JP4672257B2 - エポチロンを含む組成物およびカルチノイド症候群の治療のためのそれらの使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明はカルチノイド症候群または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の治療のための薬剤の製造のための、単独、あるいはソマトスタチンまたはその合成誘導体、インターフェロン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ストレプトゾトシンおよび標準的な下痢止めからなる群から選択される少なくとも一種の化合物と組み合わせた、以下で定義される式Ｉのエポチロンの使用；カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍を有する温血動物、特にヒトを治療する方法；ならびに以下で定義される式Ｉの化合物と、ソマトスタチンまたはその合成誘導体、インターフェロン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ストレプトゾトシンおよび標準的な下痢止めからなる群から選択される少なくとも一種の化合物を含む組合せに関する。

エポチロン、特にエポチロンＡ、ＢおよびＤは新規な種の微小管安定化細胞傷害剤である（Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996), またはHoefle et al., DE 41 38 042参照）。

驚くべきことに、式Ｉ

[式中、ＡはＯまたはＮＲ_Ｎ（ここで、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルである）を表し、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、かつ、ＺはＯまたは結合である]
のエポチロン誘導体がカルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の治療において有益な作用をもたらすことがわかった。

よって、本発明は、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の治療のための薬剤の製造のための、式Ｉ[式中、ＡはＯまたはＮＲ_Ｎ（ここで、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルである）を表し、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、かつ、ＺはＯまたは結合である]の化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。

また、本発明は、治療上有効量の、式Ｉ[式中、ＡはＯまたはＮＲ_Ｎ（ここで、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルである）を表し、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、かつ、ＺはＯまたは結合である]のエポチロン誘導体またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍を有する温血動物、好ましくはヒトを治療する方法に関する。

カルチノイド症候群はメカニズムがまだわかっていない非転移性疾患である。本明細書において「カルチノイド症候群」とは、その症状が皮膚の紅潮、下痢、および触知可能な腹部塊または肝腫を含む疾病、特に進行性疾患の症状発現をさす。このような疾患では通常、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の尿濃度が直接腫瘍の体積に関連し、生存の可能性に相関している。５−ＨＩＡＡが８mg／２４時間を超えるレベルがカルチノイド症候群の全症例の７５％において高感度の指標となる。この症候群のもう一つの指標が高い血漿セロトニンレベル、特に約２５０、ことに３５０ng／mlよりも高い血漿セロトニンレベルである。

本明細書において「内分泌系腫瘍」とは、限定されるものではないが、膵島細胞腫、ガストリノーマ、ビポーマおよびカルチノイド腫を含む。本発明のある好ましい実施形態では、神経内分泌系腫瘍はカルチノイド腫である。本発明のもう一つの好ましい実施形態では、神経内分泌系腫瘍は膵島細胞腫、ガストリノーマまたはビポーマである。

本明細書において「カルチノイド腫」とは、主として腸管および主要気管支を通って拡散する腸管クロム親和性細胞から発生する神経内分泌系腫瘍をさす。カルチノイド腫によって合成されるペプチドとしては、５−ヒドロキシトリプタミンおよび５−ヒドロキシトリプトファンが挙げられる。カルチノイド腫はまた、転移し得る。本方法はカルチノイド腫による転移を治療するのに特に好適である。

特に断りのない限り、本開示において「低級」と呼ばれる有機基および化合物は７以下、好ましくは４以下の炭素原子を含む。

ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、Ｒ’がメチルであり、かつ、ＺがＯである式Ｉの化合物はエポチロンＡとして知られ、ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、Ｒ’がメチルであり、かつ、ＺがＯである式Ｉの化合物はエポチロンＢとして知られ、ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、Ｒ’がメチルであり、かつ、Ｚが結合である式Ｉの化合物はエポチロンＣとして知られ、ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、Ｒ’がメチルであり、かつ、Ｚが結合である式Ｉの化合物はエポチロンＤとして知られる。

