PL209147B1 - Zastosowanie epotylonów do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego - Google Patents
Zastosowanie epotylonów do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnegoInfo
- Publication number
- PL209147B1 PL209147B1 PL369141A PL36914102A PL209147B1 PL 209147 B1 PL209147 B1 PL 209147B1 PL 369141 A PL369141 A PL 369141A PL 36914102 A PL36914102 A PL 36914102A PL 209147 B1 PL209147 B1 PL 209147B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- combination
- tumor
- carcinoid syndrome
- treatment
- formula
- Prior art date
Links
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 title description 7
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- -1 methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 abstract description 5
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 abstract description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 abstract description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 abstract description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 abstract description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 15
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 14
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 8
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 7
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 4
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- TXXFZHIQMSBVAR-YGFYDDMGSA-N (1r,5s,6s,7r,10s,14s,16s)-14-[(e)-1-(2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-6,10-dihydroxy-5,7,9,9-tetramethyl-13,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-8,12-dione Chemical compound S1C(CC)=NC(\C=C(/C)[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@H]3O[C@H]3C2)=C1 TXXFZHIQMSBVAR-YGFYDDMGSA-N 0.000 description 1
- 150000007547 16-membered macrocycles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- FBHLXXMDOGRQOQ-FCIKGTDHSA-N Epothilone B10 Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CC)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C FBHLXXMDOGRQOQ-FCIKGTDHSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N difenoxin Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050957 opium tincture Drugs 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008414 paregoric Substances 0.000 description 1
- 229940069533 paregoric Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania epotylonu o wzorze I zdefiniowanym poniżej do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka lub co najmniej jednego z guzów neuroendokrynnych.
Epotylony, zwłaszcza epotylony A, B i D, stanowią nową klasę cytotoksycznych środków stabilizujących mikrotubule (patrz: Gerth, K. I in., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); lub Hoefle i in. opis patentowy Niemiec nr 4138042).
Dokument WOOl/92255 ujawnia 16-członowe związki makrocykliczne o wzorze
które mogą być stosowane jako środki cytotoksyczne w leczeniu raka oraz nie będących rakiem zaburzeń charakteryzowanych przez hiperproliferację komórkową.
Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne epotylonu o wzorze I,
w którym, A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza metyl, grupę metoksy, etoksy, amino, metyloamino, dimetyloamino, aminometylo lub metylotio, a Z stanowi O lub wiązanie, gdzie niższy alkil oznacza alkil zawierający nie więcej niż 7 atomów węgla dają korzystny efekt w leczeniu zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego.
W związku z powyższym, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I,
w którym A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza metyl, grupę metoksy, etoksy, amino, metyloamino, dimetyloamino, aminometylo lub metylotio, a Z stanowi O lub wiązanie, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego, przy czym niższy alkil oznacza alkil zawierający nie więcej niż 7 atomów węgla.
Korzystnie, w związku o wzorze I, A oznacza O, R oznacza metyl, R' oznacza metyl, a Z stanowi O.
Korzystnie, zespół rakowiaka lub co najmniej jeden guz neuroendokrynny wykazuje oporność na standardową chemioterapię ogólnoustrojową lub wykazuje rozwój po radioterapii.
PL 209 147 B1
Korzystnie, guz neuroendokrynny stanowi guz nowotworowy.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, guz neuroendokrynny stanowi guz wysp trzustkowych, gastrinoma lub VIPoma.
Przedmiotowy wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, korzystnie ludzi, posiadających zespół rakowiaka lub co najmniej jeden z guzów neuroendokrynnych, obejmującym podawanie zwierzęciu ciepłokrwistemu wymagającemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości pochodnej epotylonu o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Zespół rakowiaka stanowi nie przerzutową chorobę o nieznanym mechanizmie. Określenie „zespół rakowiaka odnosi się do choroby, zwłaszcza ujawnienia się zaawansowanej choroby, której objawy obejmują zaczerwienienie skórne, biegunkę i wyczuwalny opór w brzuchu lub powiększenie wątroby. W tych chorobach stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w moczu zazwyczaj jest wprost proporcjonalne do wielkości guza i jest związane z szansą przeżycia. Poziom 5-HIAA > 8 mg/24 h stanowi czułą miarę w 75% wszystkich przypadków zespołu rakowiaka. Inny wskaźnik tego zespołu stanowi podwyższony poziom serotoniny w osoczu, szczególnie poziom serotoniny wyższy niż około 250, zwłaszcza 350 ng/ml.
