KR102361657B1 - 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 유효성분으로 함유하는 듀센형 근이영양증을 포함한 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 유효성분으로 함유하는 듀센형 근이영양증을 포함한 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 유효성분으로 함유하는 듀센형 근이영양증를 포함하는 다른 유전성 근육질환과 관련된 섬유증, 염증 및 다른 증상으로 구성된 군의 지연 및 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트 및 이를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 염성분을 유효성분으로 함유함으로써, DMD의 발병지연, 적어도 하나의 증상 또는 중증도 또는 빈도 감소를 효과적으로 조절하여 듀센형 근이영양증의 지연 및 예방 또는 치료 및 개선제로서 약학적 조성물 및 그 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)를 유효성분으로 함유하는 듀센형 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)을 포함한 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 듀센형 근이영양증 DMD 동물모델에서 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)를 유효성분으로 하는 DMD의 발병지연, 적어도 하나의 증상 또는 중증도 또는 빈도 감소를 효과적으로 조절하여 듀센형 근이영양증의 예방, 치료 및 개선제로서 약학적 조성물 및 그 용도에 관한 것이다.
근이영양증은 보행장애를 총체적으로 포함하는 근육 퇴행 관련 질환으로 노화로 인해 야기되는 근손실증(노인성 근감소증, Sarcopenia)과는 다른 질환이다. 모든 근이영양증의 진행성이라는 특징을 갖는다. 근이영양증은 듀센형 근이영양증(DMD), 베커 근이영양증, 에머리-드레이푸스 근이영양증(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy), 안면견갑상완형 근이영양증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy), 지대형 근이영양증(Llimb-Girdle Muscular Dystrophy) 및 1형 및 2형 근육긴장퇴행위축(Myotonic Dystrophy)(1형 근육긴장퇴행위축의 선천적 형태를 포함)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 근이영양증은 보편적으로 신체 각 부위 근육의 일부 또는 전부에서 발생하나 근이영양증의 유형에 따라 발생 양상은 차이가 난다. 또 근이영양증의 대표적인 증상은 근육 운동 기능 저하, 하나 이상의 근육의 사용 저하, 저작운동 저하에 따른 침 흘리기, 말하기 및 먹기의 어려움, 눈꺼풀 늘어짐, 빈번한 낙상으로 나타난다. 성인의 경우 근육 또는 여러 근육의 강도 약화, 근손실과 이로 인한 걷기의 문제, 근육 비대증, 근육 가성비대, 근육의 지방 침윤, 비수축성 조직에 의한 근육의 대체(예를 들어, 근육 섬유증), 근육 괴사 및/또는 인지 또는 거동 손상/지적 장애를 포함한다.
듀센형 근이영양증은 진행형 근육발육 이상으로 골격과 심장근육이 점차적으로 약해지고 손실되는 희귀질환으로 주로 2~4세 남아에서 발생하는 병으로 그 원인으로 X 염색체 p21에 존재하는 디스트로핀 유전자 결함으로 인한 디스트로핀 단백질의 이상으로 알려져 있다. 보통 DMD 유전자는 염색체 Xp21.2과 Xp21.1 사이에 2.4 Mb의 크기로 존재하며, 79개의 엑손을 가지고 있으며, mRNA 크기는 약 14 kb 정도이다. 발병 원인인 디스트로핀 단백질은 골격근과 심장근육세포에서 주로 생성되며 뇌의 특정 부분에 있는 신경세포에서도 소량 생성된다고 알려져 있다. 디스트로핀 단백질의 이상으로 골격근의 진행성 변성으로 인해 근육 자체가 결합 조직이나 지방으로 대치, 근육의 가성비대화(Pseudohypertrophy)가 진행되는 것이 특징이다. 이러한 듀센형 근이영양증은 주로 근력 약화, 걷기 및 호흡 곤란, 지적 장애 등의 증상이 나타나며 90% 이상의 환자가 15세 이전에 걷기 기능을 상실하며 심근 기능 장애로 인한 심부전, 심전도 이상이 발견된다. 대부분의 환자는 구간근 위축, 척추와 흉곽 변형으로 인한 호흡장애로 30세 이전에 사망에 이른다. 현재 DMD에 대한 특별한 치료방법이 존재하지 않으며 유전자치료 및 스테로이드의 다양한 투여를 통한 치료학적 방안이 있으나 엑손 스키핑 유전자 치료제로 치료 가능한 DMD 환자는 약 13%, 넌센스 돌연변이 치료제로 치료 가능한 DMD 환자는 약 13%에 불과하다. 따라서 DMD환자의 몇가지 징후 및 증상을 지연시킬 수 있지만, 만족할만한 치료방법은 현재 전무한 상태이다
