KR20190124143A - 근육 질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디멘하이드리네이트, 하몰 및/또는 판토텐산 칼슘을 유효 성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘은 각각 단독으로 근원세포의 증식 및 분화를 촉진하는 효과가 있으며, 특히, 이들을 조합하면 근원세포의 증식 및 분화 촉진 효과가 시너지적으로 증가되는 효과가 있으므로, 이들을 각각 또는 여러 조합으로 근육 질환, 특히, 근감소증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 근육 질환 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 디멘하이드리네이트, 하몰 및/또는 판토텐산 칼슘을 유효 성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
골격근은 인체에서 가장 큰 부분을 차지하는 기관으로 총 몸무게의 40-50%를 차지하며 에너지 항상성 및 열생성 등을 비롯한 체내 여러 대사 기능에도 중요한 역할을 한다. 사람의 근육은 40세 이후부터 매년 1% 이상씩 감소하며, 80세가 되면 최대 근육량의 50% 수준이 감소되며, 노년의 근육 감소는 전반적인 신체기능을 떨어뜨리는 가장 중요한 요소로 인식되어지고 있다. 노화가 진행될수록 근육과 지방의 함량, 골격 왜곡 등 체형이 변화되는 것을 인지하게 되는데, 노년기 근감소에 의한 비만 유병률은 전 세계적으로 30%이상 수준에서 지속적인 증가 추세를 보이고 있다. 인슐린 분비 이상인 경우 세포에 에너지를 제대로 공급하지 못해 근육발달장애를 일으킬 수 있어, 일반인 보다 당뇨병 환자에게 근감소증이 증가한다. 또한 근육의 감소는 관절염, 허리통증, 만성통증을 더 증가시키는 원인이 되며, 복부비만에 의한 요실금 증세도 악화시킬 수 있고, 골절에 의한 부상은 노년의 우울증을 증가시켜 사망에 이를 수 있기 때문에 노년의 근감소증은 다양한 질환과 연계되어 삶의 질을 떨어뜨리는 주요 원인이 된다.
근감소증은 골격근의 양 및 기능이 저하된 상태를 말한다. 근감소증은 노화, 호르몬 이상, 영양 부족, 신체 활동 부족, 염증 및 퇴행성 질환 등 다양한 원인에 의해 발생되는데, 그 중 암, 노화 및 성호르몬 부족이 주요 원인이될 수 있는 것으로 알려져 있고, 의료기술의 발전 및 다양한 치료제 개발로 인해 전 세계적으로 평균 수명이 증가함에 따라 고령화 인구가 증가하고 있으며, 이에 따라 근감소증에 대한 치료의 요구 또한 지속적으로 증가할 것으로 예상되고 있다. 근감소증 환자에서, 근원세포의 줄기 세포인 위성 세포의 모집, 활성 또는 증식의 장애로 인한 근원세포(myoblast)의 개수가 감소하며, 근원세포의 증식 및 분화가 감소하고, 이에 따라 근감소증 환자의 근육은 조직학적인 수준에서 근 섬유의 크기 및 수가 감소하여 근기능이 감소하는 증상이 나타난다. 과거 10여년간 미국 및 유럽을 중심으로 근감소증의 역학에 대한 연구가 활발히 이루어지면서 최근에 근감소증의 임상적 중요성에 대한 관심이 폭증하고 있다. 초기 연구에서는 근감소증이 전신 쇠약, 활동 장애 및 근력 감소에 의해 삶의 질 저하를 유발한다는 결과들이 주류를 이루었지만, 최근 발표되는 연구들에서는 삶의 질 이외에도 골다공증성 골절 위험이 현저히 증가할 수 있음이 보고되었다. 또한, 근감소증 환자에서 당뇨병 및 대사증후군, 비만, 만성 신부전, 만성 간부전 등의 만성 질환이 유발되며, 궁극적으로는 사망률도 증가시키기 때문에, 근감소증은 적절하게 치료받아야 하는 질환으로서 관심이 집중되고 있다. 최근 미국에서는 근감소증 환자에서 신체 장애가 발생할 가능성이 약 1.5배 내지 약 3.5배가 증가함으로써 연간185억 USD의 사회적 비용을 유발한다고 보고된 바 있다. 우리나라에서는 국민건강영양조사에 따르면 근감소증 유병률은 60세 이상 남성의 42.0%와 여성의 42.7%로 매우 흔한 질환이며, 특히 우리나라는 전세계에서도 고령화 속도가 가장 높기 때문에 향후 중요한 사회적 문제가 될 것이 확실하다.