Stosowane niniejszym określenie „guz neuroendokrynny obejmuje, bez ograniczeń, guz komórek wysp trzustkowych, gastrinomę, VIPomę i guz nowotworowy. W korzystnym wykonaniu obecnego wynalazku guz neuroendokrynny stanowi guz nowotworowy. W innym 25 korzystnym wykonaniu obecnego wynalazku guz neuroendokrynny stanowi guz komórek wysp trzustkowych, gastrinom lub Lipomę.
Stosowane niniejszym określenie „guz nowotworowy odnosi się do guza neuroendokrynnego wywodzącego się z jelitowych komórek srebrochłonnych, które są rozproszone w obrębie jelita i głównie oskrzeli. Peptydy syntetyzowane przez guza nowotworowego obejmują 5-hydroksytryptaminę i 5-hydroksytryptofan. Guz nowotworowy moż e także dawać przerzuty. Obecny wynalazek jest szczególnie przydatny do leczenia przerzutów dawanych przez guz nowotworowy.
Jeśli nie powiedziano inaczej, w obecnym ujawnieniu rodniki organiczne i związki oznaczone jako „niższe zawierają nie więcej niż 7, korzystnie nie więcej niż 4 atomy węgla.
Związek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza atom wodoru, R' oznacza metyl a Z stanowi O, jest znany jako epotylon A; związek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza metyl, R' oznacza metyl, a Z stanowi O, jest znany jako epotylon B; związek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza atom wodoru, R' oznacza metyl, a Z stanowi wiązanie, jest znany jako epotylon C; związek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza metyl, R' oznacza metyl, a Z stanowi wiązanie, jest znany jako epotylon D.
Pochodne epotylonu o wzorze I, w którym A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza metyl, a Z stanowi O lub wiązanie, oraz sposoby wytwarzania takich pochodnych epotylonu są zwłaszcza generalnie i szczegółowo ujawnione w patentach i zgłoszeniach patentowych WO 93/1012, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 i WO 00/31247; we wszystkich przypadkach, zwłaszcza zastrzeżeń patentowych dotyczących związków i produktów końcowych z przykładów eksperymentalnych, przedmiotu wynalazku produktów końcowych, preparatów farmaceutycznych i zastrzeżeń, zostają niniejszym włączone do obecnego zgłoszenia jako odniesienie do tych publikacji. Podobnie, zgłoszeniem objęte są odpowiednie stereoizomery, jak również odpowiednie modyfikacje krystaliczne, np. solwaty i polimorfy, które są w nich ujawnione. Pochodne epotylonu o wzorze I, zwłaszcza epotylon B, mogą być podawane jako składnik kompozycji farmaceutycznych, które są ujawnione w WO 99/39694, w szczególności epotylon B może być stosowany w postaci preparatu z glikolem polietylenowym 300 (PEG 300), która to kompozycja musi być wstępnie rozcieńczona 0,9% roztworem soli fizjologicznej do uzyskania stężenia 1 mg/ml.
Pochodne epotylonu o wzorze I, w którym A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R' oznacza grupę metoksy, etoksy, amino, metyloamino, dimetyloamino, aminometylo lub metylotio, a Z stanowi O lub wiązanie, oraz sposoby wytwarzania i podawania takich pochodnych epotylonów, są w szczególności ogólnie i szczegółowo ujawnione w zgłoszeniu patentowym WO 99/67252, które zostaje niniejszym w całości włączone przez odniesienie do obecnego zgłoszenia. Objęte są nim również odpowiednie stereoizomery, jak również odpowiednie modyfikacje krystaliczne, np. solwaty i polimorfy, które są w nim ujawnione.
Przekształcenie epotylonu B w odpowiadający mu laktam ujawnione jest na Schemacie 21 (str. 31, 32) i w przykładzie 3, WO 99/02514 (str. 48-50). Przekształcenie związku o wzorze I, który różni
PL 209 147 B1 się od epotylonu B, w odpowiedni laktam może być dokonane w analogiczny sposób. Odpowiednie pochodne epotylonu o wzorze I, w którym RN oznacza niższy alkil, można otrzymać znanymi metodami, takimi jak reakcja reduktywnego alkilowania, wychodząc z pochodnej epotylonu, w której RN oznacza atom wodoru.
Stosowane niniejszym określenie „leczenie lub „terapia obejmuje terapię pacjentów posiadających zespół rakowiaka lub co najmniej jeden z guzów neuroendokrynnych lub będących we wstępnym stadium choroby, która to terapia powoduje u pacjentów odpowiedź całkowitą, odpowiedź częściową lub stabilizację choroby.
Stosowane niniejszym określenie „odpowiedź całkowita oznacza w szczególności rozejście się wszystkich dających się zmierzyć i ocenić oznak choroby.
Stosowane niniejszym określenie „odpowiedź częściowa oznacza w szczególności większą lub równą 50% redukcję dających się zmierzyć i ocenić oznak choroby przy braku progresji w każdym konkretnym miejscu choroby.
Stosowane niniejszym określenie „stabilizacja choroby oznacza w szczególności mniejszy niż 50% spadek lub mniejszy niż 25% wzrost oznak choroby dających się zmierzyć lub ocenić.
Jest zrozumiałe, że dyskutując nad metodami, należy odnieść się do składników aktywnych obejmujących również farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jeśli te składniki aktywne mają, na przykład, przynajmniej jedno centrum zasadowe, mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami. Mogą również powstawać odpowiednie sole addycyjne z kwasami zawierające w razie potrzeby dodatkowe centra zasadowe. Składniki aktywne posiadające grupę kwasową (na przykład COOH) mogą również tworzyć sole z zasadami. Składnik aktywny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól może być stosowana w postaci hydratu lub zawierać inne rozpuszczalniki stosowane do krystalizacji.
Określenie „standardowa chemioterapia ogólnoustrojowa obejmuje, bez ograniczeń, sposób leczenia obejmujący podawanie środka wybranego z grupy składającej się z interferonu, 5-fluorouracylu, doksorubicyny, cyklofosfamidu i streptozotocyny.
Leczenie zwierząt ciepłokrwistych posiadających zespół rakowiaka lub co najmniej jeden z guzów neuroendokrynnych, w którym stosowany może być przedmiotowy wynalazek, może odnosić się do zwierząt ciepłokrwistych wykazujących na początku leczenia stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego przynajmniej 8 mg w ciągu 24 godzin.
Leczenie zwierząt ciepłokrwistych z zespołem rakowiaka lub co najmniej jednym guzem neuroendokrynnym, w którym stosowany może być przedmiotowy wynalazek, może stanowić monoterapię lub dodatek do ustalonej terapii obejmującej podawanie związku wybranego z grupy składającej się z somatostatyny lub jej syntetycznych pochodnych, interferonu, 5-fluorouracylu, doksorubicyny, cykofosfamidu, streptozotocyny i/lub typowego środka przeciwbiegunkowego.
A zatem, wynalazek może być stosowany w kombinacji z przynajmniej jednym związkiem wybranym z grupy składającej się z somatostatyny lub jej syntetycznych pochodnych, interferonu, 5-fluorouracylu (5-FU), doksorubicyny, cyklofosfamidu (znanego również jako 2-tlenek N,N-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforinano-2-aminy), streptozotocyny (znanej również jako streptozocyna) i/lub typowego środka przeciwbiegunkowego, w której to kombinacji składniki aktywne w każdym przypadku występują w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ewentualnie co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, do stosowania równocześnie, oddzielnie lub kolejno.
Zaletą takich kombinacji jest możliwość stosowania niższych dawek pojedynczych składników aktywnych, na przykład fakt, że dawki nie tylko mogą być często mniejsze, ale również stosowane rzadziej, które to podejście może ograniczyć występowanie działań niepożądanych. Jest to zgodne z ż yczeniami i wymaganiami leczonych pacjentów.
Stosowane niniejszym określenie „interferon odnosi się do rodziny specyficznych gatunkowo białek kręgowców, które zapewniają niespecyficzną oporność na szereg infekcji wirusowych, mają wpływ na proliferację komórek i modulują odpowiedź immunologiczną, takich jak np. interferon-α, interferon-β i interferon-γ.