ＡがＯまたはＮＲ_Ｎ（ここで、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルである）を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ’がメチルであり、かつ、ＺがＯまたは結合である式Ｉのエポチロン誘導体、およびこのようなエポチロン誘導体の製造方法は特に一般的かつ具体的に特許および特許出願ＷＯ ９３／１０１２１、米国特許第６,１９４,１８１号、ＷＯ ９８／２５９２９、ＷＯ ９８／０８８４９、ＷＯ ９９／４３６５３、ＷＯ ９８／２２４６１およびＷＯ ００／３１２４７に開示されており、各場合において、特に化合物クレームおよび実施例の最終生成物において、最終生成物、医薬調製物およびクレームの主題は出典明示により本願の一部とされる。本明細書に開示される、対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形、例えば溶媒和物および多形体も同様に含まれる。式Ｉのエポチロン誘導体、特にエポチロンＢは、ＷＯ ９９／３９６９４で開示されている医薬組成物の一部として投与することができ、特にエポチロンＢはポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）中に調剤して使用することができ、この組成物は０.９％塩化ナトリウム溶液中に予め希釈して１mg／mＬの濃度としなければならない。

ＡがＯまたはＮＲ_Ｎ（ここで、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルである）を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ’がメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、かつ、ＺがＯまたは結合である式Ｉのエポチロン誘導体、およびこのようなエポチロン誘導体の製造および投与のための方法は特に、出典明示により本願の一部とされる特許出願ＷＯ９９／６７２５２に一般的かつ具体的に開示されている。本明細書に開示される、対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形（crystal modification）、例えば溶媒和物および多形体も同様に含まれる。

エポチロンＢの対応するラクタムへの変換がＷＯ ９９／０２５１４のスキーム２１（３１、３２頁）および実施例３（４８〜５０頁）に開示されている。エポチロンＢとは異なる式Ｉの化合物の対応するラクタムへの変換も同様にして行うことができる。Ｒ_Ｎが低級アルキルである、式Ｉの対応するエポチロン誘導体は、Ｒ_Ｎが水素であるエポチロン誘導体から出発して還元的アルキル化反応などの当技術分野で公知の方法により製造することができる。

本明細書において「治療」または「治療する」とは、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍を有する患者、または該疾病の前段階にある患者の治療を含み、この治療は該患者の完全応答、部分的応答または安定疾病をもたらす。

本明細書において「完全応答」とは、特に、測定可能または評価可能な全ての疾病の消散を意味する。

本明細書において「部分的応答」とは、特に、特定の罹患部位のいずれかで進行がなく、測定可能または評価可能な疾病における５０％以上の軽減を意味する。

本明細書において「安定疾病」とは、特に、測定可能または評価可能な疾病における５０％未満の減少または２５％未満の増加を意味する。

方法を論じる場合に、有効成分といえば、医薬上許容される塩も含めるものとする。これらの有効成分が例えば少なくとも一つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。所望により付加的に存在する塩基性中心を有する対応する酸付加塩も形成できる。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する有効成分も塩基と塩を形成できる。有効成分またはその医薬上許容される塩は水和物の形態で用いてもよく、あるいは、結晶化に用いるその他の溶媒和物を含んでもよい。

本発明のある好ましい実施形態では、ＡがＯを表し、Ｒが低級アルキル、特にメチル、エチルまたはn−プロピル、または水素であり、Ｒ’がメチルであり、かつ、ＺがＯまたは結合である式Ｉのエポチロン誘導体を用いる。より好ましくは、ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、Ｒ’がメチルであり、かつ、ＺがＯである式Ｉのエポチロン誘導体を用いる（この化合物はエポチロンＢとしても知られる）。

特に本発明は、治療上有効量の式Ｉのエポチロン誘導体またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍を有する温血動物を治療する方法に関し、該カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍は標準的な全身化学療法に耐性があるか、または放射線療法の後に進行を示す。

「標準的な全身化学療法」とは、限定されるものではないが、インターフェロン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびストレプトゾトシンからなる群から選択される薬剤の投与を含む治療方法を含む。

