KR20230030938A - 진세노사이드 Rc를 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
진세노사이드 Rc를 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 진세노사이드 Rc를 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
진세노사이드 Rc는 산화 스트레스 상황에서 근아세포 사멸을 억제하고, 근아세포와 근관세포에서 대사조절 및 미토콘드리아 신생합성 인자인 PGC1-α의 활성을 증가시키고, 근관세포의 PGC1-α 및 MyH의 감소를 억제하고, 미토콘드리아 mass를 유지시키고, 근육 세포 분해 연관 단백질인 MuRF 및 MAFbx 증가를 억제하여 산화 스트레스에 의한 근육 손상을 억제함을 나타내는 바, 이를 근육 질환, 특히, 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료 용도로 활용할 수 있다.
진세노사이드 Rc는 산화 스트레스 상황에서 근아세포 사멸을 억제하고, 근아세포와 근관세포에서 대사조절 및 미토콘드리아 신생합성 인자인 PGC1-α의 활성을 증가시키고, 근관세포의 PGC1-α 및 MyH의 감소를 억제하고, 미토콘드리아 mass를 유지시키고, 근육 세포 분해 연관 단백질인 MuRF 및 MAFbx 증가를 억제하여 산화 스트레스에 의한 근육 손상을 억제함을 나타내는 바, 이를 근육 질환, 특히, 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료 용도로 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 진세노사이드 Rc를 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
골격근(skeletal muscle)은 인체의 약 40-50%를 차지하고, 몸의 동작과 자세 유지 및 여러 장기들의 움직임을 담당하는 기관이다. 골격근은 30세 이후가 되면 매년 약 1%씩 감소하는 경향을 보이다가 65세 이후부터 급격하게 감소한다. 근육의 손실(근손실)은 운동성의 저하, 낙상, 골다공증, 골절로 인한 삶의 질 저하 그리고 입원 및 사망과 깊은 관련성을 보인다. 또한, 근육량과 기능의 감소는 신체 활동의 감소를 초래하고 이로 인해 총 에너지 소모가 감소하여 체중 증가 및 비만을 야기하며, 그 결과로 폐기능의 감소, 심혈관 및 대사 질환 등 다양한 질환이 유발된다.
이러한 근소실은 근육세포 내 소기관인 미토콘드리아 손상 및 기능부전에 의해 나타날 수 있으며, 폐결핵, 당뇨와 같은 만성질환, 암성 악액질과 같은 악성 소모성 질환, 근육 손실 관련 약물의 장기 투여, 산화 스트레스를 유발하는 환경, 근육세포 내 만성 염증 반응, 수술로 인한 불용, 장기적인 침상생활로 인한 운동부족, 노화에 의한 호르몬 변화 등이 근육 내 미토콘드리아의 기능을 손상시키는 주요 원인으로 알려져 있다.
따라서, 근육 양과 기능을 유지하기 위해서 근육 내 미토콘드리아의 양 (mass) 및 기능(function)을 향상시키는 것(biogenesis 향상, dynamics 조절, mitophagy 억제 또는 효소 활성 조절)이 매우 중요하다.
한편, 진세노사이드(Ginsenoside)는 인삼(학명: Panax ginseng)의 생물학적 활성을 갖는 성분이다. 진세노사이드는 신경계와 비신경계에서 항암, 항고혈압, 항당뇨, 항통증 및 강장 작용 등과 같은 다양한 기능을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이 중, 진세노사이드 Rc는 다른 진세노사이드에 비해 우수한 진정작용이 알려져 있고 특히 유방암의 전이 또는 증식을 억제하는 것으로 알려져 있다.
그러나, 진세노사이드 Rc의 근손실 억제, 근육 양 및 기능 유지 또는 근육 내 미토콘드리아의 기능 개선 효과에 대해서는 아직까지 알려진 바가 없다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 진세노사이드 Rc가 산화 스트레스에 의한 근육 손상을 억제하여 근손실을 억제하고 근육 양과 기능을 유지시킴으로써, 악액질을 비롯하여 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화가 원인이 되어 나타나는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료 용도로 적용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
1. 홍상모·최웅환, Clinical and physiopathological Mechanism of Sarcopenia, 대한내과학회지: 제 83 권 제 4 호 2012.
