효 실험 주기 전반에 걸쳐 지속적으로 수행되었으며, 쓰개 또는 렌즈는 투약 또는 안부 측정(예를 들어, 굴절도 측정)시에만 일시적으로 제거하였다. 약효 실험 시작 후 매일 아침 8시, 점심 12시, 저녁 7시 및 투약 전에 쓰개 위치를 확인하거나 렌즈를 닦았으며, 쓰개 또는 렌즈가 3회 이상 이탈된 개체를 제거하였다. 모델링 당일부터 매일 오전 9~10시 사이에 FDM 모델의 실험 눈에 대응되는 용매 또는 약물을 투여하고, 투약 방식은 안구옆 결막하 주사이며, 주사 부피는 100μL이며, 1일 1회, 2주 연속 투약하였다. 해당 모델의 약효 실험 시작 시, 진행 1주 와 2주 시 시험 동물의 굴절률 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터의 수집하고 처리하는 방법은 발명자가 소속된 실험실에서 이미 발표한 문헌^[4]과 동일하였으며, 통계는 동일한 피험 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 차이값을 근거로 하였다. 렌즈 유도 근시 모델의 경우, 모델링 당일부터 시작해 매일 오전 9~10시에 렌즈 유도 그룹의 개체에 용매(음성 대조) 또는 약물(벤다작 라이신)을 투여하였으며, 투약 방법은 안부구 옆 결막하 주사, 주사 부피는 100μL이며, 1일 1회로 연속 1주간 투약하였다. 실험의 시작과 종료시에 모든 실험 동물의 굴절률 및 안축 매개변수를 측정하고, 모든 데이터 수집 및 처리 방식은 형각 박탈 그룹을 참조하였다. 위의 모든 약효 실험은 적어도 2회 반복하였으며, 본 실시예의 시험 약물(0.5% 벤다작 라이신 점안액, 국가약 준자 H20063847) 및 용매 대조(음성 대조 그룹)은 동일한 상품화 벤다작 라이신 점안액 제조사에서 생산하여 발명자에게 제공한 것이다.

결과는 실시예 3의 결론과 일치하였다. 음성대조 그룹 동물의 굴절도와 안축 매개변수의 변화는 근시 모델의 예상에 부합되었고, 양성대조 그룹 약물인 아트로핀은 실험에서 적절한 약효를 보여, 본 실험에서 두 근시 모델이 성공적으로 모델링되어 시험 약물의 약효 평가에 사용할 수 있음을 증명한다. 중국 내륙에서 시판되는 0.5% 벤다작 라이신 점안액은 형각 박탈 근시 모델과 렌즈 유도 근시 모델의 근시 진행(발전)을 억제하고 늦출 수 있으며, 즉 근시 개체의 굴절률이 음으로 변하는 진행 과정은 벤다작 라이신 점안액에 의해 성공적으로 지연되고 효과적으로 제어되며, 심지어 벤다작 라이신 치료 그룹의 개별 동물에서 발명자는 그 근시 진행 정도가 시험 약물에 의해 거의 완전히 종료되었음을 발견하였다. FDM그룹의 굴절률 지표에 관하여, 약을 1주 사용 시 0.5% 벤다작 라이신 점안액의 근시 치료 효과는 0.1% 아트로핀 점안액보다 우수하였으나, 둘 사이에 통계학적인 차이는 없었고; 2주 투약 시 0.5% 벤다작 라이신 점안액의 근시 치료 효과는 0.1% 아트로핀 점안액과 유사했으며, 둘의 약효는 음성 대조 그룹 대비 모두 차이가 극히 현저했다. LIM 그룹에서 벤다작 라이신도 근시 정도의 악화를 효과적으로 방지했으며, 약물 관여 그룹 동물의 굴절률이 음수로 변하는 속도는 대조 그룹보다 훨씬 느렸고, 실험이 종료될 때 양자의 굴절률에는 현저한 차이가 있었고, 벤다작 라이신은 렌즈 유도에 따른 근시도 효과적으로 치료하였다. 구체적인 결과는 동일한 근시 시각 정보 입력 조건하(모두 -4D)에서, 동일한 측정 시점(투약 1주일)에서 약물 관여 그룹의 굴절률이 용매 그룹(모두 음수값, 음성 대조 그룹의 굴절률 평균값은 -4D에 도달했으며, 약물 관여 그룹은 없음)보다 크게 나타났으며, 이는 벤다작 라이신이 근시 진행을 효과적으로 제어할 수 있음을 보여준다. 동시에, 위의 두 가지 근시 연구의 전형적인 질병 모델로부터 벤다작 라이신으로 치료된 후 동물의 유리체강 깊이(VCD)의 증가와 안축 길이(AL)의 연장도 상응하게 효과적으로 억제되었으며(음성 대조 그룹과 통계학적 차이가 있음), 형각 박탈 실험에서 두 측정 시점에서의 상기 상응한 지표는 시판되는 벤다작 라이신 그룹이 아트로핀 그룹보다 우수하였다. 또한, 모든 벤다작 라이신 치료 그룹의 동물에서 전반적인 실험 주기 동안 안부 이상 상황과 개체의 독성 반응이 관찰되지 않았으며, 각막 곡률(RCC), 전방 깊이(ACD) 및 수정체 두께(LT) 관련 지표도 시험 약물의 영향을 받지 않았다. 양성 대조 그룹에 아트로핀 투약 후 동물은 동공이 확장 됨이 나타났다.

요약하면, 명백한 약물 유해반응이 없다는 전제하에, 상품 벤다작 라이신 점안액은 포유 동물(사람 포함) 근시를 효과적으로 예방 통제 및 치료할 수 있으며, 특히 근시 정도의 가중을 늦추고 제어할 수 있으며, 근시 질환 모델의 관련 증상을 현저히 개선할 수 있다. 이는 벤다작 라이신이 근시 또는 근시 경향이 있는 개체의 안축 길이 연장을 효과적으로 감소(억제)시키고 그 유리체강 깊이의 증가를 효과적으로 감소(억제)시켜, 근시의 예방 및 제어에 적용할 수 있음을 제시하며, 굴절성 근시 또는 축성 근시 및 그 관련 증상의 치료, 방지 또는 개선에 응용될 수 있다. 따라서 상품화된 벤다작 라이신 점안액은 근시(눈) 치료에 사용할 수 있으며, 특히 그 병증의 진행 속도를 제어할 수 있어, 고도 근시로 인한 합병증 및 맹인이 될 리스크를 줄이며, 특히 어린이 및 청소년 단계에서 중재 치료에 사용할 수 있다.

실시예5: 벤다작 라이신 근시 치료의 농도별 용량-반응 관계 실험(0.01%, 0.05%, 0.1% 및 0.5%)

