KR102636847B1 - 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티아민(Thiamine) 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물의 유효성분인 푸르설티아민(fursultiamine)은 이식편대숙주질환 환자에서 발견에서 발견되는 몸무게 감소의 완화, 간과 대장 염증세포 침윤정도 감소, 동종이계 CD4+IFNg+ T 세포의 생성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 이를 효과적으로 이식편대숙주질환의 예방, 치료 또는 개선에 이용할 수 있다.

Description

티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating of Graft Versus Host Disease comprising thiamine derivative}
본 발명은 티아민 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 푸르설티아민을 포함하는 이식편대숙주질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD)은 이식된 골수의 기능성 면역세포가 수혜자를 “이종”으로 인식하고 면역학적 공격을 일으키는 경우에 해당하는 동종 골수 이식(Allogenic bone marrow transplant; allo-BMT)의 일반적인 합병증이다. 이는 공여자 T 림프구의 면역 활성화로부터 발생하는 수용자 조직 손상을 특징으로 하는 병리학적 상태이다. 공여자 T 세포는 일반적으로 위장 시스템, 간 및 피부에서 외부 숙주 세포에 대한 반응을 나타내는데, 이러한 현상이 줄기세포 이식을 받는 환자의 40-60%에서 발생한다.
급성 GVHD는 일반적으로 이식 후 100일 이내에 발생하고, 만성 GVHD는 이식 후 100일 후에 발생한다. 환자 중 거의 40%에서 급성과 만성 중 어떤 형태로든 GVHD가 유발된다.
급성 GVHD는 동종 공여체 T 세포의 조절되지 않은 활성화, 이동 및 증식뿐만 아니라 GVHD 표적 기관에서의 염증 유발성 사이토카인의 생산에 의해 유발된다.
대조적으로, 만성 GVHD의 병인은 병원성 T- 및 B- 세포 상호 작용 및 여포 성 T 헬퍼 세포(T follicular helper; Tfh)를 포함하는 여러 면역세포 유형의 생성과 관련된다. 혈장 세포 분화 및 자가 항체 생산 또한 질병 병리에 기여하는 것으로 입증되었다.
전반적으로, GVHD는 줄기세포 이식이 수행된 후에 발생하고, 소수의 환자들 만이 줄기세포 이식을 받는다는 점을 고려할 때 희귀한 질환이다. 그러나 줄기세포 이식을 받은 환자들 중에서의 GVHD의 발생률은 35-50%로 높게 나타난다. GVHD의 발생은 매년 총 약 5,500건 정도로 추산된다.
GVHD 시장은 2026년까지 점진적으로 약 6억 6,800만 달러로 상승하여 2019-2026년의 기간에 연평균 매출 4,000,000 USD로 CAGR 6.05%를 기록할 것으로 예상된다. 이러한 시장 가치 상승은 환자의 건강에 대한 인식과 관심이 높아진 데 기인한다.
한편, 전세계 자가면역질환 치료제 시장은 2017년 기준 약 45조원에 달하며, 오는 2025년까지 약 61조원 규모로 성장할 전망이다.
미국공개특허 2020-0147012 A1 (2020.05.14)
H Nakamura et al., Thiamine Deficiency in a Nondrinker and Secondary Pulmonary Edema After Thiamine Replenishment, Inernal Medicine (2020), 373-376 D Park. et al., Retrospective Analysis of Allogeneic Stem Cell Transplant Patients with Thiamine Deficiency, Biol Blood Marrow Transplant 24 (2018) S119-S290
이에 본 발명자들은 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD)을 유도한 마우스 모델에 푸르설티아민을 투여하였을 때, 이로부터 몸무게 감소의 완화, 간과 대장 염증세포 침윤정도 감소, 동종이계 CD4+IFNg+ T 세포 생성 억제 효과가 우수한 것을 확인하였다.
이에, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
R은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 티아민 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
R은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
본 발명의 또 다른 목적은 티아민 유도체의 이식편대숙주질환 예방, 치료 또는 개선 용도에 관한 것이다.
본 발명은 티아민(Thiamine) 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 푸르설티아민을 이식편대숙주질환의 예방, 치료 또는 개선 용도로 사용할 수 있다.
