CZ284966B6 - Použití kreatinfosfátu a fosfoenolpyrohroznové kyseliny pro přípravu léčiv pro léčení nádorů a farmaceutický prostředek - Google Patents
Použití kreatinfosfátu a fosfoenolpyrohroznové kyseliny pro přípravu léčiv pro léčení nádorů a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284966B6 CZ284966B6 CZ941343A CZ134394A CZ284966B6 CZ 284966 B6 CZ284966 B6 CZ 284966B6 CZ 941343 A CZ941343 A CZ 941343A CZ 134394 A CZ134394 A CZ 134394A CZ 284966 B6 CZ284966 B6 CZ 284966B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- group
- week
- animals
- creatine phosphate
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 59
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UZGKAASZIMOAMU-UHFFFAOYSA-N 124177-85-1 Chemical group NP(=O)=O UZGKAASZIMOAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 9
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000001171 adenosinetriphosphoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- -1 enol phosphate Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002732 pharmacokinetic assay Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- CCTIOCVIZPCTGO-BYPYZUCNSA-N phosphoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)NP(O)(O)=O CCTIOCVIZPCTGO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008175 ready-to-use sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- KDPNQTAJEKAHNC-UHFFFAOYSA-N richenol Natural products CC(=C)C1CCC(C)(O1)C2CCC3(C)C2CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C KDPNQTAJEKAHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-M sodium lactate Chemical compound [Na+].CC(O)C([O-])=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- NESXXUAWVHXRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;1-carboxyethenyl hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)(=O)OC(=C)C([O-])=O NESXXUAWVHXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048102 triphosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití sloučenin, které mají fosfoamidový zbytek nebo enolfosfátový zbytek, pro přípravu léčiv určených k léčení nádorů. Výhodně jsou tyto sloučeniny vybrány ze skupiny zahrnující kreatinfosfát a fosfoenolpyrohroznovou kyselinu. Toto použití podle vynálezu je zejména výhodné v případě léčení nádorů resistentních vůči chemoterapeutickému účinku.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití přinejmenším jedné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující kreatinfosfát a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny (to znamená skupina sloučenin, které mají fosfoamidové zbytky), konkrétně je možno uvést kreatinfosfát) pro přípravu léčiv vhodných pro léčení nádorů, zejména nádorů rezistentních vůči chemoterapeutickému účinku, například adenokarcinom, epidermoidní karcinomy a maligní melanom.
Dosavadní stav techniky
Tyto uvedené fosfoamidové zbytky (nebo se může rovněž jednat o enolfosfátové zbytky), obsažené v uvedených sloučeninách, patří do skupiny tak zvaných energeticky bohatých zbytků, neboli energeticky bohatých vazeb.
V evropských patentech EP-A-0 199 117 a EP-A-0 222 257 se zcela obecně popisuje použití fosfokreatinu a jeho sodné soli v krystalické formě k léčení srdečních onemocnění a zejména k léčení infarktu myokardu.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 83/02391 se zcela obecně popisují farmaceutické prostředky, které obsahují sůl fosfoenolpyrohroznové kyseliny ve směsi s adenosintrifosforečnou kyselinou (ATP), přičemž tyto prostředky jsou určeny k léčení a prevenci poškození buněk, které způsobuje ischemie.
V patentu Spojených států amerických č. 4 769 318 se uvádí roztoky, které obsahují různé deriváty fosfoenolpyrohroznové kyseliny, přičemž tyto roztoky jsou určeny ke konzervaci krve.
A nakonec je možno uvést evropský patent č. EP-A-239 357, ve kterém se popisuje použití sodné soli fosfoenolpyrohroznové kyseliny pro léčení srdečních nebo ledvinových onemocnění, které souvisí s ischemií.
Podstata vynálezu
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, a toto tvoří podstatu uvedeného vynálezu, že sloučeniny, které mají fosfoamidové zbytky nebo enolfosfátové zbytky, představují zejména cenné látky o dosud neznámých farmakologických vlastnostech, přičemž tyto sloučeniny projevují obzvláště významnou protinádorovou účinnost.
Podstatou předmětného vynálezu je použití přinejmenším jedné sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího kreatinfosfát a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, zejména sodné soli, pro přípravu léčiva určeného k léčení nádorů.
Ve výhodném provedení se tyto sloučeniny používají pro přípravu léčiva určeného pro léčení nádorů vybraných ze souboru zahrnujícího adenokarcinom, epidermoidní karcinomy a maligní melanom.
Podle dalšího výhodného řešení je uvedeným léčivem prostředek ve formě dávkové jednotky obsahující 0,1 až 50 gramů účinné látky.
Podle dalšího výhodného provedení uvedené léčivo představuje injikovatelný přípravek.
-1 CZ 284966 B6
Vzhledem kvýše uvedenému objevu se tedy tento vynález hlavně týká použití přinejmenším jedné sloučeniny, která má energeticky bohatý zbytek, konkrétně fosfoamidový zbytek (přičemž se rovněž může jednat o enolfosfátový zbytek), pro přípravu léčiva určeného k léčení nádorových onemocnění.
V rámci uvedeného vynálezu se uvedenými sloučeninami, které mají fosfoamidové zbytky, míní libovolné různé sloučeniny, jejichž strukturní vzorec obsahuje skupinu:
OH —NH—P = O
I
OH
Jak příklad výhodných výše uvedených sloučenin je možno uvést kreatinfosfát, který je rovněž někdy označován jako fosfokreatin, přičemž tato látka patří k široce rozšířeným sloučeninám vyskytujícím se u obratlovců, zejména je tato látka obsažena v příčně pruhovaném svalstvu, ovšem není přítomna v krvi a extracelulámí tekutině. Jako další příklad těchto sloučenin je možno uvést argininfosfát, který se nachází ve svalstvu bezobratlích.
Podobně je možno uvést, že sloučeninami, které mají enolfosfátový zbytek, se míní libovolné sloučeniny, jejichž chemická struktura obsahuje skupinu:
OH
CH2 OH
Jako příklad výhodných výše uvedených sloučenin je možno uvést fosfoenolpyrohroznovou kyselinu, která představuje přechodný endogenní metabolit podílející se na glykolýze, přičemž tato látka je za fyziologických podmínek z tohoto důvodu lokalizována v buňkách, přičemž není přítomna v krvi.
Podle zejména výhodného provedení podle vynálezu je výše uvedenou sloučeninou, která má energeticky bohatý zbytek, kreatinfosfát a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, konkrétně je možno uvést sodné soli.
Uvedenou sloučeninou, která obsahuje energeticky bohatý enolfosfátový zbytek může být například fosfoenolpyrohroznová kyselina a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, zejména se jedná o sodné soli.
Mezi druhy nádorových onemocnění, které je možno léčit pomocí léčiv získaných podle uvedeného vynálezu, je možno konkrétně zařadit nově vytvořené nádory nebo nádory, které se staly resistentní k chemoterapeutickému léčení, jako je například adenokarcinomy (nádor tračníku, slinivky, žaludku, průdušek, ledvin, prsou, dělohy, vaječníků, atd.), epidermoidní karcinomy (nádor respiračního-trávicího traktu, průdušek, močového ústrojí, řitě, kůže, atd.), maligní melanom, sarkomy měkké tkáně, leukémie, lymfomy a mnohotný myelom.
-2CZ 284966 B6
Léčiva podle uvedeného vynálezu je možno připravit obvyklými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, přičemž je možno tato léčiva podávat intravenózně ve formě bolusu nebo přerušovanou nebo nepřerušovanou perfúzí, intraarteriálně, intraperitoneálně nebo intramuskulámě. Dávka těchto sloučenin se může pohybovat v rozmezí od 50 miligramů do 5 g/kg tělesné hmotnosti v průběhu 24 hodin.
Podle zejména vhodného provedení podle vynálezu představuje toto léčivo prostředek ve formě dávkové jednotky.
Ve výhodném provedení obsahuje tato dávková jednotka účinnou složku v rozmezí od 0,1 do 50 gramů.
Výhodně se toto léčivo formuluje do formy injikovatelného přípravku, který obsahuje 0,1 až 50 gramů účinné složky.
Podle jednoho z výhodných provedení je možno tuto výše uvedenou účinnou složku léčiva ředit v plnicí přísadě, která je kompatibilní se způsobem podávání. Tato plnicí činidla jsou odborníkům pracujícím vdaném oboru běžně známá, přičemž jako příklad zejména výhodných plnicích přísad je možno uvést následující látky.
- mannitol,
- sorbitol,
- fosfátový pufr obsahující bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný/hydrogenfosforečnan sodný,
- citrátový pufr obsahující citrát sodný/kyselinu citrónovou,
- laktátový pufr obsahující laktát sodný/kyselinu mléčnou,
- chlorid sodný.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se výše uvedená účinná složka ředí v rozřeďovacím rozpouštědle, které je vhodné pro účel konkrétního podávání.
Mezi tato rozřeďovací rozpouštědla patří běžná rozpouštědla používaná odborníky pracujícími v daném oboru pro podobná použití. Jako příklady těchto rozpouštědel je možno uvést následující látky:
- voda pro injikovatelné přípravky,
- 0,9% roztok chloridu sodného,
- 5% až 15% roztok glukózy,
- 20% až 30% roztok sorbitolu,
- roztok citronanu troj sodného.
Při prováděném léčení se danému subjektu podává terapeuticky účinné množství přinejmenším jedné sloučeniny, která má fosfoamidový zbytek nebo enolfosfátový zbytek.
Farmakologické vlastnosti sloučenin, které mají fosfoamidové zbytky nebo enolfosfátové zbytky, byly prokázány pomocí různých testů, při kterých byly vyhodnocovány účinky kreatinfosfátu na nádorové buňky různého druhu.
Dosahované účinky zcela nepopiratelně souvisí s přítomností fosfoamidového zbytku v molekule testované sloučeniny.
Dodatečně provedené testy s fosfoenolpyrohroznovou kyselinou ukázaly, že analogické farmakologické účinky je možno rovněž dosáhnout se sloučeninami, které mají enolfosfátový zbytek.
Experimentální postupy a získané výsledky, na kterých je možno demonstrovat farmakologické vlastnosti sloučenin, které mají fosfoamidový zbytek nebo enolfosfátový zbytek, budou v dalším popsány podrobněji.
-3 CZ 284966 B6
Použitá metoda
- Podstata této metody
Testované nádory byly vytvořeny u nahých myší subkutánní inokulací nádorotvomých buněk. Intraperitoneální injekce kreatinfosfátu, v tomto textu označovaného UP 999-247, nebo chloridu sodného byly prováděny 6 nebo Ί dní v týdnu jeden týden po provedené inokulaci. Během tohoto léčení byla zvířata vážena, přičemž rozměr nádoru byl zjišťován každý týden.
- Testovací postup (1) Vyvolání nádoru lidského původu u nahých myší.
Nahé myši (Swiss strain) stáří 4 týdnů byly umístěny do izolovaného prostoru (sterilní prostředí) pod tlakem.
Linie lidských nádorových buněk, konkrétně Caco2 (tračník), SK-MEL5 (melanom), Capan-1 (slinivka) aNCl-H69 (malobuněčný karcinom plic), byly kultivovány v různých médiích obsahujících 10 až 20 % fetálního telecího séra a 1 % nepodstatných aminokyselin.
Potom byly buňky v množství 5.106 (SK-MEL5), 9.106 (Caco2), 2.105 (Capan-1) a 2.106 (NC1H69) v PBS inokulovány subkutánně do pravého boku každé myši. Tato operace byla provedena pod krytem za sterilních podmínek.
Po inokulaci byla zvířata každý týden vážena a velikost nádoru byla měřena posuvným měřítkem.
Objem nádoru (poloelipsoidního tvaru) byl zjištěn pomocí následujícího vztahu (viz. Dethlefsen L. A., Prwitt J.M.S., Mendelsohn M. L., Analysis of tumor growth curves. J. Nati. Cancer Institute, 1968, 40, 389-408; Radulovic S., Miller G., Schally A. V., Inhibition of growth of HT29 human colon cancer xenografts in nudě mice by treatment with bombesin/gastrin releasing peptide antagonist (RC-3095), Cancer Res., 1991, 51, 6006-6009:
šířka x délka x výška x π objem nádoru =----------------------6 (2) Test účinku UP 999-247 na růst nádoru.
Léčení bylo zahájeno 7 dní po inokulaci a spočívalo v intraperitoneální injekci UP 999-247 (léčená skupina) nebo isotonického roztoku (kontrolní skupina). V každé skupině bylo 10 až 15 myší. Každá jednotlivá myš byla identifikována tetováním na zadní části, přičemž skupiny byly umístěny do makrolonových klecí.
Délka léčení závisí na cíli léčení pro každou sérii prováděných testů.
Po ukončení léčení byly nádory vyjmuty a uchyceny v ouinovu fixačním zařízení, kde byla provedena anatomicko-patologická analýza.
(3) Režim podávání
Při testování látek bylo použito 0,9 % roztoku chloridu sodného, který byl sterilizován za pomoci 0,2 pm filtru. Tento roztok byl podáván intraperitoneálně v objemu 1 mililitr/myš.
-4CZ 284966 B6
Kontrolní skupina dostávala 1 mililitr 0,9 % roztoku chloridu sodného.
Dávkovači schéma bylo následující: 0,04 mmolu, 0,1 mmolu, 0,2 mmolu a 0,4 mmolu na myš a na injekci.
Tyto dávky byly zvoleny podle maximální dávky, kterou je možno použít při intraperitoneálním podávání a podle koncentrace plazmy stanovené předem při farmakokinetických testech.
(4) Vyhodnocení výsledků.
Při jednotlivých měřeních byly vyhodnocovány následující parametry:
- tělesná hmotnost v gramech se střední±standardní odchylkou, která byla měřena každý týden,
- objem nádoru v mm3 se střední ± standardní odchylkou, která byla měřena každý týden.
Výsledky
Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Tabulka č.l
| Test UP 999-247 na růst melanomu (SK-MEL5) u nahých myší. 0,4 mmol/myš. Objem nádoru (v mm3) | Sledování účinku dávky | |||
| Skupina | • Týden 1 | 1 2 | i 3 | ! 1 : 4 ; |
| Kontrolní zvířata: | 59,1±3,1 | : 65±6,50 | : 97±14 | : 128 ±25,9 : |
| Ošetřená zvířata: | • 55 ±4,4 | : 37±7 | : 49±11 | : 50,7±13,2 : |
n = 6 až 10
Objem nádoru (v mm3)
| • Skupina 1 J | : Týden : : : 1 J 1 1 J | |||
| 5 | : 6 : | 7 : | ||
| : Kontrolní zvířata: | : 182,8±25,9 | : 209,l±28,4 : | 264,1±41 | |
| '· Ošetřená zvířata: | : 50,7±13,2 | : 64,3±16,2 : | 86,3±19 | |
| n = 6 až 10 | ||||
| Tělesná hmotnost (gramy) | ||||
| Skupina | j Týden : 1 | 1 1 1 1 : 2 : | 3 | 1 1 1 1 : 4 : |
| • Kontrolní zvířata: Ošetřená zvířata: | : 20,9±08 : 20,6±0,5 | i 20,8±0,65 i : 20,4±0,5 : | 21,5±0,7 21,9±0,5 | : 21,5±0,8 : i 22,l±0,5 ; |
n = 6 až 10
- 5 CZ 284966 B6
Tabulka č. 1 (pokračování)
Tělesná hmotnost
| Skupina | Týden i | 1 1 7 : | |
| i 5 | i 6 : | ||
| : Kontrolní zvířata: k........................ | : 22,3+0,6 | : 22,0+0,8 ! | : 22,6+0,8 : |
| Ošetřená zvířata: | 22,5+0,9 | : 22,5+0,7 i | i 23,7+0,3 · |
n = 6 až 10
Tabulka č. 2
Test UP 999-247 na růst lidského melanomu (SK-MEL5) u nahých myší.
Sledování účinku v závislosti na dávce
Objem nádoru (v mm3)
| Skupina | Týden : 1 | 1 i 2 | : i : 3 : |
| Kontrolní zvířata: | j 38,7+7,3 | : 40,6+5,2 | : 57,3+8,5 : |
| Ošetřená zvířata: | |||
| - 0,04 mmolu | : 33,8+3,9 | : 27,4+4,5 | : 40,8+8,5 : |
| - 0,1 mmolu | : 36,7+2,7 | : 32,8+2,6 | : 36,5+7,5 : |
| - 0,4 mmolu | 36,1+2,6 | : 32,4+2,0 | : 29,9+4,0 i |
Objem nádoru (v mm3)
| : Skupina | : Týden • 4 | 1 > • 5 : | t 6 i |
| • Kontrolní zvířata: | ; 84,5+21,0 | i 120,0+39,0 : | 174,0+56,0 : |
| : Ošetřená zvířata: | 1 | ||
| - 0,04 mmolu | i 64,9+17,0 | : 93,0+25,0 i | 150,0+52,0 i |
| i - 0,1 mmolu | : 44,5+10,1 | : 83,0+31,0 : | 105,0+36,0 : |
| - 0,4 mmolu | : 32,5+ 4,4 | i 50,0+10,0 ; | 48,0+11,0 : |
n = 5 až 9
Objem nádoru (v mm3)
| : Skupina | : Týden : : 7 : 8 | 1 1 i 9 i |
| : Kontrolní zvířata: | ί 273,0+85,0 : 366,0+123,0 | : 468,0+142,0 : |
| Ošetřená zvířata: | 1 1 | i < |
| - 0,04 mmolu | : 202,0+68,0 ; 302,0+96,0 | : 421,0+125,0 i |
| • - 0,1 mmolu | • 138,0+49,0 : 198,0+82,0 | : 220,0+102,0 : |
| : - 0,4 mmolu | : 63,0+13,0 : 85,0+18,0 | : 93,0+ 15,0 : |
-6CZ 284966 B6
Tabulka č.2 (pokračování)
Objem nádoru (v mm3)
| • Skupina | ; Týden : : 10 : 11 | í i : 12 : |
| Kontrolní zvířata: | i 677,0±188,0 : 819,0±218,0 | : 1115,0±247,0 : |
| Ošetřená zvířata: | ||
| : - 0,04 mmolu | : 432,0± 126,0 : 719,0±219,0 | : 1073,0±305,0 : |
| 1-0,1 mmolu | ·; 304,0±147,0 ! 411,0±212,0 | : 597,0±340,0 : |
| - 0,4 mmolu | ; 123,0± 39,0 : 130,0± 40,0 | : 212,0± 59,0 : |
n = 5 až 9
Objem nádoru (v mm3) • Skupina : Týden : ::
ΐ____________________________________j 13 ; 14 : 15i [Kontrolnízvířata: · 1335,0±288,0 1581,0±348,0 1988,0±443,0 :
I-----....---- ----....-------r -------------------J----------------«---μ---- - - ----....! Ošetřená zvířata: ! : ::
í Γθ’θί ňioju T Ϊ9Ϊ6,Ο±3 3>0,0 '[ ’ Ϊ703,0±5 04,θ’ ’ 2072,Ó±6Í£0’ ’ :
[: θΐ Í^moíu ’ ’ f 683 ,Ó±4Ó9,0 ’ i 027 ’ ±565,0' ’ Ϊ i Ϊ1 ^Ó±600’Ó’ ’:
: - 0Λ~mmolu..............257,0± 94,0' 296,0±í06,0~' 295,0± 90,b:
Objem nádoru (v mm3)
| : Skupina i | Týden · : : 16 : 17 : |
| : Kontrolní zvířata: | : 2285,0±535,0 : 3136,0±708,0 : |
| : Ošetřená zvířata: μ........................ - 0,04 mmolu • - 0,1 mmolu : - 0,4 mmolu | 1 1 : 2215,0±649,0 : 2701,0±787,0 : ; 1395,0±779,0 : 1856,0±975,0 : : 388,0±147,0 : 501,0±225,0 : |
n = 5 až 9
Tělesná hmotnost (gramy)
| • Skupina 1 | : Týden ! 1 | 1 : 2 | 1 1 • 3 : |
| ! Kontrolní zvířata: | : 17,9±0,3 | : 20,3±0,3 | : 21,2±0,5 : |
| ! Ošetřená zvířata: k........................ • - 0,04 mmolu :-0,1 mmolu | 1 16,3±0,6 : 16,0±0,4 | 1 : 19,9±0,4 : 19,2±0,3 | 1 1 : 20,5±0,4 : • 20,3±0,3 : |
| : - 0,4 mmolu | : 17,7±0,4 | : 19,8±0,3 | : 20,7±0,5 : |
-7 CZ 284966 B6
Tabulka č. 2 (pokračování)
Tělesná hmotnost (gramy)
| • Skupina | ; Týden ί ί Í | ||
| • 4 | : 5 | : 6 : | |
| ! Kontrolní zvířata: | : 21,3±0,4 | : 21,7±0,5 | : 21,8±0,6 ' |
| Ošetřená zvířata: | |||
| : - 0,04 mmolu | : 21,6±0,4 | : 21,5±0,5 | : 20,7±0,4 : |
| ‘-0,1 mmolu | : 20,9±0,3 | ! 21,6±0,4 | : 21,l±0,4 : |
| ! - 0,4 mmolu L ?_________________________________ | : 21,5±0,4 | : 22,2±0,4 | : 21,7±0,5 : |
n = 7 až 11
Tělesná hmotnost (gramy)
| : Skupina | : Týden 7 | 1 8 | 1 1 : 9 : |
| • Kontrolní zvířata: | ; 21,7±0,6 | : 22,3±0,6 | 22,5±0,7 : |
| : Ošetřená zvířata: | |||
| ! - 0,04 mmolu | : 21,2±0,4 | : 21,6±0,4 | : 21,8±0,4 : |
| - 0,1 mmolu | : 21,7±0,4 | : 22,l±0,4 | : 21,8±0,4 : |
| - 0,4 mmolu | : 23,4±0,5 | i 23,6±0,3 | í 24,l±0,3 : |
Tělesná hmotnost (gramy)
| • Skupina | ! Týden : 10 | l : 11 | l 1 i 12 i |
| : Kontrolní zvířata | : 22,l±0,6 i | ; 21,9±0,5 | 22,2±0,4 : |
| ! Ošetřená zvířata | ; ; | ||
| : - 0,04 mmolu | ' 21,l±0,3 ' | 21,7±0,3 | : 22,0±0,5 : |
| • - 0,1 mmolu | • 21,9±0,3 | l 22,6±0,4 | 22,6±0,5 : |
| : - 0,4 mmolu | : 22,9±0,6 : | : 25,4±0,5 | 25,5±0,6 : |
n = 7 až 11
Tělesná hmotnost (gramy) j Skupina Týden
| 1 | i 13 | i 14 | : 15 : |
| • Kontrolní zvířata: | : 23,5±0,4 | : 23,5±0,5 | : 23,5±0,4 : |
| : Ošetřená zvířata: | 1 | • | |
| • - 0,04 mmolu | j 22,5±0,4 | : 22,8±0,4 | : 23,2±0,4 : |
| :-0,1 mmolu | : 23,l±0,4 | : 23,7±0,6 | : 23,9±0,7 : |
| : - 0,4 mmolu | : 26,0±0,6 | : 27,5±0,5 | : 27,0±0,8 : |
-8CZ 284966 B6
Tabulka č. 2 (pokračování)
Tělesná hmotnost (gramy)
| • Skupina 1 | Týden : : | |
| : 16 | : 17 : | |
| : Kontrolní zvířata: | : 23,9±0,3 | : 24,7±0,4 : |
| • Ošetřená zvířata: | 1 | |
| : - 0,04 mmolů, | : 23,6±0,6 | : 24,4±0,8 : |
| :-0,1 mmolů | : 14,0±l,0 | ; 24,8±0,2 : |
| - 0,4 mmolů | : 26,3±0,7 | : 26,6±0,6 · |
n = 7 až 11
Tabulka č. 3
Test UP 999-247 na růst nádoru tračníku (Caco2) u nahých myší. Sledování účinku v závislosti na dávce
Objem nádoru (mm3)
| : Skupina | : Týden : 1 | 1 : 2 | 1 1 : 3 : | |
| : Kontrolní zvířata: : Ošetřená zvířata: | 51,1±3,7 | : 55,9±5,8 | • 71,1±9,9 : | |
| : - 0,04 mmolů | 52,3±7,9 | ' 55,8±5,9 | : 49,5±5,5 : | |
| • - 0,1 mmolů | 41,6±5,5 | : 40,8±5,4 | !· 49,6±6,5 : | |
| • - 0,2 mmolů | ....4... | 45,0±3,0 | : 49,1 ±4,3 | : 48,9±7,3 : |
| : - 0,4 mmolů | 36,3±2,2 | : 49,1±3,1 | : 58,5±5,5 : |
Objem nádoru (mm3)
| • Skupina | : Týden | » 1 | |
| ; 4 :· | 5 | I 6 : | |
| : Kontrolní zvířata: μ........................ | : 63,0± 7,0 : ---- +...... b-- | 74,8±9,5 | : 100,2±13,5 : --F.......-......| |
| : Ošetřená zvířata: | |||
| • - 0,04 mmolů | : 42,7± 8,0 : | 51,4±6,0 | : 84,0±16,0 : |
| :-0,1 mmolů | : 35,8± 5,0 : | 32,5±2,7 | : 48,3± 8,0 : |
| : - 0,2 mmolů μ----.................... | : 51,0±ll,0 : | 45,4±6,6 | : 68,4±13,7 : |
| : - 0,4 mmolů | • 42,3± 4,0 : | 37,0±4,7 | : 41,8± 6,7 : |
n = 8 až 10
-9CZ 284966 B6
Tabulka č. 3 (pokračování)
Tělesná hmotnost (gramy)
| • Skupina | : Týden : 1 | : 2 | i i : 3 : |
| : Kontrolní zvířata: l·........................ Ošetřená zvířata: ! - 0,04 mmolu | : 19,9±0,5 : 19,2±0,5 | : 22,7±0,4 : 22,2±0,6 | : 23,l±0,5 : --k.......------......1 : 22,8±0,5 : |
| :-0,1 mmolu | : 19,7±0,5 | : 22,3±0,6 | 22,8±0,6 : |
| • - 0,2 mmolu - 0,4 mmolu | : 20,l±0,5 ; 20,6±0,5 | : 22,6±0,6 : 23,l±0,6 | : 22,8±0,6 : i 22,9±0,5 ! |
Tělesná hmotnost (gramy)
| : Skupina | : Týden : | 1 1 i 6 i | |
| i 4 | • 5 | ||
| : Kontrolní zvířata: | i 23,l±0,5 | : 23,7±0,6 | i 24,3±0,5 : |
| ! Ošetřená zvířata: 1-........................ - 0,04 mmolu | : 22,8±0,5 | : 23,0±0,5 | • 23,7±0,6 : |
| :-0,1 mmolu | ; 22,9±0,7 | : 23,4±0,5 | 24,3±0,7 : |
| : - 0,2 mmolu | 23,l±0,7 | : 23,6±0,5 | • 25,2±0,7 : |
| : - 0,4 mmolu | : 23,6±0,5 | : 24,0±0,7 | i 25,3±0,8 : |
n = 8 až 10
Tabulka č. 4
Test UP 999-247 na růst malobuněčného plicního nádoru (NC1-H69) u nahých myší.
Sledování účinku dávky 0,4 mmol/myš.
Tělesná hmotnost (gramy)
| : Skupina | : Týden = i | i 1 i 2 | 1 1 1 1 i 3 i |
| : Kontrolní zvířata: | : 19,3±0,5 | : 20,l±0,4 | : 21,4±0,5 : |
| : Ošetřená zvířata: | : 17,7±0,2 | : 18,7±0,4 | : 20,3±0,4 : |
n = 13 až 15
Tělesná hmotnost (gramy)
| Skupina | • Týden : | 6 · | |
| 4 | : 5 | ||
| Kontrolní zvířata: | : 21,7±0,3 | : 22,7±0,3 | 22,5±0,4 : |
| Ošetřená zvířata: | • 20,7±0,4 | 21,6±0,4 | 22,2±0,5 : |
η = 13 až 15
- 10 CZ 284966 B6
Tabulka č. 4 (pokračování)
Objem nádoru (mm3)
| Skupina | Týden : 1 | : i : 2 : | 3 |
| Kontrolní zvířata: | I 29,5±1,5 : | 94±48 | |
| Ošetřená zvířata: | : 15 | J 25: | 25 |
η = 1 až 6
Objem nádoru (mm3)
| Skupina | : Týden : 4 | 1 1 : 5 ί | 1 6 i |
| Kontrolní zvířata: | : 246 ±110 | : 533 ±183 : | 941±235 i |
| Ošetřená zvířata: | : 18,7± 6,2 | : 36,5± 16,6 ; | 107± 43 : |
η = 1 až 6
Tabulka č. 5
Test UP 999-247 na růst nádoru tračníku (Capan-1) u nahých myší.
Sledování účinku dávky 0,4 mmol/myš.
Tělesná hmotnost (gramy)
| Skupina | Týden : 1 | I 1 ! 2 I | 1 1 3 : |
| ! Kontrolní zvířata: J.......................... | I 18,8±0,4 | : 20,2±0,4 | : 21,3±0,4 : |
| Ošetřená zvířata: | : 17,9±0,3 | i 19,3±0,7 i | 20,3±0,6 ; |
η = 11 až 16
| Tělesná hmotnost (gramy) | |||
| Skupina | 1 Týden 'i 4 | 1 • 5 | 6 |
| Kontrolní zvířata: | : 21,4±0,15 | : 22,6±0,4 | 13,3±0,4 |
| Ošetřená zvířata: * | : 21,2±0,5 | : 22,4±0,6 | 13,3±0,7 |
η = 11 až 16
Objem nádoru (mm3)
| Skupina | Týden : 1 | 2 | i ; 3 |
| Kontrolní zvířata: | : 17±3 | 33±8 | : 111 ±17 |
| Ošetřená zvířata: | : 18±1 _____________i_______________________________________________________________ | 23±3 | : 54,5± 9 |
n = 8 až 15
- 11 CZ 284966 B6
Tabulka č. 5 (pokračování)
Objem nádoru (mm3)
| Skupina | : Týden ; 4 : | 5 | 1 1 : 6 : |
| Kontrolní zvířata: | : 201 ±23 : | 442±62 | : 671± 67 : |
| Ošetřená zvířata: | : I16,3±19 : | 253±47 | : 499±103 : |
n = 8 až 15
Z výše uvedených výsledků je patrné, že po podání kreatinfosfátu nahým myším s různými vyvolanými nádory bylo dosaženo inhibování růstu těchto nádorů.
Tento inhibiční účinek je závislý na podávané dávce účinné látky.
Během prováděných experimentálních testů byla sledována změna tělesné hmotnosti a chování pozorovaných zvířat.
Po usmrcení zvířat bylo provedeno biochemické a hematologické vyhodnocení plazmy a krve.
Při daných použitých experimentálních podmínkách, uvedených výše, nebyla zaznamenána úmrtnost při použití kreatinfosfátu.
Změny byly pozorovány u skupin zvířat, které byly ošetřovány nejvyššími testovanými dávkami, které způsobovaly mírné zvýšení transaminázy a sodíku a snížení alkalické fosfatázy a vzniklých krevních elementů.
Ostatní modifikace odpovídaly obvyklým změnám běžně se vyskytujících u krys.
Kreatinfosfát projevoval vynikající biologickou toleranci při dávkách, které se pohybovaly až do 2400 mg/kg, které byly podávány intravenózně.
Podobným způsobem projevovala biologickou toleranci kyselina fosfoenolpyrohroznová, která byla podávána krysám v dávkách až do 500 mg/kg, přičemž při těchto dávkách nebyla zaznamenána úmrtnost.
Příklady provedení vynálezu
Použití uvedených sloučenin a farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny, které mají fosfoaminový zbytek nebo enolfosfátový zbytek podle uvedeného vynálezu budou v dalším ilustrovány pomocí příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Kreatinfosfát je možno pro tyto účely použít buďto ve formě sterilního roztoku k okamžitému použití nebo ve formě sterilního prášku nebo produktu po lyofilizaci. V těchto případech je možno výhodně použít plnicí přísadu, která neprojevuje žádnou farmakologickou účinnost, kterou je možno zvolit ze souboru zahrnujícího laktózu, mannitol, fosfátový pufr obsahující bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný a hydrogenfosforečnan sodný, citrátový pufr obsahující citronan sodný a kyselinu citrónovou, laktátový pufr obsahující laktát sodný a kyselinu mléčnou, chlorid sodný nebo směsi těchto plnicích látek v libovolných množstvích, přičemž tyto látky je možno použít obvyklým způsobem známým z dosavadního stavu techniky.
- 12 CZ 284966 B6
Jako rozřeďovacího rozpouštědla je možno použít buďto rozpouštědel používaných běžným způsobem pro injekce (0,9% roztok chloridu sodného, 5 % nebo 15 % roztok glukózy, 20 až 30% roztok sorbitolu, roztok citronanu trojsodného nebo injikovatelný přípravek) nebo je možno použít libovolných jiných obvykle používaných perfuzních rozpouštědel.
Ve výhodném provedení mají tyto farmaceutické prostředky formu sterilního lyofilizátu obsahujícího 25 gramů kreatinfosfátu, který se rozředí ve 100 mililitrech 0,9% roztoku chloridu sodného.
Příklad 1
- Citrátový pufr: pH 7
- kyselina citrónová 0,0329 %
- Na2HPO4.2 H2O 0,253 %
| - glukóza | 5 % |
| - voda pro injikovatelné přípravky: | zbytek do 100 % |
V případě, že se použije lyofilizát, potom je rozřeďovacím rozpouštědlem voda pro injikovatelné přípravky.
Příklad 2
- Fosfátový pufr: pH 7,2
- Na2HPO4.2 H2O 0,768 %
-NaH2PO4 0,184 %
| -NaCl | 0,44 % |
| - voda pro injikovatelné přípravky: | zbytek do 100 % |
Příklad 3
| - Mannitol | 5% |
| - voda pro injikovatelné přípravky: | zbytek do 100 % |
V případě, že se použije lyofilizát, potom je rozřeďovacím rozpouštědlem voda pro injikovatelné přípravky.
Příklad 4
| - Glukóza | 5% |
| - voda pro injikovatelné přípravky: | zbytek do 100 % |
V případě, že se použije lyofilizát, potom je rozřeďovacím rozpouštědlem voda pro injikovatelné přípravky.
Příklad 5
-KH2PO4 0,178 %
- Na2HPO4.2 H2O 0,953 %
- 13 CZ 284966 B6
- glukóza
- voda pro injikovatelné přípravky:
5% zbytek do 100 %
V případě, že se použije lyofilizát, potom je rozřeďovacím rozpouštědlem voda pro injikovatelné přípravky.
Claims (4)
1. Použití přinejmenším jedné sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího kreatinfosfát a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, zejména sodné soli, pro přípravu léčiva určeného k léčení nádorů
2. Použití podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení nádorů vybraných ze souboru zahrnujícího adenokarcinom, epidermoidní karcinomy a maligní melanom.
3. Použití podle některého z nároků 1 nebo 2, přičemž uvedeným léčivem je prostředek ve formě dávkové jednotky obsahující 0,1 až 50 gramů účinné látky.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, přičemž uvedené léčivo představuje injikovatelný přípravek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9114967A FR2684381B1 (fr) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | Composes presentant une liaison amide phosphorique ou une liaison phosphate d'enol pour leur application en tant que substance therapeutiquement active. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ134394A3 CZ134394A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ284966B6 true CZ284966B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=9419629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941343A CZ284966B6 (cs) | 1991-12-03 | 1992-12-01 | Použití kreatinfosfátu a fosfoenolpyrohroznové kyseliny pro přípravu léčiv pro léčení nádorů a farmaceutický prostředek |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219846A (cs) |
| EP (1) | EP0614366B1 (cs) |
| JP (1) | JP3437574B2 (cs) |
| KR (1) | KR100235893B1 (cs) |
| AT (1) | ATE142499T1 (cs) |
| AU (1) | AU3260093A (cs) |
| BG (1) | BG61595B1 (cs) |
| CA (1) | CA2124793C (cs) |
| CZ (1) | CZ284966B6 (cs) |
| DE (1) | DE69213757T2 (cs) |
| DK (1) | DK0614366T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094522T3 (cs) |
| FR (1) | FR2684381B1 (cs) |
| GR (1) | GR3021876T3 (cs) |
| HU (1) | HU216826B (cs) |
| LV (1) | LV11821B (cs) |
| RO (1) | RO115784B1 (cs) |
| RU (1) | RU2097040C1 (cs) |
| SK (1) | SK280785B6 (cs) |
| UA (1) | UA41285C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993010792A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016712A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-04 | Amira, Inc. | Creatine phosphate, creatine phosphate analogs, and uses therefor |
| WO1994016687A1 (en) * | 1993-01-28 | 1994-08-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of creatine or analogs for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor growth |
| US5714361A (en) * | 1994-02-14 | 1998-02-03 | Indiana University Foundation | Phosphatase/phosphodiesterase enzyme inhibitors and methods |
| US5627172A (en) * | 1994-03-04 | 1997-05-06 | Natural Supplement Association, Incorporated | Method for reduction of serum blood lipids or lipoprotein fraction |
| DE19537494C2 (de) * | 1995-09-25 | 1997-10-02 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Kreatin zum Schutz von neuralem Gewebe |
| DE19653225A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Kreatin-pyruvate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10116589A1 (de) * | 2001-04-03 | 2002-10-10 | Wulf Droege | Anwendung von Kreatin zur Minderung von oxidativem Stress |
| RU2309747C2 (ru) * | 2002-09-18 | 2007-11-10 | Михаил Владимирович Кутушов | Применение 2-хлорэтилфосфоновой кислоты и ее солей в качестве противоопухолевого средства |
| AU2004238289A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating cancer |
| RU2354645C1 (ru) * | 2007-11-21 | 2009-05-10 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием |
| US8350077B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-01-08 | Vertex Closed Joint Stock Company | Amides of creatine, method of their preparation, and remedy possessing a neuroprotective activity |
| RU2428414C2 (ru) | 2009-11-03 | 2011-09-10 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Способ получения амидов креатина |
| WO2016007622A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Sidra Medical and Research Center | Imaging of creatine kinase enzyme expression in cancerous tissues |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8200252L (sv) * | 1982-01-18 | 1983-07-19 | Pharmacia Ab | Farmaceutisk komposition |
| IT1214598B (it) * | 1985-04-17 | 1990-01-18 | Schiapparelli Farma | Uso terapeutico della fosfocreatina. |
| IT1191639B (it) * | 1985-11-11 | 1988-03-23 | Schiapparelli Farma | Composizione farmaceutica contenente fosfocreatina e metodo per preparla |
| US4874882A (en) * | 1986-03-25 | 1989-10-17 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing monosodium phosphoenolpyruvate |
| US4769318A (en) * | 1986-06-03 | 1988-09-06 | Ube Industries, Ltd. | Additive solution for blood preservation and activation |
-
1991
- 1991-12-03 FR FR9114967A patent/FR2684381B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-20 US US07/811,058 patent/US5219846A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-01 ES ES93901806T patent/ES2094522T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 RO RO94-00930A patent/RO115784B1/ro unknown
- 1992-12-01 RU RU9294030808A patent/RU2097040C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 AU AU32600/93A patent/AU3260093A/en not_active Abandoned
- 1992-12-01 EP EP93901806A patent/EP0614366B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 DE DE69213757T patent/DE69213757T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 KR KR1019940701870A patent/KR100235893B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 CA CA002124793A patent/CA2124793C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 JP JP50989193A patent/JP3437574B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 SK SK683-94A patent/SK280785B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 HU HU9401656A patent/HU216826B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 AT AT93901806T patent/ATE142499T1/de active
- 1992-12-01 DK DK93901806.5T patent/DK0614366T3/da active
- 1992-12-01 UA UA94005324A patent/UA41285C2/uk unknown
- 1992-12-01 WO PCT/FR1992/001118 patent/WO1993010792A1/fr active IP Right Grant
- 1992-12-01 CZ CZ941343A patent/CZ284966B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-01 BG BG98825A patent/BG61595B1/bg unknown
-
1996
- 1996-12-04 GR GR960403287T patent/GR3021876T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-05 LV LVP-97-18A patent/LV11821B/lv unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69213757D1 (de) | 1996-10-17 |
| HU216826B (hu) | 1999-09-28 |
| KR100235893B1 (ko) | 1999-12-15 |
| BG98825A (bg) | 1995-05-31 |
| EP0614366B1 (fr) | 1996-09-11 |
| ATE142499T1 (de) | 1996-09-15 |
| RO115784B1 (ro) | 2000-06-30 |
| CA2124793A1 (en) | 1993-06-10 |
| CZ134394A3 (en) | 1994-12-15 |
| CA2124793C (en) | 2005-09-20 |
| AU3260093A (en) | 1993-06-28 |
| DK0614366T3 (da) | 1996-11-25 |
| DE69213757T2 (de) | 1997-04-03 |
| FR2684381B1 (fr) | 1995-05-05 |
| SK280785B6 (sk) | 2000-07-11 |
| LV11821B (en) | 1997-12-20 |
| US5219846A (en) | 1993-06-15 |
| HU9401656D0 (en) | 1994-09-28 |
| FR2684381A1 (fr) | 1993-06-04 |
| RU94030808A (ru) | 1996-10-20 |
| LV11821A (lv) | 1997-08-20 |
| RU2097040C1 (ru) | 1997-11-27 |
| EP0614366A1 (fr) | 1994-09-14 |
| JPH07501534A (ja) | 1995-02-16 |
| ES2094522T3 (es) | 1997-01-16 |
| HUT68876A (en) | 1995-08-28 |
| UA41285C2 (uk) | 2001-09-17 |
| JP3437574B2 (ja) | 2003-08-18 |
| SK68394A3 (en) | 1995-03-08 |
| BG61595B1 (bg) | 1998-01-30 |
| WO1993010792A1 (fr) | 1993-06-10 |
| GR3021876T3 (en) | 1997-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6010196B2 (ja) | オキサゾリジノン含有二量体化合物、組成物、ならびに作製および使用方法 | |
| CZ284966B6 (cs) | Použití kreatinfosfátu a fosfoenolpyrohroznové kyseliny pro přípravu léčiv pro léčení nádorů a farmaceutický prostředek | |
| US20120053559A1 (en) | Treatment of Proliferative Diseases with Epothilone Derivatives and Radiation | |
| RU2341261C2 (ru) | Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома | |
| CN107428753B (zh) | 用于治疗原发性癌症和癌症转移的小分子 | |
| US6323205B1 (en) | Combinations of 10-propargyl-10-deazaaminopterin and taxols and methods of using same in the treatment of tumors | |
| CZ356196A3 (en) | Pyridylbisphosphonates usable as pharmaceutical agent | |
| EP0476711A2 (en) | Use of 5-fluorouracil for the treatment of AIDS | |
| Bruntsch et al. | Phase-I study of mafosfamide-cyclohexylamine (ASTA-Z-7557, NSC 345 842) and limited phase-I data on mafosfamide-lysine | |
| US20110152329A1 (en) | Use of Epothilone Derivatives for the Treatment of Hyperparathyroidism | |
| US20100087398A1 (en) | Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions | |
| South-East European Oncology Group (SEEOG) et al. | Phase II study of 4′-epi-doxorubicin in patients with untreated, extensive small cell lung cancer | |
| US20220133894A1 (en) | Bisphosphonate-linked compounds | |
| JPS63258414A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| EP0120019A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung. | |
| US20040138207A1 (en) | Antitumor agents | |
| Baguley et al. | Schedule dependence of activity of the amsacrine analogue CI-921 towards P388 leukaemia and Lewis lung carcinoma | |
| IL37889A (en) | Indulamin inhibitors - N - methyl transferase | |
| US20040254123A1 (en) | Malignant cell differentiation inducer compositions and utilization of the same | |
| AU7737896A (en) | Antineoplastic methods and compositions employing (+)-fotemustine | |
| AU7229400A (en) | Antineoplastic methods and compositions employing (+)-fotemustine | |
| AU7229500A (en) | Antineoplastic methods and compositions employing optically pure (-)-fotemustine | |
| AU1057797A (en) | Antineoplastic methods and compositions employing optically pure (-)-fotemustine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111201 |