NO332773B1 - Anvendelse av epotilon B og farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse - Google Patents

Abstract

Det er beskrevet anvendelse av en forbindelse av formel I hvori A betyr 0 eller NRN, hvor RN er hydrogen eller lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R' er metyl, metoksy, etoksy, amino, metylainino, dimetylamino, aminometyl eller metyltio, og Z er 0 eller en binding, alene eller i kombinasjon med minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av somatostatin eller et syntetisk derivat derav, interferon, 5-fluoruracil, doksorubicin, cyklofosfainid, streptozotocin og et standard anti-diarémiddel, for fremstilling av et medikament for behandling av karsinoid syndrom eller minst en neuroendokrin tumor; en fremgangsmåte for behandling av et varmblodig dyr som karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor; en kombinasjon omfattende en forbindelse av formel I som definert ovenfor og minst en forbindelse valgt fra gruppen angitt ovenfor; og en kommersiell forpakning omfattende nevnte kombinasjon.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et epotilon av formel I som definert nedenfor samt et farmasøytisk preparat inneholdende en slik forbindelse.

Epotilonene, spesielt epotiloner A, B og D, representerer en ny klasse av mikrotubulus stabiliserende cytotoksiske midler (se Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49,560-3 (1996); eller Hoefle et al., DE 41 38 042).

Det ble overraskende funnet at epotilonderivater av formel I

hvori A betyr O, R er metyl, R' er metyl og Z er O eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fremkaller en fordelaktig effekt ved behandlingen av karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor.

Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse av formel I, hvori A betyr O, R er metyl, R' er metyl, og Z er O eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av karsinoid syndrom eller minst en neuroendokrin tumor.

Foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes i forbindelsen med en fremgangsmåte for behandling av et varmblodig dyr, fortrinnsvis et menneske, som har karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor som medfører administrering av en terapeutisk effektiv mengde av et epotilonderivat av formel I, hvori A betyr O, R er metyl, R' er metyl og Z er O eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til et varmblodig dyr som har behov for dette.

Karsinoidsyndromet er en ikke-metastatisk sykdom av ukjent mekanisme. Betegnelsen "karsinoid syndrom" slik den anvendes her vedrører en sykdom, spesielt manifestasjonen av en fremskredet sykdom, hvis symptomer omfatter kutan utskilling, diaré og palperbar abnominal masse eller hepatomegali. I nevnte sykdom relaterer urinkonsentrasjonen av 5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) typisk direkte til tumorvolumet og korrelerer med sjansen for overlevelse. Et nivå på > 8 mg/24 timer av 5-HIAA er et sensitivt mål i 75% av alle tilfeller av karsinoid syndrom. En annen indikator for syndromet er et forøket plasmaserotoninnivå, spesielt et plasmaserotoninnivå høyere enn ca. 250, spesielt 350 ng/ml.

Betegnelsen "neuroendokrin tumor" som anvendt her omfatter en Islet-celletumor, gastrinoma, VIPoma og en karsinoid tumor. I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en neuroendokrin tumor en karsinoid tumor. I en annen foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en neuroendokrin tumor en Islet-celletumor, gastrinoma eller VIPoma.

Betegnelsen "karsinoid tumor" som anvendt her vedrører en neuroendokrin tumor som oppstår fra enterokromaffinceller, hvilke celler er spredt hovedsakelig gjennom tarmen og hovedbronkiene. Peptider syntetisert ved hjelp av karsinoidtumorer omfatter 5-hydroksytryptamin og 5-hydroksytryptofan. Karsinoid tumor kan også danne metastaser. Foreliggende fremgangsmåte er spesielt egnet for behandling av metastaser dannet av en karsinoid tumor.

Med mindre annet er angitt, inneholder, i foreliggende beskrivelse, organiske rester og forbindelser betegnet "lavere" ikke mer enn 7, fortrinnsvis ikke mer enn 4, karbonatomer.