본 발명의 하나의 목적은 진세노사이드 Rc를 유효성분으로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 진세노사이드 Rc를 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 처리하는 단계를 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 진세노사이드 Rc를 유효성분으로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 개선, 또는 근기능 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 하나의 양태는 진세노사이드 Rc를 유효성분으로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 용어, "진세노사이드(Ginsenoside)"는 인삼(학명: Panax ginseng)의 생물학적 활성을 갖는 성분이다. 진세노사이드는 신경계와 비신경계에서 항암, 항고혈압, 항당뇨, 항통증 및 강장 작용 등과 같은 다양한 기능을 나타내는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 용어, "진세노사이드 Rc(Ginsenoside Rc, gRc)"는 진세노사이드의 일종으로, 다른 진세노사이드에 비해 우수한 진정작용이 알려져 있고 특히 유방암의 전이 또는 증식을 억제하는 것으로 알려져 있다.
본 발명은 상기 gRc가 산화 스트레스에 의한 근육 손상을 억제하여 근육 양과 기능을 유지시킴으로써, 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료 용도로 적용할 수 있음을 최초로 확인한 것에 의의가 있다.
본 발명에서 사용되는 gRc는 자연에서 채취한 인삼에서 추출하거나, 상업적으로 판매되는 것을 구입할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "근육 질환(muscular diseases)"은 사지위약, 보행장애 등이 발생하는 질환이며, 종류에 따라 안면근력 약화 혹은 심장 및 호흡기능 약화를 동반하기도 한다. 근육 질환은 그 원인이 다른 질환에 비해 다양하고, 운동기능의 장애를 보이는 다른 질환인 운동신경원 질환 및 말초신경질환과의 감별이 쉽지 않은 경우가 많다.
본 발명에서, 상기 근육 질환은 점진적 또는 급진적인 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인해 발병하는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 근육 질환은 근 위축증(muscular atrophy), 근육감소증(sarcopenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 긴장감퇴증(atony) 및 악액질(cachexia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 점진적 또는 급진적인 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인해 발병하는 근육 질환은 모두 포함될 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여에 의해 근육 질환을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 근육 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 구체적으로는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 1,000 mg/kg으로, 구체적으로는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함하며, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 인간에 적용되는 의약품뿐만 아니라, 동물 의약품의 형태로도 사용될 수 있다. 여기에서, 동물이란 가축 및 반려동물을 포함하는 개념이다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 진세노사이드 Rc를 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 처리하는 단계를 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
여기에서 사용되는 용어는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "개체"는 근육 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 제외한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 약학 조성물을 근육 질환의 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 근육 질환의 의심 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있으며, 이에 대해서는 전술한 바와 같다.
본 발명의 약학 조성물은 근육 질환을 예방 또는 치료하는 것을 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체에든 적용 가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 진세노사이드 Rc를 유효성분으로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 개선, 또는 근기능 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
여기에서 사용되는 용어는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 근육 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다. 또는, 근기능이 증가되는 모든 행위를 말하는 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 식품학적으로 허용가능한 염은 식품학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 유용하다. 하나의 예로, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 푸마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있다. 또한, 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 사용할 수 있다. 그러나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함할 수 있는 성분으로는, 필수 성분으로 유효성분을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 생약 추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 식품 조성물에서 유효성분의 함량은 사용 목적(예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 유효성분의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로, 구체적으로는 0.001 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함할 수 있다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정 보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물을 포함하는 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명에서 진세노사이드 Rc (gRc)가 산화 스트레스 상황에서 근아세포(myoblast) 사멸을 억제하고, 근아세포와 근관세포(myotube)에서 대사조절 및 미토콘드리아 신생합성 인자인 PGC1-α의 활성을 증가시키고, 근관세포의 PGC1-α 및 근육을 구성하는 단백질 MyH의 감소를 억제하고, 미토콘드리아 mass를 유지시키고, 근육 분해 연관 단백질인 MuRF 및 MAFbx 증가를 억제하여 산화 스트레스에 의한 근육 손상을 억제함을 나타내는 것을 확인함에 따라, 이를 근육 질환, 특히, 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료에 적용할 수 있다.