본 발명자들은 이식편대숙주질환 동물 모델에 푸르설티아민을 경구 투여했을 경우 몸무게 감소의 완화, 간과 대장 염증세포 침윤정도 감소, 동종이계 CD4+IFNg+세포의 생성 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다:
[화학식 1]
R은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
R은 인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
티아민 유도체는 푸르설티아민(fursultiamine), 알리티아민(allithiamine) 및 벤포티아민(benfotiamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있고, 예를 들어, 푸르설티아민인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이식편대숙주질환은 줄기세포 또는 면역세포, 예를 들어, 조혈모세포를 이식받은 환자에게서 나타나는 것일 수 있다.
예를 들어, 이식편대숙주질환은 방사선 조사 후 조혈모세포이식을 진행한 암환자에게서 나타나는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 티아민 유도체의 약학적 유효량 및/또는 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적 유효량"은 상술한 티아민 유도체의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구, 피부, 정맥, 근육, 피하 등의 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물은 매일 50 내지 100 mg/kg, 예를 들어, 50 mg/kg 처방하는 것일 수 있다. 투여량이 50 mg/kg 미만인 경우 치료 효과가 나타나지 않았고, 100 mg/kg을 초과하는 경우 몸무게가 감소하여 치료 효과가 낮아질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 티아민 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물이다:
[화학식 1]
R은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
R은 인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
티아민 유도체는 푸르설티아민, 알리티아민 및 벤포티아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있고, 예를 들어, 푸르설티아민인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이식편대숙주질환은 줄기세포 또는 면역세포, 예를 들어, 조혈모세포를 이식받은 환자에게서 나타나는 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 음료는 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명은 티아민(Thiamine) 유도체를 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물의 유효성분인 푸르설티아민(fursultiamine)은 이식편대숙주질환 환자에서 발견에서 발견되는 몸무게 감소의 완화, 간과 대장 염증세포 침윤정도 감소, 동종이계 CD4+IFNg+ T 세포의 생성을 효과적으로 억제할 수 있으므로, 이를 효과적으로 이식편대숙주질환의 예방, 치료 또는 개선에 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 마우스 세포를 이용한 혼합림프구반응의 유도 실험에서 티아민(Thiamine) 유도체의 CD4+IFNg+ T 세포(cell) 생성 억제 효과를 확인한 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 모델 마우스의 구축 및 푸르설티아민(fursultiamine) 투여 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2b는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환 모델 마우스의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2c는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환 모델 마우스로부터 분리된 비장에서의 CD4+ T 세포의 생성량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2d는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환 모델 마우스로부터 분리된 비장에서의 CD4+IFNg+ T 세포의 생성량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2e는 본 발명의 실시예에 따른 이식편대숙주질환 모델 마우스로부터 분리된 간 및 대장 조직을 H&E(Hematoxylin and eosin) 염색한 사진이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량)%, 고체/액체는 (중량/부피)%, 그리고 액체/액체는 (부피/부피)%이다.
실시예 1: 티아민 유도체가 동종이계 특이적 CD4 + IFNg + T 세포 생성에 미치는 영향 확인
CD4+IFNg+T 세포의 생성량이 높으면 동종이계 항원에 대하여 T 세포(cell)가 증식하여 환자의 신체기관을 공격하는 것으로 유추할 수 있으므로, 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) in vitro 검증 모델인 혼합림프구반응(Mixed lymphocyte reaction)을 진행하여 티아민 유도체(Thiamine derivatives)에 대한 동종이계 특이적(allo-reactive) CD4+IFNg+ T 세포의 생성 정도를 유세포분석기(Flow cytometry)로 비교하였다.
구체적으로, BALB/c 마우스를 경추탈골 후 비장을 적출하여 ACK 용해 버퍼(lysing buffer)로 적혈구 용해를 수행하였다. 그 후, 분리된 비장세포를 2500 cGy에 방사선 조사하였다.
BALB/c 마우스 유래의 방사선 조사된 비장세포(irradiated splenocytes) 8x105개 및 BALB/c 마우스 유래의 CD4+T 세포 8x105개를 혼합하여 동계(Syngeneic) 대조군, BALB/c 마우스 유래의 방사선 조사된 비장세포 8x105개 및 C57BL6/J 마우스 유래의 CD4+T 세포 8x105개를 혼합하여 양성(Positive) 대조군을 준비하고, 상기 양성 대조군에 벤포티아민(Benfotiamine) 10, 50 및 100 uM, 알리티아민(Allithiamine) 1, 5 및 10 uM, 및 푸르설티아민(Fursultiamine) 10, 50 및 100 uM을 처리하여 실험군을 준비하였다.