En forbindelse av formel I hvori A betyr O, R er hydrogen, R' er metyl og Z er O er kjent som epotilon A; en forbindelse av forbindelse av I hvori A betyr O, R er metyl, R' er metyl og Z er O, er kjent som epotilon B; en forbindelse med formel I hvori A betyr O, R er hydrogen, R' er metyl og Z er en binding kjent som epotilon C; en forbindelse av formel I hvori A betyr O, R er metyl, R' er metyl og Z er en binding er kjent som epotilon D. Foreliggende oppfinnelse er derved, som det fremgår, rettet mot anvendelse av epotinlon B.

Epotilonderivater av formel I hvori A betyr O eller NRn, hvor Rner hydrogen eller lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R' er metyl, og Z er O eller en binding, og fremgangsmåter for fremstilling av slike epotilonderivater er spesielt generisk og spesielt beskrevet i patentene og patentsøknadene WO 93/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43642, WO 98/22461 og WO 00/31247. Epotilonderivater av formel I, i form av epotilon B, kan administreres som del av farmasøytiske preparater som er beskrevet i WO 99/39694, spesielt epotilon B kan anvendes formulert i polyetylenglykol 300 (PEG 300) hvilket preparat må forfortynnes i 0,9% natriumkloridoppløsning for å oppnå en konsentrasjon på 1 mg/ml. Epotilonderivater av formel I hvori A betyr O eller NRn, hvor Rner hydrogen eller lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R' er metoksy, etoksy, amino, metylamino, dimetylamino, aminometyl eller metyltio, og Z er O eller en binding, og fremgangsmåter for fremstilling og administrering av slike epotilonderivater er spesielt generisk og spesifikt beskrevet i patentsøknaden W099/67252.

Transformasjon av epotilon B til det tilsvarende laktamet er beskrevet i skjema 21 (side 31, 32) og eksempel 3 av WO 99/02514 (sider 48-50). Transformasjonen av en forbindelse av formel I som er forskjellig fra epotilon B til det tilsvarende laktamet kan oppnås analogt. Tilsvarende kan epotilonderivater av formel I hvori RNer lavere alkyl, fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente innen teknikken, så som en reduktiv alkyleringsreaksjon med start fra epotilonderivatet hvori Rner hydrogen.

Betegnelsene "behandling" eller "behandle" som anvendt her, omfatter behandlingen av pasienter som har karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor eller som er i et forstadium av nevnte sykdom, hvilken behandling bevirker en fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom hos pasientene.

Betegnelsen "fullstendig respons" slik den her benyttes, betyr spesielt oppløsning av all målbar eller evaluerbar sykdom.

Betegnelsen "partiell respons" som anvendt her, betyr spesielt en reduksjon som er større enn eller lik 50% i målbar eller vurderbar sykdom i fravær av progresjon i noe spesielt sykdomssete.

Betegnelsen "stabil sykdom" slik den her benyttes, betyr spesielt en mindre enn 50% økning eller mindre enn 25% økning i målbar eller vurderbar sykdom.

Det vil være åpenbart at ved diskusjon av fremgangsmåter er referanser til de aktive bestanddelene også ment å omfatte de farmasøytisk akseptable saltene. Dersom disse aktive bestanddelene for eksempel har minst en basisk senter, kan de danne syreaddisjonssalter. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan også dannes som, om ønsket, i tillegg har et tilstedeværende basisk senter. De aktive bestanddelene som har en syregruppe (for eksempel COOH) kan også danne salter med baser. Den aktive bestanddelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også anvendes i form av et hydrat eller inkludere andre oppløsningsmidler anvendt for krystallisasjon.

Spesielt kan foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling av et varmblodig dyr som har karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor som omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av et epotilonderivat av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori nevnte karsinoidsyndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor er resistent som standard systemisk kjemoterapi eller har demonstrert progresjon etter strålingsterapi.

Betegnelsen "standard systemisk kjemoterapi" omfatter en fremgangsmåte for behandling omfattende administrering av et middel valgt fira gruppen bestående av interferon, 5-fluoruracil, doksorubicin, cyklofosfamid og streptozotocin.

Foreliggende oppfinnelse kan spesielt anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling av et varmblodig dyr som har karsionoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor, hvori det varmblodige dyret har en urinkonsentrasjon av 5-hydroksyindoleddiksyre på minst 8 mg pr. 24 timer når behandlingen starter.

