KR20230084852A - 직장암에 대한 신보조화학방사선요법에서 미슬토 추출물의 종양 감축 용도 - Google Patents
직장암에 대한 신보조화학방사선요법에서 미슬토 추출물의 종양 감축 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 미슬토(Viscum Album) 추출물을 유효성분으로 포함하는 직장암 치료 보조용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 미슬토(Viscum Album) 추출물을 유효성분으로 포함하는 직장암 치료 보조용 약학적 조성물에 관한 것이다.
IARC(International Agency for Research on Cancer) 자료에 따르면 한국인의 위암 발생률은 세계 1위, 대장암은 2위, 간암은 10위다. 암 환자의 치료로 인한 사회경제적 부담은 점점 커지고 있는 실정이다.
상기 대장암(colorectal cancer, CRC)은 전 세계적으로 세 번째로 많은 악성종양으로, 매년 거의 94만 명의 대장암 환자가 발생하며 150만 명에 이르는 환자들이 매년 대장암으로 사망한다. 2012년 우리나라의 국가암등록사업 보고에 의하면 대장암(결장암, 직장암)은 갑상선암, 위암에 이어 세 번째(28,919명, 12.9%)로 많이 발생하는 것으로 나타났다. 남자의 경우 위암 다음으로 두 번째로 많은 17,419명(15.5%)에서 발생하였으며, 여자의 경우 갑상선, 유방암 다음으로 많은 11,514명(10.3%)에서 발생하는 다빈도 암으로 나타난다. 대장암 진단을 받은 환자 중 50 ~ 55%는 직장암 환자로 직장암의 치료 성적 향상은 현재뿐 아니라 미래에도 우리나라 전체의 보건 건강 증진에 그 어느 암종보다 더 큰 영향을 미칠 것으로 생각된다.
또한, 직장암이란 직장에 생긴 암세포로 이루어진 악성 종양을 말한다. 대장은 크게 결장과 직장으로 구분되는데, 암이 발생하는 위치에 따라 결장에 생기는 암을 결장암, 직장에 생기는 암을 직장암이라고 하며, 이를 통칭하여 대장암 혹은 결장 직장암이라고 한다. 직장은 대장의 마지막 부분으로 길이는 약 15㎝이며 상부, 중부 하부 직장으로 나눌 수 있고, 천골의 앞면에서 가운데를 따라 내려가 항문에서 끝난다. 직장은 파이프 모양의 관으로 안쪽에서부터 점막층, 점막하층, 근육층, 장막층 등 4개의 층으로 나뉘어져 있다. 대부분의 직장암은 장의 점막에서 발생하는 선암이며, 이 외에도 유암종, 림프종, 육종, 편평상피암, 다른 암의 전이성 병변 등이 있다.
직장암의 경우, 대장암에 비해 국소 재발의 위험이 상대적으로 높기 때문에 일반적으로 국소 요법이 시행된다. 현재 국소진행성 직장암의 표준 치료는 수술 전 항암화학방사선치료 후 수술(전직장간막절제술)이다(Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(17):1731-40.). 수술 후 종양의 크기가 감축되거나, 완전 관해가 일어나면 국소 재발률이 감소하고, 환자의 예후가 더 좋다고 알려져 있다. 따라서, 종양감축률을 높이기 위한 여러 병용요법 연구가 시행되었거나 진행 중이지만 platinium analogue(oxaliplatin) 또는 vascular endothelial growth factor antagonist(bevacizumab)와 같은 항암제를 추가로 더 사용할 경우 종양의 크기는 줄일 수 있더라도 장천공, 호중구감소증, 말초신경병증과 같은 독성반응이 크게 증가(Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, Beart RW, Wozniak TF, Pitot HC, et al. Neoadjuvant 5-FU or capecitabine plus radiation with or without oxaliplatin in rectal cancer patients: a phase III randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv248.)하여 임상에 적용하기가 어려운 실정이다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 독성반응이 적으면서 항암화학방사선치료의 효과를 높일 수 있는 새로운 병용요법으로서, 수술 전 항암화학방사선요법과 함께 미슬토(Viscum Album) 추출물을 병용 투여하였을 시, 수술 후 종양 반응(Tumor response)이 현저하게 개선됨을 확인하였다.
