CN110636847A - 用于预防及治疗肌肉疾病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含茶苯海明、哈尔酚和/或泛酸钙作为有效成分的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙分别独立地具有促进成肌细胞的增殖或分化的效果，尤其，若将它们组合，则具有使促进成肌细胞的增殖及分化的效果协同增加的效果，因此，它们可以分别或以各种组合有效地用于预防或治疗肌肉疾病，特别是肌少症。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗肌肉疾病的药学组合物，更详细地，涉及包含茶苯海明、哈尔酚和/或泛酸钙作为有效成分的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物。
背景技术
骨骼肌是人体最大的器官，占总体重的40～50％，并且在包括能量稳态性和发热性等的人体的各种新陈代谢功能中发挥重要作用。从40岁开始，人的肌肉每年减少1％以上，到80岁时，肌肉量最大减少50％，而老年人的肌肉损失被认为是削弱整体身体机能的最重要因素。随着衰老的进行，可发现肌肉和脂肪含量、骨骼变形等身体形状发生变化，由于衰老引起的肥胖症患病率在全世界范围内保持30％以上，且持续增长。由于细胞能量供应不足，胰岛素分泌异常会导致肌肉发育障碍，从而导致糖尿病患者的肌少症比普通人群增加。并且，肌肉的减少会引起更多的关节炎、腰部疼痛、慢性疼痛，还可能加剧由腹部肥胖引起的尿失禁，并且骨折造成的伤害可能导致老年抑郁症的增加，甚至导致死亡，因此老年人的肌少症是与各种疾病相关且使生活质量低下的主要原因。
肌少症是指骨骼肌的数量和功能降低的状态。肌少症是由衰老、荷尔蒙异常、营养不良、缺乏体育活动、炎症及退行性疾病等多种原因引起的，其中癌症、衰老及性激素缺乏可能是主要原因。由于医疗技术的发展及各种治疗剂的研发，随着世界范围内平均预期寿命的增加，老龄化人口也在增加，因此，对肌少症的治疗需求有望持续增加。在患有肌少症的患者中，成肌细胞(myoblast)的数量由于作为成肌细胞的干细胞的卫星细胞的募集、活性或增殖的损害而减少，并且成肌细胞的增殖及分化减少，从而肌少症患者的肌肉在组织学水平上减少肌肉纤维的大小和数量，并且显示出肌肉功能的降低。在过去十年中，以美国和欧洲为中心，已经积极地进行了对肌少症的流行病学的研究，并且近来人们对肌少症的临床重要性的兴趣也在增加。早期研究表明，肌少症由于全身虚弱、活动能力减退和肌肉力量下降而导致生活质量下降，但最近发表的研究表明除了生活质量，还显著增加骨质疏松性骨折风险。并且，在患有肌少症的患者中，诱发糖尿病及代谢综合症、肥胖症，慢性肾衰竭、慢性肝衰竭等的慢性疾病，并且最终还增加死亡率，因此肌少症作为一种必须适当治疗的疾病引起了人们的注意。最近，在美国，据报道肌少症患者发生身体残疾的可能性增加了约1.5倍至约3.5倍，导致每年社会支出185亿美元。在韩国，根据国家健康营养调查，肌少症的患病率是60岁以上男性中42.0％，女性中42.7％，是一种非常常见的疾病，尤其，由于韩国是世界上老化最快的国家，因此可以肯定的是，这将成为韩国重要的社会问题。
由癌症引起的肌少症是由于营养不良、缺乏运动以及癌症分泌的细胞因子而引起，并且明显降低的肌肉量和身体功能。据统计，基于癌症的肌少症在14～78.7％的癌症患者中发现，其中消化系癌症中的发病率高于50％，肺癌和肝癌的发病率约为40％。根据欧洲癌症中心的报告，与无肌少症的患者相比，食道癌患者的预期寿命缩短了2年8个月，并且癌症手术的并发症增加了。根据日本癌症中心的报告，在无肌少症的情况下，肝癌手术后存活了5年而无复发的患者人数为两倍以上，因此肌少症本身也会影响癌症的复发。在患有肌少症的患者中，抗癌剂终止和剂量减少的发生也比无肌少症的患者更常见，从而影响了总生存率。综上所述，被认为是严重影响患有肌少症的癌症患者的整体生存的不良因素，因此需要解决方案。
由与肌肉疾病相关的脊神经、运动神经或骨骼肌纤维退化引起的肌少症是尚未查明病因的代表性难治性疾病之一。根据迄今为止的研究，已知由于引起骨骼肌收缩的运动神经退化因而骨骼肌没有收缩，或者骨骼肌中参与肌肉收缩的蛋白质的表达降低或上述蛋白质被变形从而正常的骨骼肌没有收缩，从长远来看，上述运动神经或骨骼肌被转化为纤维性组织。由于尚未发现这种肌少症的根本原因，并且还没有开发出预防或恢复运动神经或骨骼肌退化的方法，因此目前正在开发减缓肌少症的发展的方法。目前，众所周知，运动、补充蛋白质和卡路里有助于肌少症，但是对占大部分肌少症患者的老年人并没有太大帮助，因此迫切需要肌少症治疗药。然而，在当前用于肌少症的治疗药中，对改善肌肉损失和增加肌肉量具有直接作用的药物仍处于临床实验阶段，并且当前还没有最终被FDA批准的药物。因此，为了治疗肌少症，试图开发了一些选择性雄激素受体调节剂(selectiveandrogen receptor modulator)、激活素受体拮抗剂(activin receptor antagonist)、快速骨骼肌肌钙蛋白抑制剂(fast skeletal muscle troponin inhibitor)等来作为肌少症的治疗药，但目前还处于尝试早期临床实验的水平。目前，作为肌少症的治疗方法，主要使用了一种抑制作为肌少症的由肌细胞的变性或进行性突变引起的肌肉萎缩的方法。例如，WO 2007/088123公开了包含硝基氧基衍生物作为有效成分的肌肉萎缩的治疗剂，而WO2006/081997公开了包含橡苔(Atraric acid)或其衍生物作为活性成分的肌肉萎缩的治疗剂。然而，包含化合物作为有效成分的这些治疗剂不仅作用于发生肌肉萎缩的骨骼肌，而且作用于与肌肉萎缩无关的内脏肌或心肌，因此会引起各种副作用，因此并未用于实际治疗。另一方面，由于激素制剂比化合物制剂具有显著降低的副作用并且由于激素制剂的特性而具有生物相容性，因此加速了使用该激素制剂治疗肌肉萎缩或肌少症的药物的开发。
根据有关肌肉减少症治疗剂趋势的报告，2010年，全球肌肉减少症治疗剂市场约为1000万美元(美国)，并有望在2018年增长至2000万美元(Sarcopenia Therapeutics-Pipeline Assessment and Market Forecasts to 2018，2011.11.17)。并且，2013年，欧盟下属的私人监护权合作伙伴欧盟创新药物倡议(Innovative Meticines Initiative)已宣布持续投资约5000万欧元，用于开发作为四大保健研究主题之一的老年人的肌肉减少症治疗剂。
发明内容
技术问题