이후 5일 동안 RPMI1640(10% FBS, 1% penicillin streptomycin) 배지에서 37℃로 배양하고, 세포를 분리하여 유세포 분석을 통하여 CD4+IFNg+ T 세포의 생성 정도를 확인하였다.
동계 대조군 양성 대조군 벤포티아민 (uM) 알리티아민 (uM) 푸르설티아민 (uM)
10 50 100 1 5 10 10 50 100
생성량(%) 15.3 37.4 36.8 43.9 40.1 35.2 25.7 23.9 34.9 13.6 12.5
표 1 및 도 1에서 확인할 수 있듯이, 벤포티아민을 처리한 경우 CD4+IFNg+ T 세포의 생성 정도가 농도와 관계없이 양성 대조군과 유의한 차이를 보이지 못하였다. 반면, 알리티아민은 5 uM 이상, 푸르설티아민은 50 uM 이상에서 농도 의존적으로 양성 대조군 대비 유의하게 감소하는 수치를 나타냈다.
실시예 2: GVHD 질병 모델에서의 푸르설티아민에 의한 치료 효과 검증
도 2a와 같이, 5주령 BALB/c 수컷 마우스를 1주 동안 순화시키고, 800 cGy 전신 방사선을 조사한 후 C57BL/6J 유래 골수 세포(Bone marrow cell) 5x106개 및 비장세포 1x107개를 정맥 주사(IV injection)를 통해 주입하여 GVHD in vivo 모델(Positive, 양성 대조군)을 구축하였다. 동계 대조군(Syngeneic)은 이와 동일한 방법으로 구축하되, 주입되는 골수 세포를 BALB/c 유래 골수 세포로 선택하여 수행하였다.
푸르설티아민 투여군(Fur50)은 GVHD in vivo 모델에 푸르설티아민 염산염(Fursultiamine HCl)을 50 mg/kg로 매일 경구 투여(daily oral gavage)함으로써 구축하였다.
구축된 실험군에 대하여 체중(Weight) 변화를 3일마다 측정함으로써 푸르설티아민의 치료 효과를 확인하고자 하였다.
도 2b에서 확인할 수 있듯이, 푸르설티아민 투여군에서 경구 투여 12일째에 체중이 GVHD in vivo 모델 대비 유의하게 회복되었다.
14일째에 마우스로부터 분리된 비장에서 GVHD를 유발하는 주요 요인인 CD4+ T 세포 및 CD4+IFNg+ T 세포의 생성량을 비교하였다.
동계 대조군 양성 대조군 푸르설티아민 투여군
CD4+ T 세포 생성량(%) 6.9 21.1 13.4
CD4+IFNg+ T 세포 생성량(%) 3.2 18.3 12.6
표 2, 도 2c 및 2d에서 확인할 수 있듯이, 푸르설티아민 투여에 의하여 동종이계 CD4+ T 세포 및 CD4+IFNg+ T 세포의 생성량이 감소하였다.
GVHD in vivo 모델 유도 14일째에 마우스로부터 간(liver) 및 대장(large intestine) 조직을 적출하여 4% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)에 48시간 동안 고정시킨 후, 파라핀(paraffin)에 임베딩(embedding)시켰다. 5 μm 섹션(sections)으로 자른 후, H&E(hematoxylin and eosin) 염색을 진행하였다. (bar= 100 um)
도 2e에서 확인할 수 있듯이, 양성 대조군의 간 조직에서 붉은 화살표로 표시된 부분의 면역 세포가 침윤되는 것이 관찰된 반면, 푸르설티아민 투여군에서는 면역세포의 침윤이 감소하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]

    R은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 인 것인, 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 티아민 유도체는 푸르설티아민(fursultiamine) 및 알리티아민(allithiamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 이식편대숙주질환은 방사선 조사 후 조혈모세포이식을 진행한 암환자에게서 나타나는 것인, 이식편대숙주질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 티아민(Thiamine) 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(salts)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 이식편대숙주질환(Graft Versus Host Disease; GVHD) 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]

    R은 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나이다.
  6. 제5항에 있어서, R은 인 것인, 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 티아민 유도체는 푸르설티아민(fursultiamine) 및 알리티아민(allithiamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 이식편대숙주질환은 방사선 조사 후 조혈모세포이식을 진행한 암환자에게서 나타나는 것인, 이식편대숙주질환 개선용 식품 조성물.
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