본 발명의 하나의 목적은 미슬토(Viscum Album) 추출물을 유효성분으로 포함하는 직장암 치료 보조용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 미슬토(Viscum Album) 추출물을 유효성분으로 포함하는 직장암 치료 보조용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다. 또한, 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 미슬토(Viscum Album) 추출물을 유효성분으로 포함하는 직장암 치료 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
하나의 구체예로, 상기 조성물은 수술 전 항암화학방사선요법과 함께 병용 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 구체예로, 상기 직장암은 국소 진행성 직장암인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 국소 진행성 직장암 중 중하부직장의 경우 복강 외, 골반강 내에 고정적으로 위치하고 있어서 국소 재발율 감소 및 종양의 크기 감소를 위해 국소 방사선 치료가 필요하다.
본 발명에서 용어, "미슬토(Viscum Album)"는 다양한 종류의 숙주나무에 반기생하는 식물로서 숙주나무의 종류에 따라 Abnoba Viscum A(전나무), M(사과나무), F(서양물푸레나무), Q(떡갈나무)로 분류된다. 우리나라에서는 "겨우살이"라고 하며 한방에서는 "상기생"이라고 한다.
본 발명의 용어, "미슬토 추출물"은 상기 미슬토를 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조(crude)정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다. 상기 미슬토 추출물은 시판되고 있는 압노바 비스쿰(abnoba viscum)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기 미슬토 추출물의 일 예로서 상용 압노바 비스쿰 Q을 사용하였다. 상기 압노바 비스쿰 Q는 유사 미슬토 제제에 비하여 유효성분인 미슬토렉틴과 비스코톡신을 다량 함유하고 있다고 알려져 있다.
본 발명에서 용어, "항암화학방사선요법"은 약물, 즉 항암제를 사용하여 암을 치료하는 것으로 전신에 퍼져있는 암세포에 작용하는 전신적인 치료 방법인 항암 화학요법; 및 방사선이 발생되는 장치 또는 방사성 동위원소를 이용하여 고 에너지 방사선을 조사하는 행위인 방사선 요법;을 함께 시행하여, 암이 발병된 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 예를 들어, 상기 항암화학방사선요법 중 하나로서, 수술 전 5~6주간 45~50Gy 방사선 25~28분할 조사; 및 5플루오로 우라실(5FU) 및/또는 카페시타빈(Capecitabine) 항암제 투약;을 시행할 수 있다.
구체적으로, 상기 항암화학방사선요법은 신보조화학방사선요법인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어, "신보조화학방사선요법(Neoadjuvant chemoradiotherapy, NCRT)"수술 등 일차적 치료 전 항암화학방사선요법을 시행하는 것으로서, 암의 재발 위험을 낮추기 위해 일차적 치료 이후에 보조적으로 시행하는 치료인 보조항암화학요법(adjuvant chemotherapy)과는 시기상의 차이점이 있다.
한편, 국소적으로 진행된 직장암의 경우, 근치적 수술 후에도 국소 재발률이 20% 내지 40%까지 보고되고 있으며, 이는 2기 및 3기 직장암의 5년 생존율이 약 50%에 머무는 주된 요소로 생각된다. 이에, 생존율 향상에 필수적인 국소 재발을 감소시킬 수 있는 연구가 필요한 실정이다.
이와 관련하여, 상기 신보조화학방사선요법은 일반적으로 근치적 수술 전에 국소 진행성 직장암에 대한 표준요법이지만 국소 재발 감소와 독성 감소 효과에도 불구하고 국소 재발의 5년 발생률은 6.0% 내지 10.7%이다. 따라서, 수술 후 국소 재발률을 감소시키기 위하여, 기존의 신보조화학방사선요법에 별도의 화학 요법제 및 생물학적 제제를 도입하려는 시도가 있었으나, 종양 반응이 개선되지 않고, 오히려 NCRT 단독요법보다 독성이 증가하는 한계점이 있었다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기 신보조화학방사선요법과 함께 미슬토(Viscum Album) 추출물을 병용 투여한 경우에도 신보조화학방사선요법 단독 시행군에 비하여 통계적으로 유의한 차이가 있는 독성이 발견되지 않음을 확인하였는 바, 상기 조성물이 독성반응 없이 항암화학방사선치료의 효과를 높일 수 있는 새로운 직장암 치료 보조용 약학적 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다(실시예 2).