암에 의해 유발되는 근감소증은 영양불량, 운동부족 및 암에서 분비되는 사이토카인 등에 의해서 유발되며, 근육량 및 신체 기능이 현저히 저하된다. 통계에 따르면, 암에 의한 근감소증은 전체 암환자의 14 ~ 78.7%에서 발견되며, 소화기계 암에서 50% 이상으로 높게 나타나며, 폐암, 간암 등에서도 약 40%에서 관찰된다. 최근 유럽의 암센터의 보고에 따르면 식도암 환자에서 근감소증이 있는 환자가 없는 환자에 비해서 평균 2년 8개월의 여명 단축 소견과 함께 암 수술 합병증의 증가를 보였다. 일본의 암센터 보고에 따르면, 간암 수술후 5년간 재발 없이 생존한 환자 수가 근감소증이 없는 경우에 근감소증이 있는 경우에 2배 이상 많아 근감소증 자체로도 암 재발에 영향을 미치는 것을 확인했다. 근감소증 있는 환자에서 항암제 중단 및 용량 감량 역시 근감소증의 없는 환자에 비해서 자주 발생하여 전체 생존율에 영향을 미친다. 이를 종합하여 볼 때, 암환자에서 근감소증의 암 환자 생존 전체에 지대한 영향을 미치는 나쁜 인자로 생각되며, 이에 대한 해결책이 필요하다.
근육질환과 연관된 척수신경, 운동신경 또는 골격근 섬유의 퇴행에 의해 유발되는 근감소증은 아직까지 발병원인이 규명되지 않은 대표적인 난치성 질환의 하나이다. 지금까지 연구된 바에 의하면, 골격근의 수축을 유도하는 운동신경이 퇴행되어 골격근의 수축이 진행되지 않거나 또는 골격근 내에서 근육의 수축에 관여하는 단백질의 발현이 감소되거나 상기 단백질이 변형되어 정상적인 골격근의 수축이 진행되지 않으며, 장기적으로는 상기 운동신경 또는 골격근이 섬유성 조직으로 변형되는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 근감소증의 근본적인 발병원인이 아직 규명되지 않았고, 운동신경이나 골격근의 퇴행을 방지하거나 또는 회복시킬 수 있는 방법이 개발되지 않고 있기 때문에, 현재로서는 상기 근감소증의 진행을 둔화시키는 방법을 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 현재 근감소증에는 운동, 단백질 및 칼로리보충이 도움이 된다고 알려져 있으나, 근감소증 환자의 대부분을 차지하는 노인들에서는 크게 도움이 되지 않아 근감소증 치료제가 절실히 필요하다. 그러나, 현재 근감소증에 사용되는 치료제들은 근육감소 개선 및 근육량 증진에 직접적인 효과를 나타내는 약물은 아직까지 암상실험 수준의 단계이며, 현재 최종적으로 FDA 승인을 받은 약제는 없는 상황이다. 때문에 근감소증 치료를 위해서 일부 선택적 안드로겐 수용체 모듈러(selective androgen receptor modulator), 엑티빈 수용체 안타고니스트(activin receptor antagonist), 빠른 골격근 트로포닌 억제제(fast skeletal muscle troponin inhibitor) 등을 근감소증 치료제로 개발하려는 노력들은 있으나, 현재 초기 임상을 시도하는 수준이다. 현재 상기 근감소증의 치료 방법으로는 주로 근감소증의 일종인 근육세포의 퇴행 또는 진행성 변이에 의해 유발되는 근위축증을 억제하는 방법이 사용되고 있다. 예를 들어, WO 2007/088123에는 니트록시 유도체를 유효성분으로 포함하는 근위축증 치료제가 개시되어 있고, WO 2006/081997에는 아트라릭산 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 근위축증 치료제가 개시되어 있다. 그러나, 화합물을 유효성분으로 포함하는 이들 치료제는 근위축증이 발병된 골격근 뿐만 아니라, 근위축증과 관련되지 않은 내장근 또는 심근에도 작용하기 때문에, 크고 작은 다양한 부작용이 유발될 수 있어, 실질적인 치료에 사용되지 못하고 있다. 한편, 호르몬 제제는 화합물 제제보다 부작용이 현저하게 감소되고, 호르몬 제제의 특성상 생체친화적이기 때문에, 호르몬 제제를 이용한 근위축증 또는 근감소증 치료 약물의 개발이 가속화되고 있는 실정이다.
근감소증 치료제 동향에 대한 리포트들에 따르면 2010년 전세계적인 근감소증 치료제 시장은 약 1000만 달러(US)이며, 2018년 2000만 달러(US) 규모로 성장할 것으로 예측된다고 보고되었다(“Sarcopenia Therapeutics -Pipeline Assessment and Market Forecasts to 2018”, 2011.11.17). 또한, 2013년 EU 산하 민간 보관협력체인 Innovative Meticines Initiative에서는 4대 보건 연구 주제 중 하나로서 노인 근감소증 치료제의 개발에 약 5천만 유로를 투자하기로 발표하여 진행중에 있다.