本発明は特に、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍を有する温血動物（なお、この温血動物の治療開始時の５−ヒドロキシインドール酢酸の尿濃度は少なくとも８mg／２４時間である）を治療する方法に関する。

本明細書に開示されるようなカルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍を有する温血動物の治療方法は単独療法として用いることもできるし、あるいは、例えばソマトスタチンまたはその合成誘導体、インターフェロン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ストレプトゾトシンおよび／または標準的な下痢止めからなる群から選択される化合物の投与を含む確立されている療法に加えて用いることができる。

よって、本発明はまた、ＡがＮＲ_Ｎ（ここで、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルである）、または好ましくはＯを表し、Ｒが水素または低級アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ’がメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオ、好ましくはメチルであり、かつ、Ｚが結合、または好ましくはＯである式Ｉの化合物と、ソマトスタチンまたはその合成誘導体、インターフェロン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン、シクロホスファミド（Ｎ,Ｎ−ビス（２−クロロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−１,３,２−オキシアザホスホリン−２−アミン２−オキシドとしても知られる）、ストレプトゾトシン（ストレプトゾシンとしても知られる）および標準的な下痢止めからなる群から選択される少なくとも一種の化合物（なお、これらの有効成分は各場合において遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）、および所望により少なくとも一種の医薬上許容される担体を含む、同時使用、個別使用または逐次使用、特にカルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍を治療する方法におけるこのような使用のための組合せに関する。

このような組合せの利点は、低用量の単一有効成分が使用できることであり、例えば投与量は多くの場合さらに少なくする必要がないばかりか、適用頻度も少なくなり、このアプローチにより副作用の発生率を引き下げることができる。これは、治療される患者の望みや要求にかなうことである。

本明細書において「インターフェロン」とは、広範なウイルス感染に対して非特異的な耐性を付与し、細胞増殖に作用し、免疫応答を調節する種特異的脊椎動物タンパク質のファミリー、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよびインターフェロン−γをさす。

本明細書において「ソマトスタチン」とは、例えば米国特許第４,３５６,２７０号に記載されているような成長ホルモン放出阻害因子をさす。ソマトスタチンの合成誘導体としては、例えば、Endocrinology 94, 184 (1974)でBrazeau et alが記載しているものがある。

本明細書において「標準的な下痢止め」とは、限定されるものではないが、オピウム、アヘン安息香（paregoric）およびコデインのチンキなどの天然オピオイド類；ジフェノキシレート、ジフェノキシンおよびロペラミドなどの合成オピオイド類；次サリチル酸ビスマス；オクトレオチド；モチリンアンタゴニスト；およびカオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン剤などの伝統的な下痢止め薬が挙げられる。下痢止め剤は治療サイクルを通じて予防的手段として投与するか、または下痢が起こった際に必要に応じて投与する。下痢止め剤はエポチロン、特にエポチロンＢの投与にも時として付随するが、カルチノイド症候群の症状の一つでもある下痢を予防、制御または除去するために投与する。

驚くべきことに、式Ｉの化合物がそれ自身下痢を引き起こす場合があるという事実にもかかわらず、式Ｉの化合物によりカルチノイド症候群に付随する下痢はあまりひどくはならないか、または全くひどくならないことがわかった。

コード番号、一般名または商標によって識別される有効成分の構造は、標準的な概論“The Merck Index”の最新版、または例えばPatents International（例えばIMS World Publications）などのデータベースから取得すればよい。その対応する内容は出典明示により本明細書の一部とされる。当業者ならば有効成分を特定することが十分でき、そしてこれらの参照をもとに、同様にしてそれを製造し、in vitroおよびin vivoの双方において標準的な試験モデルで医薬適応および特性を試験することができる。