Fremgangsmåten for behandling av et varmblodig dyr som har karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor som beskrevet heri, kan anvendes som en monoterapi eller i tillegg til en etablert terapi omfattende for eksempel administreringen av en forbindelse valgt fira gruppen bestående av somatostatin eller et syntetisk derivat derav, interferon, 5-fluoruracil, doksorubicin, cyklofosfamid, streptozotocin og/eller et standard anti-diarémiddel.

Det kan være fordelaktig å anvende en forbindelse av formel I, som definert ovenfor, i kombinasjon med minst en forbindelse valgt fira gruppen bestående av somatostatin eller et syntetisk derivat derav, interferon, 5-fluoruracil (5-FU), doksorubicin, cyklofosfamid (også kjent som N,N-bis(2-kloretyl)-tetrahydro-2//-l,3,2-oksazafosforin-2-amin-2-oksid), streptozotocin (også kjent som streptozotocin) og et standard anti-diarémiddel, hvori de aktive bestanddelene er tilstede i hvert tilfelle i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst en farmasøytisk akseptabel bærer, for samtidig, separat eller trinnvis anvendelse, spesielt for slik anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av et karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor.

En fordel ved slike kombinasjoner er at lavere doser av de enkelte aktive bestanddelene kan anvendes, for eksempel at doseringene ikke bare ofte kan være mindre, men også tilføres mindre hyppig, hvilken tilnærming kan redusere forekomsten av bivirkninger. Dette er i samsvar med ønskene og kravene til pasientene som behandles.

Betegnelsen "interferon" slik den her anvendes, vedrører en familie av species-spesifikke vertebratproteiner som gir ikke-spesifikk motstand mot et vidt område av virale infeksjoner, påvirker celleproliferasjon og modulerer immunrespons, for eksempel interferon-a, interferon-p og inferon-y.

Betegnelsen "somatostatin" slik den her anvendes, vedrører en veksthormon-frigivelsesinhiberende faktor som beskrevet for eksempel i US 4.356.270. Syntetiske derivater av somatostatin er for eksempel de som er beskrevet av Brazeau et al. i "Endocrinology 94" 184 (1974).

Betegnelsen "standard anti-diarémiddel slik den anvendes her, omfatter naturlige opioider, så som tinktur av opium, smertestillende middel og kodein, syntetiske opioider, så som difenoksylat, difenoksin og loperamid, bismut-subsalicylat, okreotid, motilinantagonister og tradisjonelle anti-diarémidler, så som kaolin, pektin, berberin og muskariniske midler. Anti-diarémidlet administreres som en forebyggende forholdsregel gjennom behandlingscyklusen eller ved behov når diaré opptrer. Anti-diarémidlet administreres for å forhindre, kontrollere eller eliminere diaré som i noen tilfeller er forbundet med administreringen av epotiloner, spesielt epotilon B, men som også er et av symptomene på karsinoid syndrom.

Det ble, ved anvendelse av en slik kombinasjon, funnet at diaréen forbundet med karsinoidsyndromet ikke forsterkes i stor grad eller fremmes i det hele ved en forbindelse av formel I, på tross av det faktum at forbindelsene av formel I i noen tilfeller selv bevirker diaré.

Strukturen av de aktive bestanddelene identifisert ved kodenummer, generiske eller handelsnavn kan tas fra den aktuelle utgaven av standard kompendiet "The Merck Index"eller fra databaser, for eksempel Patents International (for eksempel IMS World Publications). Enhver fagperson er fullt ut i stand til å identifisere de aktive bestanddelene og, basert på disse referansene, tilsvarende i stand til å fremstille og teste de farmasøytiske indikasjonene og egenskapene i standard testmodeller, både in vitro og in vivo.

En kombinasjon omfattende en forbindelse av formel I hvor substituentene har de ovenfor angitte betydningene og minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av somatostatin eller et syntetisk derivat derav, interferon, 5-fluoruracil, doksorubicin, cyklofosfamid, streptozotocin og et standard anti-diarémiddel, hvori de aktive bestanddelene er tilstede i hvert tilfelle i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst en farmasøytisk akseptabel bærer, vil i det følgende bli referert til som en kombinasjon.

Kombinasjonen kan være et kombinert preparat eller farmasøytisk preparat.