在本发明中，在确认预防及治疗肌肉疾病的物质的过程中，发现茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙对肌肉疾病，特别是肌少症具有治疗效果，并且它们的组合起到协同作用，从而完成了本发明。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供包含茶苯海明(Dimenhydrinate)、哈尔酚(Harmol)或泛酸钙(calcium pantothenate)作为有效成分的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物。
并且，本发明提供茶苯海明或泛酸钙作为有效成分的用于预防或治疗因施用抗癌剂而引起的肌肉及脂肪减少的药学组合物。
同时，本发明提供包含茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙的用于预防或改善肌肉疾病的食品组合物。
有益效果
本发明的茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙分别独立地具有促进成肌细胞的增殖或分化的效果，尤其，若将它们组合，则具有使促进成肌细胞的增殖及分化的效果协同增加的效果，因此，它们可以分别或以各种组合有效地用于预防或治疗肌肉疾病，也可以用于预防或治疗因施用抗癌剂而引起的肌肉及脂肪减少的用途。
附图说明
图1为确认本发明的基于茶苯海明(OC-501)处理的成肌细胞的增殖促进效果的照片及图表。
图2为确认本发明的基于茶苯海明处理的成肌细胞的分化促进效果的照片。
上：分化后4倍放大照片；以及
下：分化后10倍放大照片。
图3为通过蛋白质印迹分析确认作为肌肉细胞分化标记物的肌细胞生成素(Myogenin)及肌球蛋白重链(MHC，myosin heavy chain)的表达水平的图。
图4为确认本发明基于哈尔酚(OC-503)处理的成肌细胞的增殖促进效果的照片及图表。
图5为确认本发明的基于哈尔酚的成肌细胞的分化促进效果的照片。
上：分化后4倍放大照片；以及
下：分化后10倍放大照片。
图6为通过蛋白质印迹分析确认作为肌肉细胞分化标记物的肌细胞生成素(Myogenin)及肌球蛋白重链(MHC，myosin heavy chain)的表达水平的图。
图7为确认本发明基于泛酸钙(OC-504)处理的成肌细胞的增殖促进效果的照片及图表。
图8为本发明的基于泛酸钙处理的成肌细胞的分化促进效果的照片。
上：分化后4倍放大照片；以及
下：分化后10倍放大照片。
图9为通过蛋白质印迹分析确认作为肌肉细胞分化标记物的肌细胞生成素(Myogenin)及肌球蛋白重链(MHC，myosin heavy chain)的表达水平的图。
图10为确认在组合处理茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙的情况下，对成肌细胞的细胞毒性的图。
图11为确认在组合处理茶苯海明和哈尔酚或泛酸钙的情况下，成肌细胞的增殖增加效果的图。
图12为确认在组合处理茶苯海明和哈尔酚或泛酸钙的情况下，成肌细胞的增殖增加效果的图。
图13为确认在处理哈尔酚及泛酸钙、茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙的情况下，成肌细胞的增殖增加效果的图。
图14为确认在组合处理茶苯海明和哈尔酚或泛酸钙的情况下，成肌细胞的分化效果的图。
上：分化后4倍放大照片；以及
下：分化后10倍放大照片。
图15为通过作为肌肉细胞分化标记物的肌细胞生成素及肌球蛋白重链的表达水平确认在组合处理茶苯海明和哈尔酚或泛酸钙的情况下，成肌细胞的分化程度的图。
图16为通过显微镜及蛋白质印迹分析确认由泛酸钙处理组及茶苯海明和泛酸钙组合处理引起的成肌细胞分化促进效果的图。
图17为确认基于茶苯海明及泛酸钙组合的肌肉再生效果的图。
图18为确认基于茶苯海明及泛酸钙组合的肌肉纤维早起恢复效果的图。
图19为示出引起癌症相关肌少症的过程及对其的茶苯海及泛酸钙的给药日程的图。
图20为确认基于茶苯海明及泛酸钙组合的、与癌症相关肌肉及脂肪减少有关的效果的图。
最佳实施方式
以下，参照附图并通过本发明的实施例详细说明本发明。然而，以下实施例是作为本发明的例示而提出的，当确定本领域技术人员已知的公知技术或结构的具体描述可能不必要地使本发明的主题模糊时，可以省略该详细描述，并且本发明不限于此。在所附发明要求保护范围及其等效范围内，本发明可以进行各种修改和应用。
并且，在本说明书中使用的术语(terminology)是用于正确表达本发明的优选实施例的术语，其可以根据用户、操作者或本发明所属领域的惯例等而变化。因此，术语的定义应基于整个说明书的内容来确定。在整个说明书中，当描述某个部分“包括”某个组分时，除非存在相反的记载，否则意味着它可以进一步包括其他组件，而不是排除其他组分。
除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术术语均以本发明的相关领域中的本领域技术人员通常理解的含义使用。本说明书还描述了优选的方法或试样，但是相似或等效的方法或试样包括在本发明的范围内。本说明书通过引用描述的所有出版物的内容都被并入本发明。
在一实施方式中，本发明涉及包含茶苯海明(Dimenhydrinate)、哈尔酚(Harmol)或泛酸钙(calcium pantothenate)作为有效成分的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物。
在一实施例中，茶苯海明可以是由以下化学式1表示的分子式C24H28ClN5O3及分子量469.97g/mol的化合物，
化学式1：
在一实施例中，哈尔酚可以是由以下化学式2表示的分子式C12H10N2O及分子量198.225g/mol的化合物，
化学式2：
在一实施例中，泛酸钙作为水溶性维生素B5的钙盐，可以是由以下化学式3表示的分子式C18H32CaN2O10及分子量476.536g/mol的化合物，
化学式3：
在一实施例中，泛酸钙可以包含维生素，上述维生素可以是选自维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素H、维生素PP、或维生素原B5或它们的混合物的水溶性维生素，上述维生素可以是选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1、或胡萝卜素或它们的混合物的脂溶性维生素，更优选为维生素B2(riboflavin，vit B2)。
在一实施例中，可以分别包含250nM至20μM的茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙，更优选为包含500nM至10μM的哈尔酚以及500nM至20μM的泛酸钙。