하나의 구체예로, 상기 직장암 치료 보조는 직장암 수술 전 투여되어, 직장암 수술 후 항종양 효과를 증대시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 구체예로, 상기 항종양 효과는 수술 후 국소 재발률 감소인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 구체예로, 상기 항종양 효과는 수술 후 종양 감축 촉진인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 구체예로, 상기 항종양 효과는 수술 후 종양 반응(Tumor response) 개선인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하나의 구체예로, 상기 종양 반응 개선은 병리학적 완전 관해율증가, 종양퇴행 등급 증가, T 병기 감소 비율 증가, 림프관 침윤 감소 및 종양 세포 사멸 증가로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
병리학적으로, 수술 후 종양의 크기가 감축되거나, 완전 관해가 일어나면 국소 재발률이 감소하고, 환자의 예후가 더 좋다고 알려져 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기 신보조화학방사선요법과 함께 미슬토(Viscum Album) 추출물을 병용 투여한 경우, 종양 반응(Tumor response)이 현저하게 개선됨을 확인하였는 바, 상기 조성물이 종양 반응을 개선하여 수술 후 국소 재발률을 감소시킬 수 있음을 확인하였다(실시예 3).
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 경피흡수제, 겔제, 로션제, 연고제, 크림제, 첩부제, 카타플라스마제, 페이스트제, 스프레이, 피부 유화액, 피부 현탁액, 경피 전달성 패치, 약물 함유 붕대 또는 좌제의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다.
구체적으로, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 상기 미슬토 추출물은 상기 약학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 90%, 구체적으로는 0.01 내지 30%, 보다 구체적으로는 0.05 내지 10%, 더욱 구체적으로는 0.05 내지 0.15%"로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 상기 약학적 조성물은 1일 0.01 내지 500 mg/kg으로, 구체적으로 10 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 미슬토(Viscum Album) 추출물을 유효성분으로 포함하는 직장암 치료 보조용 식품 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 전술한 바와 같다.
구체적으로, 상기 식품 조성물은 종양 반응(Tumor response) 개선용인 것으로서, 상기 종양 반응 개선은 병리학적 완전 관해율증가, 종양퇴행 등급 증가, T 병기 감소 비율 증가, 림프관 침윤 감소 및 종양 세포 사멸 증가로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합체, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함한다.
상기 건강기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 면역증진 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용된다.
구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 상기 미슬토 추출물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
본 발명의 식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 면역증진 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
상기 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
상기 미슬토 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 식품 조성물은 식품 또는 음료에 대하여 50 중량부 이하, 구체적으로 20 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물으로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 구체적으로는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 식품 조성물에서, 상기 미슬토 추출물은 상기 식품 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 90%, 구체적으로는 0.01 내지 30%, 보다 구체적으로는 0.05 내지 10%, 더욱 구체적으로는 0.05 내지 0.15%"로 함유될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 미슬토 추출물을 유효성분으로 포함하는 항종양 조성물을 수술 전 항암화학방사선요법과 함께 병용투여 하는 경우, 추가적인 독성반응이 없으면서도 수술 후 종양 반응(Tumor response)이 현저하게 개선되는 바, 수술 후 국소 재발률을 감소시킬 수 있다.
도 1은 본원발명의 조성물이 수술 후 종양세포 사멸에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본원발명의 조성물이 직장암 세포 사멸에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본원발명의 조성물이 직장암 세포 사멸에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 바람직한 실시양태에 불과한 것이며 따라서, 본 발명의 권리범위를 이에 한정하는 것으로 의도되지는 않는다. 한편, 본 명세서에 기재되지 않은 기술적인 사항들은 본 발명의 기술 분야 또는 유사 기술 분야에서 숙련된 통상의 기술자이면 충분히 이해하고 용이하게 실시할 수 있다.
실시예 1. 미슬토 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 준비 및 연구 대상의 선정
실시예 1-1. 조성물의 준비
본 실시예에서는 미슬토 추출물로서 시판되고 있는 압노바 비스쿰 Q(Abnoba Viscum Q®, ABNOBA GmbH, Pforzheim, Germany)을 사용하였다.
실시예 1-2. 연구 대상의 선정
본 발명의 모든 환자들(n = 52)은 병기 제II기 또는 제III기의 직장암 환자로, 길병원(대한민국)에서 2018년 1월부터 2020년 7월까지 수술(전직장간막절제술) 전 신보조화학방사선요법(neoadjuvant chemoradiotherapy, NCRT)로 치료받은 환자들이며, NCRT 치료를 완료하지 않은 환자는 연구에서 제외하였다.
구체적으로, 52명의 모든 환자들은 국립종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network) 지침에 따라 장기 NCRT로 치료 받았다. 보다 구체적으로, 환자들은 5주에 걸쳐 28분할로 50.4Gy의 방사선으로 골반 방사선 요법을 받았으며, 동시에 카페시타빈(capecitabine, 825 mg/m2, 경구투여)을 1주 중 5일 동안, 1일 2회 경구투여하거나, 또는 5-플루오로우라실(5-FU, 400 mg/m2) 및 류코보린(leucovorin , 20 mg/m2)을 1주 중 4일 동안 정맥투여하였다.
미슬토 추출물(압노바 비스쿰Q)는 NCRT 동안 투여되었으며, 환자는 미슬토 추출물을 투여받은 그룹(mistletoe group, MG)과 받지 않은 비투여군 그룹(non-mistletoe group, NMG)의 두 그룹으로 나뉘었다.
구체적으로, 0.02mg/ampule을 3주간 주 3회 피하투여한 후, 이어서, 0.2mg/ampule을 3주간 주 3회 피하투여한 후, 이어서, 2mg/ampule을 3주간 주 3회 피하투여한 후, 마지막으로, 20mg/ampule을 1주간 주 3회 피하투여하고, 수술 직전에 20mg/ampule을 투여하였다. 환자들은 의료진에게 주사하는 방법을 배운 후 압노바 비스쿰 Q®를 자가 투여하였고 외래 환자 클리닉에서 후속 조치를 취하였다. 추출물의 투여는 심한 두드러기, 국소 부종 5cm 이하 또는 38℃의 고열과 같은 국소 또는 전신 부작용의 경우 일시적으로 중단하였다.
환자 정보의 조건부 검색은 임상연구 데이터 웨어하우스 시스템을 구현하여 수행하였고, 상세한 데이터는 길병원의 전자의무기록에서 수집하였다. 수술 전 모든 환자들로부터 서면 동의서를 받았으며, 길병원의 기관 심사 위원회 및 윤리 위원회의 승인을 받았다(승인 번호 GFIRB2020-304). 모든 조직은 수술 시에 얻었고, 신속히 액체 질소에 얼린 후, 관련 생물학적 분석(bioassay) 수행 전까지 -80℃에서 보관하였다.
미슬토 추출물을 투여받은 그룹(mistletoe group, MG)과 받지 않은 비투여군 그룹(non-mistletoe group, NMG)의 환자들의 임상학적 특징 및 병리학적 특징은 하기 표 1에 나타냈다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 총 52명 환자를 대상으로 하였으며, 미슬토 치료군(Mistletoe Group, MG)은 15명, 비미슬토 치료군(NonMistletoe Group, NMG) 37명이 포함된다. 평균 연령은 68세이며 35명의 남성과 17명의 여성을 대상을 하였다. 두 그룹 간에 임상 단계에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
실시예 1-3. 수술 후 단기 임상 결과 확인
NCRT 완료 후, 5.9주 내지 14.1주 내에 모든 환자는 수술을 받았으며, 5-FU/류코보린으로 치료받은 한 명의 환자를 제외하고 모든 환자는 경구 카페시타빈으로 치료되었다. 수술 유형으로는 하부 전방 절제술이 11예, 초저 전방 절제술이 34예, 복부 회음부 절제술이 2예, Hartmann 수술이 3예, 항문경 절제술이 2예였다.