건강한 3주령 3색 기니피그에서 명확한 안부 질환 또는 이상이 있는 개체를 제거한 후, 굴절도(적외선 편심 촬영 검광기)와 안축(A-초음파) 측정을 거쳐, 굴절력이 3-8 diopter(D) 사이이고 양쪽 눈의 굴절부등이 2D를 초과하지 않는 동물을 선택하고, 이를 무작위로 이하 6개 그룹으로 나누었다: FD+ 생리식염수 그룹(음성대조 그룹), FD+0.01% 벤다작 라이신, FD+0.05% 벤다작 라이신, FD+0.1% 벤다작 라이신, FD+0.5% 벤다작 라이신(실험 그룹, FDM 모델 개체에 0.5% 벤다작 라이신 투여), FD+0.1% 아트로핀(양성대조)이다. 보다 직관적으로 보여주기 위하여, 도면 제작시 백분율을 밀리그램 단위로 대응 환산하였다. 실험 첫날 오전 8시부터 기니피그에 대한 형각 박탈(FD) 근시 모델링을 진행하였다. 형각 박탈 근시 모델은 안면 마스크 방법을 사용하고, 쓰개는 발명자가 10인치 유백색 무독 라텍스 풍선을 사용하여 제작했으며, 기니피그 모델링 개체는 오른쪽 눈에 쓰개(실험 눈)를 덮고, 왼쪽 눈은 쓰개(상대측 눈)를 덮지 않았다. FD 유도는 벤다작 라이신 약효 실험 주기 전반에 걸쳐 지속적으로 수행되었으며, 쓰개는 투약 또는 안부 검측(예를 들어, 굴절도 검측)에서만 일시적으로 짧게 제거하였다. 약효 실험 시작 후 매일 아침 8시, 점심 12시, 저녁 7시 및 투약 전 쓰개 위치를 체크하고, 쓰개가 3회 이상 벗겨진 개체를 탈락시켰다. 모델링 당일부터 매일 오전 9~10시 사이에 FDM 모델의 실험 눈에 대응되는 용매(음성 대조) 또는 약물을 투여하였고, 투약 방법은 구면 결막하 주사, 주입 부피는 100μl, 1일 1회, 연속 2주 동안 투약하였다. 이 모델의 약효 실험 시작 시, 진행 1주 및 2주 시 시험 동물의 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 모두 발명자의 실험실에서 이미 발표한 문헌^[4]과 동일하였으며, 동일한 실험 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 차이값을 통계 근거로 하였다. 위의 모든 약효 실험은 적어도 3회 반복하였고, 상기 벤다작 라이신 제제는 발명자가 생리 식염수를 사용하여 자체적으로 제조하였다.

실험 결과 음성대조 그룹 동물의 굴절도와 안축 매개변수의 변화는 근시 모델 예상에 부합되었고, 양성대조 약물인 아트로핀은 실험에서 응당 있어야 할 약효를 보였다. 이는 본 실험에서 근시 모델이 성공적으로 모델링되어 벤다작 라이신의 약효 평가에 사용할 수 있음을 증명한다. 음성 대조 그룹과 비교하여, 벤다작 라이신(0.9% 생리식염수를 용매로 하는 외에, 기타 약학 보조재료를 포함하지 않음)은 제량 의존적으로 피험 개체의 근시 정도의 가중을 늦추었다. 벤다작 라이신의 투약 제량이 증가함에 따라, 굴절도를 지표로 하는 근시 억제율(계산식은: (약물 그룹 굴절도-용매 그룹 굴절도)/용매 그룹 굴절도)도 상응하게 증가되어, 벤다작 라이신의 투약이 많을수록 근시(눈)의 예방 및 통제 효과가 더 우수하다는 것을 설명한다. 굴절도 지표 측면에서, 발명자가 생리식염수만을 사용하여 자체적으로 제조한 벤다작 라이신 제제는 시판 벤다작 라이신의 약효와 일치하였으며, 즉, 1주일간 투약시 0.5% 벤다작 라이신은 0.1% 아트로핀보다 근시 치료에 더 나은 효과를 보여주었지만, 아트로핀과 벤다작 라이신 양자 사이에는 통계학적 차이가 없었으며; 2주 동안 투약했을 때 근시에 대한 0.5% 벤다작 라이신의 치료 효과는 0.1% 아트로핀 점안액과 유사했으며, 양자의 약효는 음성 대조 그룹과 모두 차이가 극히 현저했다. 이것은 벤다작 라이신이 주요 활성 성분 또는 유일한 활성 성분으로서 근시를 치료하고 예방하고 통제할 수 있음을 보여준다. 통계학적으로, 0.05%와 0.1% 두 그룹의 벤다작 라이신 제제 역시 근시에 현저한 치료 효과를 나타냈고(굴절도가 음으로 변하는 진행과정을 효과적으로 억제), 저농도 그룹의 0.01% 벤다작 라이신은 굴절도 지표 측면에서 1주 동안 측정시 음성 대조 그룹과 유사했으며, 2주 동안 측정시 음성 대조 그룹보다 조금 강했지만 통계학적 차이는 없었다. 0.05%, 0.1% 및 0.5%의 3가지 농도의 벤다작 라이신은 또한 근시 개체의 유리체강 깊이(VCD)의 증가와 안축 길이(AL)의 연장을 상응하게 억제하였다. 여기서, 가장 낮은 농도의 0.01% 벤다작 라이신 실험 그룹을 제외하고, 다른 더 높은 농도의 벤다작 라이신은 아트로핀과 마찬가지로, 피험 개체의 안부 후측부위(유리체강 깊이 및 안축 길이)의 연장을 효과적으로 억제하고 근시 개체 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 굴절도(지속)가 음으로 변하는 진행과정을 효과적으로 제어, 억제, 지연 또는 늦출 수 있었으며, 용매 그룹과 대비 위의 억제 효과는 현저한 차이 또는 둘 사이의 차이가 극히 현저하게 나타났다(도3 참조). 투약 기간 동안 모든 농도의 벤다작 라이신 실험 그룹에서 동물의 안부 자극 현상과 어떤 안부 이상 현상도 관찰되지 않았으며, 전방 깊이, 결정 두께 및 동공 등 관련 지표는 벤다작 라이신 투약의 영향을 받지 않았으며, 양성 대조 아트로핀 그룹의 모든 동물은 투약 후 동공이 확대되고 용매 그룹과 통계학적으로 차이가 존재하였으며(도4 참조), 이는 임상 시험에서 보고된 해당 약물 유해반응과 일치하였다.

본 실시예의 결과로부터 단순히 벤다작 라이신만을 사용하여 근시(눈)를 방지 제어 및 치료할 수 있거나, 벤다작 라이신을 사용하여 근시(눈) 방지 제어 및 치료에 사용할 수 있는 제제 또는 약학 조성물을 제조할 수 있음을 증명할 수 있다. 바람직하게는, 상기 제제 또는 약학 조성물의 벤다작 라이신 농도는 0.01%보다 낮지 않고, 0.05%-1%의 벤다작 라이신일 수 있다. FDA(Food and Drug Administration)에서 여기는 벤다작은 인체에 심각한 간장 독성을 유발할 수 있고, 근시 치료제는 장기간 지속적으로 사용해야 하며, 감독 관리 부서에서 소아 청소년 약물 사용 안전성에 대한 특별한 요구 등 세 방면의 내용을 종합적으로 고려하여, 발명자는 0.1%-0.25% 농도의 벤다작 라이신 점안액이 임상 근시 예방 및 통제에 사용되는 합리적인 배합비 방안이라 여기고 있으며, 즉 제제 또는 약학 조성물 중 벤다작 라이신 농도는 0.1~0.25%가 바람직하다. 동시에 벤다작 라이신 제제를 제조할 때 그 농도를 높이는 것 외에도, 근시 사람 군체 또는 근시 경향이 있는 사람 군체들이 벤다작 라이신을 통해 근시 예방 및 통제 효과를 달성하거나 향상시키는 방법에는 벤다작 라이신 안부 생체 이용률 증가, 약물 투약 빈도 증가, 다른 근시 치료 약물과 연합사용 및 벤다작 라이신 제제 배합비 방안 최적화 등을 더 포함한다. 요컨대, 위에서 언급한 벤다작 라이신 제제 또는 약학 조성물은 근시 또는 근시 경향이 있는 개체의 안축 길이 연장을 효과적으로 감 소(억제)할 수 있으며, 근시 또는 근시 경향이 있는 개체의 유리체강 깊이의 증가를 효과적으로 감소(제어)할 수 있으며; 상기 벤다작 라이신 제제 또는 약학 조성물은 근시를 치료 (방지 및 제어)할 수 있으며, 특히 6세에서 18세의 사람 군체의 근시 치료에 효과적이다.

실시예 6: 벤다작 라이신은 맥락막의 두께를 현저하게 증가시킬 수 있다.

(1) 벤다작 라이신은 FDM 와 LIM 기니피그 모델의 맥락막 두께가 작아지는 것을 효 과적으로 억제한다.