도 1은 (A) 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 세포 생존율을 확인한 결과, (B) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 세포 생존율을 확인한 결과, 및 (C) 산화 스트레스 상황에서 근관세포의 미토콘드리아 감소를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 (A) 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 발현을 확인한 결과, (B) 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 프로모터 활성을 확인한 결과, (C) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 발현을 확인한 결과, 및 (D) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 프로모터 활성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 (A) 근아세포에 대한 진세노사이드 Rc (gRc)의 적정 처리농도를 확인한 결과, (B) 산화 스트레스 조건에서 근아세포 사멸에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과, 및 (C) 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 활성에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 (A) 근관세포에 대한 진세노사이드 Rc의 적정 처리농도를 확인한 결과, (B) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 프로모터 활성에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과, 및 (C) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 형태 및 미토콘드리아 mass에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 산화 스트레스 조건에서 근관세포 분해에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 (A) 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 발현을 확인한 결과, (B) 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 프로모터 활성을 확인한 결과, (C) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 발현을 확인한 결과, 및 (D) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 프로모터 활성을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 (A) 근아세포에 대한 진세노사이드 Rc (gRc)의 적정 처리농도를 확인한 결과, (B) 산화 스트레스 조건에서 근아세포 사멸에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과, 및 (C) 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 활성에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 (A) 근관세포에 대한 진세노사이드 Rc의 적정 처리농도를 확인한 결과, (B) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 프로모터 활성에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과, 및 (C) 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 형태 및 미토콘드리아 mass에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 산화 스트레스 조건에서 근관세포 분해에 대한 진세노사이드 Rc의 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 산화 스트레스 조건에서 근아세포 및 근관세포의 변화 관찰
실시예 1-1: 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 생존율 정량
근아세포(Myoblast)를 10% Fetal Bovine Serum(FBS)/DMEM(GM: growth medium)에서 배양하고, 산화 스트레스를 유발하기 위해, H2O2를 0, 0.1, 0.25, 0.5, 1 mM 농도로 처리한 후, 24 시간 동안 배양하였다.
세포 생존율은 CCK-8 assay를 이용하여 정량하고, 도립현미경으로 세포의 모양을 관찰하였다.
도립현미경으로 세포 모양을 관찰한 결과, H2O2 처리에 의해 농도의존적으로 근아세포의 사멸이 확인되었다(도 1A 좌).
또한, 세포 생존율 정량 결과, 0.25 mM H2O2에서 세포사멸이 약 50% 일어나고, 1 mM H2O2에서는 90% 이상 세포사멸이 일어나, H2O2 농도의존적으로 세포 생존율이 감소함을 확인하였다(도 1A 우).
실시예 1-2: 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 형태학적 변화 확인 및 생존율 확인
근관세포(Myotube)는 근아세포에 2% horse serum(HS)/DMEM(DM: differentiation medium)를 넣어준 후 2일 간격으로 배지를 교체하며 총 5일간 분화시켰다.
5일간 분화시킨 근관세포에 산화 스트레스를 유발하기 위해, H2O2를 0, 0.1, 0.25, 0.5, 1 mM 농도로 처리한 후, 24 시간 동안 배양하였다.
세포 생존율은 CCK-8 assay를 이용하여 정량하고, 도립현미경으로 세포의 모양을 관찰하였다.
도립현미경으로 세포 모양을 관찰한 결과, H2O2 처리에 의해 근관세포가 감소하고, tube 형태가 사라지나, 근아세포에서 관찰되었던 급격한 세포독성은 확인되지 않았다(도 1B 좌).