Betegnelsen "et kombinert preparat" som anvendt her, definerer spesielt et "sett av deler" i den forstand at minst to aktive bestanddeler som definert ovenfor kan doseres uavhengig eller ved anvendelse av forskjellige fastsatte kombinasjoner med adskilte mengder av bestanddelene, for eksempel samtidig eller ved forskjellige tidspunkter. Delene av settet kan deretter for eksempel administreres samtidig eller kronologisk forskjøvet, dvs. ved forskjellige tidspunkter og med like eller forskjellige tidsintervaller for en hvilken som helst del av settet. Fordelaktig kan tidsintervallene velges slik at effekten på den behandlede sykdommen ved den kombinerte anvendelse av delene er større enn effekten som ville vært oppnådd ved anvendelse av bare hvilken som helst av de aktive bestanddelene. Forholdet mellom de samlede mengdene av den aktive bestanddel 1 og den aktive bestanddel 2 som administreres i det kombinerte preparatet kan varieres, for eksempel for å ta hensyn til behovene til en pasient-underpopulasjon som skal behandles eller behovene for enkeltpasienten, hvilke forskjellige behov kan skyldes alder, kjønn, kroppsvekt osv. av pasientene. Fordelaktig oppnås minst en fordelaktig effekt, for eksempel en gjensidig økning av effekten av den første og andre aktive bestanddelen, spesielt en synergisme, for eksempel en mer enn additiv effekt, ytterligere fordelaktige effekter, færre bivirkninger, en kombinert terapeutisk effekt i en ikke-effektiv dosering av en eller begge av første og andre aktive bestanddel, og spesielt en synergisme av første og andre aktive bestanddel.

Foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling av karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor omfattende administrering av en kombinasjon som omtalt ovenfor i en mengde som sammen er terapeutisk effektiv mot nevnte sykdom i et varmblodig dyr som har behov for dette.

Fagmannen er fullt ut i stand til å velge relevante forsøksmodeller for å bevise de ovenfor og i det følgende nevnte fordelaktige effektene på karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor av en forbindelse av formel I eller av en kombinasjon som omtalt ovenfor.

Den farmakologiske aktiviteten av en forbindelse av formel I, det vil si epotilon B, kan demonstreres for eksempel i en undersøkelse hvor pasienter som lider av maligne karsinoidtumorer behandles med kontinuerlig 4-ukers cyklus (tre uker på/en uke av) av epotilon B inntil enten sykdomsprogresjon eller uakseptable bivirkninger opptrer. Respons kan innledningsvis evalueres etter de første cykluser, og kan baseres på uendrede eller forbedrede oktreoskanskåringer, stabilisering eller reduksjon av serotoninnivåer, og/eller stabilisering eller forbedring i kliniske symptomer. Evalueringer av respons kan utføres for eksempel etter hver andre cyklus. En fullstendig respons ville i en slik undersøkelse for eksempel være ved negativ oktreoskan, serotoninnivåer med normale grenser og reduksjon av eventuelle kliniske symptomer til grad 1 eller mindre.

Den farmakologiske aktiviteten av en kombinasjon som omtalt ovenfor kan for eksempel demonstreres i en dyreundersøkelse eller en egnet klinisk undersøkelse. Egnede kliniske undersøkelser er for eksempel åpenmerket ikke-randomiserte dose-eksaleringsundersøkelser eller placebo-kontrollerte undersøkelser i pasienter med karsinoid syndrom. Slike undersøkelser kan spesielt demonstrere en synergisme fremkalt ved hjelp av den omtalte kombinasjon. De fordelaktige effektene på karsinoid syndrom kan bestemmes direkte ved resultatene av slike undersøkelser eller ved endringer i undersøkelsesutformingen som er kjente for fagpersoner. For eksempel kan en kombinasjonspartner administreres som en fastsatt dose og dosen av den andre kombinasjonspartneren eskaleres inntil den maksimalt tolererte dosen (MTD) er nådd. Alternativt kan en placebo-kontrollert dobbeltblind undersøkelse gjennomføres for å bevise fordelene av kombinasjonen som her er nevnt.