3주령 3색 기니피그에서 명확한 안부 질환이 있는 개체 또는 비정상적인 개체를 제거한 후 굴절률(적외선 편심 촬영 검광기) 및 안축(A-초음파) 측정을 거쳐, 굴절력이 3-8 diopter(D) 사이이고 양안 굴절부등이 2D를 초과하지 않는 동물을 선택하여, 이를 무작위로 이하 네 개 그룹으로 나누었다: 형각 박탈(FD)+용매 대조(NS) 그룹, FD+0.5% 벤다작 라이신 점안액(BDL(S)) 그룹, 렌즈 유도(LI)+용매 대조 (NS) 그룹, LI+0.5% 벤다작 라이신(BDL(S)) 그룹이다. 실험 첫날 오전 8시부터 기니피그에 대한 형각 박탈(FD) 또는 렌즈 유도(LI) 근시 모델링을 진행하였다. 형각 박탈 근시 모델은 안면 마스크 방법을 사용하고, 쓰개는 발명자가 10인치 유백색 무독 라텍스 풍선을 사용하여 제작했으며, 기니피그 모델링 개체는 오른쪽 눈을 쓰개(실험 눈)로 덮고, 왼쪽 눈은 쓰개를 덮지 않았다(상대측 눈). 렌즈 유도 근시 모델은 -4D 렌즈를 사용하며, 렌즈는 원저우 신스제 과학기술유한회사에서 구입했으며, 구체적인 매개변수는: 중심 도수 -4D, 기본 아크 16mm, 직경 11.8mm이다. 상기 렌즈는 기니피그의 오른쪽 눈 앞(실험 눈)에 고정하고, 왼쪽 눈은 처리를 하지 않았다(상대측 눈). FD 및 LI 유도는 전체 벤다작 라이신 약효 실험 주기 동안 지속적으로 진행하였으며, 쓰개 또는 렌즈는 투약 또는 맥락막 두께 검출시에만 일시적으로 짧게 제거하였다. 약효 실험 시작 후 매일 아침 6시, 점심 12시, 저녁 6시 및 투약 전 쓰개 위치를 확인 또는 렌즈를 닦았으며, 쓰개 또는 렌즈가 3회 이상 떨어진 개체는 탈락시켰다. 모델링 당일부터 매일 오전 9~10시 사이에 FDM 모델의 실험 눈에 대응되는 용매 또는 약물을 투여하였으며, 투약 방법은 실험 안구 옆 결막하 주사이며, 주사 부피는 100μl, 1일 1회 2주 연속 투약하였다. 렌즈 유도 근시 모델의 경우, 모델링 당일부터 매일 오전 9~10시에 렌즈 유도 그룹의 개체 용매(음성 대조) 또는 약물 (벤다작 라이신)을 투여하고, 투약 방법은 실험 눈 안구 옆 결막하 주사이며, 주사 체적은 100μl, 1일 1회 1주일 연속 투약하였다. 위의 두 가지 근시 모델은 마지막 한 번의 투약 후 30-60분 시점에 Spectralis HRA+OCT(Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)를 사용하여 모든 눈의 맥락막 두께를 검출하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 모두 발명자의 실험실에서 이미 발표한 문헌^[4]과 동일하였으며, 동일한 피험 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 차이값을 통계적 근거로 하고, 독립적인 샘플 T 검사를 통계적 방법으로 하였다. 위의 모든 약효 실험은 적어도 2회 중복하고, 시험 약물(0.5% 벤다작 라이신 점안액) 및 용매 대조(음성 대조 그룹)은 동일한 상품화 벤다작 라이신 점안액 제조업체에서 생산하여 발명자에게 제공하였다.

결과는 FDM 또는 LIM 모델에 관계없이, 용매 대조 그룹에 비해 벤다작 라이신이 FDM 및 LIM 모델에서 기니피그의 맥락막 두께를 효과적으로 증가시킬 수 있으며, 둘 사이에 통계학적 차이가 있음을 보여주며(LIM 모델 용매 대조 그룹과 약물 그룹의 차이는 극히 현저함), 구체적으로는 FDM 및 LIM 모델 용매 그룹의 기니피그 실험 눈에서 모두 맥락막 두께가 작아지고, 벤다작 라이신은 근시안의 맥락막 두께가 작아지는 것을 억제할 수 있는 약효를 보여주었다. 그 중, FDM 모델에서 실험 눈과 상대측 눈의 맥락막 두께의 차이값의 평균값은 -17.51μm이고, 벤다작 라이신 관여 후의 근시 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 맥락막 두께의 차이값의 평균값은 -9.20μm로, 약물 관여 후 실험 눈의 맥락막 두께가 동일한 개체 중 정상 눈의 맥락막 두께 수준에 가까워진다는 것을 설명하고(둘의 차이값은 감소); LIM 모델에서, 실험 눈과 상대측 눈의 맥락막 두께의 차이값의 평균값은 -23.38μm이고, 벤다작 라이신 관여 후 근시 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 맥락막 두께의 차이값의 평균값은 -6.31μm으로, 개별 동물에서 실험 눈 맥락막 두께는 투약 후 심지어 정상 눈 수준으로 완전히 회복되었다(도5 참조). 각막 곡률(RCC), 전방 깊이(ACD)와 결정 두께(LT) 지표도 시험 약물의 영향을 받지 않았다. 요약하면, 벤다작 라이신은 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체의 맥락막 두께의 작아짐을 유의하게 억제하고 그 맥락막 두께의 얇아지는 추세 늦출 수 있다.

근시 개체에서, 평행광선은 이완 조절된 눈의 굴절계를 통과하여 굴절된 후, 망막 앞에 초점이 맺힌다. 벤다작 라이신이 해당 근시 개체의 맥락막 두께를 증가시키면, 망막이 수정체 방향으로 이동하여, 결국 근시안 영상 초점과 망막 사이의 거리가 단축되거나 심지어 양자가 일치하게 된다. 영상 초점과 망막 사이의 거리는 근시의 도수이며, 벤다작 라이신은 근시 개체에서 둘 사이의 거리를 단축 또는 둘 사이의 거리 증가를 억제할 수 있으며, 그 자체가 바로 근시의 도수를 줄이는 것이다. 근시 개체에게 벤다작 라이신을 투여하면 약을 사용한 눈이 더 나은 선명도의 원시력을 얻고, 그 근시 굴절 상태를 효과적으로 감소시킬 수 있으며(근시가 치료되고, 근시 도수를 감소), 그 원시력의 향상을 포함한다. 따라서 본 출원에서 벤다작 라이신이 나타내는 이러한 근시 치료(방지 및 제어) 효과는 축성 근시, 굴절성 근시, 병리성 근시, 단순 근시, 가성 근시 또는 진성 근시에 국한되지 않으며, 약물 사용 대상의 연령, 성별, 근시 정도, 근시 진행 속도, 민족과 근시의 발생 연령 등 요인과 무관하며, 즉 벤다작 라이신은 모든 근시 유형에 대해 모두 치료와 방지 제어 작용을 가진다.

실시예7: 벤다작 라이신 점안액 사용 투약과 벤다작 연고 안부 도포 투약의 치료 효과 (비침윤적 투약방식 또는 비침습적 투약방식)

3주령 3색 기니피그에서 선명한 안부 질환이 있거나 비정상적인 개체를 제거한 후, 굴절률(적외선 편심 촬영 검광기) 및 안축(A-초음파) 측정을 거쳐, 굴절력이 3-8 diopter(D) 사이이고 양쪽 눈의 굴절부등이 2D를 초과하지 않는 동물을 선택한 후, 무작위로 FD+ 생리식염수 그룹, FD+0.5% 벤다작 라이신 점안액(자체 제조), FD+0.1% 아트로핀의 세 그룹으로 나누었다. 실험 첫날 오전 8시에 기니피그에 대해 형각 박탈을 실시하고, 안면 마스크 방법을 사용하여 오른쪽 눈(실험 눈)을 가리고, 왼쪽 눈(상대측 눈)은 가리지 않았다. FD 유도는 벤다작 라이신 약효 실험 주기 전반에 걸쳐 지속적으로 수행하였으며, 쓰개는 약물 투여 또는 안부 측정(예를 들어, 굴절률 검사)시에만 일시적으로 잠깐 제거하였다. 약효 실험 시작 후 매일 아침 8시, 점심 12시, 저녁 7시 및 투약 전 쓰개 위치를 체크하고, 쓰개가 3회 이상 벗겨진 개체를 제거하였다. 모델링 당일부터 매일 오전 9시부터 10시까지 실험 눈에 대응되는 용매 또는 약물을 제공하고, 직접 점안하며, 오후 2시 30분부터 3시 30분까지 2차 점안 투약, 즉 1일 2회 투약, 매회의 투약 부피는 25μl, 연속 2주 투약하였다. 해당 모델의 약효 실험 시작 시, 진행 1주와 2주 시점에 시험 동물의 굴절률 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 발명자 소속 실험실에서 이미 발표한 문헌^[4]과 동일하였으며, 통계는 동일한 시험 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 차이값을 근거로 하였다. 위의 모든 약효 실험은 적어도 2회 중복하였다.