또한, 세포 생존율 정량 결과, 0.25 mM H2O2에서 약 16% 감소하였고. 형태학적으로 myotube 소실은 80% 이상 유도되었다(도 1B 우).
실시예 1-3: 산화 스트레스 상황에서 근관세포의 미토콘드리아 mass 확인
5일간 분화시킨 근관세포에 산화 스트레스를 유발하기 위해, H2O2를 0, 0.25, 0.5 mM 농도로 처리한 후, 24 시간 동안 배양하였다.
이미지 분석을 통해 미토콘드리아 mass를 정량하기 위해 근관세포를 MitoTracker로 염색하였다.
염색된 미토콘드리아를 확인한 결과, H2O2 처리에 의해 농도의존적으로 미토콘드리아 mass가 감소하였다(도 1C 좌).
또한, 미토콘드리아 mass를 정량한 결과, H2O2 처리 후 농도의존적으로 감소함을 확인하였다(도 1C 우).
실시예 2: 산화 스트레스 상황에서 근아세포와 근관세포의 미토콘드리아 신생합성 인자 PGC1-α 발현 및 활성 변화
실시예 2-1: 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 발현 확인
근아세포에 산화 스트레스를 유발하기 위해, H2O2를 0, 0.25, 0.5 mM 농도로 처리한 후, 24 시간 동안 배양하였다.
총 단백질을 수확한 후, 세포 내 PGC1-α 단백질 발현을 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
그 결과, 근아세포 내 PGC1-α 단백질 발현이 H2O2 처리에 의해 농도의존적으로 감소하였다(도 2A).
실시예 2-2: 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 프로모터 활성 확인
근아세포에 mPGC1-α-루시퍼라제(Luciferase)/β-gal 리포터(reporter) 유전자를 co-transfection 시키고, 6시간 후 산화 스트레스를 유발하기 위해, H2O2를 0, 0.1, 0.25, 0.5 mM 농도로 처리한 후, 12 시간 동안 배양하였다.
이후, Passive Lysis buffer를 이용하여 세포 용해물을 얻은 후, 루시퍼라제 활성 및 갈락토시다제 활성을 측정하였다. 갈락토시다제 활성으로 보정한 후, 루시퍼라제 활성을 비교함으로써 PGC1-α 프로모터 활성을 정량하였다.
그 결과, 근아세포의 PGC1-α 프로모터 활성이 H2O2 농도의존적으로 감소하였다(도 2B).
실시예 2-3: 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 발현 확인
5일간 분화시킨 근관세포에 산화 스트레스를 유발하기 위해, H2O2를 0, 0.25, 0.5 mM 농도로 처리한 후, 24 시간 동안 배양하였다.
총 단백질을 수확한 후, 세포 내 PGC1-α 단백질 발현을 확인하였다.
그 결과, 근관세포 내 PGC1-α 단백질 발현이 H2O2 처리에 의해 농도의존적으로 감소하였다(도 2C).
실시예 2-4: 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 프로모터 활성 확인
5일간 분화시킨 근관세포에 mPGC1-α-루시퍼라제/β-gal 리포터 유전자를 co-transfection 시키고, 6시간 후 산화 스트레스를 유발하기 위해, H2O2를 0, 0.1, 0.25, 0.5 mM 농도로 처리한 후, 12 시간 동안 배양하였다.
이후, Passive Lysis buffer를 이용하여 세포 용해물을 얻은 후, 루시퍼라제 활성 및 갈락토시다제 활성을 측정하였다. 갈락토시다제 활성으로 보정한 후, 루시퍼라제 활성을 비교함으로써 PGC1-α 프로모터 활성을 정량하였다.
그 결과, 근관세포에서의 PGC1-α 프로모터 활성이 H2O2 처리 후 농도의존적으로 감소하였다(도 2D).
실시예 3: 산화 스트레스 조건에서 근아세포 사멸 및 PGC1-α 활성에 대한 진세노사이드 Rc (gRc)의 효과 확인
실시예 3-1: gRc의 적정 처리농도 확인
근아세포에 처리할 gRc(PHS89210, Sigma)의 적정 농도를 결정하기 위해, 근아세포에 gRc를 0-100 μM 농도로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다.