I undersøkelser som anvender bare et epotilon B av formel I så vel som i undersøkelser som anvender den omtalte kombinasjonen bør anti-diarémedisinering som er egnet for pasientens samlede tilstand administreres som en samtidig terapi ved de første tegn på abdominal krampe, løse mage eller åpen diaré. Tumorvurderinger kan utføres ved radiologiske teknikker eller om egnet, ved fysikalsk undersøkelse, for eksempel subkutane noduler. Radiologiske undersøkelser må gjøre rede for alle lesjoner som var tilstede ved screening. Screeningvurderinger omfatter CT scan (eller MRI) av bryst, abdomen og pelvis (en benscan, om egnet), og en hvilken som helst annen evaluering som er påkrevet for å fastslå nærvær av underliggende sykdom. Ytterligere vurderinger av responsen på behandlingen omfatter:

et Octreoscan®

undersøkelsen av tumorspesifikke mutasjoner og genekspresjonsendringer i

tumorceller,

bestemmelsen av tiden til progresjon fra starten av behandlingen til dokumentert sykdomsprogresjon, død av undersøkelsesindikasjon eller dato for oppfølging i annet tilfelle,

varigheten av samlet respons fra tiden hvor målekriteriene oppfylles for fullstendig respons eller partiell respons (den status som registreres først) inntil den første dato som tilbakevendende eller progressiv sykdom objektivt dokumenteres, og

den samlede overlevelsen fra dato for første administrering av epotilonet til (1)

dødsdagen eller (2) den siste dato pasienten vites å ha vært i live.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk preparat for behandling av karsinoid syndrom eller minst en neuroendokrin tumor som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I hvor A betyr O, R er metyl, R' er metyl og Z er O eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.

Forbindelsen med formel I kan også anvendes i et farmasøytisk preparat omfattende en mengde, som er samlet terapeutisk effektiv mot karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor omfattende den ovenfor omtalte kombinasjonen. I dette farmasøytiske preparatet kan kombinasjonspartnerne administreres sammen, en etter den andre eller separat i en kombinert enhetsdoseringsform eller i to separate enhetsdoseringsformer. Enhetsdoseringsformen kan også være en fastsatt kombinasjon.

De farmasøytiske preparatene for separat administrering av kombinasjonspartnerne og for administreringen i en fastsatt kombinasjon, dvs. et enkelt galenisk preparat omfattende minst to kombinasjonspartnere kan fremstilles i en fremgangsmåte som er i og for seg kjent og er de som er egnede for enteral, så som oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr) innbefattende mennesker, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en farmakologisk aktiv kombinasjonspartner alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, spesielt egnede for enteral eller parenteral administrering.

Et farmasøytisk preparat kan for eksempel inneholde fra 10% til 100%, fortrinnsvis fra 20% til 60% av de aktive bestanddelene. Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapien for enteral eller parenteral administrering er for eksempel de i enhetsdoseringsformer, så som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller suppositorier og videre ampuller. Dersom ikke annet er indikert, fremstilles disse på i og for seg kjent måte. Det vil være åpenbart at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner inneholdt i en individuell dose av hver doseringsform i seg selv ikke nødvendigvis må utgjøre en effektiv mengde siden den nødvendige effektive mengden kan nås ved administrering av et flertall av doseringsenheter.

En fremgangsmåte for behandling av karsinoid syndrom og/eller minst en neuroendokrin tumor kan for eksempel omfatte (i) administrering av en kombinasjonspartner (a) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform og (ii) administrering av en kombinasjonspartner (b) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig med eller trinnvis i en hvilken som helst rekkefølge, i til sammen terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, for eksempel i daglige doseringer tilsvarende mengdene som her er beskrevet. Videre omfatter betegnelsen administrering også anvendelsen av et pro-medikament av en kombinasjonspartner som in vivo omdannes til kombinasjonspartneren som sådan.