ＡがＯまたはＮＲ_Ｎ（ここで、Ｒ_Ｎは水素または低級アルキルである）を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ’がメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、かつ、ＺがＯまたは結合である式Ｉの化合物と、ソマトスタチンまたはその合成誘導体、インターフェロン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ストレプトゾトシンおよび標準的な下痢止めからなる群から選択される少なくとも一種の化合物（なお、有効成分は各場合において遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）、および所望により少なくとも一種の医薬上許容される担体を含む組合せを、以下、本発明の組合せ剤と呼ぶ。

本発明の組合せ剤は、組合せ調製物または医薬組成物であり得る。

本明細書において「組合せ調製物」とは、上記で定義されたような少なくとも二種の有効成分を独立に、または量の異なる成分の種々の決まった組合せを用いることで、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できるという点で、特に「キットパーツ」といえる。そして、このキットパーツは例えば同時または順々に交互に、すなわち、異なる時点で、等しい時間間隔で、またはキットパーツごとに異なる時間間隔で投与することができる。好ましくは時間間隔はパーツを組み合わせて用いた場合の治療疾病に対する作用が、それら有効成分のいずれか一つだけを用いて得られる作用よりも大きくなるように選択する。組合せ調製物で投与する有効成分１の総量と有効成分２の総量の比率は、例えば治療する患者の部分集団の必要に応じて、あるいは一人の患者の必要に（この種々の必要は患者の年齢、性別、体重などによるものであり得る）応じて変更することができる。例えば第一および第二の有効成分の作用を相互に増強するなどの少なくとも一つの有益な作用、特に相乗作用（例えば、相加作用を超えるもの）、付加的な有利な作用、少ない副作用、第一および第二の有効成分の一方または双方の非有効量での組合せ治療作用、および特に第一および第二の有効成分の相乗作用が存在することが好ましい。

さらに本発明は、その疾病に共同的に治療上有効な量の本発明の組合せ剤を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍を治療する方法を提供する。

当業者ならば、以上および以下に述べられる、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍に対する式Ｉの化合物または本発明の組合せ剤の、以上および以下に述べる有益な作用を証明するために適切な試験モデルを選択することが十分できる。

式Ｉの化合物、特にエポチロンＢの薬理活性は、例えば悪性カルチノイド腫瘍に苦しむ患者を、疾病の進行または許容されない副作用が発生するまで連続４週間サイクルでエポチロンＢにて処置する（３週間は投与／１週間は投与しない）試験において実証することができる。まず、最初の２サイクルの後に応答を評価することができ、これはオクトレオスキャンスコアに変化がないか、またはスコアの改善、セロトニンレベルの安定化または低下、および／または臨床症状の安定化または改善に基づくことができる。応答の評価は、例えばその後２回のサイクルごとに行うことができる。このような試験において完全応答は、例えばオクトレオスキャンが負の値であること、セロトニンレベルが正常範囲内であること、または臨床症状がグレード１以下に軽減されたことなどにより見出せる。

本発明の組合せ剤の薬理活性は、例えば動物試験または適切な臨床試験において実証し得る。適切な臨床試験としては、例えば、カルチノイド症候群患者における非盲検非無作為用量逐次漸増試験またはプラシーボ対照試験がある。このような試験は特に、本発明の組合せ剤によってもたらされる相乗作用を実証することができる。カルチノイド症候群に対する有益な作用はこのような試験の結果から直接実証できるか、または試験計画を変更することにより実証することができ、それ自体当業者に公知である。例えば、一方の組合せ相手を一定用量で投与し、もう一方の組合せ相手の用量を、最大耐量（Maximum Tolerated Dosage, MTD）に達するまで漸増させることができる。あるいは、本明細書に記載される本発明の組合せ剤の有効性を実証するためのプラシーボ対照二重盲検試験を行うこともできる。

