PT1553938E - Utilização de derivados de epotilona para o tratamento do hiperparatiroidismo - Google Patents

Description

ΡΕ1553938 1

DESCRIÇÃO ft

UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE EPOTILONA PARA O TRATAMENTO DO HIPERPARATIROIDISMO" A presente invenção relaciona-se com um método de tratar um animal de sangue quente, especialmente um humano, tendo hiperparatiroidismo compreendendo administrar ao dito animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de epotilona com a fórmula (I) como definido abaixo.

As epotilonas, especialmente as epotilonas A, B e D, representam uma nova classe de agentes citotóxicos esta-bilizantes dos microtúbulos (veja-se Gerth, K. et al., J. Antibiot. _49, 560-3 (1996); ou Hoefle et al., de 41 38 042).

Surpreendentemente, foi descoberto que derivados de epotilona com a fórmula (I)

O OH O em que A representa O ou NRn, em que RN é hidrogénio ou alquilo inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R' é 2 ΡΕ1553938 metilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino ou metiltio, e Z é 0 ou uma ligação, ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, produzem um efeito benéfico no tratamento do hiperparatiroidismo.

Por este motivo, a invenção relaciona-se com um método de tratar um animal de sangue quente tendo hiperparatiroidismo compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de epotilona com a fórmula (I) em que A representa 0 ou NRn, em que RN é hidrogénio ou alquilo inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R' é metilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino ou metiltio, e z é 0 ou uma ligação, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um animal de sangue quente com necessidade disso. A menos que estabelecido de outra forma, na presente divulgação os radicais orgânicos e os compostos designados por "inferior" contêm não mais do que 7, preferivelmente não mais do que 4, átomos de carbono.

Um composto com a fórmula (I) em que A representa 0, R é hidrogénio e Z é 0 é conhecido por epotilona A; um composto com a fórmula (I) em que A representa 0, R é metilo e Z é 0 é conhecido por epotilona B; um composto com a fórmula (I) em que A representa 0, R é hidrogénio e z é uma ligação é conhecido por epotilona C; um composto com a fórmula (I) em que A representa 0, R é metilo e Z é uma ligação é conhecido por epotilona D. 3 ΡΕ1553938

Em particular, estão divulgados genericamente e especificamente derivados de epotilona com a fórmula (I) em que A representa 0 ou NRn, em que RN é hidrogénio ou alquilo inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R' é metilo e Z é 0 ou uma ligação, e métodos para a preparação de tais derivados de epotilona nas Patentes e Pedidos de Patente WO 93/10121, US 6 194 181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247 em cada caso em particular nas reivindicações de compostos e nos produtos finais dos exemplos de trabalho. Os derivados de epotilona com a fórmula (I), especialmente a epotilona B, podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas que estão divulgadas na WO 99/39694.

Em particular, estão divulgados genericamente e especificamente derivados de epotilona com a fórmula (I) em que A representa O ou NRn, em que RN é hidrogénio ou alquilo inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R' é metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino ou me-tiltio, e Z é O ou uma ligação, e métodos para a preparação e administração de tais derivados de epotilona no Pedido de Patente WO 99/67252. A transformação da epotilona B na correspondente lactama está divulgada no Esquema 21 (páginas 31, 32) e no Exemplo 3 da WO 99/02514 (páginas 48 - 50). A transformação de um composto com a fórmula (I) que seja diferente da epotilona B na correspondente lactama pode ser levada a 4 ΡΕ1553938 cabo de uma forma análoga. Os correspondentes derivados de epotilona com a fórmula (I) em que RN é um alquilo inferior podem ser preparados por métodos conhecidos na arte tais como por uma reacção de alquilação redutiva partindo do derivado de epotilona em que RN é hidrogénio.

Os termos "tratamento" ou "tratar" como aqui se utilizam compreendem o tratamento de pacientes tendo hiperparatiroidismo ou estando num pré-estádio da dita doença cujo tratamento produza um ou mais dos seguintes efeitos nos pacientes com hiperparatiroidismo: • uma redução nos níveis da hormona parati-róide no sangue, • uma redução nos níveis da hormona parati-róide na urina, • uma redução nos níveis de cálcio no sangue, • uma redução nos níveis de cálcio na urina, • um aumento na densidade óssea.