Den effektive doseringen av en forbindelse av formel I eller av forbindelsene anvendt i den ovenfor omtalte kombinasjonen kan variere avhengig av den spesielle forbindelsen eller farmasøytiske preparater som anvendes, administrasjonsmåten, graden av karsinoidsyndromet og/eller den minst ene neuroendokrine tumoren som behandles. Følgelig velges doseringsregimet av kombinasjonen i henhold til en rekke faktorer innbefattende administreringsmåten og den renale og hepatiske funksjonen til pasienten. En lege, kliniker eller veterinær med vanlig fagkunnskap kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengden av en forbindelse av formel I eller av de enkelte aktive bestanddelene av den omtalte kombinasjonen som er påkrevet for å forhindre, motvirke eller stoppe utviklingen av tilstanden. Optimal presisjon i oppnåelse av konsentrasjon av den aktive bestanddelen innenfor området som gir virkningsfullhet uten toksisitet krever en kur basert på kinetikken av de aktive bestanddelenes evne til å nå målseter.

Dersom det varmblodige dyret er et menneske, er doseringen av en forbindelse av formel I fortrinnsvis i området på 0,1 til 75, fortrinnsvis 0,25 til 50, for eksempel 2,5 eller 6 mg/m<2>en gang ukentlig i to til fire, for eksempel tre, uker, etterfulgt av 6 til 8 dager uten behandling i tilfellet en voksen pasient.

I en anvendelse av oppfinnelsen administreres epotilon B ukentlig i en dose som er mellom 0,1 til 6 mg/m<2>, fortrinnsvis mellom 0,1 og 3 mg/m<2>, for eksempel 2,5 mg/m<2>i tre uker etter et intervall på en til seks uker, spesielt et intervall på en uke, etter den forutgående behandlingen. I en annen anvendelse av oppfinnelsen blir nevnte epotilon B fortrinnsvis administrert til et menneske hver 18 til 24 dager i en dose som er mellom ca. 0,5 og 7,5 mg/m<2>, for eksempel 5,4,6,0 eller 7,0 mg/m<2>epotilon B ca. hver tredje uke som en fem minutters bolusinjeksjon. Alternativt kan enda høyere doser av epotilon B, for eksempel mellom 8,0 mg/m<2>og 18,0 mg/m<2>, for eksempel ca. 12 mg/m<2>administreres til pasienten hver femte eller sjette uker.

Når kombinasjonspartnerne anvendt i den ovenfor omtalte kombinasjonen tilføres i form som markedsført som enkle legemidler, kan doseringen og administrasjonsmåten finne sted i henhold til informasjonen tilveiebrakt på forpakningsinnlegget av de respektive markedsførte legemidler for å resultere i den fordelaktige effekten som er der er beskrevet, dersom ikke annet er angitt.

EKSEMPEL 1

En kvinnelig, menneskelig pasient (31 år gammel) som opplevde 3 bevegelser med løs tarm hver dag, hyppig kvalme og anoreksi presenterte et plasmaserotoninnivå på 361 ng/ml og et oktreotidscan som viste flere fokuser av anormal aktivitet i bekken, lever, øvre bryst og nakke. Hun mottok 2,5 mg/m<2>epotilon B ukentlig hver 3 til 4 uker. Etter 6 doser av epotilon B indikerte et oktreotidscan et minimalt fokus av aktivitet bare i bekkenet. Etter ytterligere ca. to måneder under slikt behandlingsskjema ble det bestemt et plasmaserotoninnivå på 62 ng/ml (som er innenfor normale grenser) og et oktreotidscan indikerte ingen tegn på sykdom.

Observasjonene beskrevet i eksempelet gjør det sannsynlig at tumorbelastningen til pasienten ble signifikant redusert som et resultat av administreringen av epotilon B.

Claims (5)

1. Anvendelse av en forbindelse av formel I

hvori A betyr O, R er metyl, R' er metyl, og Z er O, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av karsinoid syndrom, eller minst en neuroendokrin tumor.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor karsinoidsyndromet eller minst en neuroendokrin tumor er resistent mot standard systemisk kjemoterapi eller har demonstrert progresjon etter strålingsterapi.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor den neuroendokrine tumoren er en karsinoid tumor.

4. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor den neuroendokrine tumoren er en Islet-celletumor, gastrinoma eller VIPoma.

5. Farmasøytisk preparat for behandling av karsinoid syndrom eller minst en neuroendokrin tumor,karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I hvor A betyr O, R er metyl, R' er metyl og Z er O eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.