본 발명은 근육 질환에 대한 예방 및 치료 물질을 확인하던 중, 디멘하이드리네이트, 하몰 또는 판토텐산 칼슘이 근육 질환, 특히 근감소증에 치료 효과를 가지고, 이들의 조합이 상승작용을 하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 디멘하이드리네이트(Dimenhydrinate), 하몰(Harmol) 또는 판토텐산 칼슘(calcium pantothenate)을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 디멘하이드리네이트, 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘은 각각 단독으로 근원세포의 증식 및 분화를 촉진하는 효과가 있으며, 특히, 이들을 조합하면 근원세포의 증식 및 분화 촉진 효과가 시너지적으로 증가되는 효과가 있으므로, 이들을 각각 또는 여러 조합으로 근육 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 디멘하이드리네이트 (OC-501) 처리에 의한 근원세포의 증식 촉진 효과를 확인한 사진 및 그래프이다.
도 2는 본 발명의 디멘하이드리네이트 처리에 의한 근원세포의 분화 촉진 효과를 확인한 사진이다:
위: 분화 후 4X 배율 사진; 및
아래: 분화 후 10X 배율 사진.
도 3은 근육 세포 분화 마커인 미오게닌(Myogenin) 및 MHC(myosin heavy chain)의 발현 정도를 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 하몰 (OC-503) 처리에 의한 근원세포의 증식 촉진 효과를 확인한 사진 및 그래프이다.
도 5는 본 발명의 하몰 처리에 의한 근원세포의 분화 촉진 효과를 확인한 사진이다:
위: 분화 후 4X 배율 사진; 및
아래: 분화 후 10X 배율 사진.
도 6은 근육 세포 분화 마커인 미오게닌(Myogenin) 및 MHC(myosin heavy chain)의 발현 정도를 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 판토텐산 칼슘 (OC-504) 처리에 의한 근원세포의 증식 촉진 효과를 확인한 사진 및 그래프이다.
도 8은 본 발명의 판토텐산 칼슘 처리에 의한 근원세포의 분화 촉진 효과를 확인한 사진이다:
위: 분화 후 4X 배율 사진; 및
아래: 분화 후 10X 배율 사진.
도 9는 근육 세포 분화 마커인 미오게닌(Myogenin) 및 MHC(myosin heavy chain)의 발현 정도를 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 10은 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포에 대한 세포 독성을 확인한 도이다.
도 11은 디멘하이드리네이트와 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포의 증식 증가 효과를 확인한 도이다.
도 12는 디멘하이드리네이트와 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포의 증식 증가 효과를 확인한 도이다.
도 13은 하몰 및 판토텐산 칼슘, 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 처리한 경우 근원세포의 증식 증가 효과를 확인한 도이다.
도 14는 디멘하이드리네이트와 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포의 분화 효과를 확인한 도이다:
위: 분화 후 4X 배율 사진; 및
아래: 분화 후 10X 배율 사진.
도 15는 디멘하이드리네이트와 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포의 분화 정도를 근육 세포 분화 마커인 미오게닌 및 MHC의 발현 정도를 통해 확인한 도이다.
도 16은 판토텐산 칼슘 처리군 및 디멘하이드리네이트와 판토텐산 칼슘 조합 처리로 인한 근원세포 분화 촉진 효과를 현미경 및 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 17은 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 근육 재생 효과를 확인한 도이다.
도 18은 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 근섬유 조기 회복 효과를 확인한 도이다.
도 19는 암 연관 근감소증을 유발 과정 및 이에 대한 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘의 투여 일정을 나타낸 도이다.
도 20은 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 암 연관 근육 및 지방 감소에 대한 효과를 확인한 도이다.
도 2는 본 발명의 디멘하이드리네이트 처리에 의한 근원세포의 분화 촉진 효과를 확인한 사진이다:
위: 분화 후 4X 배율 사진; 및
아래: 분화 후 10X 배율 사진.
도 3은 근육 세포 분화 마커인 미오게닌(Myogenin) 및 MHC(myosin heavy chain)의 발현 정도를 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 하몰 (OC-503) 처리에 의한 근원세포의 증식 촉진 효과를 확인한 사진 및 그래프이다.
도 5는 본 발명의 하몰 처리에 의한 근원세포의 분화 촉진 효과를 확인한 사진이다:
위: 분화 후 4X 배율 사진; 및
아래: 분화 후 10X 배율 사진.
도 6은 근육 세포 분화 마커인 미오게닌(Myogenin) 및 MHC(myosin heavy chain)의 발현 정도를 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 판토텐산 칼슘 (OC-504) 처리에 의한 근원세포의 증식 촉진 효과를 확인한 사진 및 그래프이다.
도 8은 본 발명의 판토텐산 칼슘 처리에 의한 근원세포의 분화 촉진 효과를 확인한 사진이다:
위: 분화 후 4X 배율 사진; 및
아래: 분화 후 10X 배율 사진.
도 9는 근육 세포 분화 마커인 미오게닌(Myogenin) 및 MHC(myosin heavy chain)의 발현 정도를 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 10은 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포에 대한 세포 독성을 확인한 도이다.
도 11은 디멘하이드리네이트와 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포의 증식 증가 효과를 확인한 도이다.
도 12는 디멘하이드리네이트와 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포의 증식 증가 효과를 확인한 도이다.
도 13은 하몰 및 판토텐산 칼슘, 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 처리한 경우 근원세포의 증식 증가 효과를 확인한 도이다.
도 14는 디멘하이드리네이트와 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포의 분화 효과를 확인한 도이다:
위: 분화 후 4X 배율 사진; 및
아래: 분화 후 10X 배율 사진.
도 15는 디멘하이드리네이트와 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 조합하여 처리한 경우 근원세포의 분화 정도를 근육 세포 분화 마커인 미오게닌 및 MHC의 발현 정도를 통해 확인한 도이다.
도 16은 판토텐산 칼슘 처리군 및 디멘하이드리네이트와 판토텐산 칼슘 조합 처리로 인한 근원세포 분화 촉진 효과를 현미경 및 웨스턴 블롯 분석으로 확인한 도이다.
도 17은 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 근육 재생 효과를 확인한 도이다.
도 18은 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 근섬유 조기 회복 효과를 확인한 도이다.
도 19는 암 연관 근감소증을 유발 과정 및 이에 대한 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘의 투여 일정을 나타낸 도이다.
도 20은 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 암 연관 근육 및 지방 감소에 대한 효과를 확인한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 디멘하이드리네이트(Dimenhydrinate), 하몰(Harmol) 또는 판토텐산 칼슘(calcium pantothenate)을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 디멘하이드리네이트는 하기 화학식 1로 표시되는 분자식 C24H28ClN5O3 및 분자량 469.97 g/mol의 화합물일 수 있다:
일 구현예에서, 하몰은 하기 화학식 2로 표시되는 분자식 C12H10N2O 및 분자량 198.225 g/mol의 화합물일 수 있다:
일 구현예에서, 판토텐산 칼슘은 수용성 비타민 B5의 칼슘염으로, 하기 화학식 3으로 표시되는 분자식 C18H32CaN2O10 및 분자량 476.536 g/mol의 화합물일 수 있다:
일 구현예에서, 판토텐산 칼슘은 비타민을 포함한 것일 수 있으며, 상기 비타민은 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 H, 비타민 PP 또는 프로-비타민 B5 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 수용성 비타민일 수 있고, 상기 비타민은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K1 또는 카로텐 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 지용성 비타민일 수 있으며, 비타민 B2 (riboflavin, vit B2)인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘은 각각 250nM 내지 20μM로 포함될 수 있고, 하몰은 500nM 내지 10μM로 및 판토텐산 칼슘은 500nM 내지 20μM로 포함되는 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학조성물은 디멘하이드리네이트 및 하몰, 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘, 하몰 및 판토텐산 칼슘, 또는 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 유효성분으로 포함할 수 있으며, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 250nM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 500nM, 디멘하이드리네이트 5μM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 250nM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 500nM, 디멘하이드리네이트 10μM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 판토텐산 칼슘 10μM, 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 5μM 및 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 10μM으로 포함할 수 있고, 디멘하이드리네이트 10μM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 판토텐산 칼슘 10μM, 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 5μM 및 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 10μM로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 근육 질환은 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환일 수 있으며, 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 노화 또는 암에 의한 근감소증인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 디멘하이드리네이트, 하몰 및/또는 판토텐산 칼슘은 근원세포의 증식 및 분화 촉진을 통해 근육량 또는 근육 강도를 증진시키거나 근기능을 개선할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 디멘하이드리네이트, 하몰 및/또는 판토텐산 칼슘은 항암 치료로 인한 근육 또는 지방의 감소를 예방 또는 치료할 수 있다.
일 구현예에서, 항암 치료는 항암제, 화학요법제, 면역요법제, 항균제, 방사선요법제 및 항바이러스제 및 광역동치료법으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 항암제는 5-FU(5-fluorouracil)일 수 있다.
본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디아이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 내지 3으로 표시되는 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 나트륨, 칼륜 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘 이외에 공지된 근육 질환 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 디멘하이드리네이트 또는 판토텐산 칼슘을 유효성분으로 포함하는, 항암제 투여로 인한 근육 및 지방 감소의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 근육 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘에서 선택되는 하나 이상, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여로 근육 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 근육 질환의 종류, 근육 질환의 발병 원인, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으며, 경구형 또는 주사 제형이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체 또는 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 근육 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 디멘하이드리네이트 또는 판토텐산 칼슘을 유효성분으로 포함하는, 항암제 투여로 인한 근육 및 지방 감소의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 판토텐산 칼슘은 비타민을 포함할 수 있으며, 상기 비타민은 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 H, 비타민 PP 또는 프로-비타민 B5 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 수용성 비타민일 수 있고, 상기 비타민은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K1 또는 카로텐 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 지용성 비타민일 수 있으며, 비타민 B2 (riboflavin, vit B2)인 것이 더욱 바람직하다.
일 측면에서, 본 발명은 디멘하이드리네이트, 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 판토텐산 칼슘은 비타민을 포함할 수 있으며, 상기 비타민은 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 H, 비타민 PP 또는 프로-비타민 B5 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 수용성 비타민일 수 있고, 상기 비타민은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K1 또는 카로텐 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 지용성 비타민일 수 있으며, 비타민 B2 (riboflavin, vit B2)인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘은 각각 250nM 내지 20μM로 포함될 수 있고, 하몰은 500nM 내지 10μM로 및 판토텐산 칼슘은 500nM 내지 20μM로 포함되는 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학조성물은 디멘하이드리네이트 및 하몰, 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘, 하몰 및 판토텐산 칼슘, 또는 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 유효성분으로 포함할 수 있으며, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 250nM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 500nM, 디멘하이드리네이트 5μM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 250nM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 500nM, 디멘하이드리네이트 10μM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 판토텐산 칼슘 10μM, 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 5μM + 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 10μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 5μM 및 디멘하이드리네이트 10μM + 하몰 500nM + 판토텐산 칼슘 10μM으로 포함할 수 있고, 디멘하이드리네이트 10μM + 판토텐산 칼슘 5μM, 디멘하이드리네이트 10μM + 판토텐산 칼슘 10μM, 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 5μM 및 하몰 250nM + 판토텐산 칼슘 10μM로 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 일 실시예에서, 본 발명의 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘은 단독으로 포함되는 것보다 조합되어 포함되는 경우 시너지적 효과를 나타냈다.
일 구현예에서, 본 발명의 디멘하이드리네이트, 하몰 및/또는 판토텐산 칼슘은 근원세포의 증식 및 분화 촉진을 통해 근육량 또는 근육 강도를 증진시킬 수 있다.
일 구현예에서, 근육 질환은 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환일 수 있으며, 긴장감퇴증, 근위축증, 근이영양증, 근무력증, 악액질 및 근감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 노화 또는 암에 의한 근감소증인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 디멘하이드리네이트, 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 디멘하이드리네이트, 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 단독 효과 확인
1-1. 디멘하이드리네이트(Dimenhydrinate)의 효과 확인
1-1-1. 디멘하이드리네이트의 근원세포(myoblast) 증식 촉진 효과 확인
마우스 근원세포주 C2C12를 96-웰 플레이트에 1.5X103 cells/well로 분주한 뒤, 10% 우태아혈청(FBS)가 포함된 DMEM 배지에서 37℃ 및 5% CO2의 조건으로 하루 동안 저밀도 배양되었다. 그 후, 배지를 400nM의 H2O2와 디멘하이드리네이트 (OC-501) 0nM, 250nM, 500nM, 1μM, 2.5μM, 5μM, 10μM 또는 20μM이 포함된 DMEM 배지로 각각 교체하였다. 교체 16시간 후, 웰에 MTT 시약을 처리하고 3시간 동안 어두운 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 상등액을 제거하고 100㎕의 DMSO를 웰에 처리한 뒤, OD(optical density)를 595nm에서 측정하였고, 세포들을 현미경으로 확인하였다.
그 결과, 디멘하이드리네이트가 근원세포의 증식을 촉진하는 것으로 나타났다 (도 1).
1-1-2. 디멘하이드리네이트의 근원세포 분화 촉진 효과 확인
마우스 근원세포주 C2C12를 12-웰 플레이트에 0.7X105 cells/well로 분주한 뒤, 세포 밀도가 70 내지 80%가 되도록 배양하였다. 그 후, 세포들을 PBS로 세척한 뒤 배지를 2% 말혈청(horse serum), 400μM의 H2O2, 및 디멘하이드리네이트 (OC-501) 0nM (DMSO), 500nM, 5μM, 10μM 또는 20μM이 포함된 DMEM 배지 (분화 배지)로 각각 교체하였다. 상기 배지는 격일로 교체하면서 5 내지 7일 동안 분화를 유도하였다. 분화 후, 세포들을 현미경으로 확인하였으며 (4X 및 10X 배율), 세포들을 파쇄하여 분화 마커인 Myogenin 및 MHC(myosin heavy chain) 항체를 이용하여 대한 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
그 결과, 디멘하이드리네이트가 근원세포의 분화를 촉진하였으며 (도 2), 특히 5μM에서 분화 촉진이 증가한 것으로 나타났다 (도 3).
1-2. 하몰(Harmol)의 효과 확인
1-2-1. 하몰의 근원세포 증식 촉진 효과 확인
마우스 근원세포주 C2C12를 96-웰 플레이트에 1.5X103 cells/well로 분주한 뒤, 10% 우태아혈청(FBS)가 포함된 DMEM 배지에서 37℃ 및 5% CO2의 조건으로 하루 동안 저밀도 배양되었다. 그 후, 배지를 400nM의 H2O2와 하몰 (OC-503) 0nM, 250nM, 500nM, 1μM, 2.5μM, 5μM, 10μM 또는 20μM이 포함된 DMEM 배지로 각각 교체하였다. 교체 16시간 후, 웰에 MTT 시약을 처리하고 3시간 동안 어두운 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 상등액을 제거하고 100㎕의 DMSO를 웰에 처리한 뒤, OD(optical density)를 595nm에서 측정하였고, 세포들을 현미경으로 확인하였다.
그 결과, 하몰은 근원세포의 증식을 특별히 촉진하지는 않는 것으로 나타났다 (도 4).
1-2-2. 하몰의 근원세포 분화 촉진 효과 확인
마우스 근원세포주 C2C12를 12-웰 플레이트에 0.7X105 cells/well로 분주한 뒤, 세포 밀도가 70 내지 80%가 되도록 배양하였다. 그 후, 세포들을 PBS로 세척한 뒤 배지를 2% 말혈청(horse serum), 400μM의 H2O2, 및 하몰 (OC-503) 0nM (DMSO), 500nM, 1μM, 2.5μM, 5μM 또는 10μM이 포함된 DMEM 배지 (분화 배지)로 각각 교체하였다. 상기 배지는 격일로 교체하면서 5 내지 7일 동안 분화를 유도하였다. 분화 후, 세포들을 현미경으로 확인하였으며, 세포들을 파쇄하여 분화 마커인 Myogenin 및 MHC(myosin heavy chain) 항체를 이용하여 대한 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
그 결과, 하몰이 근원세포의 분화를 촉진하였으며 (도 5), 특히 5μM 및 10μM에서 분화 촉진이 더욱 증가한 것으로 나타났다 (도 6).
1-3. 판토텐산 칼슘(calcium pantothenate)의 효과 확인
1-3-1. 판토텐산 칼슘의 근원세포 증식 촉진 효과 확인
마우스 근원세포주 C2C12를 96-웰 플레이트에 1.5X103 cells/well로 분주한 뒤, 10% 우태아혈청(FBS)가 포함된 DMEM 배지에서 37℃ 및 5% CO2의 조건으로 하루 동안 저밀도 배양되었다. 그 후, 배지를 400nM의 H2O2와 판토텐산 칼슘 (OC-504) 0nM, 250nM, 500nM, 1μM, 2.5μM, 5μM, 10μM 또는 20μM이 포함된 DMEM 배지로 각각 교체하였다. 교체 16시간 후, 웰에 MTT 시약을 처리하고 3시간 동안 어두운 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 상등액을 제거하고 100㎕의 DMSO를 웰에 처리한 뒤, OD(optical density)를 595nm에서 측정하였고, 세포들을 현미경으로 확인하였다.
그 결과, 판토텐산 칼슘은 근원세포의 증식을 특별히 촉진하지는 않는 것으로 나타났다 (도 7).
1-3-2. 판토텐산 칼슘의 근원세포 분화 촉진 효과 확인
마우스 근원세포주 C2C12를 12-웰 플레이트에 0.7X105 cells/well로 분주한 뒤, 세포 밀도가 70 내지 80%가 되도록 배양하였다. 그 후, 세포들을 PBS로 세척한 뒤 배지를 2% 말혈청(horse serum), 400μM의 H2O2, 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 0nM (DMSO), 500nM, 2.5μM, 5μM, 10μM 또는 20μM이 포함된 DMEM 배지 (분화 배지)로 각각 교체하였다. 상기 배지는 격일로 교체하면서 5 내지 7일 동안 분화를 유도하였다. 분화 후, 세포들을 현미경으로 확인하였으며 (4X 및 10X 배율), 세포들을 파쇄하여 분화 마커인 Myogenin 및 MHC(myosin heavy chain) 항체를 이용하여 대한 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
그 결과, 판토텐산 칼슘이 근원세포의 분화를 촉진하였으며 (도 8), 특히 5μM 및 10μM에서 분화 촉진이 더욱 증가한 것으로 나타났다 (도 9).
실시예 2. 조합에 의한 효과 확인
2-1. 세포 독성 확인
C2C12 세포주를 96-웰 플레이트에 1.5X103 cells/well로 분주한 뒤, 디멘하이드리네이트 (OC-501), 하몰 (OC-503) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504)을 조합하여 처리하고 (OC-501 5μM + OC-503 250nM, OC-501 5μM + OC-503 500nM, OC-501 5μM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM, OC-501 10μM + OC-503 500nM, OC-501 10μM + OC-504 5μM, OC-501 10μM + OC-504 10μM, OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-503 500nM + OC-504 5μM, OC-503 500nM + OC-504 10μM, OC-501 5μM + OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-501 5μM + OC-503 500nM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-503 500nM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 500nM + OC-504 5μM 및 OC-501 10μM + OC-503 500nM + OC-504 10μM) 10% FBS가 포함된 DMEM 배지로 배양하였다. 처리 24, 48 및 72시간 후, 세포 배양액에 MTT 용액을 처리하고 3시간 동안 어두운 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 상등액을 제거한 뒤, DMSO를 웰당 100㎕씩 처리하였다. OD(optical density)를 595nm에서 측정하여 세포 독성을 확인하였다. 상기 실험은 3반복 수행되었다.