모델링 방법, 기니피그의 안부 구조(안구가 사람에 비해 상대적으로 볼록하고 능동적으로 눈을 감지 않음)와 동물의 정상적인 눈 깜박임으로 인해, 각 시험 받는 눈이 실제로 얻은 약물의 유효 치료 제량은 동일한 부피 기준 안부의 구 주위 주사 투약량보다 낮았고, 시험 동물의 매일 점안액 투약 총 부피도 실시예 5의 주사 투약 부피보다 작았다. 따라서 본 실시예에서 벤다작 라이신 점안액 또는 0.1% 아트로핀에 관계없이, 점안액 직접 점안 투약의 약효는 모두 근시에 대한 안구 주위 주사 투약의 치료 효과보다 안 좋다. 음성대조 그룹 동물의 굴절률과 안축 매개변수의 변화는 근시 모델의 예상과 부합되었고, 양성대조 약물인 아트로핀은 실험에서 응당 있어야 할 약효를 보여, 본 실험의 근시 모델이 성공적으로 모델링되어 벤다작 라이신의 약효 평가에 사용할 수 있음을 증명한다. 안축 매개변수의 경우, 벤다작 라이신과 0.1% 아트로핀 모두 생리식염수 용매 그룹에 비해 형각 박탈 근시 모델의 안축 연장을 현저하게 억제할 수 있었으며(통계학적 차이 있음), 둘 다 근시 개체의 안축 길이 증가와 유리체강 깊이가 커지는 데 대해 거의 동일한 억제 작용을 나타냈고; 벤다작 라이신 점안 1주 및 2주 근시 억제율은 0.1% 아트로핀 점안 그룹에 비해 약효가 비슷했지만(각 35.5% VS.28.1%와 33.9% VS.36.9%, 양자의 약효는 모두 음성 대조 용매 그룹과 통계학적으로 차이가 있음)(도6 참조), 아트로핀 그룹은 투약 기간에 동공 확장 유해반응이 나타났지만 벤다작 라이신 그룹에서는 명확한 안부 이상이 나타나지 않았다. 아트로핀이든 벤다작 라이신의 근시 관여든, 시험 개체의 각막 곡률, 전방, 결정 관련 지표는 모두 영향을 받지 않았다(도7 참조). 발명자가 있는 실험실에서, 현재 임상시험 농도에서 사용이 비교적 많은 0.01% 아트로핀 점안액에 대해, 본 실시예의 동일한 투약 조건하에(근시 모델, 투약 방법, 투약 빈도 및 투약 부피 등이 일치함을 유지), 기니피그 근시 모델에 대한 해당 농도의 아트로핀의 어떠한 치료 효과(굴절률 지표나 안축 매개변수 지표를 막론하고)도 관찰되지 않았으며, 이는 점안액 제형의 동물 점안 투약 후 안구 표면에 머무르는 시간이 짧은 것과 관련될 가능성이 있다. 따라서 약효와 안전성 측면에서 평가하면, 근시 개체 치료에 대한 벤다작 라이신의 약물 사용 리스크 수익 비율은 모두 아트로핀보다 우수하다(예를 들어, 낮에 벤다작 라이신을 사용하면 근시를 치료하는 동시에 아트로핀을 사용한 동공확장에 따른 광선 혐기증 현상이 나타나지 않음). 특히 어린이 및 청소년 군체의 근시 치료 및 학령기 군체의 근시 예방 및 통제에 적합하다.

사용된 3% 벤다작 연고가 일본 국내에서 시판되는 상품이어서, 발명자는 해당 제품에 대응되는 벤다작을 포함하지 않는 제제를 얻을 수 없었기 때문에, 시험약물 연고의 제형에 대하여 본 실시예에서는 대조 그룹을 설정하지 않았으며, 동일한 부형제를 함유한 아트로핀 연고도 같은 이유로 제외하였다. 그러나 근시 치료에 대한 벤다작 해당 제형의 약효 평가와 관련하여, 발명자는 여전히 본 출원의 비침윤성 투약 실험에서의 동일한 회분(batch)의 동일한 모델 대조 그룹 지표를 참조할 수 있다. 구체적인 실험과정은: 본 출원에 설명된 기니 피그 형각 박탈 근시 모델의 시험 받는 눈(실험 눈) 각막 표면과 눈주변 피부에 벤다작 연고를 도포하고, 수동으로 10회 빠르게 안검을 닫았지만, 연고가 빠르게 흡수되지 않고 안대가 커버하였으며 동물의 정상적인 눈 깜박임 때문에, 발명자는 다음 회차 약물 투여 시 안대 내면에 벤다작 연고가 남아 있음을 발견하였다. 벤다작 연고의 매회 투약 제량은 18mg±2mg이며, 모델링 당일부터 매일 오전 9~10시에 박탈된 눈에 약물 투여하고, 오후 2시 30분부터 3시 30분 사이에 2차 투약하며, 즉 하루에 2회 투약으로 연속 2주 투약하였다. 해당 모델의 약효 실험 시작 시, 진행 1주 및 2주 시점에 시험 동물의 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 발명자가 있는 실험실에서 이미 발표한 문헌^[4]과 동일하였으며, 통계는 동일한 시험 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 차이값을 근거로 하였다.

3%의 벤다작 연고 투약 1주와 2주 근시 억제율은 각각 17.7% 및 25.9%였으며, 치료 효과는 같은 회분 0.5% 벤다작 라이신 또는 0.1% 아트로핀보다 낮았지만, 동일한 회분의 형각 박탈 근시 모델의 미치료 그룹보다 훨씬 좋았다. 가능한 이유는 모델링 차폐물이 연고 중 벤다작의 안부 흡수에 영향을 미치거나, 해당 제형이 주로 인간 피부에 투약되기 때문에, 기니피그 안부에서 벤다작 약물의 생체 이용률이 적합한 레시피가 아니였기 때문이다. 그러나 벤다작(연고)은 여전히 근시에 대한 효과적인 방지 및 제어 효과를 나타내었으며, 근시 개체의 굴절도가 음으로 변화는 진행정도를 억제할 수 있는 것 외에도, 근시 개체의 유리체강 깊이 증가와 안축 길이의 연장도 투약 후 상응하게 억제되었으며, 구체적으로, 투약 2주 시점에 벤다작 연고 근시 치료 그룹의 유리체강 깊이 연장 평균값은 0.09mm였고 안축 길이 연장 평균값은 0.09mm였으며, 동일한 배치(batch) 근시 미관여 그룹의 상응한 지표는 0.13mm 및 0.12mm였다(도6 참조). 근시 개체의 안축 연장은 주로 유리체강 깊이의 증가로 인한 것임을 알 수 있으며, 벤다작은 근시 개체의 유리체강 깊이의 증가와 안축 길이의 연장을 동시에 감소시킬 수 있었다. 벤다작 투약 후 동물에서 명확한 안부 이상은 없었고, 시험 대상 개체의 동공, 각막 곡률, 전방 및 결정 관련 지표도 약물의 영향을 받지 않았다(도7 참조).