在一实施例中，本发明的药学组合物可包含茶苯海明及哈尔酚、茶苯海明及泛酸钙、哈尔酚及泛酸钙、或茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙作为有效成分，可包含5μM的茶苯海明+250nM的哈尔酚、5μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚、5μM的茶苯海明+5μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+10μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+250nM的哈尔酚、10μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚、10μM的茶苯海明+5μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+10μM的泛酸钙、250nM的哈尔酚+5μM的泛酸钙、250nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、500nM的哈尔酚+5μM的泛酸钙、500nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+250nM哈尔酚+5μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+250nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+250n的哈尔酚M+5μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+250nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+500nM哈尔酚+5μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚+5μM的泛酸钙及10μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙，更优选为包含10μM的茶苯海明+5μM泛酸钙、10μM的茶苯海明+10μM的泛酸钙、250nM的哈尔酚+5μM的泛酸钙及250nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙。
在一实施例中，肌肉疾病可以是由于肌肉功能下降、肌肉消耗或肌肉退化而引起的肌肉疾病，可以选自由张力缺乏(atony)、肌肉萎缩(muscular atrophy)、肌肉营养不良症(muscular dystrophy)、肌无力、恶病质(cachexia)及肌少症(sarcopenia)组成的组中的一种以上，更优选为由于衰老或癌症而引起的肌少症。
在一实施例中，本发明的茶苯海明，哈尔酚和/或泛酸钙可通过促进成肌细胞的增殖及分化来增进肌肉量或肌肉强度或者改善肌肉功能。
在一实施例中，本发明的茶苯海明、哈尔酚和/或泛酸钙可用于预防或治疗由于抗癌治疗引起的肌肉或脂肪的减少。
在一实施例中，抗癌治疗可以选自由抗癌剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抗菌剂、放射治疗剂及抗病毒剂及光动力治疗法组成的组中的一种以上，抗癌剂可以是5-FU(5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))。
本发明不仅包含由化学式1至化学式3表示的茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙，还包含其药学上可接受的盐、以及可以由此制备的溶剂化物、水合物、外消旋物或立体异构体。
本发明的由化学式1至化学式3表示的茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙可以以药学上可接受的盐的形式使用，并且由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可用作盐。酸加成盐从盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸等的无机酸和脂族单及二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯及链烷二酸酯、芳族酸、脂族及芳族磺酸等的无毒性有机酸获得。这种药学上无毒的盐包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、氯化焦磷酸盐、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、苹果酸内酯、琥珀酸酯、硫酸酯、癸二酸酯、富马酸酯、马来酸盐、1，4-丁二酸丁酯、1，6-己酸己酯、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、甲基苯甲酸酯、二硝基苯甲酸酯、羟基苯甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、苯磺酸酯、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐以常规的方法例如，在过量的酸水溶液中溶解由化学式1至化学式3表示的茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙，并通过使用甲醇、乙醇、丙酮或乙腈等的水混溶有机溶剂沉淀该盐来制备。并且，在该混合物中，可以将溶剂或过量的酸蒸发至干或通过抽滤沉淀的盐来制备。
并且，可以使用来制备药学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐例如通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶性化合物盐，蒸发并干燥滤液而获得。在这种情况下，作为金属盐，药学上适合制备钠盐、钾盐或钙盐。并且，通过使碱金属或碱土金属盐与合适的负盐(例如，硝酸银)反应，也可获得相应的银盐。
本发明的药学组合物除了茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙以外，还可以包含已知的肌肉疾病治疗剂作为有效成分，并且可以与其他已知的治疗联合使用来治疗这些疾病。
在一实施方式中，本发明涉及用于预防或治疗因施用抗癌剂而引起的肌肉及脂肪减少的药学组合物，其包含茶苯海明或泛酸钙作为有效成分。
在本发明中，术语“预防”是指通过给药根据本发明的药学组合物来抑制或延迟肌肉疾病的发生、传播及复发的所有行为，并且“治疗”是指通过给药选自本发明的茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙中的一种以上、或药学上可接受的盐、或包含其的组合物，来改善或有益地改变肌肉疾病的症状的所有行为。本发明所属领域的普通技术人员可以参考大韩医学会等提供的资料，了解本发明的组合物有效的疾病的确切标准，并确定改善、提高和治疗的程度。
在本发明中，与有效成分结合使用的术语“治疗有效量”是指有效预防或治疗目标疾病的量，本发明的组合物的治疗有效量可以根据给药方法、目标部位、患者的状态等的各种要素而不同。因此，当用于人体时，应同时考虑安全性及效率性，以适当的量确定给药量。也可以由通过动物实验确定的有效量来估计人体使用的量。在确定有效量时考虑的这些因素描述于Hardman and Limbird，eds.，Goodman and Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics，10th ed.(2001)，Pergamon Press；及E.W.Martin ed.，Remington's Pharmaceutical Sciences，18th ed.(1990)，Mack Publishing Co.等。
本发明的药学组合物以药学有效量给药。在本发明中使用的术语“药学有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理的益处/风险比来治疗疾病并且不会引起副作用的量，并且有效剂量水平是指包括患者的健康状况、肌肉疾病的类型、肌肉疾病的发病原因、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、给药方法、给药时间、给药途径及排出速率、治疗时间、组合或同时使用的药物等的因素以及可以根据其他医学领域众所周知的因素来确定。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其他治疗剂联合给药，可以与常规治疗剂依次或同时给药，并且可以单剂量或多剂量给药。考虑到所有上述因素，重要的是给药能够以最少的量实现最大效果而没有副作用的量，这是本领域技术人员容易确定的。
本发明的药学组合物可包含通常用于生物制剂的载体、稀释剂、赋形剂或两种以上的它们的组合。在本发明中使用的术语“药学上可接受的”是指表现出对暴露于上述组合物的细胞或人体无毒的特性。上述载体没有特别限制，只要是适合于组合物的体内传递即可，例如，可以混合使用Merck Index，13th ed.，Merck&Co.Inc.中描述的化合物、生理盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐溶液、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇及它们的成分中的一种以上，可以根据需要添加抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂等的其他常规添加剂。可以另外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂及润滑剂以制剂成水溶液、悬浮液，乳剂等的主要剂型、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。此外，可优选地通过本领域合适的方法或使用Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company，Easton PA，18th，1990)中公开的方法来根据各种疾病或成分来制剂化。
在一实施例中，上述药学组合物可以是选自包含口服制剂、外用制剂、栓剂、无菌注射溶液及喷雾剂的组中的一种以上制剂，更优选为口服或注射制剂。
本发明中使用的术语“给药”是指以任何合适的方法向个人或患者提供规定的物质，其可根据所需目的非口服给药(例如，以注射制剂形式适用于静脉内、皮下、腹膜内或局部)或口服给药，给药量的范围可根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率及疾病的严重程度等而不同。用于口服给药本发明的组合物的液体制剂包含悬浮剂、液体溶剂、乳剂、糖浆剂等，除了作为常用的简单稀释剂的水、液体石蜡以外，还可以同时包含润湿剂、甜味剂、香料、防腐剂等的各种赋形剂。用于非口服给药的制剂包含无菌水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、栓剂等。本发明的药学组合物可以通过活性物质可以迁移到靶细胞的任何装置来给药。优选的给药方式和制剂是静脉注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂、垫底注射剂等。注射剂可使用生理盐水、林格氏溶液等水性溶剂、植物油、高级脂肪酸酯(例如，油酸等)、醇类(例如，乙醇、苄醇、丙二醇，甘油等)等的非水性溶液等来制备，可包含用于防止变质的稳定剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、BHA、生育酚、EDTA等)、乳化剂、用于调节pH的缓冲剂、用于防止微生物生长的防腐剂(例如，硝酸汞、嵌合体、苯扎氯铵、苯酚、甲酚、苯甲醇等)等的药物载体。
本发明中使用的术语“个体”是指患有上述肌肉疾病或有可能患有上述肌肉疾病的包括人类的猴子、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子或豚鼠的所有动物，通过向个体给药本发明的药学组合物，可以有效地预防或治疗上述疾病。本发明的药学组合物可以与现有的治疗剂并行给药。
本发明的药学组合物还可以包含药学上可接受的添加剂，在这种情况下，作为药学上可接受的添加剂可以使用淀粉、糊化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、胶体二氧化硅、磷酸氢钙、乳糖(lactose)、甘露醇、糖浆、阿拉伯胶、预胶化淀粉、玉米淀粉、粉状纤维素、羟丙基纤维素、欧巴代、羟乙酸淀粉钠、巴西棕榈铅、合成硅酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、白糖、葡萄糖、山梨糖醇及滑石粉等。根据本发明的药学上可接受的添加剂优选包含0.1重量份至90重量份的上述组合物，但不限于此。
在一实施方式中，本发明涉及包含茶苯海明或泛酸钙作为有效成分的用于预防或治疗因施用抗癌剂而引起的肌肉及脂肪减少的药学组合物。
在一实施例中，泛酸钙可包含维生素，上述维生素可以是选自维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素H、维生素PP、或维生素原B5或它们的混合物的水溶性维生素，上述维生素可以是选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1、或胡萝卜素或它们的混合物的脂溶性维生素，更优选为维生素B2(riboflavin，vit B2)。
在一实施方式中，本发明涉及包含茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙的用于预防或改善肌肉疾病的食品组合物。
在一实施例中，泛酸钙可包含维生素，上述维生素可以是选自维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素H、维生素PP、或维生素原B5或它们的混合物的水溶性维生素，上述维生素可以是选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1、或胡萝卜素或它们的混合物的脂溶性维生素，更优选为维生素B2(riboflavin，vit B2)。
在一实施例中，可以分别包含250nM至20μM的茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙，更优选为包含500nM至10μM的哈尔酚以及500nM至20μM的泛酸钙。
在一实施例中，本发明的药学组合物可包含茶苯海明及哈尔酚、茶苯海明及泛酸钙、哈尔酚及泛酸钙、或茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙作为有效成分，可包含5μM的茶苯海明+250nM的哈尔酚、5μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚、5μM的茶苯海明+5μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+10μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+250nM的哈尔酚、10μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚、10μM的茶苯海明+5μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+10μM的泛酸钙、250nM的哈尔酚+5μM的泛酸钙、250nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、500nM的哈尔酚+5μM的泛酸钙、500nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+250nM哈尔酚+5μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+250nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+250n的哈尔酚M+5μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+250nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+500nM哈尔酚+5μM的泛酸钙、5μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙、10μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚+5μM的泛酸钙及10μM的茶苯海明+500nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙，更优选为包含10μM的茶苯海明+5μM泛酸钙、10μM的茶苯海明+10μM的泛酸钙、250nM的哈尔酚+5μM的泛酸钙及250nM的哈尔酚+10μM的泛酸钙。在一实施例中，与单独包含的情况相比，本发明的茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙在组合包含的情况下表现出协同效果。
在一实施例中，本发明的茶苯海明、哈尔酚和/或泛酸钙可以通过促进成肌细胞的增殖及分化来增进肌肉量或肌肉强度。
在一实施例中，肌肉疾病可以是由于肌肉功能下降、肌肉消耗或肌肉退化而引起的肌肉疾病，可以选自由张力缺乏、肌肉萎缩、肌肉营养不良症、肌无力、恶病质及肌少症组成的组中的一种以上，更优选为由于衰老或癌症而引起的肌少症。
在将本发明的组合物用作食品组合物的情况下，可以直接添加上述茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙，或者与其他食品或食品成分组合使用，并可以可以根据常规的方法适当地使用。除了有效成分以外，上述组合物可以包含食品可接受的食品添加剂，可以根据使用目的(预防、保健或治疗)适当地确定有效成分的混合量。
本发明中使用的术语“食品添加剂”是指可以辅助添加到食品的组分，作为用于制备各剂型的保健食品而添加的组分，本领域技术人员可以适当选择使用。食品添加剂包含各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成调味剂及天然调味剂等的调味剂、着色剂和填充剂、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等，但本发明的食品添加剂的种类不受上述例的限制。
本发明的食品组合物可包含保健食品。本发明中使用的“保健食品”是指使用对人体有用的功能性原料或成分以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体剂及丸剂等形式制备和加工的食品。在此‘功能性’是指调节人体的结构及功能的营养素或获得对生理作用等的保健用途有用的效果。本发明的保健食品可以通过本领域常用的方法制备，当上述制备时，可通过添加本领域常规添加的原料及成分来制备。并且，上述保健食品的剂型也可以不受限制，只要是被认为是保健食品的剂型。本发明的食品用组合物可以以各种形式的剂型制备，具有以下优点：其不同于普通药物，以食品作为原料，因此即使长期服用也不会出现副作用，并且具有优异的便携性，因而可作为补充剂摄取以增强抗癌剂的效果。
并且，对于使用本发明的组合物的保健食品的种类没有限制。同时，将本发明的茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙作为活性成分包含的组合物可以根据本领域技术人员的选择，混合保健食品中可包含的适当的其他辅助成分和抑制的添加剂来制备。可以添加的食品包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、小吃类、饼干类、披萨、拉面、其他面类、口香糖类、包括冰淇淋的乳制品、各种汤、饮料、茶，饮剂、酒精饮料及维生素复合剂等，可以通过添加到根据本发明提取物作为主要成分的汁、茶、果冻及果汁来制备。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明。然而，以下实施例仅旨在体现本发明的内容，本发明不限于此。
实施例1.单独效果确认
1-1.确认茶苯海明(Dimenhydrinate)的效果
1-1-1.确认茶苯海明的成肌细胞(myoblast)的增殖促进效果
将小鼠成肌细胞株C2C12以1.5×103cells/well接种在96-孔板后，在包含10％的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中，以37℃及5％的CO2的条件低密度培养一天。之后，用包含400nM的H2O2和0nM、250nM、500nM、1μM、2.5μM、5μM、10μM或20μM的茶苯海明(OC-501)的DMEM培养基分别更换培养基。更换16个小时后，用MTT试剂处理孔，并在黑暗的培养箱中培养3个小时。去除上清液，在孔中处理100μl的DMSO后，在595nm测量OD(optical density)，并用显微镜确认了细胞。
结果表明，茶苯海明促进了成肌细胞的增殖(图1)。
1-1-2.确认茶苯海明的成肌细胞的分化促进效果
将小鼠成肌细胞株C2C12以0.7×105cells/well接种在12-孔板后，培养至细胞密度为70％至80％。之后，用PBS洗涤细胞后，用包含2％的马血清(horse serum)、400μM的H2O2、及0nM(DMSO)、500nM、5μM、10μM或20μM的茶苯海明(OC-501)的DMEM培养基(分化培养基)分别更换培养基。上述培养基每隔一天更换，并诱导分化5天至7天。分化后，用显微镜确认细胞(4X及10X倍率)，破坏细胞，并使用分化标记物Myogenin及肌球蛋白重链(myosinheavy chain)抗体进行了蛋白质印迹分析。
结果表明，茶苯海明促进了成肌细胞的分化(图2)，尤其，在5μM时，分化促进增加(图3)。
1-2.确认哈尔酚(Harmol)的效果
1-2-1.确认哈尔酚的成肌细胞的增殖促进效果
将小鼠成肌细胞株C2C12以1.5×103cells/well接种在96-孔板后，在包含10％的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中，以37℃及5％的CO2的条件低密度培养一天。之后，用包含400nM的H2O2和0nM、250nM、500nM、1μM、2.5μM、5μM、10μM或20μM的哈尔酚(OC-503)的DMEM培养基分别更换培养基。更换16个小时后，用MTT试剂处理孔，并在黑暗的培养箱中培养3个小时。去除上清液，在孔中处理100μl的DMSO后，在595nm测量OD(optical density)，并用显微镜确认了细胞。
结果表明，哈尔酚没有特别地促进成肌细胞的增殖(图4)。
1-2-2.确认哈尔酚的成肌细胞的分化促进效果
将小鼠成肌细胞株C2C12以0.7×105cells/well接种在12-孔板后，培养至细胞密度为70％至80％。之后，用PBS洗涤细胞后，用包含2％的马血清(horse serum)、400μM的H2O2、及0nM(DMSO)、500nM、1μM、2.5μM、5μM或10μM的哈尔酚(OC-503)的DMEM培养基(分化培养基)分别更换培养基。上述培养基每隔一天更换，并诱导分化5天至7天。分化后，用显微镜确认细胞，破坏细胞，并使用分化标记物Myogenin及肌球蛋白重链(myosin heavy chain)抗体进行了蛋白质印迹分析。
结果表明，哈尔酚促进了成肌细胞的分化(图5)，尤其，在5μM及10μM时，分化促进进一步增加(图6)。
1-3.确认泛酸钙(calcium pantothenate)的效果
1-3-1.确认泛酸钙的成肌细胞的增殖促进效果
将小鼠成肌细胞株C2C12以1.5×103cells/well接种在96-孔板后，在包含10％的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中，以37℃及5％的CO2的条件低密度培养一天。之后，用包含400nM的H2O2和0nM、250nM、500nM、1μM、2.5μM、5μM、10μM或20μM的泛酸钙(OC-504)的DMEM培养基分别更换培养基。更换16个小时后，用MTT试剂处理孔，并在黑暗的培养箱中培养3个小时。去除上清液，在孔中处理100μl的DMSO后，在595nm测量OD(optical density)，并用显微镜确认了细胞。
结果表明，泛酸钙没有特别地促进成肌细胞的增殖(图7)。
1-3-2.确认泛酸钙的成肌细胞的分化促进效果
将小鼠成肌细胞株C2C12以0.7×105cells/well接种在12-孔板后，培养至细胞密度为70％至80％。之后，用PBS洗涤细胞后，用包含2％的马血清(horse serum)、400μM的H2O2、及0nM(DMSO)、500nM、2.5μM、5μM、10μM或20μM的泛酸钙(OC-504)的DMEM培养基(分化培养基)分别更换培养基。上述培养基每隔一天更换，并诱导分化5天至7天。分化后，用显微镜确认细胞(4X及10X倍率)，破坏细胞，并使用分化标记物Myogenin及肌球蛋白重链(myosinheavy chain)抗体进行了蛋白质印迹分析。
结果表明，泛酸钙促进了成肌细胞的分化(图8)，尤其，在5μM及10μM时，分化促进进一步增加(图9)。
实施例2.确认组合效果
2-1.确认细胞毒性
将C2C12细胞株以1.5×103cells/well接种在96-孔板后，组合处理茶苯海明(OC-501)、哈尔酚(OC-503)及泛酸钙(OC-504)(5μM的OC-501+250nM的OC-503、5μM的OC-501+500nM的OC-503、5μM的OC-501+5μM的OC-504、5μM的OC-501+10μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503、10μM的OC-501+500nM的OC-503、10μM的OC-501+5μM的OC-504、10μM的OC-501+10μM的OC-504、250nM的OC-503+5μM的OC-504、250nM的OC-503+10μM的OC-504、500nM的OC-503+5μM的OC-504、500nM的OC-503+10μM的OC-504、5μM的OC-501+250nM的OC-503+5μM的OC-504、5μM的OC-501+250nM的OC-503+10μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503+5μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503+10μM的OC-504、5μM的OC-501+500nM的OC-503+5μM的OC-504、5μM的OC-501+500nM的OC-503+10μM的OC-504、10μM的OC-501+500nM的OC-503+5μM的OC-504及10μM的OC-501+500nM的OC-503+10μM的OC-504)，在包含10％的FBS的DMEM培养基中培养。处理24小时、48小时及72小时后，用MTT溶液处理孔，并在黑暗的培养箱中培养3个小时。去除上清液，每孔处理100μl的DMSO。在595nm处测量OD(optical density)，并确认了细胞毒性。上述实验反复进行了三次。
结果表明，当组合处理本发明的茶苯海明(OC-501)、哈尔酚(OC-503)及泛酸钙(OC-504)时，没有细胞毒性(图10)。
2-2.确认增殖促进效果
将小鼠成肌细胞株C2C12以1.5×103cells/well接种在96-孔板后，在包含10％的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中，以37℃及5％的CO2的条件低密度培养一天。之后，用包含400nM的H2O2和以5μM的OC-501+250nM的OC-503、5μM的OC-501+500nM的OC-503、5μM的OC-501+5μM的OC-504、5μM的OC-501+10μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503、10μM的OC-501+500nM的OC-503、10μM的OC-501+5μM的OC-504、10μM的OC-501+10μM的OC-504、250nM的OC-503+5μM的OC-504、250nM的OC-503+10μM的OC-504、500nM的OC-503+5μM的OC-504、500nM的OC-503+10μM的OC-504、5μM的OC-501+250nM的OC-503+5μM的OC-504、5μM的OC-501+250nM的OC-503+10μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503+5μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503+10μM的OC-504、5μM的OC-501+500nM的OC-503+5μM的OC-504、5μM的OC-501+500nM的OC-503+10μM的OC-504、10μM的OC-501+500nM的OC-503+5μM的OC-504及10μM的OC-501+500nM的OC-503+10μM的OC-504组合茶苯海明(OC-501)、哈尔酚(OC-503)及泛酸钙(OC-504)的DMEM培养基分别更换培养基。更换16个小时后，用MTT试剂处理孔，并在黑暗的培养箱中培养3个小时。去除上清液，在孔中处理100μl的DMSO后，在595nm测量OD(opticaldensity)，并用显微镜确认了细胞。
结果表明，在用10μM的茶苯海明(OC-501)及500nM的哈尔酚(OC-503)、10μM的茶苯海明(OC-501)及5μM的泛酸钙(OC-504)、10μM的茶苯海明(OC-501)及10μM的泛酸钙(OC-504)、5μM的茶苯海明(OC-501)、500nM的哈尔酚(OC-503)及10μM的泛酸钙(OC-504)、10μM的茶苯海明(OC-501)、500nM的哈尔酚(OC-503)及5μM的泛酸钙(OC-504)、10μM的茶苯海明(OC-501)、及500nM的哈尔酚(OC-503)及10μM的泛酸钙(OC-504)处理的组中，成肌细胞的增殖明显增加(图11至图13)。
2-3.确认分化促进效果
将小鼠成肌细胞株C2C12以0.7×105cells/well接种在12-孔板后，培养至细胞密度为70％至80％。之后，用PBS洗涤细胞后，用包含2％的马血清(horse serum)、400μM的H2O2、及以5μM的OC-501+250nM的OC-503、5μM的OC-501+500nM的OC-503、5μM的OC-501+5μM的OC-504、5μM的OC-501+10μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503、10μM的OC-501+500nM的OC-503、10μM的OC-501+5μM的OC-504、10μM的OC-501+10μM的OC-504、250nM的OC-503+5μM的OC-504、250nM的OC-503+10μM的OC-504、500nM的OC-503+5μM的OC-504、500nM的OC-503+10μM的OC-504、5μM的OC-501+250nM的OC-503+5μM的OC-504、5μM的OC-501+250nM的OC-503+10μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503+5μM的OC-504、10μM的OC-501+250nM的OC-503+10μM的OC-504、5μM的OC-501+500nM的OC-503+5μM的OC-504、5μM的OC-501+500nM的OC-503+10μM的OC-504、10μM的OC-501+500nM的OC-503+5μM的OC-504及10μM的OC-501+500nM的OC-503+10μM的OC-504组合茶苯海明(OC-501)、哈尔酚(OC-503)及泛酸钙(OC-504)的DMEM培养基(分化培养基)分别更换培养基。上述培养基每隔一天更换，并诱导分化5天至7天。分化后，用显微镜确认细胞(4X及10X倍率)，破坏细胞，并使用分化标记物Myogenin及肌球蛋白重链(myosin heavy chain)抗体进行了蛋白质印迹分析。
结果表明，当组合茶苯海明和泛酸钙以及茶苯海明和哈尔酚处理时，促进了成肌细胞的分化(图14)。尤其，在10μM的OC-501+5μM的OC-504、10μM的OC-501+10μM的OC-504、250nM的OC-503+5μM的OC-504及250nM的OC-503+10μM的OC-504中分化促进更明显增加(图15)。
实施例3.确认基于茶苯海明与泛酸钙的组合的效果
3-1.确认基于茶苯海明及泛酸钙组合的成肌细胞的分化促进效果
向小鼠的的胫骨前肌(tibialis anterior muscle)注射眼镜蛇毒素(cobratoxin)后的第三天，分离出间充质干细胞(mesenchymal stem cell)，分离两天后开始分别或组合给药10μM的茶苯海明(OC-501)及5μM的泛酸钙(OC-504)，使用作为分化标记物的PAX7(paired box protein-7)及MYF5(Myogenic factor 5)抗体进行蛋白质印迹分析，分化后，用显微镜确认细胞(4X及10X倍率)。
结果表明，处理四天后，在泛酸钙处理组及茶苯海明和泛酸钙组合处理组中，PAX7的表达增加(图16)。
3-2.确认基于茶苯海明及泛酸钙组合的肌肉再生效果
向小鼠的的胫骨前肌(tibialis anterior muscle)注射眼镜蛇毒素(cobratoxin)后的第三天开始，分别给药30mpk(mg/kg)的茶苯海明(OC-501)及泛酸钙(OC-504)，以及联合给药15mpk(mg/kg)或30mpk(mg/kg)的茶苯海明(OC-501)及泛酸钙(OC-504)三天后，第二天处死小鼠并确认肌肉的再生程度。