그 결과, 본 발명의 디멘하이드리네이트 (OC-501), 하몰 (OC-503) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504)을 조합하여 처리시 세포 독성이 없는 것으로 나타났다 (도 10).
2-2. 증식 촉진 효과 확인
마우스 근원세포주 C2C12를 96-웰 플레이트에 1.5X103 cells/well로 분주한 뒤, 10% 우태아혈청(FBS)가 포함된 DMEM 배지에서 37℃ 및 5% CO2의 조건으로 하루 동안 저밀도 배양되었다. 그 후, 배지를 400μM의 H2O2와 디멘하이드리네이트 (OC-501), 하몰 (OC-503) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504)을 조합하여 OC-501 5μM + OC-503 250nM, OC-501 5μM + OC-503 500nM, OC-501 5μM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM, OC-501 10μM + OC-503 500nM, OC-501 10μM + OC-504 5μM, OC-501 10μM + OC-504 10μM, OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-503 500nM + OC-504 5μM, OC-503 500nM + OC-504 10μM, OC-501 5μM + OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-501 5μM + OC-503 500nM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-503 500nM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 500nM + OC-504 5μM 및 OC-501 10μM + OC-503 500nM + OC-504 10μM으로 포함하는 DMEM 배지로 각각 교체하였다. 교체 16시간 후, 웰에 MTT 시약을 처리하고 3시간 동안 어두운 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 상등액을 제거하고 100㎕의 DMSO를 웰에 처리한 뒤, OD(optical density)를 595nm에서 측정하였고, 세포들을 현미경으로 확인하였다.
그 결과, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 10μM 및 하몰 (OC-503) 500nM, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 10μM 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 5μM, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 10μM 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 10μM, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 5μM, 하몰 (OC-503) 500nM 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 10μM, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 10μM, 하몰 (OC-503) 500nM 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 5μM, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 10μM, 및 하몰 (OC-503) 500nM 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 10μM으로 처리한 군에서 근원세포의 증식이 현저히 증가한 것으로 나타났다 (도 11 내지 13).
2-3. 분화 촉진 효과 확인
마우스 근원세포주 C2C12를 12-웰 플레이트에 0.7X105 cells/well로 분주한 뒤, 세포 밀도가 70 내지 80%가 되도록 배양하였다. 그 후, 세포들을 PBS로 세척한 뒤 배지를 2% 말혈청(horse serum), 400μM의 H2O2, 및 디멘하이드리네이트 (OC-501), 하몰 (OC-503) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504)을 조합하여 OC-501 5μM + OC-503 250nM, OC-501 5μM + OC-503 500nM, OC-501 5μM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM, OC-501 10μM + OC-503 500nM, OC-501 10μM + OC-504 5μM, OC-501 10μM + OC-504 10μM, OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-503 500nM + OC-504 5μM, OC-503 500nM + OC-504 10μM, OC-501 5μM + OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM + OC-504 5μM, OC-501 10μM + OC-503 250nM + OC-504 10μM, OC-501 5μM + OC-503 500nM + OC-504 5μM, OC-501 5μM + OC-503 500nM + OC-504 10μM, OC-501 10μM + OC-503 500nM + OC-504 5μM 및 OC-501 10μM + OC-503 500nM + OC-504 10μM으로 포함하는 DMEM 배지 (분화 배지)로 각각 교체하였다. 상기 배지는 격일로 교체하면서 5 내지 7일 동안 분화를 유도하였다. 분화 후, 세포들을 현미경으로 확인하였으며 (4X 및 10X 배율), 세포들을 파쇄하여 분화 마커인 Myogenin 및 MHC(myosin heavy chain) 항체를 이용하여 대한 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
그 결과, 디멘하이드리네이트와 판토텐산 칼슘 그리고 디멘하이드리네이트와 하몰을 조합하여 처리시, 근원세포의 분화가 촉진되었다 (도 14). 특히, OC-501 10μM + OC-504 5μM, OC-501 10μM + OC-504 10μM, OC-503 250nM + OC-504 5μM 및 OC-503 250nM + OC-504 10μM에서 분화 촉진이 더욱 현저하게 증가한 것으로 나타났다 (도 15).
실시예 3. 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 효과 확인
3-1. 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 근원세포 분화 촉진 효과 확인
마우스의 전경골근(tibialis anterior muscle)에 코브라독소(cobratoxin)를 찌른 후 3일째에 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell)를 분리하였으며, 분리 2일 후부터 디멘하이드리네이트 (OC-501) 10μM 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 5μM을 각각 또는 조합하여 투여하면서 분화 마커인 PAX7(paired box protein-7) 및 MYF5(Myogenic factor 5) 항체를 이용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였고, 분화 후, 세포들을 현미경으로 확인하였다 (4X 및 10X 배율).