요약하면, 안부 주사 투약 방법 외에도, 다른 비침윤적(비침습적) 투약 방법을 사용할 때 벤다작 및 그 염 형태(예를 들어, 라이신산염)도 근시를 효과적으로 치료 및 방지 제어하고, 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체의 굴절도가 음으로 변하는 진행정도를 지연시킬 수 있다. 구체적으로, 벤다작 라이신 점안액 직접 점안 투약 또는 벤다작 안연고의 안부 투약을 통해 근시를 치료하고, 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체의 안축 연장을 억제하고 그 유리체강 깊이의 증가를 줄일 수 있다.

실시예 8: 단순 라이신 및 단순 벤다작 안약수가 근시에 대한 작용

3주령 3색 기니피그에서 명확한 안부 질환이 있는 개체와 또는 이상 개체를 제거한 후, 굴절도(적외선 편심 촬영 검광기) 및 안축(A-초음파) 측정을 거쳐, 굴절력이 3-8 diopter(D) 사이이고 양쪽 눈의 굴절부등이 2D를 초과하지 않는 동물을 무작위로 이하 5개 그룹으로 나누었다: FD+ 생리식염수 그룹(NS), FD+ 라이신(L-lysine), FD+0.5% 벤다작 라이신(BDL), FD+DMSO (벤다작에 대해 설정한 용매 대조 그룹, vehicle), FD+벤다작(실험 그룹, FDM 모델의 개체에게 벤다작 투여, bendazac)이다. 실험 첫날 오전 8시에 기니피그에 대해 형각 박탈을 실시하고, 안면 마스크 방법을 사용하여 오른쪽 눈(실험 눈)을 가리고, 왼쪽 눈(상대측 눈)은 가리지 않았다. FD 유도는 약효 실험 주기 전반에 걸쳐 지속적으로 수행하였으며, 쓰개는 투약 또는 안부 검측(예를 들어, 굴절도 측정)시에만 일시적으로 제거하였다. 약효 실험 시작 후 매일 아침 8시, 점심 12시, 저녁 7시 및 투약 전 쓰개 위치를 확인하고, 쓰개가 3회 이상 벗겨진 개체를 탈락시켰다. 모델링 당일부터 매일 오전 9시부터 10시 사이에 실험 눈에 대응 그룹의 용매 또는 약물을 구옆 결막하에 100μl의 주사 체적으로 1일 1회 2주 연속 투약하였다. 약효 실험 시작 시, 실험 1주 및 2주에 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 모두 발명자 소속 실험실에서 발표한 문헌^[4]과 동일하였으며, 통계는 동일한 실험 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 차이값을 근거로 하였다. 위의 모든 약효 실험은 적어도 3회 반복하였으며, 상기 약물 제제는 모두 발명자가 직접 제조하였다.

실험 결과 생리식염수 또는 DMSO 용매와 관계없이 음성대조 그룹 동물의 굴절도 및 안축 매개변수 변화는 예상된 근시 모델에 부합되었고, 양성대조약물인 0.5% 벤다작 라이신은 실험에서 적절한 약효를 보였으며, 이는 본 실험에서 근시 모델이 성공적으로 모델링되었으며 벤다작 및 라이신의 약효 평가에 사용할 수 있음을 증명한다. 0.5% 벤다작 라이신과 동일한 몰의 라이신을 단순 사용하는 것만으로는 근시 진행, 굴절도가 음으로 변하는 것이던 유리체강 깊이 및 안축 길이 연장이던에 대해 모두 억제 효과가 없다. 투약 중 1주와 2주 시의 굴절도 지표, 라이신 관여 그룹의 근시 도수는 심지어 생리식염수 그룹보다 높았지만, 동일한 몰의 벤다작 라이신은 약물 투여 개체의 굴절도가 음으로 변하는 진행정도를 모두 효과적으로 억제할 수 있으며 생리식염수 그룹과 통계학적으로 차이가 있다(도 8 참조). 따라서 라이신은 근시 치료 또는 예방 및 통제에 약효가 없으며, 벤다작 라이신 그 근시 치료의 약효를 발휘하는 것은 그 분자 내 라이신 성분과 직접적인 인과관계가 없으며, 임의 한 가지 벤다작의 약학적으로 허용 가능한 염은 모두 근시 치료 및 예방에 사용할 수 있다.

DMSO 용매 대조 그룹과 비교하여 1주 및 2주 동안 단순 벤다작의 근시 억제율은 33.4%, 30.1%였으며, 그 근시 치료 효과는 동일한 회분의 등 몰(Equimolar) 벤다작 라이신 양성 대조 그룹과 일치하고, 둘 다 각자 대응되는 음성 대조와 통계학적으로 차이가 있어, 벤다작만이 근시 치료에서 벤다작 라이신 분자의 약효를 발휘하는 핵심이자 유일한 부분이며, 근시 개체의 굴절도가 음으로 변하는 진행과정을 효과적으로 억제하고 늦출 수 있다는 것을 증명하였다. DMSO 용매 그룹과 비교하여, 벤다작 투약 후 근시 개체의 안축 연장을 유의하게 억제하고 유리체강 깊이의 증가를 늦출 수 있으며, 음성 대조 그룹과 통계학적인 차이가 있으며, 그 효과는 동일한 회분의 등몰의 벤다작 라이신 실험 그룹과 유사하였다(도9 참조).

벤다작 라이신, 벤다작 또는 라이신 투약 후 동물에서 명확한 안부 이상 반응이 없었고, 실험 개체의 동공, 각막 곡률, 전방 깊이 및 결정 두께 관련 지표도 약물의 영향을 받지 않았다(도10-11 참조).

위의 실험에서 벤다작 및 그 대응 용매 음성대조는 본 출원의 방법에 따라 투약 2주 시점에 맥락막 두께를 측정한 결과, 벤다작(안약수 형태)만을 단순 사용하면 근시안 맥락막 두께 감소를 억제할 수 있고, 근시 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 맥락막 두께 차이값의 평균값은 -18.82μm이고, 근시 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 맥락막 평균값 차이값은 -8.47μm로서, 벤다작 약물 그룹과 DMSO 용매 그룹 양자 사이에는 통계학적 차이가 있었다(도12 참조). 따라서 벤다작과 벤다작 라이신은 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체의 맥락막 두께의 감소 억제에 대하여 약효 방면의 일치성을 나타내고, 벤다작은 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체의 맥락막 두께 감소를 현저하게 억제하고 그 맥락막의 두께가 얇아지는 경향을 늦출 수 있었다.

위의 결과는 벤다작과 그 임의 한 가지 염 형태의 대응 화합물(예를 들어, 벤다작 라이신)은 모두 근시를 효과적으로 치료할 수 있음을 증명할 수 있으며, 이는 안축 연장을 억제하고 유리체강 깊이의 증가를 늦춤으로써 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체의 굴절도가 음으로 변화는 진행정도를 늦출 수 있다. 동시에 벤다작 및 그 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 벤다작 라이신)은 모두 맥락막의 두께를 효과적으로 증가시키고, 근시의 도수를 줄일 수 있다. 근시 치료 및 예방에 있어 위에서 언급한 벤다작 및 그 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 벤다작 라이신)의 제형은 점안액일 수 있고, 안연고, 안용 스프레이, 안용 주사액 및 안용 젤일 수도 있으며; 이러한 화합물(약물)을 포함하는 장치, 제제 또는 약학 조성물은 모두 근시 진행을 제어하는 데 사용할 수 있다.