Será entendido que na divulgação dos métodos, as referências aos ingredientes activos têm a intenção de também incluírem os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes ingredientes activos tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais por adição de 5 ΡΕ1553938 ácido. Podem também ser formados sais por adição de ácido correspondentes tendo, se desejado, presente um centro básico adicional. Os ingredientes activos tendo um grupo ácido (por exemplo COOH) podem também formar sais com bases. 0 ingrediente activo de um seu sal farmaceuticamente aceitável pode também ser utilizado na forma de um hidrato ou incluir outros solventes utilizados para cristalização.

Numa forma de realização preferida da invenção, é empregue um derivado de epotilona com a fórmula (I) em que A representa 0, R é alquilo inferior, especialmente metilo, etilo ou n-propilo, ou hidrogénio e Z é 0 ou uma ligação. Mais preferivelmente, é empregue um derivado de epotilona com a fórmula (I) em que A representa 0, R é metilo e Z é 0, composto este que é também conhecido por epotilona B.

Ao longo da presente especificação e reivindicações, hiperparatiroidismo significa hiperparatiroidismo primário, secundário ou terciário. Além disso, são conhecidas três formas diferentes de hiperparatiroidismo terciário, que são o adenoma, a hiperplasia e o carcinoma. 0 controlo da hipercalcemia originada pelo adenoma da paratiróide, da hiperplasia da paratiróide, ou do carcinoma da paratiróide recorrentes ou persistentes é difícil, e em algumas ocasiões impossível. Têm sido utilizadas várias abordagens para controlar a hipercalcemia sintomática induzida por estas condições. 6 ΡΕ1553938 A presente invenção diz respeito preferivelmente ao adenoma da paratiróide, à hiperplasia da paratiróide e ao carcinoma da paratiróide, mais preferivelmente, ao adenoma da paratiróide, à hiperplasia da paratiróide e ao carcinoma da paratiróide recorrentes ou persistentes.

Os sintomas induzidos pela hipercalcemia podem ser ameaçadores para a vida. Isto é particularmente verdade no carcinoma da paratiróide, em que os pacientes morrem tipicamente devido a uma hipercalcemia não controlada.

Uma forma de realização da presente invenção diz respeito ao controlo da hipercalcemia resultante do adenoma da paratiróide, da hiperplasia da paratiróide e do carcinoma da paratiróide. 0 método de tratar um animal de sangue quente tendo hiperparatiroidismo como aqui se divulga pode ser empregue como uma monoterapia ou em adição a uma terapia já estabelecida compreendendo, por exemplo, a administração de um anti-diarreico padronizado. 0 termo "anti-diarreico padronizado" como aqui se utiliza inclui, opióides naturais, tais como a tintura de ópio, paregórico, e codeína, opióides sintéticos, tais como o difenoxilato, a difenoxina e a loperamida, subsalicilato de bismuto, octreotida, antagonistas da motilina e remédios anti-diarreicos tradicionais, tais como o caolino, pectina, berberina e agentes muscarínicos. 0 agente anti-diarreico é 7 ΡΕ1553938 administrado como uma medida preventiva ao longo do ciclo de tratamento ou conforme seja necessário quando ocorre a diarreia. 0 agente anti-diarreico é administrado para prevenir, controlar ou eliminar a diarreia que está associada algumas vezes à administração de epotilonas, especialmente à epotilona B. A estrutura dos ingredientes activos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida a partir da edição actual do compêndio padrão "The Merck índex" ou a partir de bases de dados, por exemplo Patents International (por exemplo IMS World Publications) . A actividade farmacológica de um composto com a fórmula (I), em particular da epotilona B, pode ser demonstrada, por exemplo, num estudo em que pacientes sofrendo de hiperparatiroidismo são tratados com ciclos contínuos de 4 semanas (três semanas sim/uma semana não) com epotilona B até que ocorra quer a progressão da doença quer surjam efeitos secundários inaceitáveis. A resposta pode ser inicialmente avaliada após os dois primeiros ciclos, e pode ser baseada numa inalteração ou numa melhoria dos sintomas clinicos. As avaliações em relação à resposta podem ser realizadas, por exemplo e por conseguinte, a cada dois ciclos. É sugerido que pelo menos parte do efeito observado com os compostos com a fórmula (I) sobre as doenças ΡΕ1553938 aqui mencionadas resulta da inibição da angiogénese. Existem uma quantidade de dosagens de angiogénese in vitro, no entanto, elas não proporcionam uma informação potencialmente útil para o tratamento de um paciente individual. Têm sido utilizadas dosagens clonogénicas para avaliar a resposta de um tumor num indivíduo a agentes antineo-plásicos, mas estes fragmentos de tumores foram cultivados num ambiente que não conduz ao crescimento de novos vasos. É sabido que discos de veias humanas incorporados num coágulo a 0,3 % de fibrina-trombina desenvolverão o crescimento de vasos angiogénicos a partir do limite do corte nos discos de vasos. A dosagem de angiogénese in vitro descrita abaixo pode ser empregue para demonstrar a utilidade dos compostos com a fórmula (I) para o tratamento das doenças aqui mencionadas. MÉTODOS: Foram incorporados discos de tumor (com o diâmetro de 2 mm) obtidos a partir de sete espécimes cirúrgicos frescos em coágulos de fibrina-trombina cobertos com meio nutriente contendo 20 % de soro bovino fetal. Os fragmentos foram deixados tornar-se angiogénicos e, no dia 18, foi-lhes adicionado meio nutriente ou meio nutriente contendo um composto com a fórmula (I). Os discos tumorais foram avaliados visualmente ao longo do tempo para se determinar a percentagem de poços que iniciaram uma resposta angiogénica (% I). O crescimento de novos vasos, a densidade, e o comprimento foram escalonados em intervalos utilizando um esquema visual semiquantitativo de escalonamento do crescimento de novos vasos [índice angiogénico 9 ΡΕ1553938 (IA), escala de 0-16]. A significância estatística dos resultados foi testada utilizando a comparação entre duas proporções para a % de iniciação e testes t para o índice angiogénico (p < 0,05 considerado significante).

As composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento do hiperparatiroidismo contêm, por exemplo, de 10 % a 100 %, preferivelmente de 20 % a 60 %, dos ingredientes activos com a fórmula (I) . As preparações farmacêuticas para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e além disso ampolas. Se não for indicado de outra forma, estas são preparadas de uma forma conhecida per se. A dosagem efectiva de um composto com a fórmula (I) pode variar dependendo do composto ou composição farmacêutica particular empregue, do modo de administração, da gravidade do hiperparatiroidismo a ser tratado. Desta forma, a dosagem de um composto com a fórmula (I) é selec-cionada de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração e a função renal e hepática do paciente. Um médico, clínico ou veterinário médio pode determinar prontamente e prescrever a quantidade efectiva de um composto com a fórmula (I) necessária para prevenir, contrariar ou parar a progressão da condição. A precisão óptima na obtenção da concentração dos ingredientes activos dentro da gama que proporciona eficácia sem toxicidade 10 ΡΕ1553938 requer um regime baseado na cinética da disponibilidade do ingrediente activo nos locais alvejados.

Se o animal de sangue quente é um humano, a dosagem de um composto com a fórmula (I) está preferivelmente na gama de cerca de 0,1 mg/m2 a 75 mg/m2, preferivelmente de 0,25 mg/m2 a 50 mg/m2, por exemplo 2,5 mg/m2 ou 6 mg/m2, uma vez por semana durante de duas a quatro, por exemplo três, semanas, seguidas de 6 a 8 dias sem tratamento, no caso de um paciente adulto.

Numa forma de realização da invenção, a epo-tilona B é administrada semanalmente numa dose que está entre cerca de 0,1 mg/m2 a 6 mg/m2, preferivelmente entre 0,1 mg/m2 e 3 mg/m2, por exemplo 2,5 mg/m2, durante três semanas após um intervalo de uma a seis semanas, especialmente um intervalo de uma semana, após o tratamento precedente. Numa outra forma de realização da invenção, a dito epotilona B é preferivelmente administrada a um humano a cada 18 a 24 dias numa dose que está entre 0,5 mg/m2 e 7,5 mg/m2.

Numa outra forma de realização da invenção, a epotilona B é proporcionada continuamente, por exemplo durante uma semana ou quatro semanas, a uma dose que consegue um nível sanguíneo de 10 M a 12 M ou mais elevado. Preferivelmente, o fármaco é aplicado nesta forma de realização por intermédio de uma formulação de libertação constante. 11 ΡΕ1553938 A invenção também proporciona a utilização de um composto com a fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento do hiperparatiroidismo ou das doenças aqui mencionadas. EXEMPLO 1

Os resultados seguintes foram obtidos com epotilona B na dosagem de angiogénese in vitro.