Stosowane niniejszym określenie „somatostatyna odnosi się do czynnika uwalniającego hormon wzrostu opisanego np. w US 4,356,270. Syntetyczne pochodne somatostatyny stanowią na przykład te opisane przez Brazeau i in. w Endocrinology 94, 184 (1974).
Stosowane niniejszym określenie „typowe środki przeciwbiegunkowe obejmuje, bez ograniczeń, naturalne opioidy, takie jak nalewka opium, paregoric i kodeina, opioidy syntetyczne, takie jak
PL 209 147 B1 difenoksylan, difenoksyna i loperamid, podsalicylan, oktreotyd, antagoniści motyliny i tradycyjne przeciwbiegunkowe środki lecznicze, takie jak kaolin, pektyna, berberyna i środki muskarynowe. Środek przeciwbiegunkowy podaje się jako środek zapobiegawczy w ciągu cyklu leczenia lub w razie potrzeby, gdy występuje biegunka. Środek przeciwbiegunkowy podaje się aby zapobiec, kontrolować lub wyeliminować biegunkę, która czasami towarzyszy podawaniu epotylonów, zwłaszcza epotylonu B, ale także jest jednym z objawów zespołu rakowiaka.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że biegunka towarzysząca zespołowi rakowiaka nie ulega znaczącemu nasileniu lub nie ulega nasileniu w ogóle w wyniku podawania związku o wzorze I, mimo faktu, że związki o wzorze I czasami powodują biegunkę same z siebie.
Struktura tych substancji aktywnych identyfikowanych na podstawie ich numerów kodów, nazw genetycznych lub handlowych, może być zaczerpnięta z aktualnego wydania standardowego kompendium „The Merck Index lub z baz danych, np. Patents Internatonal (np. publikacja IMS World). Ich odpowiednia treść zostaje niniejszym włączona przez odniesienie. Każdy specjalista posiada w pełni umiejętności zidentyfikowania substancji aktywnych i, w oparciu o te odnośniki, także umiejętność wytworzenia i testowania wskazań farmaceutycznych i własności w standardowych modelach badawczych, zarówno in vitro jak i in vivo.
Wspomniana, kombinacja może stanowić preparat złożony lub kompozycję farmaceutyczną.
Stosowane niniejszym określenie „preparat złożony określa w szczególności „zestaw składników, w tym sensie, że co najmniej dwa składniki aktywne zdefiniowane powyżej mogą być dawkowane niezależnie lub przez stosowanie różnych ustalonych kombinacji z różnymi ilościami substancji aktywnych, to znaczy równocześnie lub w różnych punktach czasu. Składniki zestawu mogą być następnie na przykład podawane równocześnie lub kolejno, czyli w równych lub różnych odstępach czasu dla każdego składnika części zestawu. Korzystnie odstępy czasu są dobrane tak, żeby efekt obu składników na leczoną chorobę w leczeniu skojarzonym oboma składnikami był większy niż efekt, jaki mógłby zostać osiągnięty przy użyciu tylko jednego ze składników aktywnych. Stosunek ilości całkowitej składnika aktywnego 1 do składnika aktywnego 2 do podawania w preparacie złożonym może być różny, na przykład w celu sprostania potrzebom podgrupy pacjentów mających podlegać leczeniu lub potrzebom pojedynczego pacjenta, które to indywidualne potrzeby mogą wynikać z wieku, płci, wagi ciała, itd. pacjenta. Korzystnie, istnieje przynajmniej jeden korzystny efekt, np. jednoczesne wzmocnienie efektu pierwszego i drugiego składnika aktywnego, w szczególności synergizm, np. efekt większy niż wynikałby z prostej addycji, dodatkowe korzystne efekty, słabsze działania niepożądane, połączony efekt terapeutyczny w dawce nieskutecznej jednego lub obu - pierwszego i drugiego składnika aktywnego, a w szczególności synergizm pierwszego i drugiego składnika aktywnego.
Specjalista z omawianej dziedziny jest w pełni w stanie wybrać odpowiednie modele doświadczalne dla wykazania powyżej i poniżej wymienionych korzystnych efektów w zespole rakowiaka i/lub co najmniej jednego z guzów neuroendokrynnych związku o wzorze I lub wspomnianej kombinacji.