结果表明，在对照组小鼠中，成肌细胞(深紫色)即将开始分化，然而在联用茶苯海明(OC-501)及泛酸钙(OC-504)联合给药组中，已经完成了肌肉(粉红色)再生(图17)。
3-3.确认基于茶苯海明及泛酸钙组合的肌纤维早期恢复
向小鼠的的胫骨前肌(tibialis anterior muscle)给药心脏毒素(cardiotoxin)，而不是眼镜蛇毒素，之后分别给药30mpk(mg/kg)的茶苯海明(OC-501)及泛酸钙(OC-504)、或联合给药15mpk(mg/kg)或30mpk(mg/kg)的茶苯海明(OC-501)及泛酸钙(OC-504)后，确认了肌纤维。
结果表明，在对照组中，肌纤维收缩，显示出大部分呈200μm2以下的大小，但在单独给药OC-501和OC-504的情况及联合给药的情况下，肌纤维大小均得到良好的保护(sparing)(图18)。
3-4.确认于基于茶苯海明及泛酸钙组合的癌症相关肌肉及脂肪减少有关的效果
通过向移植了大肠癌细胞CT26的小鼠给药作为抗癌剂的5-FU(5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil))，诱导与癌症相关的肌少症。并且，大肠癌细胞移植后，分别单独或联合处理了茶苯海明(OC-501)及泛酸钙(OC-504)，每周测量MRI，以测量OC-501、OC-504单独组和联合组中的肌肉和脂肪的变化(图19)。
结果表明，在仅移植癌细胞的对照组小鼠中，几乎不引起肌少症，但是在给药抗癌剂后，肌肉癌减少了约40％，脂肪减少了约95％。然而，在分别单独处理茶苯海明(OC-501)及泛酸钙(OC-504)或联合给药茶苯海明(OC-501)及泛酸钙(OC-504)的组中，肌肉量和脂肪量整体增加(图20)。尤其，在联合给药20mpk的茶苯海明(OC-501)及40mpk的泛酸钙(OC-504)的组的情况下，肌肉及脂肪的量恢复到与对照组相似的水平。
Claims (21)
1.一种用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，包含茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，茶苯海明由以下化学式1表示，
化学式1：
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，哈尔酚由以下化学式2表示，
化学式2：
4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，泛酸钙由以下化学式3表示，
化学式3：
5.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，包含茶苯海明及哈尔酚、茶苯海明及泛酸钙、哈尔酚及泛酸钙或者茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙作为有效成分。
6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，肌肉疾病是由于肌肉功能下降、肌肉消耗或肌肉退化而引起的肌肉疾病。
7.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，肌肉疾病选自由张力缺乏、肌肉萎缩、肌肉营养不良症、肌无力、恶病质及肌少症组成的组中的一种以上。
8.根据权利要求7所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，肌少症是由衰老或癌症引起的。
9.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，进一步包含选自维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素H、维生素PP或维生素原B5或它们的混合物的水溶性维生素。
10.根据权利要求1所述的用于预防或治疗肌肉疾病的药学组合物，其特征在于，进一步包含选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1或胡萝卜素或它们的混合物的脂溶性维生素。
11.一种用于预防或治疗因施用抗癌剂而引起的肌肉及脂肪减少的药学组合物，其特征在于，包含茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙作为有效成分。
12.根据权利要求11所述的用于预防或治疗因施用抗癌剂而引起的肌肉及脂肪减少的药学组合物，其特征在于，进一步包含选自维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素H、维生素PP、维生素原B5、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1或它们的混合物的维生素。
13.一种用于预防或改善肌肉疾病的食品组合物，其特征在于，包含茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙。
14.根据权利要求13所述的用于预防或改善肌肉疾病的食品组合物，其特征在于，包含茶苯海明及哈尔酚、茶苯海明及泛酸钙、哈尔酚及泛酸钙或茶苯海明、哈尔酚及泛酸钙。
15.根据权利要求13所述的用于预防或改善肌肉疾病的食品组合物，其特征在于，肌肉疾病是由于肌肉功能下降、肌肉消耗或肌肉退化而引起的肌肉疾病。
16.根据权利要求13所述的用于预防或改善肌肉疾病的食品组合物，其特征在于，肌肉疾病选自由张力缺乏、肌肉萎缩、肌肉营养不良症、肌无力、恶病质及肌少症组成的组中的一种以上。
17.根据权利要求13所述的用于预防或改善肌肉疾病的食品组合物，其特征在于，进一步包含选自维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素H、维生素PP、维生素原B5、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1或它们的混合物的维生素。
18.一种用于预防或治疗肌肉疾病的茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙的用途。
19.一种用于治疗因施用抗癌剂而引起的肌肉及脂肪减少的茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙的用途。
20.一种利用茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙的肌肉疾病的治疗方法。
21.一种利用茶苯海明、哈尔酚或泛酸钙的因施用抗癌剂而引起的肌肉及脂肪减少症的治疗方法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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