Tipo de Tumor % de Iniciação Controlo EpoB IO-8 M P < 0,05 IA (0-16) Controlo EpoB 10'8 M P < 0,05 Carcinoma da mama 55,2 3,3 94 * 10, 6 1 91 k Carcinóide brônquico 41, 7 37 12 NS 10,1 6,1 40 NS Carcinóide do intestino médio 23, 3 20 15 NS 13, 7 8,2 40 k Carcinóide do intestino médio (met) 41, 4 0 100 ★ 8,6 0 100 k Cancro da tiróide 100 50 50 k 14,1 2,1 85 k Carcinoma de células renais 60 6,7 88 k 4,9 1 80 k Carcinóide timico 8,3 3,3 40 NS 9,2 2,5 73 NS Média+/-EPM 47,1±11,1 17,2±7,4 60±14 - 10,2±1,2 3±1,1 73±9 - RESULTADOS: Todos os tumores iniciaram uma resposta angiogénica in vitro. A percentagem média de poços que iniciaram uma resposta angiogénica foi de 47,1 ± 11,1 % neste grupo de tumores. Um carcinóide tímico foi o menos angiogénico (8,3 % de poços iniciados), enquanto um cancro da tiróide, que foi identificado como um adenoma da para-tiróide, apresentou 100 % de iniciação. A seguir à ini- 12 ΡΕ1553938 ciação, os tumores apresentaram aumentos progressivos no crescimento, comprimento, e densidade de novos vasos ao longo do tempo. 0 indice angiogénico médio destes tumores foi de 10,2 ± 1,2. O tratamento destes tumores com epo-tilona B a 10“8 M diminuiu significativamente (60 ± 13,8 %) a iniciação das suas respostas angiogénicas. O desenvolvimento subsequente de vasos foi também inibido significativamente (73 ± 9 %) pelo tratamento com epotilona B. CONCLUSÕES: A epotilona B pode ser um agente antiangiogénico eficaz numa variedade de tipos de tumores. O modelo in vitro empregue proporciona informação útil para o clinico sobre o efeito de agentes antiangiogénicos específicos sobre um tumor de um paciente particular. Isto pode ser particularmente útil em pacientes com tumores que, como um grupo, não respondem ao tratamento com agentes antineoplásicos.

Lisboa, 1 de Março de 2007

Claims (11)

1. ΡΕ1553938 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto com a fórmula (I) R ..-S R' \/V/s M íf ΐ V f ou o em que A representa 0 ou NRn, em que RN é hidrogénio ou alquilo inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R' é metilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino ou metiltio, e Z é 0 ou uma ligação, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento do hiperparatiroidismo, em animais de sangue quente, em que "alquilo inferior" significa não mais de 7 átomos de carbono.
2. 2. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, em que A representa 0, R é metilo e Z é 0, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamento compreende administrar o dito derivado de epotilona semanalmente numa dose que está entre cerca de 0,1 mg/m2 e 6 mg/m2 durante três semanas após um intervalo de uma a seis semanas após o tratamento precedente. 2 ΡΕ1553938
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que a doença de hiperpara-tiroidismo é o adenoma, a hiperplasia ou o carcinoma.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que a doença é o adenoma da paratiróide, a hiperplasia da paratiróide ou o carcinoma da paratiróide.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5 em que a doença de cancro da paratiróide é o adenoma da paratiróide recorrente ou persistente, a hiperplasia da paratiróide recorrente ou persistente ou o carcinoma da paratiróide recorrente ou persistente.
7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 em que a doença de hiperparati-roidismo é o hiperparatiroidismo primário ou secundário.
8. Utilização de um composto com a fórmula (I) R HO R’ *V'·i V em que A representa O ou NRn, em que RN é hidrogénio ou alquilo inferior, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R’ é metilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino 3 ΡΕ1553938 ou metiltio, e Z é 0 ou uma ligação, ou de um seu sal far-maceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento da hipercalcemia resultante do ade-noma da paratiróide, da hiperplasia da paratiróide ou do carcinoma da paratiróide em animais de sangue quente, em que "alquilo inferior" significa não mais do que 7 átomos de carbono.
9. 9. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 8, em que A representa 0, R é metilo e Z é 0, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o tratamento compreende administrar o dito derivado de epotilona semanalmente numa dose que está entre cerca de 0,1 mg/m2 a 6 mg/m2 durante três semanas após um intervalo de uma a seis semanas após o tratamento precedente.
11. 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 10, em que a doença é o adenoma da paratiróide recorrente ou persistente, a hiperplasia da paratiróide recorrente ou persistente ou o carcinoma da paratiróide recorrente ou persistente. Lisboa, 1 de Março de 2007