그 결과, 처리 4일 후, 판토텐산 칼슘 처리군 및 디멘하이드리네이트와 판토텐산 칼슘 조합 처리군에서 PAX7의 발현이 증가한 것으로 나타났다 (도 16).
3-2. 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 근육 재생 효과 확인
마우스의 전경골근(tibialis anterior muscle)에 코브라독소(cobratoxin)를 찌른 후 3일째부터 3일간 디멘하이드리네이트 (OC-501) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504)을 각각 30mpk(mg/kg)씩, 및 15 또는 30mpk(mg/kg)씩 병용 투여한 뒤, 그 다음 날 마우스를 희생시켜 근육의 재생 정도를 확인하였다.
그 결과, 대조군 마우스에서는 근원세포 (짙은 보라색)들이 이제 막 분화를 시작하려고 하고 있으나, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 병용 투여 군에서는 이미 근육(핑크색)들의 재생이 끝난 것을 확인할 수 있었다 (도 17).
3-3. 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 근섬유 조기 회복 확인
마우스의 전경골근에 코브라독소가 아닌 심장독소(cardiotoxin)를 투여한 뒤 디멘하이드리네이트 (OC-501) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504)을 각각 30mpk(mg/kg) 또는 이들을 15 또는 30mpk(mg/kg)씩 조합하여 병용 투여한 뒤, 근섬유를 확인하였다.
그 결과, 대조군에서는 근섬유가 수축되어 대부분 200μm2 이하의 크기를 나타냈으나, OC-501과 OC-504 단독 투여의 경우 및 병용 투여의 경우 모두 근섬유 크기가 잘 스파링(sparing)되어 있는 것을 확인할 수 있었다 (도 18).
3-4. 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘 조합에 의한 암 연관 근육 및 지방 감소에 대한 효과 확인
대장암 세포 CT26을 이식한 마우스에 항암제인 5-FU(5-fluorouracil)를 투여하여 암 연관 근감소증을 유발시켰다. 또한, 대장암 세포 이식 후부터 디멘하이드리네이트 (OC-501) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504)을 각각 단독 또는 병용 처리하였으며, 1주일마다 MRI를 측정해서 OC-501, 504 단독군과 병용군에서의 근육과 지방의 변화를 측정하였다 (도 19).
그 결과, 암세포만을 이식한 대조군 마우스에서는 근감소증이 거의 유발되지 않았으나, 항암제 투여시 근육이 약 40%, 지방이 95% 가량 감소하였으며, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 및 판토텐산 칼슘 (OC-504)을 각각 단독처리하거나 병용 투여한 군에서는 전반적으로 근육량과 지방량이 증가하였다 (도 20). 특히, 디멘하이드리네이트 (OC-501) 20mpk 및 판토텐산 칼슘 (OC-504) 40mpk을 병용 투여한 군의 경우 대조군과 유사한 정도로까지 근육 및 지방의 양이 회복되는 것을 알 수 있었다.
Claims (17)
- 디멘하이드리네이트(Dimenhydrinate), 하몰(Harmol) 또는 판토텐산 칼슘(calcium pantothenate)을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 디멘하이드리네이트는 하기 화학식 1로 표시되는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1항에 있어서, 하몰은 하기 화학식 2로 표시되는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 2]
.
- 제 1항에 있어서, 판토텐산 칼슘은 하기 화학식 3으로 표시되는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 3]
.
- 제 1항에 있어서, 디멘하이드리네이트 및 하몰, 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘, 하몰 및 판토텐산 칼슘, 또는 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 유효성분으로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 근육 질환은 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증(myasthenia), 악액질(cachexia) 및 근감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 7항에 있어서, 근감소증은 노화 또는 암에 의한 것인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 H, 비타민 PP 또는 프로-비타민 B5 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 수용성 비타민을 추가로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K1 또는 카로텐 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 지용성 비타민을 추가로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 디멘하이드리네이트, 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 유효성분으로 포함하는, 항암제 투여로 인한 근육 및 지방 감소의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 11항에 있어서, 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 H, 비타민 PP, 프로-비타민 B5, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K1 또는 카로텐 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 비타민을 추가로 포함하는, 항암제 투여로 인한 근육 및 지방 감소의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 디멘하이드리네이트, 하몰 또는 판토텐산 칼슘을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 13항에 있어서, 디멘하이드리네이트 및 하몰, 디멘하이드리네이트 및 판토텐산 칼슘, 하몰 및 판토텐산 칼슘, 또는 디멘하이드리네이트, 하몰 및 판토텐산 칼슘을 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 13항에 있어서, 근육 질환은 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환인, 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 13항에 있어서, 근육 질환은 긴장감퇴증, 근위축증, 근이영양증, 근무력증, 악액질 및 근감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 13항에 있어서, 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 H, 비타민 PP, 프로-비타민 B5, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K1 또는 카로텐 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 비타민을 추가로 포함하는, 근육 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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