실시예9: Sorbinil과 Zopolrestat 기니피그 형각 박탈 근시 모델에 대한 치료 효과

3주령 3색 기니피그에서 선명한 안부 질환 또는 이상이 있는 개체를 제거한 후, 굴절도(적외선 편심 촬영 검광기) 및 안축(A-초음파) 측정을 거쳐, 굴절력이 3-8 diopter(D)이고 양쪽 눈의 굴절부등이 2D를 초과하지 않는 동물을 선택한 후, 무작위로 FD+DMSO, FD+Sorbinil, FD+Zopolrestat의 3개 그룹으로 나누었다. 화합물 데이터베이스 정보에 따라, zopolrestat의 IC₅₀=3.1nM, sorbinil의 IC₅₀=3.14±0.02μM이고, 발명자 실험에서 실제로 사용한 Zopolrestat 제제의 최종 농도는 1mM, Sorbinil 제제의 최종 농도는 100μM이였다. 실험 첫날 오전 8시에 기니피그의 형각 박탈 근시를 모델링하였다. 형각 박탈 근시 모델은 안면 마스크 방식을 사용하고 있으며, 쓰개는 발명자가 10인치 유백색 무독 라텍스 풍선을 사용하였고, 기니피그 모델링 개체의 오른쪽 눈은 쓰개(실험 눈)를 덮고 왼쪽 눈은 쓰개(상대측 눈)를 가리지 않았다. FD 유도는 벤다작 라이신 약효 실험 주기 전반에 걸쳐 지속적으로 진행되었으며, 쓰개는 투약 또는 안부 측정(예를 들어, 굴절도 측정)시에만 일시적으로 제거하였다. 약효 실험 시작 후 매일 아침 8시, 점심 12시, 저녁 7시 및 투약 전 쓰개 위치를 확인하고, 쓰개가 3회 이상 벗겨진 개체를 제거하였다. 모델링 당일부터 매일 오전 9시- 10시에 FDM 모델의 실험 눈에 대응되는 용매 또는 약물을 투여하고, 투약 빈도는 1일 1회, 투약 방법은 구옆 결막하에 주사이며, 주사 부피는 100μl, 연속 2주 투약하였다. 이 모델의 약효 실험 시작 시, 진행 1주 및 2주 시점에 시험 동물의 굴절도 및 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 발명자 소속 실험실에서 이미 발표한 문헌^[4]과 동일하였으며, 통계는 동일한 실험 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 차이값을 근거로 하였다. 위의 모든 약효 실험은 적어도 3회 반복하고, 본 실시예의 시험 약물 및 용매 대조 (음성 대조 그룹)은 발명자가 직접 준비하였다.

결과는 Sorbinil과 Zopolrestat 투약 후 근시 치료 작용이 없었고, 근시 진행을 제어할 수 없었다. 해당 두 알도스 환원효소 억제제는 FD 유도의 굴절도가 음으로 변하는 진행정도를 억제할 수 없고 및 근시 개체의 안축 연장의 진행을 늦출 수 없었다. 전체 실험 주기 동안 각 측정 시점에서 Sorbinil과 Zopolrestat의 두 약물은 용매 그룹과 비교하여 굴절도 지표 또는 안축 매개변수 지표에 현저한 차이가 없었다(도13). 또한, Sorbinil과 Zopolrestat 은 투약 후 시험 개체의 각막 곡률, 전방 깊이 및 결정 두께의 관련 지표에 영향을 미치지 않았다(도14 참조). 요약하면, 알도스 환원효소는 근시 치료 약물의 개발 표적이 아니며, 모든 알도스 환원효소 억제제가 모두 근시 예방 및 통제 약효를 구비하는 것은 아니다.

실시예 10: m-하이드록시메틸아닐린(m-hydroxy-methylaniline)의 기니피그 형각 박탈 근시 모델에 대한 치료 효과

본 출원에서 설명된 기니피그 형각 박탈 근시 모델을 사용하여 약효를 평가하고, 모든 개체는 굴절도와 안축 측정을 통하여 조건에 부합되지 않는 동물을 제거한 후, 무작위로 FD+0.9% 생리식염수(NS), FD+m-하이드록시메틸아닐린(화합물 A) 및 FD+0.1% 아트로핀(양성 대조)의 3개 그룹으로 나누었다. 실험 첫날 오전 8시에 기니피그에 대해 형각 박탈을 실시한 후, 안면 마스크 방법을 사용하여 오른쪽 눈(실험 눈)을 가리고 왼쪽 눈(상대측 눈)을 가리지 않았다. 모델링 당일부터 매일 오전 9시- 10시에 실험 눈 대응 그룹에 용매 또는 약물을 투여하고, 투약 방법은 구옆 결막하에 주사이며, 주사 용량은 100μl, 1일 1회 연속 1주일 투약하였다. 약효 실험의 시작과 종료 후 굴절도와 안축 매개변수를 측정하였으며, 모든 데이터 수집 및 처리 방법은 모두 본 출원의 다른 실시예와 동일하였으며, 통계는 동일한 실험 개체의 실험 눈과 상대측 눈의 차이값을 근거로 하였다.

본 실험에서 음성대조 그룹 동물의 굴절도와 안축 매겨변수의 변화는 근시모델의 예상에 부합되었고, 양성대조 약물인 아트로핀은 실험에서 응당 있어야 할 약효를 나타내어, 본 실험에서 근시모델이 성공적으로 모델링되어 시험약물의 약효 평가에 사용될 수 있음을 증명하였다. 실험 결과는 도15와 같으며, m-하이드록시메틸아닐린 투여 후 굴절도가 음으로 변하거나 유리체강 깊이 또는 안축 길이의 증가가 모두 억제되지 않았다. m-하이드록시메틸아닐린은 근시 예방 또는 치료 작용이 없음을 보여준다. m-하이드록시메틸아닐린 투여 후 실험 개체의 안축 매개변수와 굴절도는 음성대조 그룹과 통계학적인 차이를 보이지 않았으며, 해당 약물은 근시개체의 안축 연장에 대한 억제 작용이 없었고, 유리체강 깊이의 증가에도 완화 작용이 없었다. 본 실시예에서 아트로핀은 정상적인 근시 치료 효과를 나타내었지만, 해당 그룹의 모든 실험 동물은 모두 동공 확장을 보였고, 약물 투여 관여 후에도 전방 깊이와 수정체 두께에 영향을 미치지 않았다(도15). 요약하면, 실험 결과 백내장에 치료 효과가 있는 모든 화합물(약물)을 모두 근시 치료에 사용할 수 있는 것은 아니며, 항산화 활성이 있거나 BLOA(Biological Liquid Oxidant Activity)를 감소시킬 수 있는 모든 화합물이 모두 근시 예방 및 통제 약효가 있는 것은 아님을 보여주었다.

마지막으로 설명해야 할 것은 위의 각 실시예는 본 출원의 기술적 방안을 설명하는 데만 사용되며, 이를 제한하는 것은 아니다. 비록 상기 각 실시예를 참조하여 본 출원에 대해 자세한 설명을 하지만, 이 분야의 일반 기술자는 상기 각 실시예에 기재된 기술적 방안에 대해 수정하거나, 기술적 특징의 일부 또는 전부를 동등하게 대체할 수 있음을 이해하여야 하며; 이러한 수정 또는 대체는 상응한 기술적 방안의 본질이 본 출원의 각 실시예 기술적 방안의 범위를 벗어나게 하지 않으며, 이는 모두 본 출원의 청구범위 및 명세서의 범위에 포함되어야 한다. 특히, 구조적 충돌이 없는 한, 각 실시예에서 언급한 각 기술적 특징은 임의 방식으로 조합할 수 있다. 본 출원은 본 명세서에 공개된 특정 실시예에 국한되지 않으며, 청구범위에 속하는 모든 기술 방안을 포함한다.

참고 문헌：

1 Lu F, Zhou X, Zhao H, et al. Axial myopia induced by a monocularly-deprived facemask in guinea pigs: A non-invasive and effective model. Exp Eye Res 2006；82:628-636.

2 Lu F, Zhou X, Jiang L, et al. Axial myopia induced by hyperopic defocus in guinea pigs: A detailed assessment on susceptibility and recovery. Exp Eye Res 2009；89:101-108.

3 Wu H, Chen W, Zhao F, et al. Scleral hypoxia is a target for myopia control. Proc Natl Acad Sci U S A 2018；115:E7091-E7100.