안드로그라폴라이드는 안드로그라피사이드(Andrographiside), 안드로파노사이드(Andropanoside), 안드로그라핀(Andrographin), 파니콜린(Ppanicolin) 등과 함께 천심련(Andrographis Paniculata)의 주요성분으로 줄기보다는 잎에 많이 함유되어 있다. 안드로그라폴라이드(Andrographolide)는 천심련(Andrographis Paniculata)의 줄기와 잎에서 분리된 Labdane(= natural bicyclic diterpene) diterpenoid류로 Labdane은 천연 바이사이클릭 디테르펜이다. 이는 종합적으로 Labdanes 또는 Llabdane diterpenes로 알려진 다양한 천연 의약품의 구조적 핵심을 형성하며 이 성분은 간보호 기능이 큰 것으로 밝혀졌으며, 현대의학에서는 간질환, 황달, 숙취, 당뇨 및 고혈압, 류마티스관절염, 뇌신경보호, 항암효과 등이 많은 연구를 동해 확인되어 항염제, 항암제로 사용되어지고 있다.
안드로그라폴라이드 석시네이트(Androglapholide Succinate)는 안드로그라폴라이드(Andrographolide)와 함께 천심련(Andrographis Paniculata)의 주요 성분 중 하나로 면역자극, 항감염 및 항염증 효과로 인해 바이러스성 폐렴 및 바이러스 상부 호흡기 감염 치료에 널리 사용되어지고 있으나, 유전성 근육질환에 대한 연구는 없는 상황이다.
따라서 본 발명자들은 무엇보다도 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate) 및 의약학적 첨가 가능한 염을 포함하는 치료제로서 듀센형 근이영양증 또는 베커 근이영양증을 포함하는 근이영양증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명은 DMD의 적어도 하나의 증상 또는 빈도 감소되거나, 발병 지연되도록 DMD를 앓거나 이에 걸리기 쉬운 동물모델을 이용하여 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)을 경구 및 복강 투여하여 DMD를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 발명자는 듀센형 근이영양증 지연 및 회복 약물의 유효성 평가 방법으로 4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 근이영양증 마우스모델에서 근육의 크기(Mass), 근육에서 나오는 힘(Strength) 및 움직임(Performance)를 관찰하고 비교하여 약물이 효과적으로 근육의 가성비대화(Pseudohypertrophy)와 근력 약화 억제를 조절한다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 유전성 근육질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 유전성 근육질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예로, 상기 유전성 근육질환은 뒤센형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커형 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 에머리-드레이푸스 근이영양증(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy), 안면견갑상완형 근이영양증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy), 지대형 근이영양증(Llimb-Girdle Muscular Dystrophy), 1형 근육긴장퇴행위축(Myotonic Dystrophy) 및 2형 근육긴장퇴행위축으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 조성물은 정맥내, 진피내, 흡입, 경피(국소), 안와내, 피하, 근육내, 경구 및 경점막 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 기 조성물은 안륜근, 저작근육, 혀 및 목 근육, 흉곽 흉대 및 팔의 근육, 팔 및 어깨, 손의 내재성 근육, 하지대 및 다리 근육, 앞다리 및 발근육으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표적 조직으로 전달될 수 있다.
본 발명은 유전성 근육질환 치료용 조성물 등에 관한 것으로, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물은 듀센형 근이영양증을 포함하는 유전성 근육질환을 효과적으로 예방, 개선 및 치료하는 효과가 있다. 따라서 상기 화합물을 포함하는 본 발명은 관련된 제약 및 건강기능성 식품 분야에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 마우스 모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate) 30mg/kg농도로 28일간 복강투여가 장딴지근(Gastrocnemius Muscle, GS) 근육 자체가 결합 조직이나 지방으로 대치, 근육의 가성비대화(Pseudohypertrophy)에 미치는 영향을 나타내는 결과이다.
도 2은 4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 마우스 모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트 30mg/kg농도로 28일간 복강투여가 전체 제지방(Lean Body Mass)의 가성비대화(Pseudohypertrophy)에 미치는 영향을 나타내는 결과이다.
도 3은 4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 마우스 모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트 30mg/kg농도로 28일간 복강투여가 앞정강이 전경골(Tibialis Anteriors, TA)의 Lean Mass 및 Muscle Diameter T1에 미치는 영향을 나타내는 결과이다.
도 4은 4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 마우스 모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트 30mg/kg농도로 28일간 복강투여가 근기능인 악력(Grip Strength) 및 트레이드밀(Treadmill) 테스트에 미치는 영향을 나타내는 결과이다.
도 2은 4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 마우스 모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트 30mg/kg농도로 28일간 복강투여가 전체 제지방(Lean Body Mass)의 가성비대화(Pseudohypertrophy)에 미치는 영향을 나타내는 결과이다.
도 3은 4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 마우스 모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트 30mg/kg농도로 28일간 복강투여가 앞정강이 전경골(Tibialis Anteriors, TA)의 Lean Mass 및 Muscle Diameter T1에 미치는 영향을 나타내는 결과이다.
도 4은 4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 마우스 모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트 30mg/kg농도로 28일간 복강투여가 근기능인 악력(Grip Strength) 및 트레이드밀(Treadmill) 테스트에 미치는 영향을 나타내는 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에서 “유전성 근육질환”이란 신경계와 골격근 조직침범하는 매우 다양한 질환군으로서 유전적인 요인에 의해 발생하는 유전장애 질환군을 의미한다. 운동 신경세포, 말초 운동신경, 신경근육 접합부, 또는 근육 자체에 영향을 미치는 다양한 600가지의 유전자의 이상으로 인해 발생하며, 현재까지 약 1천여 종 이상의 질환으로 발생되며, 근육 노화로 인해 야기되는 근손실증(노인성 근감소증, Sarcopenia)과는 다른 질환에 해당한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 물성을 손상시키지 않는 임의의 무기산 또는 유기산 또는 염기와 형성된 염을 의미한다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.
본 발명에서 “수화물”은 화학식 1로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 증상을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제 또는 경구 섭취제 등으로 제제화할 수 있으며, 주사제를 이용하는 경우 유효성분의 지속력이 향상되는 형태로 제형화 가능하다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
한 양태로서, 본 발명에 따른 조성물은 비경구 투여를 위한 수용성 용액으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 한스 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 완충 용액을 사용할 수 있다. 수용성 주입(injection) 현탁액은 소디움 카르복시메틸셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 기질을 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 전신계 또는 국소적으로 투여될 수 있으며, 이러한 투여를 위해 공지의 기술로 적합한 제형으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 시에는 불활성 희석제 또는 식용 담체와 혼합하거나, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나 또는 정제로 압형하여 투여할 수 있다. 경구 투여용의 경우, 활성 화합물은 부형제와 혼합되어 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.
주사용, 비경구 투여용 등의 각종 제형은 당해 기술 분야 공지된 기법 또는 통용되는 기법에 따라 제조할 수 있다. 안드로그라폴라이드(Androglapholide)와 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)는 식염수 또는 완충액에 용해하여 냉동 건조 상태로 보관한 후, 유효량 안드로그라폴라이드와 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등에 적합한 형태로 식염수 또는 완충액에 투여 직전에 용액으로 제제화하여 투여할 수도 있다.