式Ｉのエポチロン単独を用いた試験、ならびに本発明の組合せ剤を用いた試験では、患者の全体的な症状にとって適当な下痢止め剤を、最初の腹部痙攣、軟便または明らかな下痢の徴候時に補助療法として投与すべきである。腫瘍の評価は放射線技術により、あるいは適当であれば物理的検査（例えば、皮下小瘤）により行うことができる。放射線試験はスクリーニング時に存在していた全ての病巣を考慮しなければならない。スクリーニング評価としては、胸部、腹部および骨盤（適当であれば、骨スキャン）のＣＴスキャン（またはＭＲＩ）、および潜在している疾病の存在を確認するのに必要なその他の評価を含む。治療に対する応答のさらなる評価としては、
・オクトレオスキャン（登録商標）
・腫瘍細胞における腫瘍特異的突然変異および遺伝子発現の変化の試験
・記録されている疾病の進行に対する治療の開始から進行、試験指標から死までの時間、またはそうでなければ追跡日数の判定
・測定基準が完全応答または部分的応答の条件を満たした時点（これまでの状況が最初に記録された時点）から、再発または進行性疾病が客観的に記録される最初の日までの全応答の期間
・エポチロンの最初の投与日から（１）死亡日まで、または（２）患者の生存が確認された最後の日までの全生存期間
が挙げられる。

本発明の一つの目的は、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍に対して共同的に治療上有効な量の本発明の組合せ剤を含む医薬組成物を提供することである。この医薬組成物では、組合せ相手は一つの組み合わせた単位投与形で、または二つの個別の単位投与形で、一緒に、あるいは一方の後に他方を、あるいは個別に投与することができる。単位投与形はまた、一定の組合せであってもよい。

本発明の、組合せ相手の個別投与、また、一定の組合せ、すなわち少なくとも二種の組合せ相手を含む単一ガレヌス組成物での投与のための医薬組成物はそれ自体公知の方法で調製することができ、治療上有効量の少なくとも一つの薬理学的に有効な組合せ相手を単独で、または特に経腸または非経腸適用に好適な１以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む、ヒトをはじめとする哺乳類（温血動物）へ、経口もしくは直腸などの経腸投与および非経腸投与に好適なものである。

新規な医薬組成物は、例えば約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与のための組合せ療法用の医薬調製物としては、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにはアンプルなどの単位投与形のものがある。特に断りのない限り、これらはそれ自体公知の方法で調製される。必要有効量は複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各投与形の個々の用量に含まれる組合せ相手の単位含量はそれ自体有効量である必要はないと考えられる。

例えば、本発明のカルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の治療方法は、（i）遊離形態または医薬上許容される塩の形態での組合せ相手（a）と、（ii）遊離形態または医薬上許容される塩の形態での組合せ相手（b）の、共同的に治療上有効な量、好ましくは相乗作用的に有効な量、例えば本明細書に記載される量に相当する一日用量での、同時、またはいずれかの順での逐次投与を含み得る。なお、投与には、in vivoでそれ自体組合せ相手へと変換する組合せ相手のプロドラッグの使用も包含される。よって、本発明は同時または交互治療のこのようなあらゆる投与計画を包含するものと理解され、「投与する」という言葉もそれに応じて解釈される。

式Ｉの化合物または本発明の組合せ剤で用いる化合物の有効用量は用いる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、治療するカルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の重篤度によって異なり得る。よって、本発明の組合せ剤の投与計画は、投与経路、ならびに患者の腎および肝機能をはじめとする種々の因子に従って選択する。熟練した医師、臨床医または獣医であれば、症状の進行を予防、対抗または停止させるのに必要な式Ｉの化合物または本発明の組合せ剤の単一有効成分の有効量を容易に決定および処方することができる。毒性なく効果をもたらす範囲内で有効成分濃度を達成する上で至適精密化をはかるには、標的部位での有効成分のアベイラビリティーの動態に基づいた投与計画が必要となる。

温血動物がヒトである場合、成人の場合には、式Ｉの化合物の用量は好ましくは、２〜４週間、例えば３週間毎週１回、約０.１〜７５、好ましくは０.２５〜５０の範囲、例えば２.５または６mg／m^２で、その後、６〜８日間休止する。