4 Pan M, Zhao F, Xie B, et al. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids are protective for myopia. Proc Natl Acad Sci U S A 2021；118.

Claims (18)

1. 벤다작 라이신 또는 벤다작, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 유사체 또는 그 유도체, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합의 용도에 있어서,
   (a)근시 및 그 관련 증상의 예방과/또는 치료에 사용되고;
   (b)굴절 오류와 관련된 안구의 이상 발육을 지연, 약화 또는 치료하는 데 사용되며;
   (c)개체가 렌즈(예를 들어, 근시 테안경 또는 OK렌즈)를 사용하거나 교체하지 않고, 또는 다른 시력 교정수단(예를 들어, 굴절수술)에 의존하지 않는 조건하에, 보다 선명한 원시력을 얻을 수 있도록 하는 데 사용되며;
   (d)근시 또는 근시 발생 경향이 있는 개체의 굴절도(지속)가 음으로 변하는 진행정도(속도)를 제어, 억제, 지연 또는 완화하는 데 사용되며;
   (e)수술(예를 들어, 굴절 교정 수술, 근시막 레이저 수술, 수정체 수술) 또는 다른 시력 교정 수단(예를 들어, 각막 접촉 렌즈)과 연합하여 근시 및 그 관련 증상을 예방 및/또는 치료하는 데 사용되며;
   (f)하나 또는 그 이상의 다른 약물과 연합 사용하여 근시 및 근시 관련 증상을 예방 및/또는 치료하는 데 사용되며;
   (g)망막과 수정체 사이의 거리를 줄이는 데 사용되며, 바람직하게는 근시 개체 또는 근시 경향이 있는 개체에서 망막과 수정체 사이의 거리를 줄이는 데 사용되며;
   (h)근시 도수를 줄이고, 또는 근시안 치료, 또는 근시안의 치료, 또는 근시 진행을 제어, 또는 근시 교정, 또는 근시 완화, 또는 청소년 근시 예방에 사용되며;
   (i)수정체 병변으로 인한 근시를 억제 또는 치료하는 데 사용되며;
   (j)약학 조성물, 제제 또는 장치를 제조하는 데 사용되며, 상기 약학 조성물, 제제 또는 장치로 상기 (a) ~ (i) 중 적어도 하나의 용도를 구현하며,
   상기 중 하나 또는 적어도 둘을 동시에 충족하는,
   용도.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 벤다작 라이신 또는 벤다작, 또는 그 광학 이성질체 또는 그 라세미체, 또는 그 용매화물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 또는 그 유사체 또는 그 유도체, 또는 그 결정형 화합물, 또는 이러한 물질의 조합을 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분으로 하는,
   용도.
   
3. 제2항에 있어서,
   상기 유일한 활성 성분 또는 주요 활성 성분은 그 함량이 전체 활성 성분의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 100%를 차지하며, 상기 백분율은 질량비 또는 몰비인,
   용도.
   
4. 상기의 임의 한 항에 있어서,
   상기 이러한 물질 또는 그 조합은 상기의 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 함 께 연속 투여 형태, 또는 동시 투여 형태, 또는 순차 투여 형태, 또는 교체 투여 형태, 또는 간격 투여 형태, 또는 단독 투여 형태로 배합 제조 또는 설계되는,
   용도.
   
5. 상기의 임의 한 항에 있어서,
   상기 굴절 오류와 관련된 안구의 이상 발육은 개채의 유년 단계(예를 들어, 인간의 2-28세)에 주로 환경적 요인에 의해 유발 또는 주로 인위적인 요인에 의해 유발되며(예를 들어, 장시간 근거리 독서, 빈번한 전자 스크린 사용, 지속적으로 근거리만 보고 먼거리를 볼 수 있는 기회 부족, 굴절 교정 안경의 부적절한 사용, 약물 부작용, 비만, 외상, 학습 환경 광선 조건이 나쁨, 야외 운동 부족), 유전적 요인은 이차적 요인, 동반 요인, 협동 요인, 또는 상기 이상 발육은 유전적 요인과 완전히 무관한 굴절 발육 이상이며, 그 주요 특징은 이완 조절 상태에서 평행광선이 눈의 굴절계를 통해 굴절된 후 초점이 망막의 앞에 위치하는,
   용도.
   
6. 상기의 임의 한 항에 있어서,
   전신 투약(예를 들어, 경구 투여, 정맥 점적 주입), 또는 국소 투약(예를 들어, 점안, 유리체내 주사, 피부 크림 또는 연고 도포), 또는 장관외 투약(예를 들어, 점막을 통해 투약, 경피 투약, 마이크로니들 투약) 방식, 또는 비침윤성 투약 방식(예를 들어, 안약 연고를 각막에 도포 또는 하안검 인장에 의해 형성된 낭 안으로 짜넣음), 또는 비침습적 투약 방식(예를 들어, 안용 스프레이를 이용해 투약)을 사용하는,
   용도.
   
7. 제6항에 있어서,
   상기 피부 크림 또는 연고를 3% 피부 크림 또는 안용 연고로 도포하고, 상기 백 분율(%)은 질량/부피 농도(비) 또는 질량비 또는 몰(수)비로 표시하는,
   용도.
   
8. 상기의 임의 한 항에 있어서,
   상기 투약 방법(예를 들어, 점안, 경구 투여)을 동시에 사용, 또는 연합 사용, 또는 교체 사용, 또는 간격 사용, 또는 단독 사용, 또는 그 중 하나를 선택하여 사용하는,
   용도.
   
9. 상기의 임의 한 항에 있어서,
   상기 국소 투약에 사용되는 제제에는 수성제, 유성제 또는 현탁액제가 포함되지만 이에 국한되지는 않으며, 해당 제제에는 약리 활성 및/또는 생리 활성을 갖는 성분을 추가할 수 있으며, 이러한 성분은 예를 들어, 눈동자 확대 조성분, 충혈 제거 조성분, 눈 근육(예를 들어, 모양체근) 조절 조성분, 항염증제 조성분, 수렴제 조성분, 항히스타민제 조성분, 항알레르기제 조성분, 간 보호류(간 독성 회피 또는 약화) 조성분, 혈액-망막 장벽 강화 조성분(화합물이 해당 생리학적 장벽을 침투하기 더욱 어렵게 함), 비타민, 아미노산, 항균제 조성분, 당류, 폴리머 또는 그 유도체, 셀룰로오스 또는 그 유도체, 국소 마취제 조성분, 녹내장 치료 조성분, 백내장 치료 조성분 등인,
   용도.
   
10. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 이러한 물질 또는 그 조합이 상기 약학 조성물, 제제 또는 장치에서의 농도 또는 차지하는 비율이 적어도 0.01%보다 작지 않고, 바람직하게는 0.01% ~ 0.8%이며, 바람직하게는 0.05% ~ 0.5%이며, 더 바람직하게는 0.1%이며; 또는 상기 이러한 물질 또는 그 조합의 농도 또는 차지하는 비율은0.01％보다 낮으며, 상기 백분율은 질량/부피 농도(비) 또는 질량비 또는 몰(수)비로 표시되는,
    용도.
    
11. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물 또는 제제는 주사액, 정제, 동결건조 분말 주사제, 캡슐제, 발포정, 츄어블정, 로젠지, 과립제, 연고제, 시럽제, 경구용액, 에어로졸제, 점비제, 외용 제제, 경구 제제 등이 될 수 있으며; 바람직하게는 안용 제형이며, 이는 점안액(안약수), 안연고, 안부 스프레이, 임플란트 태블릿, 안용 젤, 아이패치, 안용 마이크로스피어스, 안용 점진적 방출 제제, 눈주위 주사제 또는 안내 주사제를 포함하지만 이에 국한되지 않으며; 또한 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 크림제, 점적제, 연약, 스프레이, 오인트먼트, 패치제, 페이스트, 알약, 좌약 또는 에멀젼이 될 수 있는,
    용도.
    
12. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기의 근시 개체 또는 근시 발생 경향이 있는 개체는 어린이, 청소년, 중년 또는 노인일 수 있고, 바람직하게는 3세에서 26세, 더 바람직하게는 6세에서 18세 군체이며; 또는 성인, 또는 미성년자, 바람직하게는 안부(안구)가 아직 성장 및 발육 단계에 있는 군체이며; 또는 학령기 군체이며, 바람직하게는 1~12학년 학생군체인,
    용도.
    
13. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 근시는 굴절성 근시 또는 축성 근시; 선천성 근시(태어날때부터 또는 학령기 전에 이미 근시), 조발성 근시(14세 이하), 지발성 근시(16~18세), 만발성 근시(성년 이후); 저도 근시(경도 근시), 중등도 근시, 고도 근시(중증도 근시); 가성 근시, 진성 근시, 반진반위(혼합)성 근시; 어린이 및/또는 청소년 근시(바람직한 군체 연령은 3~26세, 더 바람직한 군체 연령은 6~18세), 미성년자 근시, 청소년 근시, 성년 근시, 노인 근시; 단순 근시, 병리성 근시; 축성 단순 근시, 단순 축성 근시; 어린이 및/또는 청소년 축성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 학령기 및 학령기 전 군체의 축성 근시; 원발성 근시, 속발성 근시; 어린이 및/또는 청소년의 원발성 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 어린이 및/또는 청소년의 점진적 근시(바람직한 군체 연령은 3-26세, 더 바람직한 군체 연령은 6-18세); 곡률성 근시, 지수성 근시, 위치성 근시, 만곡성 근시; 장시간 근거리 눈 사용에 의한 근시, 눈 피로에 의한 근시 및 가성근시, 약물 유해반응에 의한 굴절도가 음으로 변화, 근시안, 독서에 의한 근시, 휴대전화 등 전자제품 사용에 의한 근시, 굴절 매질(성분) 미스매치에 의한 근시, 굴절 근시, 굴절 발육 이상에 의한 근시, 안구 성장 과다에 의한 근시, 비위생적인 눈 사용에 의한 근시, 여러 가지 원인으로 인한 원거리 물체의 이미징 초점이 망막 전방에 맺히는 근시, 아트로핀에 의한 치료 효과가 미미 또는 효과가 없는 근시, 야외 운동 부족으로 인한 근시, 긴장성 조절 근시, 어린이 근시, 주로 환경적 요인에 의한 근시인,
    용도.
    
14. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 근시 관련 증상에는 근시로 인한 합병증을 포함하고, 예를 들면, 고도 근시의 합병증, 비모기증, 녹내장, 후공막 포도종, 망막 박리, 망막 파열, 약시, 황반 출혈, 맥락막 신생혈관, 맥락막 위축, 황반 변성 또는 황반 병변, 시야 결손, 시력(특히 근시력)의 진행성 또는 돌발성 저하, 안부 팽창감 및/또는 통증, 야맹, 난시, 굴절부등, 실명, 유리체 액화, 유리체 혼탁, 사시, 잦은 눈 깜박임, 잦은 눈 비빔, 굴절 부등, 멀리 있는 물체를 볼 때 시야가 흐림, 눈을 가늘게 뜨거나 안검을 부분적으로 감아야 멀리 있는 물체를 명확히 볼 수 있음, 눈의 피로로 인한 두통, 운전 중 특히 야간(야간 근시안) 시력 저하, 망막 위축 변성(출혈 및 열공), 망막하 신생혈관, 및 안구 위축인,
    용도.
    
15. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물, 제제 또는 장치는 의료용 제제 또는 약물을 더 포함하고, 상기 의료용 제제 또는 약물은 근시 치료약물(예를 들어, 아트로핀, 디바졸, 피렌제핀, 아클리디니움브롬화물, 7-메틸크산틴(7MX), 로박신, 폴리아민, 티몰롤 말레산염, 아드레날린, 피렌제핀, 피라진, 피리페닌, 퍼라핀, 피렌제핀, 메틸아민, 클로리손다민, 아세틸콜린에스터라제 억제제, 도파민 작용제, 감마아미노부티르산, 냘록손, 글루카곤, 트레티노인 등), M 수용체 차단제(예를 들어, M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제), 벤다작 또는 그 각종 염형태, 벤다작 라이신 또는 그 각종 염형태, 다불포화지방산(예를 들어, DHA, EPA), 살리드로사이드, 포름으노네틴, 프라조신, 호마트로핀, 애니소다민(라세미), 트로픽아미드, 나이아신, 피라세탐(Piracetam), 단삼추출물, 홍화추출물, 어유, 웅담추출물, 비타민, 아데노신 삼인산(ATP), 비선택적 아데닐산 길항제, 혈관확장 약물, 산동약, 평활근 이완약물, 혈관경련 방지약물, 콜라겐 대사 조절 제어 약물, 항알레르기약물, 항염증약물, 간보호류 약물, 안과질환의 치료성 조성분, 국소 안용 마취약, 또는 안과용 제제를 포함하지만 이에 국한되지 않는,
    용도.
    
16. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기의 하나 또는 그 이상의 다른 약물에는 근시 치료약물(예를 들어, 아트로핀, 디바졸, 피렌제핀, 아클리디니움브롬화물, 7-메틸크산틴(7MX), 피렌제핀, 로박신, 폴리아민, 티몰롤 말레산염, 아드레날린, 피라진, 피벤핀, 퍼라핀, 피렌제핀, 메틸아민, 클로리손다민, 아세틸콜린에스터라제 억제제, 도파민 작용제, 감마아미노부티르산, 냘록손, 글루카곤, 트레티노인 등), M 수용체 차단제(예를 들어, M3 수용체에 대한 차단제 또는 길항제 또는 억제제), 벤다작 또는 그 각종 염형태, 벤다작 라이신 또는 그 각종 염형태, 다불포화지방산(예를 들어, DHA, EPA), 살리드로사이드, 포름으노네틴, 프라조신, 호마트로핀, 애니소다민(라세미), 트로픽아미드, 나이아신, 피라세탐(Piracetam), 단삼추출물, 홍화추출물, 어유, 웅담추출물, 비타민, 아데노신 삼인산(ATP), 비선택적 아데닐산 길항제, 혈관확장 약물, 평활근 이완약물, 혈관경련방지약물, 콜라겐 대사 조절 제어 약물, 항알레르기약물, 항염증약물, 간보호류 약물, 안과질환의 치료성 조성분, 국소 안용 마취약, 산동약, 또는 안과용 제제 또는 약물을 포함되지만 이에 국한되지 않는,
    용도.
    
17. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 제제는 건강 제품, 식품, 식이 보충제, 영양품, 음료 등 경구 제품 또는 화장품일 수 있으며; 여기서, 화장품은 자유 용액, 유수 혼합액, 현탁액(제), 찰제, 세제, 스프레이, 크림제, 점적제, 과립제, 연고제, 페이스트, 알약, 좌약, 에멀젼, 패치의 하나 또는 여러 가지 조합일 수 있는,
    용도.
    
18. 상기의 임의 한 항에 있어서,
    상기 장치는 약물을 방출할 수 있거나 약물 전달 기능을 가지거나 잠재적인 약물 전달 능력을 가지는 기기, 장비, 소모재, 시스템, 의료 기계, 건강 용품 또는 안부 외관을 변화하는 용품이며, 예를 들어, 각막 접촉 렌즈, 안경, 인공 수정체, 봉합사, OK렌즈 청결(유지) 시스템, 아이 패치, 시력 향상 패치, 미용 콘택트렌즈, 마이크로니들, 안부 분무 시스템, 안부 마사지 기기(근시 마사지 기기), 안부 훈증 기기, 눈 표면 약물 전달 장치, 안내 약물 전달 장치, 안저 약물 전달 장치, 임플란티드 펌프, 웨어러블 장비, 경혈 마사지 기기, 안부 이완 장비, 근시 치료 기기 또는 근시 예방 및 통제를 위한 약물과 기계의 조합인,
    용도.