Aktywność farmakologiczną związku o wzorze I, zwłaszcza epotylonu B, można wykazać na przykład w badaniu, gdzie pacjenci cierpiący z powodu złośliwych guzów nowotworowych są poddawani leczeniu w czterotygodniowych cyklach (trzy tygodnie na trzy tygodnie bez) epotylonu B, aż do progresji choroby albo pojawienia się niedopuszczalnych działań niepożądanych. Odpowiedź wstępnie można ocenić po pierwszych dwu cyklach, a może być ona oparta na niezmienionych lub poprawionych wynikach badania Ostreoscan, stabilizacji lub redukcji poziomu serotoniny i/lub stabilizacji lub poprawy objawów klinicznych. Oceny odpowiedzi można dokonywać na przykład co drugi kolejny cykl. Za całkowitą odpowiedź kliniczną w takim badaniu zostanie uznana np. negatywna ocena badania Ostreoscan, poziom serotoniny w normalnym zakresie lub zmniejszenie wszystkich objawów klinicznych do stopnia 1 lub niżej.
Aktywność farmakologiczną kombinacji można wykazać na przykład w badaniach na zwierzętach albo w odpowiednich badaniach klinicznych. Odpowiednie badania kliniczne stanowią na przykład otwarte badania nie randomizowane, badania ze zwiększaniem dawki lub badania kontrolowane placebo u pacjentów z zespołem rakowiaka. Badania takie mogą w szczególności wykazać synergizm powodowany przez wspomnianą kombinację. Korzystny efekt w zespole rakowiaka można określić bezpośrednio na podstawie rezultatów takich badań albo zmian w zaprojektowanych badaniach, które są znane takim specjalistom. Na przykład, jeden składnik kombinacji może być podawany w ustalonej dawce, zaś dawka drugiego składnika kombinacji jest zwiększana, aż do uzyskania maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). Alternatywnie, w celu wykazania zalet kombinacji wymienionej powyżej, mogą być przeprowadzone kontrolowane placebo badania z podwójną ślepą próbą.
PL 209 147 B1
W badaniach wykorzystuj ą cych tylko epotylon o wzorze I, jak również w badaniach wykorzystujących wspomnianą kombinację, środek przeciwbiegunkowy odpowiedni do stanu ogólnego pacjenta powinien być podawany jako leczenie towarzyszące pierwszym sygnałom skurczów dolnych części brzucha, luźnym stolcom lub jawnej biegunce. Oceny guza powinny być dokonywane techniką radiologiczną lub, jeśli to stosowne, w badaniu fizycznym, np. guzki podskórne. Badania radiologiczne muszą uwzględniać wszystkie miejsca wykryte w badaniu screeningowym. Ocena screeningowa obejmuje tomografię komputerową CT (lub rezonans magnetyczny, MRI) klatki piersiowej, podbrzusza i miednicy (skanowanie kości, jeśli to potrzebne) i każdą inną ocenę wymaganą do ustalenia obecności choroby. Dalsza ocena odpowiedzi na leczenie obejmuje • Badanie Ostreoscan®, • Badanie specyficznych mutacji guza i zmian ekspresji genu w komórkach guza.
• Określenie czasu do wystąpienia progresji choroby od początku leczenia do udokumentowanego postępu choroby, śmierci z przyczyn badanego wskazania lub daty powtórzenia, jeśli jest, • Czasu trwania odpowiedzi od dnia, kiedy speł nione są kryteria odpowiedzi cał kowitej lub odpowiedzi częściowej (którykolwiek status zostanie odnotowany wcześniej) aż do pierwszego dnia, kiedy obiektywnie udokumentowany jest nawrót lub postęp choroby, i • Całkowitą przeżywalność od dnia pierwszego podania epotylonu do (1) dnia śmierci lub (2) ostatniego dnia, kiedy wiadomo było, że pacjent żyje.
Wspomniana kombinacja może być podawana w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej ilość kombinacji, która byłaby łącznie terapeutycznie skuteczna w zespole rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego. W tej kompozycji farmaceutycznej składniki kombinacji mogą być podawane razem, kolejno po sobie lub oddzielnie w jednej postaci sprzężonej dawki jednostkowej lub w dwu oddzielnych postaciach dawki jednostkowej. Postać dawki jednostkowej może również stanowić kombinacja o ustalonej dawce.
Kompozycje farmaceutyczne do oddzielnego podawania składników kombinacji i do podawania kombinacji o ustalonej dawce, to jest pojedynczej kompozycji galenowej zawierającej co najmniej dwa składniki kombinacji, zgodnie z wynalazkiem mogą być przygotowywane w sposób znany per se, i stanowią je kompozycje odpowiednie do podawania ssakom (czyli zwierzętom ciepłokrwistym), w tym człowiekowi, dojelitowo, na przykład doustnie lub doodbytniczo, oraz pozajelitowo, zawierające terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego farmakologicznie dopuszczalnego składnika kombinacji samego lub w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, szczególnie odpowiednim do stosowania dojelitowo lub pozajelitowo.
Takie kompozycje farmaceutyczne zawierają, na przykład, od około 10% do około 100%, korzystnie od około 20% do około 60% składnika aktywnego. Preparaty farmaceutyczne do terapii skojarzonej do podawania dojelitowo lub pozajelitowo, stanowią, na przykład, te w jednostkowej postaci dawkowania, takie jak powlekane cukrem tabletki, tabletki, kapsułki lub czopki, a dalej ampułki. Jeśli nie wskazano inaczej, przygotowuje się je w sposób znany per se. Należy rozumieć, że zawartość jednostkowa składnika kombinacji zawartego w pojedynczej dawce każdej postaci dawkowania nie musi sama stanowić ilości skutecznej, jako że konieczne skuteczne ilości można uzyskać podając wielokrotność dawek jednostkowych.
Przykładowo sposób leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego zgodnie z obecnym wynalazkiem może obejmować (i) podawanie składnika kombinacji (a) w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i (ii) podawanie sk ł adnika kombinacji (b) w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli, równocześnie lub kolejno w dowolnej kolejności, w łącznie skutecznych terapeutycznie ilościach, korzystnie w ilościach synergetycznie skutecznych, to jest w dawkach dziennych odpowiadających ilościom niniejszym opisanym. Ponadto, określenie „podawanie obejmuje także stosowanie proleków składników aktywnych, które przekształcają się in vivo w składnik kombinacji jako taki. Obecny wynalazek należy rozumieć jako obejmujący wszystkie takie schematy równoczesnego lub naprzemiennego leczenia, a określenie „podawanie powinno być interpretowane zgodnie z powyższym.
Skuteczna dawka związku o wzorze I lub związków stosowanych w kombinacji może być różna, w zależności od konkretnego związku lub stosowanej kompozycji farmaceutycznej, sposobu podawania, zaawansowania poddawanego leczeniu zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego. Zatem schemat dawkowania kombinacji dobiera się zależnie od szeregu czynników obejmujących drogę podawania oraz funkcjonowanie nerek i wątroby pacjenta. Specjalista lekarz, klinicysta lub weterynarz może łatwo określić i zalecić skuteczną ilość związku o wzorze I lub pojedynPL 209 147 B1 czych składników aktywnych kombinacji wymaganych do zapobiegania, przeciwdziałania lub powstrzymania postępu choroby.
Optymalna precyzja w uzyskaniu stężenia składników aktywnych w zakresie powodującym skuteczność bez toksyczności wymaga schematu opierającego się na kinetyce dostępności substancji aktywnych w miejscach docelowych.
U czł owieka dawka zwią zku o wzorze I korzystnie mieś ci się w zakresie od okoł o 0,1 do 75, korzystnie 0,25 do 50, np. 2,5 lub 6 mg/m2 raz na tydzień przez dwa do czterech, np. trzy tygodnie, po których następuje 6 do 8 dni wolnych w przypadku dorosłego pacjenta.
W jednym wykonaniu wynalazku epotylon B podaje się tygodniowo w dawce, która mieś ci się w zakresie od około 0,1 do 6 mg/m2 korzystnie od 0,1 do 3 mg/m2, np. 2,5 mg/m2, przez trzy tygodnie po przerwie wynoszącej jeden do sześciu tygodni, szczególnie po tygodniowej przerwie od poprzedniego leczenia. W innym wykonaniu wynalazku epotylon B korzystnie podaje się człowiekowi co 18 do 24 dni w dawce mieszczącej się w zakresie od około 0,5 do 7,5 mg/m2 np. 5,4, 6,0 lub 7,0 mg/m2 epotylonu B co około trzy tygodnie w postaci pięciominutowego bolusa. Alternatywnie, pacjentowi można podawać nawet wyższe 10 dawki epotylonu B, np. od około 8,0 do około 18,0 mg/m2, np. około 12 mg/m2, co pięć lub sześć tygodni.
Kiedy składniki używane w kombinacji są stosowane w postaci znajdującej się w sprzedaży jako pojedyncze leki, ich dawkowanie i sposób podawania w celu uzyskania korzystnego efektu opisanego niniejszym powinny być zgodne z informacją załączoną w ulotce odpowiedniego leku znajdującego się w sprzedaż y, o ile nie powiedziano inaczej.
Ponadto, obecny wynalazek może być stosowany w postaci opakowania handlowego zawierającego wspomnianą kombinację, wraz z instrukcjami do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania składników w leczeniu zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego.
P r z y k ł a d 1
Pacjentka płci żeńskiej (31 lat) doświadczająca 3 luźnych wypróżnień każdego dnia, częstych nudności i braku łaknienia, wykazywała poziom serotoniny w osoczu 361 ng/ml i ogniska nienormalnej aktywności w miednicy, wątrobie, górnych drogach oddechowych i szyi w scyntygramie z oktreotydem. Kobieta otrzymywała 2,5 mg/m2 epotylonu B tygodniowo, co trzeci z czterech tygodni. Po 6 dawkach epotylonu B, scyntygrafia Octreotide wskazywała minimalne ogniska aktywne jedynie w miednicy. Po kolejnych około 2 miesiącach takiego schematu leczenia, oznaczono poziom serotoniny w osoczu na 62 ng/ml (czyli mieszczący się w normie), a scyntygrafia z oktreotydem nie wykazywała dowodów choroby.
Obserwacje w opisanym przykładzie czynią prawdopodobnym, że obciążenie pacjentki guzem znacząco spadło w wyniku podawania epotylonu B.
Claims (5)
- A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub niższy alkil,R oznacza atom wodoru lub ni ższy alkil,R' oznacza metyl, grupę metoksy, etoksy, amino, metyloamino, dimetyloamino, aminometylo lub metylotio, aZ stanowi O lub wiązanie,PL 209 147 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego, przy czym niższy alkil oznacza alkil zawierający nie więcej niż 7 atomów węgla.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że w związku o wzorze I, A oznacza O, R oznacza metyl, R' oznacza metyl, a Z stanowi O.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zespół rakowiaka lub co najmniej jeden guz neuroendokrynny wykazuje oporność na standardową chemioterapię ogólnoustrojową lub wykazuje rozwój po radioterpii.
- 4. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że guz neuroendokrynny stanowi guz nowotoworowy.
- 5. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 3, znamienne tym, że guz neuroendokrynny stanowi guz wysp trzustkowych, gastrinoma lub VlPoma.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34216701P | 2001-12-13 | 2001-12-13 | |
| US41599002P | 2002-10-04 | 2002-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369141A1 PL369141A1 (pl) | 2005-04-18 |
| PL209147B1 true PL209147B1 (pl) | 2011-07-29 |
Family
ID=26992855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369141A PL209147B1 (pl) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Zastosowanie epotylonów do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zespołu rakowiaka i/lub co najmniej jednego guza neuroendokrynnego |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20050020647A1 (pl) |
| EP (1) | EP1463504B1 (pl) |
| JP (1) | JP4672257B2 (pl) |
| KR (1) | KR101010767B1 (pl) |
| CN (1) | CN1602192A (pl) |
| AT (1) | ATE330602T1 (pl) |
| BR (1) | BR0214917A (pl) |
| CA (1) | CA2468994A1 (pl) |
| CY (1) | CY1105459T1 (pl) |
| DE (1) | DE60212710T2 (pl) |
| DK (1) | DK1463504T3 (pl) |
| ES (1) | ES2266610T3 (pl) |
| HK (1) | HK1069983A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0402537A3 (pl) |
| IL (1) | IL162166A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04005712A (pl) |
| NO (1) | NO332773B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ533378A (pl) |
| PL (1) | PL209147B1 (pl) |
| PT (1) | PT1463504E (pl) |
| RU (1) | RU2341261C2 (pl) |
| TW (1) | TWI287986B (pl) |
| WO (1) | WO2003049734A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2273083C (en) | 1996-12-03 | 2012-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| CA2471509A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-17 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| KR20050051688A (ko) * | 2002-10-09 | 2005-06-01 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론(Еｐｏ) Ｄ ＋ 5-플루오로우라실(ＦＵ)/겜시타빈 |
| US20060235059A1 (en) * | 2003-09-02 | 2006-10-19 | Dilea Clifford | Cancer treatment with epothilones |
| US20050171167A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| CA2799202C (en) | 2010-05-18 | 2016-07-05 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
| RU2633266C2 (ru) * | 2015-07-02 | 2017-10-11 | Рауф Ашрафович Ашрафов | Способ моделирования карциноидного синдрома |
| WO2023164614A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide for treatment of disease |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4356270A (en) * | 1977-11-08 | 1982-10-26 | Genentech, Inc. | Recombinant DNA cloning vehicle |
| US4318477A (en) * | 1980-09-22 | 1982-03-09 | Kerpe Stase Z | Pharmaceutical package |
| US5753616A (en) * | 1986-11-10 | 1998-05-19 | Biopure Corporation | Method for producing a stable polymerized hemoglobin blood-substitute |
| DE3845000C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-11-19 | Novartis Ag | Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs |
| WO1997045105A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
| US5969145A (en) * | 1996-08-30 | 1999-10-19 | Novartis Ag | Process for the production of epothilones and intermediate products within the process |
| ATE408612T1 (de) * | 1996-11-18 | 2008-10-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone e und f |
| US6495579B1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| FR2775187B1 (fr) * | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
| DE19908760A1 (de) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| WO2001092255A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
-
2002
- 2002-12-11 TW TW091135843A patent/TWI287986B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 PT PT02790487T patent/PT1463504E/pt unknown
- 2002-12-12 NZ NZ533378A patent/NZ533378A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 CA CA002468994A patent/CA2468994A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-12 WO PCT/EP2002/014162 patent/WO2003049734A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-12 DE DE60212710T patent/DE60212710T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 JP JP2003550783A patent/JP4672257B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 KR KR1020047009001A patent/KR101010767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 CN CNA028248341A patent/CN1602192A/zh active Pending
- 2002-12-12 HU HU0402537A patent/HUP0402537A3/hu unknown
- 2002-12-12 IL IL16216602A patent/IL162166A0/xx unknown
- 2002-12-12 AT AT02790487T patent/ATE330602T1/de active
- 2002-12-12 US US10/498,069 patent/US20050020647A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-12 RU RU2004121687/15A patent/RU2341261C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 PL PL369141A patent/PL209147B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 DK DK02790487T patent/DK1463504T3/da active
- 2002-12-12 MX MXPA04005712A patent/MXPA04005712A/es active IP Right Grant
- 2002-12-12 ES ES02790487T patent/ES2266610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 EP EP02790487A patent/EP1463504B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 BR BR0214917-6A patent/BR0214917A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-05 NO NO20042832A patent/NO332773B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-29 HK HK05102627A patent/HK1069983A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-12 US US11/451,286 patent/US20060229345A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-07 CY CY20061101280T patent/CY1105459T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-07 US US12/437,226 patent/US20090246172A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2621141T3 (es) | Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de Hsp 90 y un inhibidor de mTOR | |
| US20090246172A1 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| KR101563069B1 (ko) | 다형 교모세포종의 치료를 위한 마시텐탄 포함 조합물 | |
| TWI341728B (en) | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites | |
| AU2002366531B2 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| CA2478223C (en) | Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents | |
| AU2007200588A1 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| ZA200404013B (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome. | |
| PT1553938E (pt) | Utilização de derivados de epotilona para o tratamento do hiperparatiroidismo | |
| AU2007201437A1 (en) | Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents | |
| EP1854464A2 (en) | Combinations comprising epothilone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131212 |