本発明のある実施形態では、エポチロンＢは、先行治療の後、１〜６週間の間隔、特に１週間の間隔をおいた後に３週間、約０.１〜６mg／m^２の間、好ましくは０.１〜３mg／m^２の間、例えば２.５mg／m^２の用量で毎週投与する。本発明のもう一つの実施形態では、該エポチロンＢは好ましくは、ほぼ３週毎に５分のボーラス注射としてエポチロンＢ約０.５〜７.５mg／m^２、例えば５.４、６.０または７.０mg／m^２の用量で、１８〜２４日毎にヒトへ投与する。あるいは、ずっと高い用量、例えば約８.０mg／m^２〜約１８.０mg／m^２の間、例えば約１２mg／m^２のエポチロンＢを５または６週間毎に患者へ投与することもできる。

本発明の組合せ剤で用いる組合せ相手が単一の薬物として市販されているような形態で適用する場合、それらの用量および投与様式は、本明細書で特に断りのない限り、本明細書に記載の有益な作用を得るために、個々の市販薬の添付文書（package insert）に示されている情報に従って行うことができる。

さらに本発明は、有効成分としての本発明の組合せ剤を、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の治療におけるその同時使用、個別使用または逐次使用のための使用説明書とともに含む市販パッケージを提供する。

本発明はまた、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の治療のため、および該疾病の治療のための薬剤の製造ための、本明細書で定義されるような式Ｉの化合物の使用および本発明の組合せ剤の使用を提供する。

実施例１
日に３回のゆるい便通、頻繁な吐き気および食欲不振を感じている女性患者（３１歳）は血漿セロトニンレベル３６１ng／mlを示し、オクレオチドスキャンは骨盤、肝臓、胸部上部および頸部に異常な活性の病巣を示した。彼女は４週間のうち３週間、毎週２.５mg／m^２のエポチロンＢ投与を受けた。エポチロンＢを６回投与した後、オクレオチドスキャンは骨盤のみで最小の病巣活性を示した。このような治療計画下でさらに約２ヶ月経った後、血漿セロトニンレベルは６２ng／mlと測定され（正常範囲内）、オクレオチドスキャンは疾病の痕跡を示さなかった。

記載の実施例における観察により、エポチロンＢの投与の結果として患者の腫瘍負荷が著しく低下した可能性が高い。

Claims (9)

1. 式Ｉ
   

   

   [式中、ＡはＯを表し、Ｒはメチルであり、Ｒ’はメチルであり、かつ、ＺはＯである]
   のエポチロン誘導体またはその医薬上許容される塩を有効成分とする、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の処置用医薬。
2. カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍が標準的な全身化学療法に耐性があるか、または放射線療法の後に進行を示す、請求項１に記載の医薬。
3. 神経内分泌系腫瘍がカルチノイド腫である、請求項１または２に記載の医薬。
4. 神経内分泌系腫瘍が膵島細胞腫、ガストリノーマまたはビポーマである、請求項１または２に記載の医薬。
5. 処置対象がヒトである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
6. 処置対象における処置開始時の５−ヒドロキシインドール酢酸の尿濃度が少なくとも８mg／２４時間である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
7. 請求項１に記載の医薬と、ソマトスタチンまたはその合成誘導体、インターフェロン、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ストレプトゾトシンおよび標準的な下痢止めからなる群から選択される少なくとも１種の化合物（なお、これらの有効成分は各場合において遊離形態または医薬上許容される塩の形態で存在する）を有効成分とする医薬を、同時使用、個別使用または逐次使用する、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の処置用組合せ剤。
8. カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の処置用薬剤を製造するための、式Ｉ
   

   

   [式中、ＡはＯを表し、Ｒはメチルであり、Ｒ’はメチルであり、かつ、ＺはＯである]
   の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
9. 請求項７に記載の組合せ剤を、カルチノイド症候群および／または少なくとも一つの神経内分泌系腫瘍の処置におけるその同時使用、個別使用または逐次使用に関する使用説明書とともに含む市販パッケージ。