미슬토 추출물을 투여받은 그룹(mistletoe group, MG)과 받지 않은 비투여군 그룹(non-mistletoe group, NMG)의 환자들의 수술 후 단기 임상 결과는 하기 표 2에 나타냈다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 미슬토 치료군(Mistletoe Group, MG)과 비미슬토 치료군(NonMistletoe Group, NMG) 간에 수술 전후 임상 결과에는 통계적으로 유의한 차이는 없음을 확인하였다.
실시예 2. 독성 확인
수술 전 NCRT와 병용 시, 미슬토 추출물의 독성을 확인하고자 NCRT 동안 독성을 관찰한 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 유해 사례에 대한 공통 용어 기준 버전 3.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0)에 따라 독성은 1등급 내지 4등급으로 분류되었다.
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 3등급 이상의 독성은 MG에서는 없었으며, NMG에서는 1명이 빈혈증상이 있음을 확인하였다. 또한, 통계적으로 유의하게 차이가 있는 독성은 MG에서 경미한 주사부위 가려움증(1등급)이 3명 발생하였고 NMG에서는 없음을 확인하였다(p=0.021). 그 밖에 두 군에서 통계적으로 유의한 차이가 있는 독성은 발견되지 않았음을 확인하였다.
그에 따라, 신보조화학방사선요법과 함께 본 발명의 미슬토 추출물을 병용 투여한 경우에도, 신보조화학방사선요법 단독 시행군에 비하여 통계적으로 유의한 차이가 있는 독성이 발견되지 않음을 확인하였는 바, 상기 조성물이 독성반응 없이 항암화학방사선치료의 효과를 높일 수 있는 새로운 병용요법으로서 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다.
실시예 3. 종양 반응 개선 확인
미슬토 추출물의 종양 반응 개선능을 확인하고자 근치적 수술 후 환자의 조직 병리학 보고서에서 병리학적 완전관해률(Pathologic Complete Response, pCR), 종양퇴행 등급(Tumor Regression Grade, TRG) 및 T downstaging 비율(치료 전 MRI T병기에 비해 치료 후 병리학적 T병기가 감소된 비율)을 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다. 구체적으로, 표 5는 종양 반응의 세부 사항을 나타낸 결과이다.
상기 표 4 및 표 5에 나타난 바와 같이, 종양 크기, 조직학적 등급, ypN 병기, 원위 절제연, 원위 절제연 침범, 채취한 림프절 또는 회음부 침윤과 관련하여 두 그룹 간에 유의한 차이가 없음을 확인하였다.
병리학적 완전관해률(Pathologic Complete Response, pCR)은 MG와 NMG에서 각각 53.5%와 21.6%로 미슬토 추출물 처리군이 NCRT 효과를 거의 2배로 높였음을 확인하였다(p=0.044).
종양퇴행 등급(Tumor Regression Grade, TRG)은 MG에서 66.7%가 양호한 반응을 보였고 NMG에서는 32.4%만 양호한 반응을 보음을 확인하였다.
MG와 NMG의 T downstaging 비율(치료 전 MRI T병기에 비해 치료 후 병리학적 T병기가 감소된 비율)은 각각 86.7%와 43.2%였으며(p=0.004), 전체 병기(TumorNodeMetastasis, TNM) downstaging은 MG에서 86.7%였고 NMG에서 56.8%로 통계적으로 유의한 차이가 있음을 확인하였다(p=0.04).
림프관 침윤은 NMG(32.4%)보다 MG(13.3%)에서 감소하였음을 확인하였다.