세포 생존율은 CCK-8 assay를 이용하여 정량하였다.
그 결과, 100 μM gRc까지 근아세포에 대한 세포 독성은 없음을 확인하였다(도 3A).
실시예 3-2: 산화 스트레스 조건에서 근아세포 사멸에 대한 gRc의 효과 확인
근아세포에 gRc를 5, 10, 25, 50 μM 농도로 18시간 전처리한 후, 산화 스트레스를 유발하기 위해, 0.25 mM H2O2를 처리하고 24시간 동안 추가 배양하였다.
세포 생존율은 CCK-8 assay를 이용하여 정량하였다.
그 결과, gRc 무처리 군에서는 H2O2 처리에 의해 약 55% 정도 세포생존율이 감소하였고, gRc를 전처리한 군은 gRc 무처리 군에 비해 세포 생존율이 농도의존적으로 증가하였다(도 3B).
실시예 3-3: 산화 스트레스 조건에서 근아세포의 PGC1-α 프로모터 활성에 대한 gRc의 효과 확인
근아세포에 mPGC1-α-루시퍼라제/β-gal 리포터 유전자를 co-transfection 시키고, 6시간 후 gRc를 10, 25, 50 μM 농도로 12시간 동안 전처리하였다. gRc을 전처리한 근아세포에 산화 스트레스를 유발하기 위해, 0.25 mM H2O2를 12시간 동안 처리하였다.
이후, Passive Lysis buffer를 이용하여 세포 용해물을 얻은 후, 루시퍼라제 활성 및 갈락토시다제 활성을 측정하였다. 갈락토시다제 활성으로 보정한 후, 루시퍼라제 활성을 비교함으로써 PGC1-α 프로모터 활성을 정량하였다.
그 결과, gRc 단독 처리에 의해 PGC1-α 프로모터 활성이 농도의존적으로 증가하였으며, 특히, 50 μM gRc에서 PGC1-α 프로모터 활성이 약 36% 증가하였다(도 3C).
또한, H2O2(0.25mM)에 의해 PGC1-α 프로모터 활성이 약 70% 감소하였으나, 10, 25 μM gRc 전처리군은 정상 대조군과 유사한 정도의 PGC1-α 프로모터 활성을 유지하는 것을 확인하였다(도 3C).
실시예 4: 산화 스트레스 조건에서 근관세포 내 미토콘드리아 mass 및 PGC1-α 프로모터 활성에 대한 gRc의 효과 확인
실시예 4-1: gRc의 적정 처리농도 확인
근관세포에 처리할 gRc의 적정 농도를 결정하기 위해, 5일간 분화시킨 근관세포에 gRc를 0-100 μM 농도로 처리한 후 24시간 동안 배양하였다.
세포 생존율은 CCK-8 assay를 이용하여 정량하였다.
그 결과, 100 μM gRc까지 근관세포에 대한 세포 독성은 없음을 확인하였다(도 4A).
실시예 4-2: 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 PGC1-α 프로모터 활성에 대한 진세노사이드 Rc의 효과 확인
5일간 분화시킨 근관세포에 mPGC1-α-루시퍼라제/β-gal 리포터 유전자를 co-transfection 시키고, 6시간 후 gRc를 10, 25, 50 μM 농도로 12시간 전처리하였다. gRc을 전처리한 근관세포에 산화 스트레스를 유발하기 위해, 0.25 mM H2O2를 12시간 동안 처리하였다.
이후, Passive Lysis buffer를 이용하여 세포 용해물을 얻은 후, 루시퍼라제 활성 및 갈락토시다제 활성을 측정하였다. 갈락토시다제 활성으로 보정한 후, 루시퍼라제 활성을 비교함으로써 PGC1-α 프로모터 활성을 정량하였다.