한편, 본 발명의 약학적 조성물을 투여할 수 있는 개체는 모든 동물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있다.
본 발명에서 상기 유전성 근육질환은 뒤센형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커형 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 에머리-드레이푸스 근이영양증(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy), 안면견갑상완형 근이영양증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy), 지대형 근이영양증(Llimb-Girdle Muscular Dystrophy), 1형 근육긴장퇴행위축(Myotonic Dystrophy) 및 2형 근육긴장퇴행위축으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 정맥내, 진피내, 흡입, 경피(국소), 안와내, 피하, 근육내, 경구 및 경점막 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은 안륜근, 저작근육, 혀 및 목 근육, 흉곽 흉대 및 팔의 근육, 팔 및 어깨, 손의 내재성 근육, 하지대 및 다리 근육, 앞다리 및 발근육으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표적 조직으로 전달될 수 있다.
다른 양태로서 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 유전성 근육질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식품 조성물은 건강기능성 식품을 포함하는 개념이다.
본 발명에서 사용되는 용어, “개선”이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능성식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능성식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
상충되지 않는 범위 내에서 상기 약학적 조성물에 대한 설명은 식품 조성물의 설명에 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1.
화학식 1의 구조를 갖는 상용(Xianjiatianbio, 중국)의 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)를 구입하여 사용하였다.
<시험예>
14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)의 C57BL/10 ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 마우스 모델(THE JACKSON LABORATORY, USA)에 의한 골격근 기능에 미치는 영향을 근력(Grip Strength), 트레이드밀(Treadmill) 테스트로 확인하였고, 골격근 위축을 덱사메트리(dual energy X-ray absorptiometry, DEXA)를 이용한 전체 제지방, 전경골근(TA), 장단지근(GS)의 가성비대화(Pseudohypertrophy) 정도를 측정하여 지연 및 회복 또는 근육의 감소 정도를 확인하였다.
시험예 1. 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)의 처리에 따른 마우스 장딴지근(GS)의 가성비대화(Pseudohypertrophy)에 미치는 영향을 확인
4주령의 C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J 듀센형 근이영양증 마우스모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 28일간 30mg/kg의 농도로 복강투여(I.P.)하여 덱사메트리(Dual energy X-ray absorptiometry, DEXAmetry)를 이용하여 장딴지근(GS)에 관심영역(ROI)을 지정하여 지방축척을 측정하여 장딴지근(GS)이 지방으로 변화되는 근육의 가성비대화(Pseudohypertrophy)에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 도 1에 도시된 바와 같이, 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트 처리에 의하여 장딴지근(GS)의 제지방이 증가, 지방의 감소시키는 것을 확인하였다.
시험예 2. 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)의 처리에 따른 마우스의 제지방의 가성비대화(Pseudohypertrophy)에 미치는 영향을 확인
듀센형 근이영양증 마우스모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 28일간 30mg/kg의 농도로 복강투여(I.P.)하여 덱사메트리(Dual energy X-ray absorptiometry, DEXAmetry)를 이용하여 마우스 전체의 지방분포를 측정 하여 마우스 전체 제지방의 가성비대화(Pseudohypertrophy)에 미치는 영향을 확인하였다.
그 결과, 도 2에 도시된 바와 같이, 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate) 처리에 의하여 마우스 전체 제지방을 증가시키고 지방을 감소시키는 것을 확인하였다.
시험예 3. 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)의 처리에 따른 듀센형 근이영양증 마우스모델의 앞정강이 전경골(TA)근 위축의 지연 및 예방 또는 치료 효과 확인
듀센형 근이영양증 마우스모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 28일간 30mg/kg의 농도로 복강투여(I.P.) 하여 덱사메트리(Dual energy X-ray absorptiometry, DEXAmetry)를 이용하여 앞정강이 전경골(TA)로 관심영역(ROI)을 지정하여 마우스 앞정강이 전경골(TA)의 Lean Mass 및 길이(Diameter)를 확인하였다.
그 결과, 도 3에 도시된 바와 같이, 앞정강이 전경골(TA)의 길이(Diameter) 및 Lean Mass가 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트의 투여에 의해 감소되는 것을 유의하게 억제하는 것으로 확인하였다.
시험예 4. 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트(14-deoxy-11,12-didehydroandrographolide succinate)의 처리에 따른 듀센형 근이영양증 마우스모델의 근기능 유지 효과 확인
듀센형 근이영양증 마우스모델에 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 28일간 30mg/kg의 농도로 복강투여(I.P.)하여 근육 기능적 측면의 악력테스트(Grip Strength)를 마우스 실험용 악력측정기((주)정도비앤피 Grip strength meter, 한국)를 이용하여 측정하였다. 측정방법은 실험자가 마우스의 몸통을 부드럽게 잡은 상태에서 꼬리를 잡고 바닥에서 10 cm 위에 설치된 근력측정기의 bar를 잡도록 유도한 후, 일정한 속도로 꼬리를 잡아당겨 마우스가 양쪽 앞발을 모두 놓을 때의 측정값을 기록하였다. 총 5회 측정 중 가장 높은 장력을 grip strength(g)로 간주하였으며 트레이드밀(Treadmill) 테스트는 마우스를 5˚ 경사로 14m/min의 런닝머신에서 달리게 하여 20m/min에 도달할 때 까지 1분마다 속도를 2m/min씩 증가시켰고, 측정의 끝은 마우스 체력의 고갈로 기계적 찌르기 자극 및 전기충격 자극에도 불구하고 달리기 거부를 측정의 종료시점으로 설정하여 그 값을 통계처리하여 확인하였다.
그 결과, 도 4에 도시된 바와 같이, 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트의 처리에 의해 근 기능의 척도인 악력(Grip Strength) 및 트레이드밀(Treadmill)에서 월등한 효과가 있는 것으로 확인하였다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 유전성 근육질환은 뒤센형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커형 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 에머리-드레이푸스 근이영양증(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy), 안면견갑상완형 근이영양증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy), 지대형 근이영양증(Llimb-Girdle Muscular Dystrophy), 1형 근육긴장퇴행위축(Myotonic Dystrophy) 및 2형 근육긴장퇴행위축으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 조성물은 안륜근, 저작근육, 혀 및 목 근육, 흉곽 흉대 및 팔의 근육, 팔 및 어깨, 손의 내재성 근육, 하지대 및 다리 근육, 앞다리 및 발근육으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표적 조직으로 전달되는, 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내, 흡입, 경피, 안와내, 경구 및 경점막 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 방법으로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 유전성 근육질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 유전성 근육질환은 뒤센형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커형 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 에머리-드레이푸스 근이영양증(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy), 안면견갑상완형 근이영양증(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy), 지대형 근이영양증(Llimb-Girdle Muscular Dystrophy), 1형 근육긴장퇴행위축(Myotonic Dystrophy) 및 2형 근육긴장퇴행위축으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 조성물은 안륜근, 저작근육, 혀 및 목 근육, 흉곽 흉대 및 팔의 근육, 팔 및 어깨, 손의 내재성 근육, 하지대 및 다리 근육, 앞다리 및 발근육으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표적 조직으로 전달되는, 유전성 근육질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
- 제5항에 있어서, 상기 유전성 근육질환은 뒤센형 근이영양증인 것인, 건강기능식품 조성물.
- 삭제
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (3)
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| EMBO Reports (2019) 20:e47892 (2019.7.18.) 1부.* * |
| Journal of Ethnophamacology, 132(2), 497-505 (2010. 11.11.) 1부.* * |
| Skeletal Muscle 2014, 4:6 (2014.) 1부.* * |
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