그에 따라, 상기 신보조화학방사선요법과 함께 미슬토(Viscum Album) 추출물을 병용 투여한 경우, 종양 반응(Tumor response)이 현저하게 개선됨을 확인하였는 바, 상기 조성물이 신보조화학방사선요법과 시너지 효과를 발휘하여 종양 반응을 개선하여 수술 후 국소 재발률을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 4. 종양세포 사멸에 미치는 영향 확인
미슬토 추출물의 수술 후 종양세포 사멸에 미치는 영향을 확인하기 위하여, TUNEL 분석을 수행하였다.
TUNEL 분석은 Apoptosis를 일으킨 세포에서 단편화된 DNA의 유리 3'OH 말단을 terminal transferase (TdT)로 fluoresceindUTP를 고효율적이면서도 특이적으로 표식한 후 검출하는 방법이다.
구체적으로, 근치적 수술 후, MG 및 NMG 환자들로부터 조직 샘플을 수득하였다. 슬라이드는 냉동 조직에서 준비하고 파라포름알데히드 용액으로 고정하였다. 고정 후, TdT 반응 혼합물을 슬라이드에 첨가하였다. 이어서, 슬라이드를 streptavidin-horseradish peroxidase와 함께 과산화수소에 담근 후, 3,3-diaminobenzidine tetrachloride 용액을 넣고 광학현미경으로 TUNEL 염색된 세포의 수를 카운팅하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, NMG의 샘플보다 MG의 샘플에서 더 많은 TUNEL 양성 종양 세포가 있음을 확인하였다.
그에 따라, 본 발명의 미슬토 추출물 처리에 의해 수술 후 세포 자멸사가 더욱 증가함을 확인하였다.
실시예 5. 직장암 세포 사멸에 미치는 영향 확인
미슬토 추출물의 종양세포 사멸 기전을 확인하기 위하여, 세포사멸 특징인 Caspase3의 절단을 웨스턴블럿으로 확인하였다.
구체적으로, 직장암 세포주 SNU-503(서울대학교 한국세포주은행) 및 방사선 저항성 직장암 세포주 SNU-503R80Gy(세슘-137 조사기를 사용하여 SNU-503에 총 80Gy의 분획 전리방사선을 40회 이상 처리, 서울대학교 한국세포주은행)에 20μg/mL의 압노바 비스쿰Q을 처리하고, 48시간 후, 세포를 수확하고, 15% 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 겔 상에서 20㎍의 단백질을 분리하였다. 각 단백질에 대한 항체를 이용하여 caspase-3, cleaved caspase-3, β-actin의 발현을 확인하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 직장암 세포주 SNU-503 및 방사선 저항성 직장암 세포주 SNU-503R80Gy에서 모두, 본 발명의 미슬토 추출물 처리 시, 세포 사멸의 마커인 절단된 카스파제 단백질3 수준이 증가한 것을 확인하였다.
그에 따라, 본 발명의 미슬토 추출물 처리에 의해 세포사멸이 더욱 증가함을 확인하였다.
종합하면, 본 발명의 조성물은 독성반응이 거의 없고 세포사멸을 증가시켜 종양성장을 저해하는 기전으로 항암효과를 보이는 것을 확인하였으며, 따라서, 직장암의 항암화학방사선요법과 병용 시 기존의 항암화학방사선 단독요법보다 종양 반응을 개선시킬 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 미슬토(Viscum Album) 추출물을 유효성분으로 포함하는 직장암 치료 보조용 약학적 조성물로서,
상기 조성물은 수술 전 항암화학방사선요법과 함께 병용 투여되는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 직장암 치료 보조는 직장암 수술 전 투여되어, 직장암 수술 후 항종양 효과를 증대시키는 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 항종양 효과는 수술 후 국소 재발률 감소인 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 항종양 효과는 수술 후 종양 감축 촉진인 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 항종양 효과는 수술 후 종양 반응(Tumor response) 개선인 것인, 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 종양 반응 개선은 병리학적 완전 관해율증가, 종양퇴행 등급 증가, T 병기 감소 비율 증가, 림프관 침윤 감소 및 종양 세포 사멸 증가로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항암화학방사선요법은 신보조화학방사선요법(neoadjuvant chemoradiotherapy, NCRT)인 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 직장암은 국소 진행성 직장암인 것인, 조성물.
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