그 결과, gRc 단독 처리에 의해 PGC1-α 프로모터 활성이 농도의존적으로 증가하였으며, 특히, 25 μM gRc에서 PGC1-α 프로모터 활성이 약 27% 증가하였다(도 4B).
또한, H2O2(0.25mM)에 의해 PGC1-α 프로모터 활성이 약 23% 감소하였으나, gRc 전처리군은 정상 대조군과 유사한 정도의 PGC1-α 프로모터 활성을 유지하는 것을 확인하였다(도 4B).
실시예 4-3: 산화 스트레스 조건에서 근관세포의 형태 및 미토콘드리아 mass에 대한 gRc의 효과 확인
5일간 분화시킨 근관세포에 gRc를 10, 25, 50 μM 농도로 12시간 전처리한 후, 산화 스트레스를 유발하기 위해, 0.25 mM H2O2를 24시간 동안 처리하였다.
도립현미경 관찰 (Phase) 및 MitoTracker 염색으로 근관세포의 형태 및 미토콘드리아 mass를 확인하였다.
그 결과, H2O2 처리에 의해서는 근관세포의 형태가 소실된 반면, gRc를 전처리한 경우, H2O2에 의한 형태학적 손상이 억제되었다(도 4C).
또한, gRc를 전처리한 경우, H2O2에 의한 미토콘드리아 mass 감소가 효과적으로 완화됨을 확인하였다(도 4C).
실시예 5: 산화 스트레스 조건에서 근관세포 분해 관련 단백질 발현에 대한 gRc의 효과 확인
5일간 분화시킨 근관세포에 gRc를 10, 25, 50 μM 농도로 12시간 전처리한 후, 산화 스트레스를 유발하기 위해, 0.25 mM H2O2를 24시간 동안 처리하였다.
총 단백질을 수획한 후, 근관세포 내 각 단백질 발현을 확인하였다.
그 결과, H2O2 처리에 의해서는 PGC1-α(도 3C) 및 MyH이 현저히 감소될 뿐만 아니라, 근육 세포 분해에 관여하는 단백질인 MuRF, MAFbx의 발현이 증가하는 것을 확인하였다(도 5 좌).
반면, gRc를 전처리한 경우, H2O2에 의한 PGC1-α, MyH 발현 감소가 완화되고, H2O2에 의해 증가되는 MuRF, MAFbx의 발현이 gRc 전처리에 의해 농도의존적으로 억제됨을 확인하였다(도 5 우).
상기 실시예의 결과들은 gRc가 산화 스트레스 상황에서 근아세포 사멸을 억제하고, 근아세포와 근관세포에서 대사조절 및 미토콘드리아 신생합성 인자인 PGC1-α의 활성을 증가시키고, 근관세포의 PGC1-α 및 MyH의 감소를 억제하고, 미토콘드리아 mass를 유지시키고, 근육 세포 분해 연관 단백질인 MuRF 및 MAFbx 증가를 억제하여 산화 스트레스에 의한 근육 손상을 억제함을 나타내는 바, gRc를 근육 질환, 특히, 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료 용도로 활용할 수 있음을 시사하는 것이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (5)
- 진세노사이드 Rc를 유효성분으로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 근육 질환은 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 근육 질환은 근 위축증(muscular atrophy), 근육감소증(sarcopenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 긴장감퇴증(atony) 및 악액질(cachexia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
- 진세노사이드 Rc를 포함하는 조성물을 인간을 제외한 개체에 처리하는 단계를 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료 방법.
- 진세노사이드 Rc를 유효성분으로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 개선, 또는 근기능 개선용 식품 조성물.
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| KR1020210113215A KR20230030938A (ko) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 진세노사이드 Rc를 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020210113215A KR20230030938A (ko) | 2021-08-26 | 2021-08-26 | 진세노사이드 Rc를 포함하는 근육 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. 홍상모·최웅환, Clinical and physiopathological Mechanism of Sarcopenia, 대한내과학회지: 제 83 권 제 4 호 2012. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| WO2023027540A1 (ko) | 2023-03-02 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |