RU2097040C1 - Применение креатинфосфата для лечения опухолей и фармацевтические препараты, обладающие противоопухолевой активностью - Google Patents
Применение креатинфосфата для лечения опухолей и фармацевтические препараты, обладающие противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2097040C1 RU2097040C1 RU9294030808A RU94030808A RU2097040C1 RU 2097040 C1 RU2097040 C1 RU 2097040C1 RU 9294030808 A RU9294030808 A RU 9294030808A RU 94030808 A RU94030808 A RU 94030808A RU 2097040 C1 RU2097040 C1 RU 2097040C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- tumors
- creatine phosphate
- bond
- pharmaceutical preparations
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения креатинфосфата и его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтических композиций на их основе. Изобретение особенно пригодно для лечения опухолей, не поддающихся лечению химиотерапией. 2 с. и 2 з. п. ф-лы. 7 табл.
Description
Изобретение относится к применению соединений, имеющих фосфамидную связь или фосфатную связь энола, для получения фармацевтических препаратов, предназначенных для лечения опухолей.
В настоящем описании под соединением, имеющим фосфамидную связь, подразумевается любое соединение, химическая структура которого содержит группу
Предпочтительным примером такого соединения является фосфокреатин (называется также фосфатом креатина) широко распространенное вещество в организме позвоночных животных. Он присутствует в частности в поперечно-полосатых мышцах, но отсутствует в крови и внеклеточной жидкости. Другим примером такого соединения является фосфоаргин, который найден в мышцах беспозвоночных животных.
Предпочтительным примером такого соединения является фосфокреатин (называется также фосфатом креатина) широко распространенное вещество в организме позвоночных животных. Он присутствует в частности в поперечно-полосатых мышцах, но отсутствует в крови и внеклеточной жидкости. Другим примером такого соединения является фосфоаргин, который найден в мышцах беспозвоночных животных.
Подобным образом, под соединением, имеющим фосфатную связь энола, подразумевается любое соединение, химическая структура которого содержит группу
Предпочтительным примером таких соединений является фосфоенолпировиноградная кислота, которая является промежуточным эндогенным метаболитом, вовлеченным в гликолиз, и которая поэтому в физиологических условиях локализована в клетках и отсутствует в крови.
Предпочтительным примером таких соединений является фосфоенолпировиноградная кислота, которая является промежуточным эндогенным метаболитом, вовлеченным в гликолиз, и которая поэтому в физиологических условиях локализована в клетках и отсутствует в крови.
Фосфамидная связь или фосфатная связь энола указанных выше соединений относится к семейству так называемых обогащенных энергий связей.
Документы EP-A-0199117 и EP-A-0222257 описывают в общих выражениях применения фосфокреатина и его натриевой соли в кристаллической форме для лечения заболеваний сердца, в частности инфаркта миокарда.
В документе WO 83/02391 описаны в общих выражениях фармацевтические препараты, содержащие соль фосфоенолпировиноградной кислоты в смеси с аденозинтрифосфорной кислотой (АТФ). Эти препараты предназначены для лечения и профилактики повреждения, вызванного ишемией клеток.
Документ US-4769318 относится к растворам, содержащим различные производные фосфоенолпировиноградной кислоты. Эти растворы предназначены для консервирования крови.
Наконец, в документе EP-A-239-357 описано применение мононатриевой соли фосфоенолпировиноградной кислоты для лечения заболевания сердца и почек, связанного с ишемией.
Было обнаружено и это является основой настоящего изобретения, что соединения, имеющие фосфамидную связь или фосфатную связь энола, обладают ценными, неизвестными формакологическими свойствами, в частности заметно проявляемой противоопухолевой активностью.
Таким образом, настоящее изобретение относится в основном к применению по меньшей мере одного соединения, имеющего обогащенную энергией связь (фосфамидную связь или фосфатную связь энола), для получения фармацевтических препаратов, предназначенных для лечения опухолей.
В одном типичном предпочтительном примере осуществления изобретения в качестве соединения, имеющего обогащенную энергией связь, применяют фосфатокреатин и его фармацевтически пригодные соли, в частности натриевые соли.
В другом примере соединением, имеющим обогащенную энергией связь, является фосфоенолпировиноградная кислота и ее фармацевтически пригодные соли, в частности натриевые соли.
Фармацевтические препараты, полученные в соответствии с настоящим изобретением, особенно пригодны для лечения свежих опухолей или опухолей, которые оказались устойчивыми к химиотерапии, например, аденокарцином (ободочной кишки, поджелудочной железы, желудка, бронхов, почек, молочной железы, матки, яичников), эпидермоидных карцином (верхнего дыхательного - пищеварительного тракта, бронхов, мочевых путей, заднего прохода, кожи), злокачественной меланомы, саркомы мягких тканей, лейкемии, лимфомы и множественной миеломы.
Эти фармацевтические препараты будут приготовлять обычными способами и вводить внутривенно, в форме пилюли или препарата для прерывистой или непрерывной перфузии, внутриартериально, внутрибрюшинно или внутримышечно в дозах от 50 мг до 5 г/кг тела на 24 ч.
В соответствии с одной из характеристик настоящего изобретения фармацевтический препарат выпускается в виде доз на один прием.
Предпочтительная дозированная единица содержит 0,1-50 г активного компонента.
В предпочтительном варианте препарат выпускают в виде инъецируемого препарата, содержащего 0,1-50 г активного компонента.
В одном предпочтительном примере осуществления изобретения активный компонент разбавлен наполнителем, совместимым со способом введения препарата. Применяют хорошо известные наполнители, примерами которых являются:
маннит;
сорбит;
фосфатный буфер, содержащий безводный вторичный кислый фосфат натрия/первичный кислый фосфат натрия;
цитратный буфер, содержащий цитрат натрия/лимонную кислоту;
лактатный буфер, содержащий лактат натрия/молочную кислоту;
хлористый натрий.
маннит;
сорбит;
фосфатный буфер, содержащий безводный вторичный кислый фосфат натрия/первичный кислый фосфат натрия;
цитратный буфер, содержащий цитрат натрия/лимонную кислоту;
лактатный буфер, содержащий лактат натрия/молочную кислоту;
хлористый натрий.
В нашем предпочтительном примере осуществления изобретения активный компонент можно разбавить реконструирующим растворителем, совместимым со способом введения препарата.
Применяют хорошо известные реконструирующие растворители, примерами которых являются:
вода для инъецируемых препаратов;
0,9%-ный раствор NaCl;
5-15%-ный раствор глюкозы;
10-30%-ный раствор маннита;
20-30%-ный раствор сорбита;
раствор тринатриевой соли лимонной кислоты.
вода для инъецируемых препаратов;
0,9%-ный раствор NaCl;
5-15%-ный раствор глюкозы;
10-30%-ный раствор маннита;
20-30%-ный раствор сорбита;
раствор тринатриевой соли лимонной кислоты.
Целью настоящего изобретения является также способ лечения опухолей у людей путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего фосфамидную связь или фосфатную связь энола.
Фармакологические свойства соединений, имеющих фосфамидную связь или фосфатную связь энола, были показаны на примере проведения различных исследований для оценки действия фосфокреатина на различные опухолевые клетки. Действие это неоспоримо обусловлено присутствием фосфамидной связи в его молекуле.
Дополнительные опыты с фосфоенолпировиноградной кислотой показывают, что аналогичные фармакологические свойства можно достичь при применении соединений, имеющих фосфатную связь энола.
Экспериментальные протоколы и результаты, позволившие показать формакологические свойства соединений, имеющих фосфамидную связь или фосфатную связь энола, приведены ниже.
1. Способ.
1.1. Принцип изобретения.
Образование опухолей у "голой" мыши вызывали подкожным инокулированием раковых клеток. Через неделю после инокулирования внутрибрюшной инъекцией вводили фосфокреатин, обозначенный далее как UP-999-247, или NaCl. В процессе лечения животных взвешивали и размер опухоли измеряли каждую неделю.
1.2. Методика.
1.2.1. Развитие рака человека у "голых" мышей.
Четырехнедельных "голых" мышей штамма Swiss выращивали в изоляторе (стерильная среда) под давлением.
Линии раковых клеток человека, а именно Сасо2 (ободочной кишки), SK-MEL5 (меланомы), Capan-1 (поджелудочной железы) и NCI-H69 (мелкоклеточного рака легких), культивировали в различных средах, содержащих 10-20% сыворотки плода теленка и 1% неосновных аминокислот.
5•106 (SK-MEL5), 9•106 (Caco2), 2•105 (Capan-1) и 2,3•106 (NCI-H69) клеток в забуференном фосфатном физиологическом растворе инокулировали в правый бок каждой мыши. Операцию проводили в камере в стерильных условиях.
Каждую неделю после инокулирования животных взвешивали и измеряли у них опухоль штангенциркулем.
Объем опухоли (полуэллипсоидной) подсчитывали при помощи следующей формулы (DETHLEFSENL.A. PRNITT I.M.S. MENDELSOHN M.L. Анализ кривых роста опухолей. J. Natl. Cancer Institute, 1968.40, 368-408, RADULOVIC S. MILLER G. SCHALLY A.V. Ингибирование роста ксенотрасплантантантов рака ободочной кишки человека HT-29 в "голых" мышах лечением антагонистом пептида, высвобождающего бомбезин/гастрин (RC-3095). Cancer Res. 1991, 51, 6006-6009:
1.2.2. Изучение влияния UP 999-247 на рост опухоли.
1.2.2. Изучение влияния UP 999-247 на рост опухоли.
Лечение начинают через 7 дн после инокулирования путем внутрибрюшинной инъекции UP 999-247 (группа, подвергнутая лечению) или изотонического раствора (контрольная группа). Каждая группа содержит 10-15 мышей. Животные, индивидуально идентифицированные татуировкой на спине, разделяют по макролоновым камерам.
Продолжительность лечения зависит от цели лечения для каждой изучаемой серии.
После окончания лечения опухоли удаляют и закрепляют в фиксаторе Bouin для патологоанатомического анализа.
1.2.3. Схема введения.
Изучаемый продукт применяют в 0,9%-ном растворе NaCl. Его стерилизуют при помощи 0,2 мкм фильтра. Раствор вводят внутрибрюшинно в количестве 1 мл/мышь. Контрольным животным вводят 1 мм 0,9%-ного раствора хлористого натрия.
Схема дозирования предусматривает инъецирование 0,04; 0,1; 0,2 и 0,4 ммоля UP 999-247 каждой мыши. Эти дозы выбраны соответственно максимальной дозе, которую можно вводить внутрибрюшинно, и соответственно концентрации плазмы, определенной заранее в фармококинетических исследованиях.
1.2.4. Выражение результатов.
Из полученных измерением отдельных величин рассчитаны следующие параметры:
масса тела в г, (среднее значение ± стандартное отклонение), измеряемая каждую неделю;
объем опухоли в мм3 (среднее значение ± стандартное отклонение), измеряемый каждую неделю.
масса тела в г, (среднее значение ± стандартное отклонение), измеряемая каждую неделю;
объем опухоли в мм3 (среднее значение ± стандартное отклонение), измеряемый каждую неделю.
2. Результаты.
Результаты представлены в помещенных ниже табл. 1-7.
Полученные результаты указывают на ингибирование роста опухоли после введения фосфокреатина "голым" мышам с различными установленными опухолями человека. Ингибирование зависит от дозы соединения.
Изменение массы и поведение животных соответствовали экспериментальному периоду. Биохимические и гематологические измерения проводили на плазме и крови, отобранных после надреза животных.
В описанных экспериментальных условиях фосфокреатин не вызывал летального исхода.
Наблюдаемое отклонение относится к группе животных, которым ввели самые высокие дозы, вызывающие умеренное повышение содержания трансаминазы и натрия и понижение содержания щелочных фосфатов и элементов крови. Другие изменения находятся в соответствии с колебаниями, обычно наблюдаемыми у крыс.
Фосфокреатин проявляет прекрасную биологическую толетарность при дозах до 2400 мг/кг, введенных внутривенно. Подобным образом, фосфоенолпировиноградная кислота имеет хорошую биологическую толерантность при введении крысам в дозах до 50 мг/кг и не индуцирует летальный исход.
Некоторые примеры фармацевтических препаратов на основе соединения, имеющего фосфамидную связь или фосфатную связь энола, будут приведены ниже.
Фосфокреатин может быть в виде готового к применению стерильного раствора или в виде стерильного порошка или лиофилизатора. В этом случае можно применять наполнитель без фармакологической активности. В качестве наполнителя применяют лактозу, маннит, фосфатный буфер, содержащий безводный первичный кислый фосфат натрия/вторичный кислый фосфат натрия, цитратный буфер, содержащий цитрат натрия/лимонную кислоту, молочный буфер, содержащий лактат натрия/молочную кислоту, хлористый натрий или смесь этих наполнителей в любых пропорциях. Наполнитель применяют хорошо известным способом.
В качестве реконструирующего растворителя используют либо инъекционные растворители для обычного применения (0,9%-ный раствор NaCl, 5%-ный или 15% -ный раствор глюкозы, 20-30%-ный раствор сорбита, раствор тринатриевой соли лимонной кислоты или инъецируемый препарат) или любой другой обычно применяемый растворитель для перфузии.
Фармацевтический препарат рекомендуется применять в виде стерильного лиофилизатора, содержащего 25 г фосфокреатина, реконструированного 100 мл 0,9%-ного раствора хлористого натрия.
Пример 1
Цитратный буфер pH 7
Лимонная кислота, 0,0329
Na2HPO4•2H2O, 0,253
Глюкоза, 5
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Если применяют лиофилизат, то для инъецируемых препаратов растворителем служит вода.
Цитратный буфер pH 7
Лимонная кислота, 0,0329
Na2HPO4•2H2O, 0,253
Глюкоза, 5
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Если применяют лиофилизат, то для инъецируемых препаратов растворителем служит вода.
Пример 2
Фосфатный буфер pH 7,2
Na2HPO4•2H2O, 0,758
Na2HPO4, 0,184
NaCl, 0,44
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Пример 3
Маннит
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Если применяют лиофилизат, то растворителем для инъецируемых препаратов служит вода.
Фосфатный буфер pH 7,2
Na2HPO4•2H2O, 0,758
Na2HPO4, 0,184
NaCl, 0,44
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Пример 3
Маннит
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Если применяют лиофилизат, то растворителем для инъецируемых препаратов служит вода.
Пример 4
Глюкоза, 5
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Если применяют лиофилизат, то растворителем для инъецируемых препаратов служит вода.
Глюкоза, 5
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Если применяют лиофилизат, то растворителем для инъецируемых препаратов служит вода.
Пример 5
KH2PO4, 0,178
Na2HPO4•2H2O, 0,953
Глюкоза, 2
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Если применяют лиофилизат, то растворителем для инъецируемых препаратов служит вода.
KH2PO4, 0,178
Na2HPO4•2H2O, 0,953
Глюкоза, 2
Вода для инъецируемого препарата, gsg 100
Если применяют лиофилизат, то растворителем для инъецируемых препаратов служит вода.
Пример 6
Стерильный порошок для внутривенных или внутримышечных инъекций, который содержит: креатинфосфат, двунатриевая соль, 4H2O 10 г.
Стерильный порошок для внутривенных или внутримышечных инъекций, который содержит: креатинфосфат, двунатриевая соль, 4H2O 10 г.
Пример 7
Стерильный лиофилизат для внутривенных или внутримышечных инъекций, который содержит: креатинфосфат, двунатриевая соль, 4H2O 10 г; маннит 1 г.
Стерильный лиофилизат для внутривенных или внутримышечных инъекций, который содержит: креатинфосфат, двунатриевая соль, 4H2O 10 г; маннит 1 г.
Пример 8
Стерильный лиофилизат для внутривенных или внутримышечных инъекций, который содержит: креатинфосфат, двунатриевая соль, 4H2O 10 г; глюкоза 1 г.
Стерильный лиофилизат для внутривенных или внутримышечных инъекций, который содержит: креатинфосфат, двунатриевая соль, 4H2O 10 г; глюкоза 1 г.
Claims (4)
1. Применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из креатинфосфата и его фармацевтически приемлемых солей, для ингибирования или снижения роста опухоли у млекопитающих.
2. Применение по п.1, в котором фармацевтически приемлемой солью является натриевая соль.
3. Фармацевтическая композиция для ингибирования или снижения роста опухоли у млекопитающих, содержащая активное начало и фармацевтический приемлемый носитель, отличающаяся тем, что активное начало выбрано из креатинфосфата и его фармацевтически приемлемых солей, в частности натриевой соли, в количестве 0,1 50 г на композицию.
4. Композиция по п.3 в инъекционной форме.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9114967 | 1991-12-03 | ||
| FR9114967A FR2684381B1 (fr) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | Composes presentant une liaison amide phosphorique ou une liaison phosphate d'enol pour leur application en tant que substance therapeutiquement active. |
| PCT/FR1992/001118 WO1993010792A1 (fr) | 1991-12-03 | 1992-12-01 | Utilisation de la creatine phosphate ou de l'acide phosphoenol pyruvique pour le traitement des tumeurs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94030808A RU94030808A (ru) | 1996-10-20 |
| RU2097040C1 true RU2097040C1 (ru) | 1997-11-27 |
Family
ID=9419629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9294030808A RU2097040C1 (ru) | 1991-12-03 | 1992-12-01 | Применение креатинфосфата для лечения опухолей и фармацевтические препараты, обладающие противоопухолевой активностью |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5219846A (ru) |
| EP (1) | EP0614366B1 (ru) |
| JP (1) | JP3437574B2 (ru) |
| KR (1) | KR100235893B1 (ru) |
| AT (1) | ATE142499T1 (ru) |
| AU (1) | AU3260093A (ru) |
| BG (1) | BG61595B1 (ru) |
| CA (1) | CA2124793C (ru) |
| CZ (1) | CZ284966B6 (ru) |
| DE (1) | DE69213757T2 (ru) |
| DK (1) | DK0614366T3 (ru) |
| ES (1) | ES2094522T3 (ru) |
| FR (1) | FR2684381B1 (ru) |
| GR (1) | GR3021876T3 (ru) |
| HU (1) | HU216826B (ru) |
| LV (1) | LV11821B (ru) |
| RO (1) | RO115784B1 (ru) |
| RU (1) | RU2097040C1 (ru) |
| SK (1) | SK280785B6 (ru) |
| UA (1) | UA41285C2 (ru) |
| WO (1) | WO1993010792A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016712A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-04 | Amira, Inc. | Creatine phosphate, creatine phosphate analogs, and uses therefor |
| AU6165894A (en) * | 1993-01-28 | 1994-08-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Use of creatine or analogs for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor growth |
| US5714361A (en) * | 1994-02-14 | 1998-02-03 | Indiana University Foundation | Phosphatase/phosphodiesterase enzyme inhibitors and methods |
| US5627172A (en) * | 1994-03-04 | 1997-05-06 | Natural Supplement Association, Incorporated | Method for reduction of serum blood lipids or lipoprotein fraction |
| DE19537494C2 (de) * | 1995-09-25 | 1997-10-02 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Kreatin zum Schutz von neuralem Gewebe |
| DE19653225A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Sueddeutsche Kalkstickstoff | Kreatin-pyruvate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10116589A1 (de) * | 2001-04-03 | 2002-10-10 | Wulf Droege | Anwendung von Kreatin zur Minderung von oxidativem Stress |
| EP1626711A4 (en) * | 2003-05-09 | 2010-10-06 | Univ Pennsylvania | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2010074591A1 (ru) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Закрытое Акционерное Общество "Beptekc" | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием |
| RU2428414C2 (ru) | 2009-11-03 | 2011-09-10 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Способ получения амидов креатина |
| WO2016007622A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Sidra Medical and Research Center | Imaging of creatine kinase enzyme expression in cancerous tissues |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8200252L (sv) * | 1982-01-18 | 1983-07-19 | Pharmacia Ab | Farmaceutisk komposition |
| IT1214598B (it) * | 1985-04-17 | 1990-01-18 | Schiapparelli Farma | Uso terapeutico della fosfocreatina. |
| IT1191639B (it) * | 1985-11-11 | 1988-03-23 | Schiapparelli Farma | Composizione farmaceutica contenente fosfocreatina e metodo per preparla |
| US4874882A (en) * | 1986-03-25 | 1989-10-17 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing monosodium phosphoenolpyruvate |
| US4769318A (en) * | 1986-06-03 | 1988-09-06 | Ube Industries, Ltd. | Additive solution for blood preservation and activation |
-
1991
- 1991-12-03 FR FR9114967A patent/FR2684381B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-20 US US07/811,058 patent/US5219846A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-01 RU RU9294030808A patent/RU2097040C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 AU AU32600/93A patent/AU3260093A/en not_active Abandoned
- 1992-12-01 EP EP93901806A patent/EP0614366B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 UA UA94005324A patent/UA41285C2/ru unknown
- 1992-12-01 SK SK683-94A patent/SK280785B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 HU HU9401656A patent/HU216826B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 AT AT93901806T patent/ATE142499T1/de active
- 1992-12-01 JP JP50989193A patent/JP3437574B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 CZ CZ941343A patent/CZ284966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 DK DK93901806.5T patent/DK0614366T3/da active
- 1992-12-01 KR KR1019940701870A patent/KR100235893B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 WO PCT/FR1992/001118 patent/WO1993010792A1/fr active IP Right Grant
- 1992-12-01 CA CA002124793A patent/CA2124793C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 DE DE69213757T patent/DE69213757T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 RO RO94-00930A patent/RO115784B1/ro unknown
- 1992-12-01 ES ES93901806T patent/ES2094522T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-01 BG BG98825A patent/BG61595B1/bg unknown
-
1996
- 1996-12-04 GR GR960403287T patent/GR3021876T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-05 LV LVP-97-18A patent/LV11821B/lv unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. ЕР, патент, 222257-А, кл. A 61 K 31/66, 1986. 2. Блохин Н.Н. и др. Химиотерапия опухолевых заболеваний. - М.: 1984, с. 304. 3. GB, патент, 2134782-А, кл. A 61 K 31/20, 1984. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG98825A (bg) | 1995-05-31 |
| HU9401656D0 (en) | 1994-09-28 |
| CZ284966B6 (cs) | 1999-04-14 |
| HU216826B (hu) | 1999-09-28 |
| CA2124793A1 (en) | 1993-06-10 |
| EP0614366B1 (fr) | 1996-09-11 |
| DE69213757D1 (de) | 1996-10-17 |
| RO115784B1 (ro) | 2000-06-30 |
| CZ134394A3 (en) | 1994-12-15 |
| ES2094522T3 (es) | 1997-01-16 |
| UA41285C2 (ru) | 2001-09-17 |
| CA2124793C (en) | 2005-09-20 |
| JP3437574B2 (ja) | 2003-08-18 |
| SK280785B6 (sk) | 2000-07-11 |
| BG61595B1 (bg) | 1998-01-30 |
| RU94030808A (ru) | 1996-10-20 |
| LV11821B (en) | 1997-12-20 |
| SK68394A3 (en) | 1995-03-08 |
| DK0614366T3 (da) | 1996-11-25 |
| EP0614366A1 (fr) | 1994-09-14 |
| LV11821A (lv) | 1997-08-20 |
| FR2684381A1 (fr) | 1993-06-04 |
| DE69213757T2 (de) | 1997-04-03 |
| FR2684381B1 (fr) | 1995-05-05 |
| AU3260093A (en) | 1993-06-28 |
| HUT68876A (en) | 1995-08-28 |
| US5219846A (en) | 1993-06-15 |
| JPH07501534A (ja) | 1995-02-16 |
| GR3021876T3 (en) | 1997-03-31 |
| KR100235893B1 (ko) | 1999-12-15 |
| WO1993010792A1 (fr) | 1993-06-10 |
| ATE142499T1 (de) | 1996-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2097040C1 (ru) | Применение креатинфосфата для лечения опухолей и фармацевтические препараты, обладающие противоопухолевой активностью | |
| RU2270679C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения гипертензии | |
| US20230322782A1 (en) | Small molecules for the treatment of primary cancer and cancer metastasis | |
| JPH11322596A (ja) | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 | |
| JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| EP0476711A2 (en) | Use of 5-fluorouracil for the treatment of AIDS | |
| South-East European Oncology Group (SEEOG) et al. | Phase II study of 4′-epi-doxorubicin in patients with untreated, extensive small cell lung cancer | |
| JPS63258414A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| EP0140958B1 (en) | Oncolytic drug combinations | |
| US11957701B2 (en) | Therapy and new therapeutic agent for blood cancer | |
| US3749781A (en) | Pharmaceutical composition and method of treatment | |
| JPS6337767B2 (ru) | ||
| Buentzel et al. | Hepatic injury due to G-CSF application | |
| IL37889A (en) | Indulamin inhibitors - N - methyl transferase | |
| JPH0725673B2 (ja) | Ａｔｐ増強組成物 | |
| US20040254123A1 (en) | Malignant cell differentiation inducer compositions and utilization of the same | |
| JPS6227047B2 (ru) | ||
| JPH0332528B2 (ru) | ||
| WO1996030024A1 (en) | The pharmaceutical composition containing the 1,3,2-oxazaphosphorinane and mesna for the cancer treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111202 |